Афобазол для профилактики: Афобазол инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Afobazol таб. 10 мг: 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100 или 120 шт. (8918)

Содержание

О ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АФОБАЗОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ КАРДИОМИОПАТИИ И ПРОФИЛАКТИКИ СОПУТСТВУЮЩИХ ЕЙ ОСЛОЖНЕНИЙ

Цель. Доказательство эффективности афобазола для лечения алкогольной кардиомиопатии (АКМП) и профилактики сопутствующих ей осложнений с использованием ранее разработанной трансляционной модели. Материал и методы. АКМП воспроизводили путем непрерывной алкоголизации животных (10% раствор этанола) в течение 24 нед. По окончании этого срока животные экспериментальной группы в течение 28 дней получали афобазол (в суточной дозе 15 мг/кг внутрибрюшинно), а животные контрольной группы – эквивалентный объем изотонического раствора натрия хлорида. Для оценки кардиопротективной активности афобазола использовали комплекс эхокардиографических, электрофизиологических и морфологических исследований. Результаты. Показано, что систематическая экспериментальная терапия афобазолом способствует статистически значимому (р≈0,004) увеличению фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) сердца, уменьшению площади полостей правого желудочка и ЛЖ. Например, относительная площадь полости ЛЖ у животных, получавших афобазол, была более чем в 2 раза меньше, чем у контрольных животных – соответственно 10,0±2,6 и 22,5±2,8% (р≈0,001). Параллельно с этим отмечено статистически значимое (р≈0,0023) уменьшение числа животных с жировыми включениями в кардиомиоцитах, что свидетельствует о снижении интенсивности жировой дистрофии миокарда под влиянием афобазола. В отдельной серии экспериментов показано, что на фоне систематического применения афобазола порог электрической фибрилляции желудочков сердца статистически значимо выше (р≈0,009), чем у контрольных животных, и практически соответствует таковому у интактных животных. Заключение. В условиях сформировавшейся АКМП афобазол оказывает комплексное кардиопротективное действие, при этом препарат не только препятствует развитию дилатационной сердечной недостаточности и значимо уменьшает интенсивность проявлений жировой дистрофии миокарда, но и восстанавливает (практически до нормы) электрическую стабильность миокарда и тем самым нивелирует риск развития внезапной сердечной смерти.

Ключевые слова: 

алкогольная кардиомиопатия, трансляционная модель, крысы, σ1-рецепторы, афобазол, кардиопротективное действие, внезапная сердечная смерть

Для цитирования: 

Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Ионова Е.О., Сорокина А.В., Мирошкина И.А., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. О ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АФОБАЗОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ КАРДИОМИОПАТИИ И ПРОФИЛАКТИКИ СОПУТСТВУЮЩИХ ЕЙ ОСЛОЖНЕНИЙ. Молекулярная медицина, 2015; (4): —

влияет ли афобазол на потенцию у мужчин

влияет ли афобазол на потенцию у мужчин

В течение суток рекомендуется употреблять не более одной монодозы. Для получения накопительного эффекта препарат Райзер применяют курсом в течение, как правило, около месяца. Для усиления эффекта курс можно повторить после 1-2 недельного перерыва.

мужская половая сила, как понизить либидо у мужчин препараты форум
лучшие продукты для мужской силы
восстановление мужской силы мастер класс
препарат эриксон для потенции
интернет магазин повышение потенции

Афобазол производит российская фармацевтическая компания ОАО Фармстандарт. Действующее вещество препарата — aphobazolum представляет собой селективный транквилизатор. Оно не воздействует на бензодиазепиновые рецепторы, отвечающие за основные функции психики. Лекарство стимулирует нейроны сигма-1, регулирующим эмоциональное состояние, работу памяти и мелкую моторику. Афобазол помогает сгладить негативные проявления, но лишь на время приема. Для стойкого результата этот препарат необходимо дополнять другими лекарствами. Можно ли принимать Афобазол беременным. Воздействие ноотропа на внутриутробное развитие плода не изучено. Афобазол так называемый мягкий или дневной транквилизатор. Действующий компонент Афобазола действительно оказывает транквилизирующий эффект, снижает выраженную тревожность, но на бензодиазепиновые рецепторы не влияет. То есть таблетки Афобазола не подавляют ЦНС, не вызывают зависимость, сонливость, миорелаксацию, не снижают показатели памяти, не притупляют эмоции, и у них нет синдрома отмены. Афобазол снимает напряжение с мышц полых органов и уменьшает проявление вегетативно-соматических расстройств (сухость во рту, потливость, головокружение). Афобазол сердечникам. Препарат окажет положительное влияние на сердечно-сосудистые патологии только в случае, если последние стали результатом психических нарушений и возникли на фоне переживаемого стресса и депрессивных состояний. При наличии подтвержденных сердечно-сосудистых диагнозов лучше всего проконсультироваться со специалистом и соотнести вред и пользу от приёма препарата. ➦ Афобазол: инструкция по применению препарата Показания и противопоказания. Афобазол — анксиолитическое лекарственное средство. Активным веществом препарата является фабомотизол. Лекарственное средство используется при наличии симптомов поражения нервной системы. Форма выпуска и состав. Афобазол производится в виде таблеток. Форма: плоская, цилиндрическая с фаской. Цвет: белый или кремовый. Сексуальные расстройства при приеме нейролептиков у мужчин. Уровень распространенности сексуальных расстройств у мужчин, принимающих антипсихотические препараты, оценивается в 54%. Среди них 38% имеют проблемы с достижением эрекции, 42% — с поддержанием эрекции, по крайней мере 19% имеют нарушения эякуляции (уменьшение объема или отсутствие эякуляции) и 58% — снижение интенсивности оргазма.Кроме того, у мужчин также могут наблюдаться приапизм, галакторея (3%) и гинекомастия (6%). Атипичные антипсихотики могут влиять на сексуальную функцию следующими способами: (1). Медикаментозное лечение сосудистой импотенции у мужчин входит в обязательную терапевтическую программу. При этом лекарственные средства подбирается, исходя из характера патологического процесса и клинической картины. Наиболее часто назначаются следующие виды препаратов. Другие препараты, помогающие проводить комплексное медикаментозное лечение сосудистой импотенции у мужчин: Виагра. Активный компонент средства силданафил. У мужчин признаками гиперпролактинемии являются: нарушение сексуальных функций (снижение полового влечения, нарушения потенции, задержка эякуляции), возможно набухание молочных желез (гинекомастия), бесплодие, набор веса. Препараты, которые могут вызывать данные симптомы: Прежде всего это: солиан, эглонил, галоперидол, рисполепт. Что собой представляет препарат Афобазол и в чем его уникальность. История создания анксиолитика нового поколения. Показания и противопоказания к применению лекарства. Как правильно принимать противотревожное средство Афобазол. Афобазол — уникальный препарат на российском рынке анксиолитиков[1]. Многие называют стресс болезнью XXI века. Действительно, современный темп жизни практически не оставляет нам шансов на полноценный отдых и восстановление моральных сил. При этом длительное нервное перенапряжение чревато множеством негативных последствий — и касаются они не только душевного равновесия, но и серьезных заболеваний. Афобазол — официальная инструкция по применению. Таблетки афобазол: инструкция, противопоказания и побочные эффекты. Официальный сайт успокоительного Афобазол от тревоги. Афобазол применяется у взрослых при тревожных состояниях: генерализованные тревожные расстройства, неврастения, расстройства адаптации, у больных с различными соматическими заболеваниями (бронхиальная астма, синдром раздраженного кишечника, системная красная волчанка, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, аритмии), дерматологических, онкологических и др. заболеваниях.

лучшие продукты для мужской силы влияет ли афобазол на потенцию у мужчин

мужская половая сила как понизить либидо у мужчин препараты форум лучшие продукты для мужской силы восстановление мужской силы мастер класс препарат эриксон для потенции интернет магазин повышение потенции

как уменьшить потенцию у мужчин препараты для щитовидки для мужчин

медицина потенция у мужчин препараты для профилактики венерологических заболеваний для мужчин

влияет ли афобазол на потенцию у мужчин восстановление мужской силы мастер класс

как уменьшить потенцию у мужчин
препараты для щитовидки для мужчин
медицина потенция у мужчин
препараты для профилактики венерологических заболеваний для мужчин
воспаление почек лечение препараты у мужчин
трибулус отзывы мужчин принимавших препарат

Купить Райзер можно и в аптеке, но там вы рискуете столкнуться с наценкой и некачественным товаром. Официальный сайт производителя Raizer не сотрудничает с аптечными сетями. Средство для потенции реализуется посредством интернет-магазина. Товар доставляется в течение нескольких дней, оплата совершается при получении. Если вы устали от проблем с потенцией, попробуйте купить Райзер. Это натуральное и полностью безопасное средство, с которым вы избавитесь от дискомфорта. Для оформления заказа просто заполните контактную форму и отошлите ее на обработку. в ближайшее время с вами свяжется менеджер. Ему вы можете задать любой интересующий вас вопрос. Специалист расскажет о доставке. Учитывайте, что оплата посылки производится после ее получения. В связи с возрастными изменениями мужчинам назначают гормональные препараты. В их список входят таблетки и капсулы, мази и кремы, пластыри, имплантаты под кожу или инъекции.

АФОБАЗОЛ И ПИРАЗИДОЛ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И КОМОРБИДНЫМИ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ | Минаков

1. Бевз И.А. Формализованная система диагностики психических расстройств в общемедицинской практике // Врач.-Прил.- 2000.-С.143-158.

2. Васюк Ю.А., ДовженкоТ.В. Диагностика и лечение депрессий при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. – М., 2006. – 58 с.

3. Чазов Е.И. и др. Клинико-эпидемиологическая программа изучения депрессии в кардиологической практике у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца (КООРДИНАТА): первые результаты многоцентрового исследования // Кардиология. – 2005. – Т. 45, № 11. – С. 4-10.

4. Козырев В.Н. Организация психиатрической помощи больным с психическими расстройствами в учреждениях общемедицинской сети // Врач.- 2000.-Прилож.-С. 120-129.

5. Краснов В.Н. Организационная модель помощи лицам, страдающим депрессиями в условиях территориальной поликлиники. – М. – Минздрав России, 2000. – 32 с.

6. Краснов В.Н. Психиатрические расстройства в общемедицинской практике // Русский мед. ж.-2002-№25.-С1187-1191.

7. Незнамов Г.Г. Расстройства тревожно-депрессивного спектра в практике семейного врача: проблемы диагностики и терапии // Consilium Medicum.-2003-№13.-C18.

8. Оганов Р.Г. и др Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике. Результаты программы КОМПАС // Кардиология.- 2004.-№1.-С.48-54.

9. Оганов Р.Г. и др. Депрессивные расстройства в общемедицинской практике по данным исследования КОМПАС: взгляд кардиолога // Кардиология.-2005.-№8.-С.38-44.

