Амоксициллин инструкция по применению детям: Амоксициллин таблетки 250 мг инструкция по применению

Содержание

Амоксициллин 500 мг 20 шт. таблетки

Амоксициллин представляет собой аминобензиловый пенициллин, полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий бактерицидным действием в результате ингибирования синтеза бактериальной клеточной стенки. Пороговые значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для различных чувствительных микроорганизмов варьируют. Распространенность резистентных штаммов варьирует географически и в разное время, поэтому желательно ориентироваться на местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.

Границы резистентности

Пограничные значения МИК для амоксициллина по данным Европейского комитета по исследованию антимикробной восприимчивости (EUCAST), версия 5.0.

Патогенный микроорганизм Пограничные значения МИК (мг/л)

Чувствительные < Устойчивые >

Enterobacteriaceae 81 8

Staphylococcus spp. см. примечание см. примечание2

Enterococcus spp.3 4 8

Streptococcus групп Л, В, С и G см. примечание4 см. примечание4

Streptococcus pneumoniae 5

см. примечание см. примечание’

Streptococcus группы viridans 0,5 2

Haemophilus influenzae 26 26

Moraxella catarrhal is см. примечание см. примечание7

Neisseria meningitidis 0,125 1

Грамположительные анаэробы, кроме Clostridium difficile 4 8

Грамотрицательные анаэробы 0,5 2

Helicobacter pylori 0,1259 0,125ч

Pasteurella multocida 1 1

Пограничные значения без определенного вида бактерий10 2 8

1 Дикий тип энтеробактерий классифицирован как восприимчивый к аминопенициллину. В некоторых странах предпочтение отдаётся отдельной классификации диких типов штаммов E.coli и P.mirabilis как промежуточных продуктов. В этом случае следует использовать пограничное значение МИК S<0,5 мг/л.

2 Большинство стафилококков резистентны к амоксициллину, благодаря способности синтезировать пенициллиназу. Метициллин-резистентные штаммы, за некоторым исключением, резистентны к бета-лактамным антибиотикам.

3 Восприимчивость к амоксициллину может быть определена по ампициллину.

4 Восприимчивость к пенициллину стрептококков группы А, В, С и G может быть определена по бензилпенициллину.

5 Пограничные значения относятся только к неменингитным штаммам. Если штаммы классифицируются как промежуточный продукт ампициллина, то следует избегать перорального лечения амоксициллином. Восприимчивость определяется значением МИК для ампициллина.

6 Пограничные значения относятся к внутривенному применению. Штаммы, синтезирующие бета-лактамы, следует рассматривать как резистентные.

7 Штаммы, синтезирующие бета-лактамазы, нужно рассматривать как резистентные.

8 Восприимчивость к амоксициллину может быть определена по бензилпенициллину.

9 Пограничные значения относятся к эпидемиологическим точкам отсечения, различающим дикие типы штаммов и штаммы со сниженной восприимчивостью.

10 Пограничные значения без определенного вида бактерий относятся к дозировке не менее 0,5 г 3-4 раза в день (от 1,5 до 2 г/сутки).

Чувствительность микроорганизмов к амоксициллину в лабораторных условиях

Обычно чувствительные возбудители болезней

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Enterococcus faecal is

Бета-гемолитические стрептококки (группы А, В, С и G)

Listeria monocytogenes

Виды бактерий, у которых возможна приобретенная резистентность

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Helicobacter pylori

Proteus mirabilis

Salmonella typhi

Salmonella paratyphi

Shigella spp.

Pasteurella multocida

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Коагулазонегативные стафилококки

Staphylococcus aureus1

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus группы viridans

Анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Clostridium spp.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Fusobacterium spp.

Другие микроорганизмы:

Вorгelia burgdorferi

Естественно резистентные организмы2

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Enterococcus faecium1

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Acinetobacter spp.

Enterobacter spp.

Klebsiella spp.

Pseudomonas spp.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Bacteroides spp. (некоторые штаммы Bacteroides fragilis резистентны)

Другие микроорганизмы

Chlamydia spp.

Mycoplazma spp.

Legionella spp.

1 Естественная средняя чувствительность при отсутствии приобретенных механизмов резистентности.

2 Почти все штаммы S. aureus резистентны к амоксициллину, так как они производят пенициллиназу.

Бактерии могут обладать резистентностью к амоксициллину в результате продукции бета-лактамаз, гидролизующих аминопенициллины (которые могут ингибироваться клавулановой кислотой), изменений пенициллинсвязывающих белков, нарушения проницаемости для препарата или механизма эффлюксной помпы. В одном микроорганизме могут одновременно присутствовать несколько механизмов резистентности, что объясняет существование вариабельной и непредсказуемой перекрестной резистентности к другим бета-лактамам и антибактериальным препаратам из других групп.

64 отзыва, инструкция по применению

Антибиотик амоксициллин относится к группе полусинтетических пенициллинов. Он оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра микроорганизмов. Активность препарата проявляется, в первую очередь, в отношении грамположительных аэробов Staphylococcus spp. (исключая пенициллин-продуцирующие штаммы), Streptococcus spp., грамотрицательных аэробов Escherichia coli, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp.