10. Смулевич А.Б. Депрессии в общемедицинской практике М., 2000. – 160 с.

11. Koenig H.G. Depression in hospitalized older patient with congestive heart fail use // Gen. Hosp. Psychiatry. – 1998. – Vol. 20. – P. 29-43.

12. Falcao L.M., ZwietenP.A. Current diagnosis and treatment in heart failure – London: LIDER, 2001. – 349 p.

курс лечения, как долго нужно пить

Применение препарата

Афобазол принадлежит к группе транквилизаторов небензодиазепинового ряда с противотревожным действием. Его активным компонентом является fabomotizole (фабомотизол). Средство изготавливают в таблетках дозировкой 5 мг либо 10 мг.

Лекарство устраняет тревожность и ее соматические признаки, вегетативные или когнитивные нарушения. Терапевтический эффект пациенты отмечают в конце первой недели употребления таблеток, но длительность приема Афобазола с сохранением стойкого лечебного действия зависит от вида болезни.

Показания к применению с обозначением кода по МКБ―10:

  • проявления ПМС;
  • абстинентное состояние;
  • тревожное либо соматоформное расстройство;
  • реакция на тяжелый стресс;
  • неврастения или нарушения вегетативной НС;
  • синдром Клейне-Левина;
  • проблемы с адаптацией, вызванные реакцией на стресс либо переменами образа жизни.

Разработчики лекарства в инструкции указали, что оптимальный курс Афобазола составляет 4 недели с суточной дозировкой 30 мг. В этом случае по прогнозам на основании клинических наблюдений будет достигаться стойкий терапевтический эффект.

Аналоги препарата

Структурным аналогом (синонимом) Афобазола являются все однокомпонентные лекарства с активным веществом fabomotizole. К этим средствам относят Фабомотизол, Нейрофазол. Для замены с тождественным действием подходят другие анксиолитики с шифром по АТХ N05BX, в составе которых есть Mephenoxalone, Gedocarnil, Etifoxine.

Особенности применения препарата

Лекарство с фабомотизолом нельзя употреблять до достижения 18 лет, при беременности, людям с нарушением мальабсорбции, лактозной недостаточностью и непереносимостью галактозы либо состава препарата. Кормящие женщины в период лечения и последующие 1―2 недели малыша должны кормить детскими смесями. Зачатие ребенка рекомендуется планировать минимум через 14 суток по окончании последнего приема средства.

Если препарат назначили на постоянной основе, перерыв между курсами Афобазола делают в большинстве случаев от 14 до 30 дней. Но сроки могут варьироваться в зависимости от клиники болезни.

Минимальный курс приема Афобазола длится 14 суток. Такое краткосрочное лечение могут назначать для нормализации адаптационных функций организма и с целью устранения проявлений ПМС. При необходимости терапию врач будет продлять еще на две недели.

Действующее вещество транквилизатора не ухудшает внимание либо память, не развивает зависимости, седативного эффекта и синдрома отмены. Поэтому изобретатели лекарства и врачи допускают беспрерывный курс лечения препаратом Афобазол на протяжении трех месяцев.

На основании отзывов пациентов выяснилось, что после окончания терапии действие фабомотизола сохраняется минимум два дня. В инструкции же препарата средние сроки указаны в пределах 7―14 суток. Поэтому длительность лечения, время пропуска и повторный курс назначается врачом индивидуально каждому человеку.

Схемы приема средства

Таблетки Афобазола принимают через 5―30 минут после завтрака, обеда и ужина, запивая 50 мл простой воды. Средство вместе с едой быстрее расщепляется и не раздражает оболочку желудка. В зависимости от тяжести болезни длительность беспрерывного употребления составляет 2―13 недель. При некоторых расстройствах врач может порекомендовать в течение года пройти не один, а 4―12 курсов терапии.

Лечение абстинентного состояния

Афобазол при лечении принимают на протяжении всего периода вывода из организма психоактивного вещества после его беспрестанного употребления.

Возможные схемы терапии:
  • При среднетяжелом алкогольном абстинентном состоянии пьют таблетки на протяжении 14―28 дней при соблюдении суточной дозировки 30 мг;
  • При тяжелом алкогольном абстинентном состоянии пьют по 2 таблетки 10 мг. Продолжительность курса лечения – 2―4 недели при соблюдении суточной дозировки 60 мг;
  • При никотиновом абстинентном состоянии пьют таблетки с дозировкой в сутки 30 мг фабомотизола. Курс лечения длится 60―90 дней, с возможным повторением через 2―5 недель.

Абстинентные состояния нередко сопровождаются судорогами. В этом случае Афобазол принимают вместе с антиконвульсантами.

Лечение нервных расстройств

При адаптационных нарушениях врачи назначают однократный курс Афобазолом. Таблетки пьют по 10 мг трижды на день, беспрерывно на протяжении 3―13 недель.

При устойчивых тревожных или невротических расстройствах, тяжелой стрессовой реакции, неврастении и соматических проявлениях болезней рекомендуется лечиться Афобазолом 1―3 месяца с применением суточной дозировки 30 мг. В кризисных ситуациях первые две недели принимают по 60 мг фабомотизола в день. При надобности терапию повторяют 4―6 раз в год. Между курсами делают перерывы на 14―28 дней.

Лечение ПМС

При выраженном нейропсихическом проявлении ПМС разрешается часто повторять курс Афобазолом. Таблетки начинают принимать за 14 дней до предполагаемого начала менструации. Врачами рекомендуется двухнедельный курс с суточной дозировкой 30 мг. Лечение повторяют ежемесячно, если врач не назначил другую схему терапии.

Источники:

Видаль: https://www.vidal.ru/drugs/afobazol__8918
ГРЛС: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=371de6b3-e920-4e80-9e9a-7a458f7c9a89&t=

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Несовместимость лекарств с едой | MedKontrol Мариуполь

Большинство из нас хорошо знают и понимают, что принимать назначенные врачом препараты необходимо в соответствии с указаниями в инструкции к данному препарату, в которой сказано за дозировку и способ приема (до еды или после). Вместе с тем, не все знают, что определенные категории медпрепаратов абсолютно не сочетаются с некоторыми продуктами.

В данной статье мы расскажем о том, с какими продуктами несовместимы некоторые группы лекарств. Итак.

Антибиотики

Антибактериальные препараты неспроста стоят на первом месте, поскольку являются достаточно «капризными», т.е. несовместимы с внушительным количеством продуктов. Как правило, в данном контексте рассматриваются препараты тетрациклинового ряда. Их категорически нельзя принимать вместе с алкоголем, молоком и любыми молочными продуктами, кислой едой и напитками, включая лимонный сок. Все перечисленные продукты резко снижают эффективность антибиотиков.

Болеутоляющие препараты

Лекарственные средства, обладающие обезболивающим свойством, не следует принимать вместе с копчеными продуктами питания, например, копченая колбаса, курица или рыба. Данные продукты сведут на нет весь лекарственный эффект.

Аспирин

Аспирин, равно как и антибактериальные препараты не сочетается с молоком. Данное сочетание не защитит слизистую желудка от негативного влияния препарата, вместо этого молоко нейтрализует аспирин. А если аспирин принимать после употребления кислых продуктов или напитков, это способно ещё больше повлиять на желудок, вплоть до развития гастрита и язвы.

Антидепрессанты

Данный вид лекарственных средств запрещается сочетать с квашеной капустой, любыми видами сыров, сметаной, йогуртом, соевым соусом, печенью, вяленой рыбой, изюмом и инжиром. Все дело в ингибиторе моноаминоксидазы, содержащимся в антидепрессантах, который при контакте с тирамином, органическим веществом, входящим в состав перечисленных продуктов, способен резко повысить артериальное давление. А это крайне опасно для людей, страдающих гипертонией.

Антикоагулянты

Антикоагулянты применяются для разжижения крови, поэтому их не рекомендуют сочетать с любой жирной пищей, а также кабачками, брюссельской и цветной капустой, соей, грецкими орехами, печенью и клюквенным соком. Указанные продукты богаты калием, что оказывает на кровь обратное действие. Это может привести к внезапным кровотечениям.

Мочегонные препараты

Во время приема мочегонных препаратов, назначенных лечащим врачом, воздержитесь от употребления средств на основе корня солодки (например, отхаркивающие микстуры, настойки). Такое сочетание приведет к обезвоживанию организма и потере калия. Поэтому при приёме мочегонных препаратов рекомендуется употреблять продукты, богатые калием: свекла, яблоки, курага, щавель, картофель, репчатый лук, зеленый горошек.

Сульфаниламиды

Препараты, имеющие противомикробный и противовоспалительный эффект запрещено сочетать с любыми сладкими продуктами, жирной едой, субпродуктами, любой зеленью и клюквой. Действие сульфаниламидов угнетает функцию почек, нарушая нормальный процесс мочевыведения, именно поэтому вместе с приемом лекарственных препаратов данной группы рекомендуется пить большое количество чистой воды (не чай или кофе). В свою очередь употребление жирной еды, сахара или зелени уменьшает эффективность препарата.

Противогрибковые препараты

При приеме данного вида лекарств стоит воздержаться от употребления в пищу молока в любых видах, в том числе сыров, творога, йогуртов и т.п. Именно эти продукты способствуют росту грибковых колоний, поэтому действие лекарств будет аннулировано.

Статины

Лекарственные препараты, обеспечивающие вывод из организма «вредного» холестерина. Эти препараты ни в коем случае нельзя совмещать с любыми цитрусовыми. В противном случае произойдет блокировка производства ферментов печени и, как следствие, разрушение мышечной ткани из-за повышенной концентрации статинов в крови.

Противоревматоидные препараты

Поскольку лекарства данного действия оказывают очень агрессивное влияние на желудок с кишечником, во время их приема врачи настоятельно советуют воздержаться от употребления жареной пищи, особенно грибов, также следует исключить на время фрукты и сырые овощи.

Железосодержащие препараты

Прием железосодкржащих препаратов может быть связан с лечением железодефицитной анемии или в профилактических целях. В этот период необходимо забыть о молочных продуктах, мучных и кондитерских изделиях, орехах (любых), чае и кофе. Все эти продукты снижают усваиваемость железа, понижая тем самым лечебный эффект.

Лекарства, понижающие давление

Людям, страдающим гипертонической болезнью, стоит исключить из рациона питания колбасные изделия, включая ветчину, а также соленую рыбу. Эта еда только снизит медикаментозный эффект от приема препаратов, подвергнув больного риску, связанному с повышенным давлением.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) используются при повышенном артериальном давлении и как сосудорасширяющее средство. Повышенное содержание данных препаратов в крови способно вызвать внезапную остановку сердца. Именно поэтому их нельзя совмещать с употреблением картофеля, бананов, шоколада, кураги и зелени, затрудняющих нормальный вывод лекарств из организма.