Пенициллин является одним из самых важных открытий в области медицины (а многие небезосновательно считают, что и самым важным) за последние 100 лет. Нобелевская премия микробиолога И.Флеминга был целиком и полностью заслужена, это даже не обсуждается. На сегодняшний день открыто и исследовано уже более 10 000 антибактериальных соединений, около 200 из которых нашли применение в клинической практике. При этом, «старичок»-пенициллин до сих пор востребован и сдавать позиции отнюдь не собирается. Есть, правда, у него один жирный минус — неэффективность в отношении ряда «ушлых» микроорганизмов, которые с помощью синтезируемых пенициллиназ наловчились разрывать бета-лактамное кольцо антибиотика, фактически обезвреживая его. «Пионерами» в разработке подобных защитных механизмов выступили стафилококки, 90% штаммов которых на сегодняшний день резистентны к природным пенициллинам. В этой связи возникла острая необходимость создать пенициллин, нечувствительный к действию бактериальных пенициллиназ, и в то же время активный в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Первым таким препаратом стал метициллин, однако он, равно как и следующий за ним оксациллин, не действовал на грамотрицательные бактерии. Решение проблемы пришло с созданием в 1972 году полусинтетического пенициллина амоксициллина, который выгодно отличался своей высокой биодоступностью от синтезированного в конце 1950-ых годов ампициллина. Помимо этого, амоксициллин куда как реже проявлял негативные побочные стороны своей «души».

Правда, бактериальными пенициллиназами он все же разрушался. Тем не менее, спектр противомикробного действия амоксициллина простирался в более широких, нежели у природных пенициллинов, масштабах и охватывал, в том числе, грамотрицательных бактерий. Высокая активность в отношении пневмококка стало еще одним плюсом в фармакологическом «резюме» препарата, в связи с чем последний быстро занял лидирующие позиции среди других пенициллинов. Комбинируя его с метронидазолом. можно эффективно бороться, например, с хеликобактером (считается, что амоксициллин подавляет развитие устойчивости хеликобактера к метронидазолу). Беспомощность амоксициллина в отношении бактерий, продуцирующих пенициллиназу, можно победить, сочетая его с клавулановой кислотой, являющейся ингибитором бета-лактамаз. Таким образом можно повысить активность амоксициллина к таким грозным представителям патогенной микрофлры, как Legionella spp., Bacteroides spp., Pseudomonas pseudomallei, Nocardia spp.

Амоксициллин выпускается в трех лекарственных формах: таблетки, капсулы и гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Режим дозирования препарата индивидуален. Для перорального приема взрослыми и детьми в возрасте от 10 лет разовая доза может составлять от 250 до 500 мг, а при тяжело протекающих инфекциях — до 1 г. Для детей младшего возраста разовая доза рассчитывается по инструкции в зависимости от массы тела. Временной интервал между приемами препарата должен составлять не менее 8 часов (у пациентов, страдающих почечной недостаточностью, этот промежуток должен быть увеличен до 12-24 часов). Специфичнее всего амоксициллином лечится острая неосложненная гонорея — требуется однократный прием 3 г препарата.

Уже упоминавшаяся выше комбинация амоксициллина с метронидазолом не рассчитана для приема детьми и подростками младше 18 лет. Антибактериальная терапия исключает возможность потребления алкоголя.

инструкция по применению антибиотика для детей в форме порошка, капсул, суспензии

Амоксициллин – это лекарственное средство узкой направленности, относящееся к категории антибиотиков.

Для лечения туберкулеза у детей используется препарат в формате гранул, порошка или суспензии.

Гранулы и порошок требуют предварительного растворения в воде.

Facebook

Twitter

Google+

Vkontakte

Odnoklassniki

Антибиотик Амоксициллин 125, 250, 500 мг: инструкция по применению для детей

В возрасте до 5 лет рекомендуется использовать суспензию. Она представляет собой взвесь, содержащую мельчайшие частицы действующего вещества. Отличительная черта такой формы лекарства заключается том, что частицы не растворяются в жидкой основе. Принимать препарат следует трижды в сутки, через каждые 6 часов. На ранних стадиях заболевания продолжительность приема составляет от 7 до 10 дней. В каждом отдельно взятом случае она может различаться, поскольку поддается влиянию различных факторов.

Фото 1. Бутылочка Амоксициллина дозировкой 250 мг в форме суспензии.

Для детей школьного возраста оптимальным вариантом станет лекарство в виде порошка или гранул. Обе формы Амоксициллина предварительно доводятся до состояния сиропа. Для этого во флакон со средством добавляется необходимое количество воды. Дозировка назначается лечащим врачом, она зависит от степени проявления туберкулеза, возраста ребенка и формата упаковки. Порошок для суспензий содержит 125, 250 или 500 мг действующего компонента. Кратность приема данных форматов Амоксициллина — 2 раза в день.

Прием осуществляется после еды. Лекарственное средство требуется запивать большим количеством чистой воды. Формы препарата, выпускаемые для детей, имеют приятный сладкий вкус. Согласно статистике, дети не отказываются от приема лекарства.