Нейропротекторные свойства сигма-1 лиганда афобазола

Афобазол 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]бензимидазол] — анксиолитический препарат, разработанный в Институте фармакологии им. В.А. Закусова РАМН и в настоящее время находящийся в клинической практике в России. В экспериментах ex vivo установлено, что афобазол способен предотвращать вызванное стрессом снижение связывания бензодиазепиновых рецепторов головного мозга у животных, находящихся в различных условиях страха – ярко освещенное открытое поле, запах хищника и т.д.Изучение профиля рецепторов показало, что афобазол взаимодействует с сигма-?1 (Ki= 5,9×10-6 М), мелатониновыми ??1 (Ki= 1,6×10-5) и ??3 (Ki= 9,7×10-7?) рецепторами. а также с регуляторным участком моноаминооксидазы МАО-? (Ки= 3,6х10-6?). Установлено, что афобазол (10-8 мкг) способствует мобилизации β1-рецепторов на плазматическую мембрану из эндоплазматического ретикулума в клетках НТ-22, что также доказывает взаимодействие афобазола с β1-рецепторами. Известно, что α1-рецепторы модулируют различные процессы, которые способствуют нейропротекции при патофизиологических состояниях, в частности, при ишемии нейронов.На основании этого было проведено несколько экспериментов in vitro и in vivo для изучения нейропротекторных свойств афобазола. In vitro в нейрональных клетках HT-22 было показано, что афобазол (10-8 — 10-6M) снижает гибель нейронов в ответ на окислительный стресс и эксайтотоксичность глутамата. Афобазол снижал активность каспазы-3 в модели эксайтотоксичности глутамата и повышал уровни BDNF (мозговой нервный фактор) и NGF (нервный фактор роста) в клетках HT-22. Ex vivo афобазол предотвращал вызванное стрессом снижение уровня BDNF в структурах мозга мышей линии BALB/c, снижал продукцию NO и повышал активность сукцинатдегидрогеназы в ишемизированном мозге.Несколько исследований доказали нейропротекторное действие афобазола ex vivo и in vivo на моделях инсульта. У крыс с фототромбозом сосудов префронтальной коры применение афобазола через 1 ч после ишемического инсульта и в течение 8 сут после него снижало ударный объем на 50%. В модели инсульта с окклюзией средней мозговой артерии лечение афобазолом в диапазоне доз 0,1-5,0 мг/кг, начатое через 6-24 ч после операции, также значительно уменьшало объем поражения. В моделях геморрагического инсульта (острая и повторная посттравматическая гематома) афобазол при введении через 3–6 ч после начала инсульта и затем два раза в сутки в течение двух недель повышал выживаемость, снижал показатели неврологического дефицита и улучшал восстановление когнитивных функций.Данные in vitro предполагают, что активация афобазолом β1-рецепторов может способствовать его свойствам повышать выживаемость нейронов и нейропротекторные эффекты в моделях инсульта. Полученные результаты свидетельствуют о расширении показаний к применению афобазола в клинической практике.

О ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АФОБАЗОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ КАРДИОМИОПАТИИ И ПРОФИЛАКТИКИ ЕЕ СОПУТСТВУЮЩИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Цель исследования. Доказательство эффективности афобазола для лечения и профилактики алкогольной кардиомиопатии и сопутствующих осложнений на разработанной ранее трансляционной модели.Материалы и методы. Алкогольную кардиомиопатию вызывали непрерывной алкоголизацией животных (10% этанол) в течение 24 недель. По истечении этого срока животные опытной группы получали афобазол (15 мг/кг/сут, внутрибрюшинно) в течение 28 дней, а животные контрольной группы — эквивалентный объем изотонического раствора натрия хлорида. Для оценки кардиопротекторной активности афобазола использовали комплекс эхокардиографических, электрофизиологических и морфологических исследований. Полученные результаты. Показано, что систематическая экспериментальная терапия афобазолом способствует статистически значимому (p≈0,004) увеличению фракции выброса левого желудочка сердца, уменьшению площади полостей правого и левого желудочков сердца.Например, относительная площадь полого желудочка левого желудочка у животных, получавших афобазол, была более чем в 2 раза ниже, чем у контрольных животных: 10,0±2,6 и 22,5±2,8% соответственно (р≈0,001). ). Одновременно наблюдалось статистически значимое (р≈0,0023) уменьшение числа животных с жировым включением в кардиомиоциты, что свидетельствует об уменьшении выраженности стеатоза миокарда под действием афобазола. В другой серии экспериментов было показано, что на фоне систематического приема афобазола порог электрической фибрилляции желудочков был достоверно выше (р≈0,009), чем у контрольных животных, и практически совпадает с таковым у интактных животных.Вывод. При зрелой алкогольной кардиомиопатии афобазол оказывает комплексное кардиопротекторное действие, причем этот препарат не только предотвращает развитие дилатационной сердечной недостаточности и значительно снижает выраженность проявлений жировой дистрофии миокарда, но и восстанавливает электрическую стабильность миокарда практически до нормальное состояние и тем самым устраняет риск внезапной сердечной смерти.

Подробная информация об ошибке IIS 10.0 — 404.11

Ошибка HTTP 404.11 — Не найдено

Модуль фильтрации запросов настроен на отклонение запроса, содержащего двойную управляющую последовательность.

Наиболее вероятные причины:
  • Запрос содержал двойную escape-последовательность, а фильтрация запросов настроена на веб-сервере для отклонения двойных escape-последовательностей.
Что вы можете попробовать:
  • Проверьте параметр configuration/system.webServer/security/[email protected] в файле applicationhost.config или файл web.confg.
Подробная информация об ошибке:
Модуль
RequestFilteringModule
Уведомление Bearwrequest
Handler StaticFile
Код ошибки 0x00000000
http://search.ebscohost.com:80/login.aspx?direct=true&profile=ehost&scope=site&authtype=crawler&jrnl=0091150x&an=94081616&h=w5tpqd%2fkxwmdilci3kcknlebiivowe%2fy6hlssgx1hccl8xrcp2fzozbwvkzpmfx3gh9y0yabrqstxwjsbigtgq%3d%3d&crl=c
Запрошенный URL
Физический путь    c:\WebApps\af-webauth\login.ASPX? прямой = истина & профиль = ehost & Объем = сайта & AuthType = гусеничного & Jrnl = 0091150x & ап = 94081616 & ч = w5tpqd% 2fkxwmdilci3kcknlebiivowe% 2fy6hlssgx1hccl8xrcp2fzozbwvkzpmfx3gh9y0yabrqstxwjsbigtgq% 3d% 3d & CRL = с
входа Метод пока не определено
входа пользователя Пока не определено
Дополнительная информация:
Это функция безопасности. Не изменяйте эту функцию, пока полностью не поняты масштабы изменений.Перед изменением этого значения следует выполнить трассировку сети, чтобы убедиться, что запрос не является вредоносным. Если сервер разрешает двойные управляющие последовательности, измените параметр configuration/system.webServer/security/[email protected] Это может быть вызвано искаженным URL-адресом, отправленным на сервер злоумышленником.

Посмотреть дополнительную информацию »

IJMS | Бесплатный полнотекстовый | Участие шаперона Sigma1R в анксиолитическом эффекте фабомотизола

1.Введение

Эпидемиологические данные показывают, что глобальная распространенность тревожных расстройств достигает 7,3% (95% ДИ 4,8–10,9%) [1,2,3]. Например, в США и Китае распространенность генерализованных тревожных расстройств в течение жизни составляет 6,2% и 4,7%, панических атак — 5,2% и 3,4%, обсессивно-компульсивных расстройств — 2,7% и 3,2% соответственно [4,5]. По данным E. Shirneshan и соавт., экономические потери, связанные с тревожными расстройствами, в США в 2013 г. достигли 33,7 млрд долларов США [6,7]. Точно установлено, что тревожные расстройства являются этиопатогенетическим фактором ряда соматических заболеваний, в том числе острых нарушений мозгового кровообращения [8], ишемической болезни сердца [9], новообразований [10], сахарного диабета [11].Поэтому возникает очевидная необходимость профилактики и лечения тревожных расстройств. Лечение таких расстройств, как при их первичном выявлении, так и при коморбидных состояниях, при необходимости может быть поддержано медикаментозно. Бензодиазепиновые транквилизаторы получили широкое распространение в 1960-х и 1970-х годах прошлого века для фармакотерапии тревожных расстройств [12]. Однако они до сих пор остаются в медицинской практике [13]. Позднее эти транквилизаторы были заменены селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) [2].Использование бензодиазепиновых транквилизаторов ограничено из-за их седативного и миорелаксирующего действия, а также атаксии и нарушения когнитивных функций [14], которые проявляются одновременно с анксиолитическим действием [15]. Известно, что бензодиазепины вызывают привыкание [16]. Одним из недостатков СИОЗС является их относительно длительный латентный период до появления анксиолитического эффекта [17]. Отмечено, что примерно 40% пациентов не реагируют на СИОЗС и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН) [18], анксиолитические эффекты которых варьируют от легких до умеренных (размеры эффекта 0.37–0,44) [2]. Таким образом, остро встает проблема поиска новых анксиолитиков с быстрым началом действия, отсутствием седативного и побочного действия. Различные подходы к разработке новых анксиолитиков, регулирующих ГАМКергическую, серотонинергическую (5-НТ), глутаматергическую, эндоканнабиноидную и нейропептидную системы, представлены в ряде обзоров и монографий [19,20,21,22]. Современные фундаментальные исследования позволяют это сделать. выделить шаперон Sigma1R как многообещающую цель для разработки анксиолитиков. Sigma1R экспрессируется в структурах мозга человека [23] и грызунов [24,25,26,27,28].Показано, что мыши линии Sigmar1 -/- проявляют тревожноподобный фенотип поведения в тестах открытого поля (ОП) и приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ) [29]. С другой стороны, активация Sigma1R предотвращает развитие тревожноподобного поведения [30,31]. Белки Sigma1R человека и грызунов содержат 223 аминокислотных остатка (25 кДа), которые идентичны более чем на 90%. Шаперон имеет уникальную аминокислотную последовательность и не гомологичен известным белкам млекопитающих [32,33]. Определена кристаллическая структура Sigma1R, в которой белок образует гомотример с одним трансмембранным доменом и сайтом связывания в каждом протомере [32,34,35,36].Идентифицированы аминокислотные остатки, ответственные за химическое связывание, и описаны конформационные изменения Sigma1R, вызванные агонистом-прототипом (+)-пентазоцином (PTZ) [35]. Внутри клеток Sigma1R преимущественно локализуется в богатой холестерином области мембран эндоплазматического ретикулума (ЭР), контактирующих с митохондриями (МАМ) [37,38,39,40], где он регулирует функциональную активность резидентных белков посредством шаперонных взаимодействий [38, 39]. В пределах липидных микродоменов шаперон приобретает способность к перераспределению внутри ЭР и транслокации в область плазматической и ядерной мембран, что происходит при активации лиганда или в условиях клеточного стресса [41,42,43,44].Sigma1R участвует в белок-белковых взаимодействиях, включая взаимодействие с белками, способствующими анксиолитической активности в области плазматической мембраны. Установлен регуляторный эффект Sigma1R на комплекс каннабиноидных и глутаматных рецепторов с редокс-регулируемым белком HINT1 (CB1R–HINT1–GluN1) [39,45]. Наряду с тревожноподобным поведением для мышей Cnr1 -/- и Sigmar1 -/- характерно повышенное содержание GluN1, несущего регуляторный цитозольный сегмент С1 в мембранах нейронов лобной коры [29,46].Шаперонная активность Sigma1R по отношению к ASIC-каналам вызывает их ингибирование [47,48], что считается одним из механизмов анксиолитического действия [49]. Известно, что мезолимбическая дофаминовая система играет роль в формировании реакции на стресс [50] и патогенезе тревожных расстройств [51]. Следовательно, шаперон Sigma1R может способствовать анксиолитическому эффекту за счет установленного взаимодействия с рецепторами D 1 , D 2 , DAT и регуляции активности этих белков [52,53,54,55].Показана роль оксидативного стресса в патогенезе тревожных расстройств [56]. По мнению Т. Хаяши, психологический стресс связан с повышенной продукцией АФК, запуском клеточного стрессового ответа и активацией реакции развернутых белков (UPR) в ЭР [57]. Шаперон Sigma1R играет важную роль в защите клеток от окислительного стресса и стресса ER. Активация Sigma1R ослабляет образование АФК in vitro [58,59]. При агонист-зависимой диссоциации от основного шаперона ER BiP (GRP 78, HSPA5) [41,60] Sigma1R стабилизирует сенсор стресса ER IRE1, пролонгируя его димеризацию, усиливая эндонуклеазную активность и продукцию функционально активного транскрипционного фактора XBP1, который индуцирует экспрессия нейротрофинов, белков антиоксидантной защиты и генов шаперонов [61,62].

Таким образом, возможно, что соединения, обладающие агонистоподобной активностью в отношении Sigma1R, будут способны индуцировать анксиолитический эффект, регулируя функциональную активность белков-мишеней, ингибируя прооксидантные механизмы и активируя адаптивный ответ UPR.

Результаты фундаментальных исследований, рассмотренных выше, согласуются с данными, полученными при исследовании фабомотизола (этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]бензимидазола дигидрохлорида). Соединение зарегистрировано в РФ в 2006 г. как селективный анксиолитик [15,63].Кроме того, в экспериментальных моделях in vitro и in vivo препарат также проявлял цитопротекторный [64], нейропротекторный [65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73] и антидепрессантоподобный [74] эффекты. и снижение двигательных расстройств, вызванных антагонистом Sigma1R галоперидолом [75]. Радиолигандный анализ, проведенный in vitro (Eurofins Cerep), установил сродство фабомотизола (FAB) к шаперону Sigma1R (K i = 5,9 мкМ), регуляторные сайты NRH: хинон редуктаза 2 (NQO2, MT 3 рецептор K i   =  0.97 мкМ) и моноаминоксидазы А (МАО-А К i   =  3,6 мкМ), что может быть связано с анксиолитическим эффектом [76]. Кроме того, в экспериментах ex vivo фабомотизол вытеснял [ 3 H](+)-пентазоцин из сайтов связывания во фракции P2 гомогенатов головного мозга ICR (IC 50 = 13,7 мкМ), C57Bl/6 (IC ). 50 = 7,7 мкМ) и мышей BALB/c (IC 50 = 6,4 мкМ) [77,78]. Значения IC 50 оказались близкими к рассчитанным ранее для линии Т-клеток Jurkat человека (IC 50 = 7.1 мкМ) [76]. Ряд данных свидетельствует о том, что экспериментально и клинически установленные анксиолитические свойства фабомотизола [15, 63, 79] могут проявляться благодаря его взаимодействию с шапероном Sigma1R. В частности, коэффициент Хилла фабомотизола (nH = 0,9) соответствует коэффициенту, полученному для (+)-пентазоцина (nH = 0,91) [35,76]. Фабомотизол способен вытеснять другой радиолиганд с агонистической активностью на Sigma1R [G- 3 H]PRE-084 [78], что позволяет предположить, что фабомотизол и агонисты Sigma1R имеют сходное расположение в сайте связывания шаперона.Важно отметить, что в иммортализованных клетках гиппокампа мыши НТ-22 фабомотизол (10 нМ) вызывал транслокацию Sigma1R в сторону цитоплазматической мембраны через 30 и 60 мин после воздействия [80], что согласуется с действием агониста на Sigma1R [41]. Участие Sigma1R в фармакодинамике фабомотизола было показано в экспериментах in vitro и in vivo, где эффекты препарата были аналогичны эффектам PRE-084, который считается селективным агонистом Sigma1R [64,71,73]. В то же время селективные антагонисты Sigma1R отменяли цитопротекторный и нейропротекторный эффекты фабомотизола в экспериментальных исследованиях [64, 65, 66, 67, 68, 69, 71, 73].Чтобы специально проверить гипотезу о том, что фабомотизол может действовать подобно агонисту Sigma1R и оказывать анксиолитическое действие, мы использовали подход, сочетающий методы in silico и эксперименты in vivo [81]. Зависимость анксиолитических свойств фабомотизола от Sigma1R исследовали в приподнятом крестообразном лабиринте на самцах мышей BALB/c в присутствии известных антагонистов Sigma1R. Мы провели дополнительные исследования in silico с использованием процедуры молекулярного докинга сайтов связывания антагониста NE-100 и агониста (+)-пентазоцина, кристаллографические структуры которых (идентификаторы PDB: 6DK0 и 6DK1) были извлечены из RCSB PDB (https://www.rcsb.org (по состоянию на 18 мая 2021 г.)), чтобы получить представление об основах взаимодействия фабомотизола с Sigma1R.

3. Обсуждение

ЭПМ является общепринятым валидированным тестом для моделирования тревожноподобного поведения у мышей или крыс, а также для доклинических исследований анксиолитических соединений. Тест основан на особенностях поведения грызунов, которые склонны осваивать преимущественно закрытые территории, избегая открытых [88]. Подробную информацию о тесте см. в [89,90]. В проведенных экспериментах были подтверждены тревожно-подобные характеристики поведенческого фенотипа мышей BALB/c, такие как избегание раскрытых рук в тесте EPM [15,91].Воспроизводилось анксиолитическое действие фабомотизола, выражающееся в увеличении количества входов и времени пребывания мышей в открытых рукавах при сохранении входов в закрытых рукавах без изменений [15,79]. Анксиолитическая доза фабомотизола (2,5 мг/кг внутрибрюшинно) [15] оказалась сходной с таковой у опипрамола, трициклического соединения, которое, хотя и обладает свойствами агониста Sigma1R [92,93], не способно ингибировать обратный захват серотонина, норэпинефрин или дофамин (IC 50 > 10 000 нМ) [92,94].Опипрамол, введенный за 1 ч до тестирования, проявлял анксиолитические свойства в ЭФМ (1 и 2,5 мг/кг перорально) и тесте социального исследования (0,01–10 мг/кг перорально) в опытах на крысах. Эффективность опипрамола у мышей была продемонстрирована в тесте на полуприподнятой платформе и стресс-индуцированной гипертермии (3 мг/кг перорально) [94]. Полученные результаты демонстрируют анксиолитикоподобный эффект фабомотизола и его элиминацию антагонистами Sigma1R BD. -1047 (1 мг/кг внутрибрюшинно) и NE-100 (1 мг/кг внутрибрюшинно). Результаты согласуются с данными об активности соединений, обладающих свойствами агонистов Sigma1R, на других моделях тревожных расстройств.Условный стресс страха рассматривается как экспериментальная модель посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) и используется для доклинических исследований анксиолитиков [95]. Агонисты Sigma1R (+)-SKF 10.047 (5–6 мг/кг подкожно) и декстрометорфан (30–40 мг/кг подкожно) после однократной инъекции самцам мышей ddY или самцов крыс Kbl Wistar за 15 или 20 мин до условного страха стресс увеличивал подвижность шокированных животных дозозависимым образом [52,96,97,98]. Игмезин (JO-1784), селективный агонист Sigma1R, вводимый в дозе 30 мг/кг i.п. Аналогичный эффект за 30 мин до измерения подвижности оказывали на шокированных крыс Вистар [99]. Предварительное введение антагонистов Sigma1R BMY-14802 (10 мг/кг подкожно) и NE-100 (5 мг/кг внутрибрюшинно) за 30 и 45 мин до теста устраняло эффекты как (+)-SKF 10.047, так и декстрометорфана [97, 100]. В экспериментах на крысах BMY-14802 (1 мг/кг подкожно) устранял негативные эффекты игмезина (0,1 мкг/кг внутривенно) и нейропептида Y (NPY) (0,15 мкг/кг внутривенно) на условный гиперкинез толстой кишки, вызванный стрессом страха [101] .В то же время агонисты (+)-пентазоцина (16 и 32 мг/кг подкожно) и ДТГ (8 мг/кг внутрибрюшинно), введенные не позднее, чем за 30 мин до эксперимента, не влияли на подвижность шокированных мышей и крыс в стресс-тест условного страха [52,96,97]. Авторы связывают различия в действии агонистов в модели условного стресса страха с разными популяциями Sigma1R, с которыми происходит взаимодействие [52,97]. В условиях условно-рефлекторного стресса исходный лиганд Sigma1R финазин (25 мг/кг внутрибрюшинно), введенный за 30 мин до теста, уменьшал время замирания у мышей C57Bl/6 через 24 ч после того, как они получили серию легких ударов током по стопе.Соединение оказывало аналогичный эффект на Danio rerio, вызывая дозозависимое переключение от замирания к побегу в присутствии стробоскопического света [102]. Помимо синтетических агонистов Sigma1R, эндогенные нейростероиды с агонистическими свойствами также способны активировать поведение животных. в стресс-тесте условного страха [98]. Таким образом, 50 мг/кг п/к. введение сульфата дегидроэпиандростерона (ДГЭАС) или сульфата прегненолона (ПРЕГС) за 30 мин до теста ослабляло условный стресс страха у мышей.Прогестерон (ПРОГ, 10–50 мг/кг подкожно), обладающий свойствами антагониста Sigma1R, не влиял на двигательную активность самцов мышей ddY в тесте. Однако 5 мг/кг внутрибрюшинно. Введение PROG за 15 мин до DHEAS или PREGS устраняло их влияние на подвижность шокированных мышей, а введение 10 мг/кг внутрибрюшинно. доза блокировала действие агониста (+)-SKF 10.047, обладающего более высоким сродством к Sigma1R [98]. Эффект PROG оказался сходным с действием селективного антагониста NE-100 (5 мг/кг внутрибрюшинно) [97,98]. Механизм действия единичного введения агонистов Sigma1R на стресс-тест условного страха обсуждается авторами с точки зрения их влияния на мезолимбические дофаминергические системы, продемонстрированного экспериментально [52,98,100], что согласуется с активацией функции шаперона Sigma1R в отношении к дофаминовым рецепторам и DAT [53,54,55].В другой экспериментальной модели посттравматического стрессового расстройства агонисты Sigma1R проявляют анксиолитическую активность даже после короткого курса введения, например, PRE-084 (0,6 мг/кг внутрибрюшинно) вводили крысам Sprague Dawley ежедневно в течение семи дней подряд после однократной продолжительной стрессовой процедуры. увеличилось расстояние и время нахождения в центре ОФ. Тестирование EPM через 1 час после OF также выявило снижение тревожного поведения (большее время, проведенное в открытых рукавах, и более высокий процент входов в открытые рукава) у животных, прошедших курс PRE-084 [30,31].Авторы представили экспериментальные данные, демонстрирующие участие BDNF в фармакодинамике PRE-084 [30,31], что согласуется с нашими данными о способности фабомотизола восстанавливать уровень BDNF в гиппокампе мышей BALB/c после стрессового воздействия в OF. при ярком освещении после однократной инъекции [103]. Агонисты Sigma1R влияли на обсессивно-компульсивное поведение мышей ICR, смоделированное в тесте закапывания мрамора [104,105]. Однократная инъекция агонистов Sigma1R (+)-SKF 10.047 (10 мг/кг внутривенно).р.) или ПРЭ-084 ​​(60 мг/кг внутрибрюшинно) за 30 мин до теста достоверно уменьшали количество зарытых шариков, не влияя на двигательную активность. При введении за 60 мин до теста ISSRs флувоксамин (30 мг/кг перорально), обладающий свойствами агониста Sigma1R, показал аналогичное действие [106], сходное с пароксетином, обладающим более высоким сродством к переносчикам серотонина и норадреналина [107]. но значительно меньшее сродство к Sigma1R по сравнению с флувоксамином [104, 108, 109]. Стоит отметить, что селективные антагонисты Sigma1R BD-1047 (3 мг/кг т.р.) и BD-1063 (1 мг/кг внутрибрюшинно), введенные за 30 мин до СИОЗС, мешали действию флувоксамина, оставляя эффект пароксетина неизменным [104]. Результаты теста на закапывание мрамора указывают на вклад активации Sigma1R в снижение тревожноподобного и компульсивного поведения. Вклад активации Sigma1R в облегчение компульсивного расстройства, вызванного социальным стрессом, у самцов крыс Sprague Dawley был показан с использованием антагониста NE-100. [110]. Дегидроэпиандростерон (ДГЭА, 15 мг/кг подкожно), обладающий свойствами агониста Sigma1R [111, 112], при введении в течение 5 дней увеличивал кумулятивный процент мужчин, показывая интромиссию и эякуляцию, с одной стороны, и уменьшая латентность интромиссии и эякуляции, с другой. Другие.3 мг/кг внутрибрюшинно. доза антагониста NE-100 мешала действию ДГЭА [110].

Как показано в данной работе, антагонисты Sigma1R BD-1047 и NE-100 предотвращали анксиолитикоподобный эффект фабомотизола при ЭПМ, при этом регистрировались особенности их действия. Соединение NE-100 привело к небольшому, хотя и статистически значимому увеличению количества входов с открытыми рукавами и времени, проведенного там. Наряду с устранением анксиолитического эффекта фабомотизола BD-1047 также уменьшилось количество входов в закрытых рукавах и общее количество входов по сравнению с контрольными группами.Требуются дополнительные исследования для выяснения причин неодинаковых эффектов используемых антагонистов Sigma1R.

Наряду с данными о анксиолитическом действии агонистов Sigma1R некоторые исследования не подтверждают обсуждаемый механизм, например, в работах J.F. Navarro et al., Агонист Sigma1R (+)-SKF 10.047 (4 и 8 мг/кг внутрибрюшинно) введение беспородным мышам OF1 за 30 мин до тестирования EPM показало эффекты, подобные анксиогенным [113]. Нельзя исключить, что этот эффект (+)-SKF 10.047, с одной стороны, может быть связан с антагонистическим действием соединения на фенциклидин-зависимые (PCP) сайты рецепторов GluN (NMDA) [114, 115].PCP способен вызывать анксиогенное действие у крыс [116]. С другой стороны, различия в эффектах, опосредованных фармакологической регуляцией Sigma1R, могут зависеть от уровня эндогенных лигандов (нейростероидов) [117], выбранных доз соединений [118], поведенческих фенотипов в ЭПМ [119] и особенностей действие анксиолитиков [120] на экспериментальных животных.

Для оценки особенностей взаимодействия фабомотизола с Sigma1R был проведен первичный докинг-анализ с учетом полученных в нашем исследовании данных о зависимости анксиолитоподобного действия фабомотизола от Sigma1R и с учетом того, что не все соединения, рассматриваемые как агонисты Sigma1R обладают анксиолитическими свойствами.

В соответствии с результатами, полученными in silico, фабомотизол имеет некоторые общие черты, общие для структурно расходящихся лигандов Sigma1R [34,35,87]: он образует Н-связь и солевой мостик с Glu172 и π-катионное взаимодействие с Phe107, что указывает на то, что способ взаимодействия фабомотизола с Sigma1R аналогичен тому, который наблюдается для известных лигандов Sigma1R. Однако фабомотизол отличается от антагониста NE-100 дополнительными Н-связями с Glu172, Trp164 и взаимодействием CH-π с Tyr103, обнаруженными с помощью докинг-анализа.Следует отметить, что закономерности характера взаимодействия, установленные для фабомотизола и (+)-пентазоцина, более близки, за исключением образования Н-связи (эта связь образована атомом азота бензимидазольного фрагмента молекулы фабомотизола и карбоксильной группой Glu172 (см. 1 и рис. 4а).Вероятнее всего, это можно объяснить структурными особенностями эталонного (+)-пентазоцина (это полициклическая молекула «клеточного типа») и фабомотизола (его бензимидазольная часть конъюгирована с морфолином посредством тиоэтиловый спейсер).Действительно, в отличие от третичного атома азота (+)-пентазоцина, жестко закрепленного в его «клеточной» структуре, морфолиновый фрагмент фабомотизола свободно вращается за счет подвижного тиоэтилового спейсера. Это, возможно, помогает фабомотизолу более точно воспроизводить «пентазоциноподобный» режим взаимодействия с сайтом связывания 6DK1 Sigma1R, в отличие от сайта 6DK0 антагониста NE-100. В то же время необходимо обратить внимание на то, что что значения ΔG связывают (MM_GBSA), рассчитанные для фабомотизола (таблица 1) в сайте связывания антагониста 6DK0, ниже, чем в сайте связывания агониста 6DK1 (-61.27 ккал/моль против -56,65 ккал/моль). Это можно объяснить тем, что молекула фабомотизола может стабилизироваться внутри сайта 6DK0 за счет пяти нековалентных взаимодействий: Н-связей с Glu172 и Trp164, образования π-катиона с Phe107, солевого мостика с Glu172 и CH- π-взаимодействие с Tyr103. В сайте связывания агониста 6DK1 их всего три, одна Н-связь с Glu172, π-катион с Phe107 и солевой мостик с Glu172 (см. табл. 1). Это не противоречит общепринятой концепции оценки аффинности лиганда по величине ΔG bind (энергия образования комплекса «лиганд-белок»).Наряду с этим следует сравнивать значения ΔG связывания , рассчитанные для NE-100 и фабомотизола в 6DK0 и (+)-пентазоцина и фабомотизола в сайтах связывания 6DK1. Их разница (ΔΔG связывает ) составляет –13,49 ккал/моль (ΔG связывает NE-100 = –74,76 ккал/моль; ΔG связывает FAB = –61,27 ккал/моль) в случае 6DK0 и ΔΔG связывает 7. = -3,85 ккал/моль (ΔG связывает PTZ , составляет -60,50 ккал/моль; ΔG связывает FAB = -56,65 ккал/моль) в случае 6DK1.На основании сравнения этих значений и совпадения числа и типа взаимодействий с аминокислотами сайта 6DK1 (табл. 1) можно также предположить, что сродство фабомотизола и (+)-пентазоцина также будет ближе чем у фабомотизола и NE-100. Важно отметить, что в настоящее время не существует определенных критериев взаимосвязи «структура-активность» или конкретных конформаций рецепторов, позволяющих различать агонисты и антагонисты Sigma1R. Эта классификация основана главным образом на фармакологической и биохимической (функциональной) характеристике лигандов Sigma1R.Более того, рентгенокристаллические структуры Sigma1R в комплексе с антагонистами (галоперидол, NE-100, PD144418) и агонистом ((+)-пентазоцином) существенно не различаются, за исключением сдвига на 1,8 Å между спиралями α4 и α5 в ( Структура, связанная с +)-пентазоцином, по сравнению со структурой, связанной с PD144418 [34,35]. Таким образом, хотя первоначальных данных in silico о взаимодействии фабомотизола/Sigma1R, полученных в рамках «подхода статической стыковки», недостаточно для обозначения фабомотизола как агониста или антагониста, паттерны режима взаимодействия, определенные для фабомотизола и (+)-пентазоцина, ближе, чем для фабомотизола. и НЕ-100).

Обобщая результаты нашего исследования, можно сделать следующие выводы:

  • Соединения с антагонистической активностью к Sigma1R препятствуют развитию анксиолитикоподобного действия фабомотизола;

  • Режим взаимодействия фабомотизола с Sigma1R аналогичен наблюдаемому для известных лигандов Sigma1R. Фабомотизол взаимодействует с остатком Glu172, образуя электростатическое взаимодействие с замещающими аминогруппами;

  • Фабомотизол расположен в месте связывания 6DK1 агониста (+)-пентазоцина, полностью воспроизводя механизм его взаимодействия с ключевыми аминокислотами; Значения ΔG связывают , рассчитанные для фабомотизола и (+)-пентазоцина, аналогичны (разница составляет всего -3.85 ккал/моль).

Таким образом, несмотря на многоцелевой характер фабомотизола, можно сделать вывод, что Sigma1R способствует анксиолитическому эффекту фабомотизола, что проявляется в способности антагонистов Sigma1R предотвращать его анксиолитикоподобное действие, что, вероятно, связано с «агонистоподобные» взаимодействия фабомотизола с Sigma1R.

Фабомотизола гидрохлорид | Паспорт безопасности

1. Идентификация вещества

Название продукта Фабомотизола гидрохлорид
Кат.Номер С2474
Производитель/Поставщик Selleck Chemicals
14408 W Sylvanfield Drive, Houston, TX 77014 США
Бесплатный номер: (877) 796-6397 (только для США и Канады)
Тел.: +1-832-582-8158
Факс: +1-832-582 -8590

2. Состав/данные о компонентах

Химическое название 1H-бензимидазол, 6-этокси-2-[[2-(4-морфолинил)этил]тио]-​, гидрохлорид (1:1)
Синонимы Фабомотизол, СМ346 гидрохлорид, СМ346, Афобазол, Афобазол, Афобазола гидрохлорид
Опасный ингредиент Фабомотизола гидрохлорид
Регистрационный номер CAS 173352-39-1
Молекулярный вес 343.87
Молекулярная формула

C 15 H 22 ClN 3 O 2 S

3. Идентификация опасности

Описание опасности Токсичный. Содержит фармацевтически активный ингредиент.
Работа с сильнодействующими фармацевтическими ингредиентами должна выполняться только персоналом, прошедшим обучение и знакомым с обращением с сильнодействующими активными фармацевтическими ингредиентами.От умеренного до сильного раздражает кожу и глаза.

4. Меры первой помощи

После вдыхания при вдыхании вынести на свежий воздух; Если дыхание затруднено, дайте кислород; при остановке дыхания сделать искусственное дыхание
После контакта с кожей промыть большим количеством воды; Снимите загрязненную одежду и обувь; вызвать врача
При попадании в глаза проверить и снять контактные линзы и промыть большим количеством воды; обеспечить адекватную промывку
, раздвинув веки пальцами; вызвать врача
После проглатывания при проглатывании промыть рот большим количеством воды; вызвать врача

5.Меры пожаротушения

Подходящие средства пожаротушения распыление воды, двуокись углерода, сухой химический порошок или пена
Средства защиты носить автономный дыхательный аппарат и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей и глазами.
Необычная пожароопасность выделяет токсичные пары, такие как окись углерода и т. д.

6. Меры по предотвращению случайного выброса

Подходящие средства пожаротушения распыление воды, двуокись углерода, сухой химический порошок или пена
Средства защиты носить автономный дыхательный аппарат и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей и глазами.
Необычная пожароопасность выделяет токсичные пары, такие как окись углерода и т. д.

7. Транспортировка

Информация по безопасному обращению избегать вдыхания и контакта с кожей, глазами и одеждой; материал может вызывать раздражение

8. Контроль воздействия и средства индивидуальной защиты

Следующие средства индивидуальной защиты
Дыхательное оборудование Респиратор, одобренный NIOSH/MSHA
Защита рук химически стойкие резиновые перчатки
Защита для глаз химические защитные очки

9.Стабильность и реакционная способность

Устойчивость стабилен, если хранить в соответствии с указаниями; избегать сильных окислителей
Термическое разложение / условия, которых следует избегать: защита от света и тепла
Опасные продукты разложения при термическом разложении могут образовываться токсичные газы, такие как окись углерода, двуокись углерода и оксиды азота

10.Токсикологическая информация

RTECS#
Острая токсичность неизвестно
Первичное раздражающее действие неизвестно
На кожу неизвестно
На глаз неизвестно; может быть раздражителем

11.Экологическая информация

Общие примечания нет данных

12. Рассмотрение вопроса о ликвидации

Утилизировать в соответствии с действующими в стране, федеральными, государственными и местными нормами

13. Транспортная информация

ТОЧКА
Надлежащее отгрузочное наименование нет
Неопасный для транспорта это вещество считается неопасным для перевозки
Класс ИАТА
Класс ИАТА нет
Неопасный для транспорта это вещество считается неопасным для перевозки

14.Правила

Литера кода и обозначение опасности продукта:
Компоненты маркировки, указывающие на опасность:
Фразы ЕС о рисках и безопасности:

  • S24/25: избегать контакта с кожей и глазами
  • S26: при попадании в глаза немедленно промыть большим количеством воды и обратиться к врачу
  • S28: при попадании на кожу немедленно промыть большим количеством воды
  • S36/37/39: носить защитную одежду, перчатки и средства защиты глаз/лица
  • R28: очень токсичен при проглатывании
  • R38: раздражает кожу
  • R41: опасность серьезного повреждения глаз
  • R48: токсичный; опасность серьезного ущерба для здоровья при длительном воздействии

R62: возможный риск нарушения фертильности

R63: возможный риск причинения вреда нерожденному ребенку

15.Другая информация

Приведенная выше информация считается верной на основании наших знаний, но не претендует на полноту. Продукт предназначен только для исследовательских целей и предназначен для обученного персонала. Бремя безопасного использования этого материала полностью лежит на пользователе. SELLECK CHEMICALS отказывается от любой ответственности за любой ущерб, возникший в результате использования этого материала.

Агонисты сигма-1 предлагают комбинированный подход к симптомам деменции

При болезни Альцгеймера и деменции у пациентов часто проявляется ряд симптомов, обусловленных их деменцией.В настоящее время разрабатывается ряд методов лечения и контроля симптомов деменции, в том числе несколько методов лечения, воздействующих на сигма-1-рецептор.

Исследования, проведенные за последние несколько лет, показали, что воздействие на путь SIGMAR1 может иметь терапевтические перспективы при лечении симптомов, связанных с деменцией, а также ряда других состояний. Сигма-рецепторы представляют собой уникальные внутриклеточные белки, которые экспрессируются повсеместно. Однако они наиболее заметны в нейронах и глиальных клетках, где они действуют как белки-шапероны в эндоплазматическом ретикулуме (ER). 1,2 Известны два подтипа: сигма-1 и сигма-2. Связываясь с рядом лигандов, сигма-1-рецепторы модулируют различные клеточные процессы, участвующие в нейродегенерации. В частности, исследования последнего десятилетия показывают, что рецепторы сигма-1 и кодирующий их ген SIGMAR1 вместе действуют как терапевтическая мишень для пациентов с деменцией. В отличие от большинства существующих фармакологических вмешательств, агонисты сигма-1 могут воздействовать на основную патологию заболевания для улучшения симптомов.

Доступные методы лечения

Хотя в настоящее время FDA не одобрено ни одно лекарство, селективное к рецепторам сигма-1, некоторые имеющиеся в настоящее время на рынке препараты и другие вещества взаимодействуют с рецепторами сигма-1 неселективным образом, например, флувоксамин, донепезил, галоперидол, и пентазоцин. 3 Большинство терапевтических агентов, действующих на сигма-1, являются селективными агонистами, вызывающими транслокацию сигма-1 из ЭР в: (а) плазматическую мембрану, где они взаимодействуют с ионными каналами или рецепторами, или (б) ядерную оболочку, где они регулируют транскрипцию генов. 3 Этими путями сигма-1-рецепторы модулируют уровни кальция и глутамата; изменяют функции ER, митохондрий и глиальных клеток; и уменьшить производство реактивных частиц. 2 Таким образом, агонисты сигма-1 способны уменьшать воспаление, окислительный стресс, апоптоз и активность глиальных клеток. Поскольку эти факторы вызывают основное неврологическое повреждение, вызывающее симптомы деменции при ряде состояний, терапевтический потенциал агонистов сигма-r может быть широким.

Эдуардо Э. Бенаррох, доктор медицинских наук, профессор неврологии в клинике Майо, описал текущее понимание в недавней публикации в журнале Neurology .

«Данные экспериментальных моделей указывают на то, что [рецепторы сигма-1] вовлечены в патобиологию нескольких нейродегенеративных заболеваний, связанных с нарушением протеостаза, митохондриальной дисфункцией и измененным метаболизмом РНК», — написал он. 3

Исследователи оценили действие агонистов сигма-1 рецепторов на различных моделях заболеваний, включая диабет, дегенерацию сетчатки, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Альцгеймера, инсульт, дегенерацию лобно-височной доли и болезнь двигательного нейрона. . 2,4-8 Некоторые из этих тем более актуальны для настоящего обсуждения симптомов деменции. Например, пациенты с болезнью Альцгеймера теряют чуть более четверти (26%) рецепторов сигма-1 в области CA1 гиппокампа, что коррелирует с повреждением пирамидных нейронов. 9 В клеточной линии болезни Альцгеймера агонист сигма-1 фабомотизол снижал уровни каспазы-3 и Bax, одновременно ограничивая активацию микроглии, тем самым уменьшая воспаление и апоптоз культивируемых нейронов. 10 Обладая такими эффектами, агонисты сигма-1 могут сохранять нейроны и замедлять прогрессирование заболевания, тем самым ограничивая сопутствующие симптомы деменции.

В другом примере модели ишемии in vitro показывают, что сигма-1-предпочитающие и смешанные агонисты сигма-рецепторов ограничивают внутриклеточные уровни кальция, уменьшая высвобождение глутамата. 11,12 Модели инсульта на животных показывают, что эти эффекты могут иметь клиническое значение, о чем свидетельствует улучшение краткосрочной выживаемости нейронов и уменьшение объема инфаркта. 12,13 Продолжительное введение, начиная через 2 дня после модели инсульта у крыс, было связано с возобновлением роста нейронов и улучшением функционального восстановления. 14 При переносе на человека агонисты сигма-1 могут улучшить или ограничить сосудистую деменцию после инсульта.

К сожалению, это может быть очень большое «если». В первом испытании агониста сигма-1 на людях пациентам с ишемическим инсультом давали селективный агонист сигма-1 кутамезина (SA4503), но это не привело к значительному улучшению функционального восстановления по сравнению с плацебо. 15 Таким образом, некоторые эксперты придерживаются скептического взгляда на то, что агонисты сигма-1 будут панацеей от различных причин деменции.

«Несмотря на воздействие на несколько механизмов в нейронах, активация [рецептора сигма-1] в качестве самостоятельного лечения может быть недостаточной, учитывая многогранный характер патогенных механизмов при нейродегенеративных расстройствах», — пишет Бенаррох. 3

В недавнем обзоре рецепторов сигма-1 при нейродегенеративных заболеваниях Линда Нгуен, доктор медицинских наук, Калифорнийский университет в Сан-Диего, повторила предостережение Бенарроха, сославшись на отсутствие доказательств.

«Необходима дальнейшая работа, чтобы охарактеризовать потенциал использования лигандов рецептора сигма-1 для замедления прогрессирования нейродегенерации и/или обращения вспять существующей патологии», — написала она.«Выяснение клеточных механизмов и молекулярных мишеней рецепторов сигма-1 в [центральной нервной системе] также будет иметь решающее значение для понимания физиологических ролей и патологических изменений рецепторов сигма-1». 2

В разработке

Многочисленные агонисты сигма-1 в качестве селективной монотерапии или в комбинации с другими агентами изучались на доклинических моделях, причем некоторые из них проходят или приближаются к клиническим испытаниям при состояниях, связанных с деменцией. 2,3 Ниже описаны пять известных препаратов с кратким описанием и прогнозами: Агонист сигма-1 рецептора. 16 В настоящее время проводятся 3 активных клинических испытания ANAVEX2-73: одно для болезни Паркинсона с деменцией и 2 для болезни Альцгеймера. 17 Запланировано еще одно клиническое исследование синдрома Ретта, о котором в октябре 2018 года объявил производитель Anavex Life Sciences.

Самые передовые данные по ANAVEX2-73 получены в ходе завершенного исследования фазы 2а с участием пациентов с болезнью Альцгеймера. 18,19 В исследовании приняли участие 32 пациента с заболеванием легкой и средней степени тяжести, с исходными баллами по шкале краткого обследования психического состояния (MMSE) от 16 до 28. Первые 5 недель исследования включали переход от перорального к внутривенному введению с последующим год пероральной терапии. Первичные конечные точки были сосредоточены на безопасности, дозе и переносимости, в то время как вторичные конечные точки оценивали эффективность, измеренную с помощью MMSE, совместного исследования болезни Альцгеймера – инвентаризации активности повседневной жизни и электроэнцефалографии (ЭЭГ)/потенциалов, связанных с событиями (ERP).Через 1 год многопараметрический анализ показал сильную взаимосвязь между высокими дозами (30 мг и 50 мг) и улучшением ответа по сравнению с пациентами, которые получали низкие дозы (3 мг и 5 мг) и имели плохой ответ. Препарат очень хорошо переносился, без серьезных или клинически значимых побочных эффектов.

Продленный период этого испытания продолжается уже 3 года. Самые последние результаты перекликаются с более ранними отчетами, а именно, что группа с высокими дозами продолжала демонстрировать значительно лучшие ответы в функциональных и когнитивных конечных точках, чем пациенты, получавшие низкие дозы.Исследователи также выделили 2 геномных биомаркера, которые по-прежнему в значительной степени связаны с ответами: SIGMAR1 и COMT . Первый предполагает, что активация сигма-1 является критическим компонентом ответов пациентов. В пресс-релизе, выпущенном Anavex, Харальд Хампель, доктор медицинских наук, профессор Сорбонны в Париже, рассказал о результатах биомаркеров: «Эти результаты еще раз подтверждают влияние действенных генетических вариантов, которые были ранее идентифицированы с помощью полного, непредвзятого геномного анализа. ANAVEX2-73 при болезни Альцгеймера, вселяя оптимизм в отношении будущего точной медицины на основе биомаркеров для эффективной борьбы с этим разрушительным заболеванием.

В августе 2018 года первый пациент был включен в текущую фазу 2b/3 исследования ANAVEX2-73 (NCT037

). 17,20

Флувоксамин: Флувоксамин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) с активностью агониста сигма-1. В настоящее время он используется для лечения различных расстройств, включая обсессивно-компульсивное расстройство, депрессию и тревогу, но может быть перепрофилирован для лечения деменции. 2

Одно из первых исследований с использованием флувоксамина для нейропротекции, Sato et al. показало, что флувоксамин в остром периоде инсульта у крыс приводил к улучшению сенсомоторных показателей, измеренных с помощью тестов на размещение конечностей. 21 Несколько лет спустя Omi et al. показали, что нейропротекторные эффекты могут проявляться в развитии болезни Альцгеймера в исследовании, в котором участвовали клеточные линии, модель инсульта у мышей и нокдаун экспрессии ATF4. Результаты показали, что флувоксамин повышал клеточную устойчивость к стрессу ER и уменьшал фосфорилирование тау, причем это последнее открытие является основным моментом, предполагающим возможности лечения болезни Альцгеймера. 22

Совсем недавно результаты исследования Kim et al., проведенного в 2018 году, показали, что флувоксамин может ингибировать прогрессирование болезни Альцгеймера и связанную с ней деменцию. 23 Флувоксамин снижает продукцию Aβ в клеточной линии, которая постоянно экспрессирует AβPP. Это действие было дозозависимым, при концентрации препарата 10 мкМ уровни Aβ снижались в 2 раза. Дальнейший анализ показал, что флувоксамин влияет на процессинг AβPP через активацию рецептора сигма-1. Мышиная модель болезни Альцгеймера подтвердила эти выводы, показав, что мыши, получавшие флувоксамин, лучше распознавали новые объекты.

Хотя отчеты о клинических случаях и рандомизированные исследования с участием флувоксамина подтверждают благотворное воздействие на поведенческие и психологические симптомы болезни Альцгеймера, эти эффекты могут быть связаны с активностью СИОЗС, а не с активностью рецептора сигма-1 или в дополнение к ней. 24,25 Необходимы дальнейшие исследования для выяснения преимуществ флувоксамина при болезни Альцгеймера, особенно в качестве метода профилактики бляшек и клубков. В настоящее время такие исследования не планируются и не указаны для других форм деменции.

«Перепрофилирование или разработка препаратов, действующих на рецептор сигма-1, селективных или нет, а также использование селективных лигандов сигма-1 в качестве дополнительного лечения требуют дальнейшего изучения в качестве жизнеспособных терапевтических подходов для лечения нейродегенеративных заболеваний», — отметил Нгуен.

Циталопрам: Как и флувоксамин, циталопрам представляет собой СИОЗС с сродством к рецепторам сигма-1, хотя это сродство слабее (K циталопрама = 292 нМ против Ki флувоксамина = 36 нМ). 26 Исследования с участием циталопрама обнадеживают при болезни Альцгеймера, несмотря на то же отсутствие ясности, что и в исследованиях флувоксамина; в частности, обусловлены ли терапевтические эффекты активностью сигма-1 или активностью СИОЗС.

Тем не менее, результаты эффективности были заметными.Результаты исследования Cirrito et al., проведенного в 2011 году, показали, что у мышиной модели болезни Альцгеймера бляшки развивались на 50% реже при длительном лечении циталопрамом. 27 Аналогичное исследование, проведенное Sheline et al. в 2014 г., подтвердило эти выводы: результаты показали, что циталопрам уменьшал образование новых бляшек в мышиной модели болезни Альцгеймера на 78%. 28 У здоровых добровольцев циталопрам снижал концентрацию Aβ в спинномозговой жидкости на 38% по сравнению с плацебо.

Как и в случае с флувоксамином, приведенные выше результаты для циталопрама обнадеживают при болезни Альцгеймера; однако необходимы дополнительные исследования.В настоящее время проводится одно клиническое исследование для проверки эсциталопрама (Lexapro; (S)-стереоизомер циталопрама) на улучшение когнитивных нарушений и предотвращение снижения когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера (NCT03274817). 17

Кутамезин (SA4503): Описанный ранее в этой статье кутамезин (SA4503) представляет собой агонист рецептора сигма-1, который был испытан на 60 пациентах, перенесших инсульт. 15 Препарат назначался в дозах 1 мг/сут, 3 мг/сут или плацебо в течение 28 дней.Хотя большая часть пациентов, получавших кутамезин, завершила тест с ходьбой на время на 10 метров и улучшила показатели по шкале инсульта Национального института здравоохранения, функциональное восстановление существенно не отличалось между группами лечения. Никаких других испытаний на людях не запланировано и не проводится.

Декстрометорфан: Декстрометорфан является неконкурентным антагонистом NMDA и неселективным агонистом сигма-1. 29 В исследовании с участием модели болезни Паркинсона у крыс декстрометорфан подавлял дискинезию, вызванную леводопой, в то время как другие антагонисты NMDA этого не делали, предполагая, что активность сигма-1 опосредовала этот терапевтический эффект.На людях декстрометорфан был испытан в качестве монотерапии деменции, чаще в форме AVP-923, который представляет собой комбинацию декстрометорфана и хинидина, последний из которых продлевает действие декстрометорфана.

В 2010 году FDA одобрило эту комбинацию для лечения псевдобульбарного синдрома у пациентов с БАС или рассеянным склерозом (РС) (Nuedexta; Avanir Pharmaceuticals Inc.). 30 Совсем недавно результаты исследования фазы 2а, проведенного Cummings et al. с участием 220 пациентов с болезнью Альцгеймера, показали, что AVP-923 обеспечивает значительное клиническое улучшение при ажитации. 31 Падения чаще встречались в группе, получавшей AVP-923 (8,6% против 3,9%), но исследователи указали на более высокую частоту падений в группе, получавшей AVP-923 до начала лечения (20,4% против 12,8%). Хотя AVP-923 специально не одобрен для пациентов с болезнью Паркинсона или деменцией, многие клиницисты уже выписывают рецепты на AVP-923 для этих состояний; результаты исследования 2019 года показали, что AVP-923 чаще назначают таким пациентам (57%), а не пациентам с БАС (6.8%) или MS (8,4%), как одобрено FDA. 32

Выводы

Многочисленные существующие агенты взаимодействовали с рецепторами сигма-1 в течение многих лет, но теперь этот конкретный путь набирает обороты в качестве действенной мишени при нескольких нейродегенеративных заболеваниях, вызывающих симптомы деменции. Прежде всего, ANAVEX2-73 представляет собой смешанный агонист мускариновых/сигма-1 рецепторов, испытания которого начинаются в фазе 3 после демонстрации клинической пользы у пациентов с болезнью Альцгеймера.AVP-293, комбинация декстрометорфана и хинидина (Nuedexta), является неконкурентным антагонистом NMDA/агонистом сигма-1, в настоящее время одобренным для лечения псевдобульбарного аффекта, и клиницисты уже назначают этот препарат пациентам с деменцией на основании небольшого, но растущего количества свидетельство.

Другие комбинации агонистов СИОЗС/сигма-1, такие как флувоксамин и циталопрам, также продемонстрировали пользу, причем форма последнего агента в настоящее время набирается для клинических испытаний с участием пациентов с деменцией.Единственный описанный выше чистый агонист сигма-1, кутамезин, не давал функционального восстановления у пациентов с инсультом. В целом исследовательский ландшафт предполагает, что агонисты сигма-1 сами по себе вряд ли займут центральное место, но они, вероятно, будут играть вспомогательную роль.

«[Сигма-1-рецепторы] могут представлять собой потенциальную мишень для дополнительной терапии в сочетании с другими подходами», — заключил доктор Бенаррох. «Агонисты [рецепторов сигма-1] могут иметь благоприятный профиль безопасности, отражающий избирательное модулирующее действие при патологических состояниях при сохранении нормальной физиологической активности.”

ССЫЛКИ

1. Jabs E, Kniffin C. 601978: сигма-неопиоидный внутриклеточный рецептор 1; СИГМАР1. Онлайн-менделевское наследование в базе данных человека. omim.org/entry/601978#название. Опубликовано 3 августа 2015 г. По состоянию на 25 февраля 2019 г.

2. Nguyen L, Lucke-Wold BP, Mookerjee SA, et al. Роль рецепторов сигма-1 в нейродегенеративных заболеваниях. J Pharmacol Sci. 2015;127(1):17-29. doi: 10.1016/j.jphs.2014.12.005.

3. Бенаррох Э.Э. Рецептор сигма-1 и боковой амиотрофический склероз.Неврология. 2018;91(16):743-747. doi: 10.1212/WNL.00000000000006347

4. Smith SB, Duplantier J, Dun Y, et al. Защита in vivo от нейродегенерации сетчатки с помощью лиганда сигма-рецептора 1 (+)-пентазоцина. Исследование офтальмологии Vis Sci. 2008;49(9):4154. doi: 10.1167/iovs.08-1824.

5. Ha Y, Dun Y, Thangaraju M, et al. Сигма-рецептор 1 модулирует стресс эндоплазматического ретикулума в нейронах сетчатки. Исследование офтальмологии Vis Sci. 2011;52(1):527-540. doi: 10.1167/iovs.

6.Hyrskyluoto A, Pulli I, Tornqvist K, Huu Ho T, Korhonen L, Lindholm D. Агонист сигма-1 рецептора PRE084 защищает от мутантной гентингтин-индуцированной клеточной дегенерации: участие кальпастатина и пути NF-κB . Клеточная смерть Дис. 2013;4(5):e646-e646. doi: 10.1038/cddis.2013.170.

7. Фукунага К., Шинода Ю., Тагашира Х. Роль мутации гена SIGMAR1 и митохондриальной дисфункции при боковом амиотрофическом склерозе. J Pharmacol Sci. 2015;127(1):36-41.doi: 10.1016/j.jphs.2014.

8. Luty AA, Kwok JBJ, Dobson-Stone C, et al. Мутации сигма-неопиоидного внутриклеточного рецептора 1 вызывают дегенерацию лобно-височных долей — заболевание двигательных нейронов. Энн Нейрол. 2010;68(5):639-649. doi: 10.1002/ana.22274.

9. Янсен К.Л.Р., Фаулл Р.Л.М., Стори П., Лесли Р.А. Потеря сигма-связывающих сайтов в области СА1 передней части гиппокампа при болезни Альцгеймера коррелирует с потерей пирамидных клеток СА1. Мозг Res. 1993;623(2):299-302. doi: 10.1016/0006-8993(93)91441-T.

10. Бехенский А.А., Ясный И.Е., Шустер А.М., Середенин С.Б., Петров А.В., Куэвас Ю. Стимуляция сигма-рецепторов афобазолом блокирует активацию микроглии и снижает токсичность, вызванную амилоидом-β25-35. J Pharmacol Exp Ther. 2013;347(2):458-467. doi: 10.1124/jpet.113.208348.

11. Lobner D, Lipton P. σ-лиганды и неконкурентные антагонисты NMDA ингибируют высвобождение глутамата при церебральной ишемии. Нейроски Летт. 1990;117(1-2):169-174. doi: 10.1016/0304-3940(90)-Z.

12.Katnik C, Guerrero WR, Pennypacker KR, Herrera Y, Cuevas J. Активация рецептора Sigma-1 предотвращает внутриклеточную дисрегуляцию кальция в корковых нейронах во время ишемии in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319(3):1355-1365. doi: 10.1124/jpet.106.107557.

13. Ajmo Jr. C, Vernon D, Collier L, Pennypacker K, Cuevas J. Активация сигма-рецепторов уменьшает размер инфаркта через 24 часа после постоянной окклюзии средней мозговой артерии у крыс. Курр Нейроваск Рез. 2006;3(2):89-98. doi: 10.2174/156720206776875849

14.Рушер К., Шамлу М., Рикхаг М. и др. Рецептор сигма-1 повышает пластичность мозга и функциональное восстановление после экспериментального инсульта. Мозг. 2011;134(3):732-746. doi: 10.1093/мозг/awq367.

15. Urfer R, Moebius HJ, Skoloudik D, et al. Испытание фазы II агониста сигма-1 рецепторов кутамезин (SA4503) для улучшения восстановления после острого ишемического инсульта. Инсульт. 2014;45(11):3304-3310. doi: 10.1161/STROKEAHA.

16. Виллар В., Эспаллерг Дж., Келлер Э., Вамвакидес А., Морис Т.Антиамнестический и нейропротекторный потенциал смешанного лиганда мускаринового рецептора/сигма 1 (σ1) ANAVEX2-73, нового производного аминотетрагидрофурана. Дж Психофармакол. 2011;25(8):1101-1117. дои: 10.1177/0269881110379286.

17. ANAVEX2-73 для лечения ранней болезни Альцгеймера. Clinictrials.gov/ct2/show/NCT037

. Обновлено 1 января 2019 г. По состоянию на 26 февраля 2019 г.

18. Anavex Life Sciences Corp. Анализ данных фазы 2a ANAVEX2-73. Опубликовано в октябре 2017 г. anavex.com/wp-content/uploads/ANAVEX2-73-PKPD-Phase-2a-2017.pdf. По состоянию на 26 февраля 2019 г.

19. Anavex Life Sciences представляет новые трехлетние лонгитюдные данные о клинической эффективности ANAVEX2-73 при болезни Альцгеймера на собрании по клиническим испытаниям болезни Альцгеймера (CTAD) 2018 г. [пресс-релиз]. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Anavex Life Sciences; 26 октября 2018 г.. -клинические-испытания-болезни-альцгеймера-ctad/.По состоянию на 26 февраля 2019 г.

20. Первый пациент, включенный в клиническое исследование фазы 2b/3 Anavex Life Sciences 19. ANAVEX2-73 для лечения ранней болезни Альцгеймера [пресс-релиз]. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Anavex Life Sciences; 28 августа 2018 года. -болезнь/. По состоянию на 26 февраля 2019 г.

21. Сато С., Кавамата Т., Кобаяши Т., Окада Ю. Антидепрессант флувоксамин уменьшает объем инфаркта головного мозга и улучшает сенсомоторную дисфункцию при экспериментальном инсульте.Нейроотчет. 2014;25(10):731-736. doi: 10.1097/WNR.0000000000000162.

22. Оми Т., Кудо Т., Танимукай Х. и др. Флувоксамин ослабляет фосфорилирование тау за счет усиления рецепторов сигма-1 (Sig-1R). Демент Альцгеймера. 2013;9(4):P304. doi: 10.1016/j. Джалз.2013.05.627.

23. Kim WS, Fu Y, Dobson-Stone C, et al. Влияние флувоксамина на образование и память амилоидного β-пептида. J Dis. Альцгеймера. 2018;62(4):1777-1787. дои: 10.3233/JAD-171001.

24. Курита М., Сато Т., Нишино С. и др.Влияние флувоксамина на поведенческие и психологические симптомы деменции при болезни Альцгеймера: отчет о трех случаях. Фукусима J Med Sci. 2006;52(2):143-148. doi: 10.5387/fms.52.143.

25. Тераниши М., Курита М., Нишино С. и соавт. Эффективность и переносимость рисперидона, йокукансана и флувоксамина для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции. J Clin Psychopharmacol. 2013;33(5):600-607. doi: 10.1097/JCP.0b013e31829798d5.

26. Цай С-Я, Покрасс М.Ю., Клауер Н.Р., Де Кредико Н.Э., Су Т-П.Шапероны рецептора сигма-1 при нейродегенеративных и психических расстройствах. Экспертное мнение по этим целям. 2014;263(2):1-16. дои: 10.1517/14728222.2014.972939.

27. Cirrito JR, Disabato BM, Restivo JL, et al. Передача сигналов серотонина связана с более низкими уровнями амилоида и бляшками у трансгенных мышей и людей. Proc Natl Acad Sci. 2011;108(36):14968-14973. doi: 10.1073/pnas.1107411108.

28. Шелине Ю.И., Вест Т., Ярашески К. и соавт. Антидепрессант снижает продукцию Aβ в спинномозговой жидкости у здоровых людей и у трансгенных мышей с БА.Sci Transl Med. 2014;6(236):236re4. doi: 10.1126/scitranslmed.3008169.

29. Пакетт М.А., Брудни Э.Г., Путтерман Д.Б., Мешул К.К., Джонсон С.В., Бергер С.П. Сигма-лиганды, но не антагонисты N-метил-D-аспартата, уменьшают дискинезии, вызванные леводопой. Нейроотчет. 2008;19(1):111-115. doi: 10.1097/WNR.0b013e3282f3b0d1.

30. Avanir Pharmaceuticals Inc. Nuedexa (декстрометорфана гидробромид и сульфат хинидина) [этикетка FDA]. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021879s000lbl.пдф. Опубликовано в октябре 2010 г. По состоянию на 27 февраля 2019 г.

31. Cummings J, Lyketsos CG, Tariot P, et al. Эффективность и безопасность декстрометорфана/хинидина (AVP-923) для лечения возбуждения у лиц с болезнью Альцгеймера: результаты исследования фазы 2 (NCT01584440). Am J Гериатр Психиатрия. 2015;23(3):S164-S165. doi: 10.1016/j. ягп.2014.12.171.

32. Fralick M, Sacks CA, Kesselheim AS. Оценка использования комбинированного декстрометорфана и хинидина у пациентов с деменцией или болезнью Паркинсона после одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения псевдобульбарного аффекта.JAMA Стажер Мед. 2019;179(2):224. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.6112.

PRIME PubMed | эксп клин фармакол журнальные статьи из PubMed

Церебропротекторную активность фенилпроизводных ГАМК (фенибут, 25 мг/кг) и L-глутаминовой кислоты (нейроглутам, 26 мг/кг) у крыс с церебральной ишемией изучали на фоне интактных и измененная иммунореактивность. Испытываемые соединения вводили внутрибрюшинно в течение 7 сут после двухэтапной перевязки общих сонных артерий (вторую артерию перевязывали через 3 сут после перевязки первой артерии).Иммуносупрессия, вызванная циклоспорином (суточная доза 5 мг/кг, перорально, в течение 13 дней), ухудшала исход ишемии головного мозга, что проявлялось повышением смертности, более выраженным неврологическим маркером, повышением уровня маркеров повреждения головного мозга (NSE и MBP) в сыворотке крови. снижение мышечной силы и двигательной активности, нарушение ориентировочной и исследовательской деятельности по сравнению с животными с ишемией головного мозга и сохранным иммунитетом. Активацию иммунной системы вызывали липополисахаридом (10 мг/кг, т.р., 7 инъекций через день). При активации иммунной системы при ишемии головного мозга смертность была ниже, а у выживших крыс исход ишемии был более благоприятным, чем у животных с угнетением иммунной системы: более низкий уровень неврологических маркеров, более низкие уровни NSE и MBP в сыворотке крови (в среднем -35%, p < 0,05) и значительно более высокий уровень показателей координации движений, мышечной силы и двигательной активности (в среднем +90%, p < 0,05).

Написать ответ

Ваш адрес email не будет опубликован.