Важно! Приготовленный сироп или вскрытую суспензию рекомендуется хранить в холодильнике. Срок использования не должен превышать 2 недель.

Как давать лекарство, можно ли менять дозировку

В некоторых случаях врач отступает от указанной в инструкции дозировки. Это вполне допустимо. Дозировка определяется индивидуально. В инструкции указаны стандартные схемы приема, нарушать рекомендации врача запрещено. Если дозировка ниже необходимого уровня, заболевание останется недолеченным. Это приведет к возникновению осложнений.

Превышение дозировки опасно появлением неприятных симптомов. К ним относят следующее:

  • судороги;
  • возбужденное состояние;
  • спутанность сознания;
  • тошнота и рвота;
  • нарушение стула;
  • кристалурия.

Существует вероятность развития побочных симптомов. Среди них выделяют:

  • тромбоцитопению;
  • аллергические реакции или отек Квинке;
  • снижение функции почек;
  • стоматит;
  • псевдомембранозный колит;

Внимание! Перед применением требуется ознакомиться с противопоказаниями. При их наличии врач подберет альтернативную замену лекарству.

Как принимать Амоксициллин детский? Что лучше: порошок, капсулы или суспензия

Самой удобной формой Амоксициллина является суспензия. В упаковке присутствует мерная ложечка, которая позволяет отмерять необходимое количество препарата. Добавлять в напитки или смешивать с едой суспензию не следует. Она имеется приятный вкус, поэтому прием осуществляется беспроблемно.

Порошок и гранулы перед использованием растворяются в воде. Не требуется каждый раз разводить определенный объем средства, лекарство готовится сразу на весь курс лечения. На флаконе имеется отметка, выступающая ориентиром для определения нужного количества воды. Жидкость заливается во флакон и взбалтывается. Мельчайшие частицы лекарственного средства должны полностью раствориться.

Справка. Для приобретения препарата необходим рецепт от лечащего врача.

Степень эффективности

Амоксициллин эффективен исключительно при соблюдении предписанной дозировки. Её нарушение исключает возможность полноценного выздоровления. Согласно отзывам, значительные улучшения самочувствия наступают уже в начале курса лечения.

Фото 2. Упаковка Амоксициллина в форме капсул дозировкой 500 мг.

Эффективность препарата напрямую зависит от тяжести заболевания. Ранняя диагностика повышает шансы на успешное выздоровление.

Злоупотребление препаратом приводит к усилению побочных реакций. К негативным сторонам медикамента относят

короткий срок хранения и частоту приемов в сутки. В большинстве случаев антибиотик справляется со своей задачей, но бывают ситуации, в которых Амоксициллин абсолютно не подходит — на запущенных стадиях заболевания или при развитии аллергии.

Полезное видео

Подробная инструкция по применению препарата Амоксициллин в форме суспензии.

Оцени статью:

Будь первым!

Средняя оценка: 0 из 5.
Оценили: 0 читателей.

Поделись с друзьями!

Facebook

Twitter

Google+

Vkontakte

Odnoklassniki

дозировка таблеток и уколы для животного

Амоксициллин является антибиотиком, поэтому активно используется в ветеринарии для лечения разного рода бактериальных инфекций. Зарекомендовал препарат себя на рынке не только как эффективное средство, но и как наименее безопасное среди других антибактериальных медикаментов.
Амоксициллин для кошек используется для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, а также мочеполовой системы и мягких тканей.

Форма выпуска и состав

Лекарственный препарат чаще всего используется в виде инъекций, которые назначаются исходя из степени тяжести заболевания, а также веса животного. Амоксициллин выпускается в трёх формах:

  • суспензия для укола;
  • таблетки;
  • порошок.

Таблетки фасуются по 10 штук в одном блистере или же по 24 штуки в стеклянном флаконе.

Порошок в одном пакете может быть от 50 г и до 25 кг.

Суспензии (15%) обязательно должны храниться в таре с тёмным стеклом, а приобрести в аптеке их можно начиная от 10 мл в ампуле и до 250 мл в одном флаконе.

Амоксициллин для кошек в таблетках или порошке не рекомендуется назначать самостоятельно, поскольку очень сложно рассчитать требуемую дозу для котов, если человек не является специалистом.

Это объясняется тем, что вес животного небольшой, поэтому любое малейшее отклонение в дозировке медикаментозного средства может повлечь ряд побочных действий.

В составе 1 мл суспензии содержатся следующие компоненты:

  • 150 мг тригидрата амоксициллина;
  • маслянистый наполнитель белого цвета.

Важно отметить, что антибиотик, который назначается для лечения заболеваний у людей, абсолютно не предназначен для лечения животных, поскольку в таком случае в медикаменте содержится другая дозировка активного вещества.

Фармакологическое действие

Амоксициллин является полусинтетическим антибиотиком, который относится к пенициллиновому ряду. Его фармакологическое действие основывается на замедлении и полной блокировки образования клеточной стенки у бактерий, а также их ферментов. Вследствие этого происходит сначала замедление деления и роста клеток, а затем их гибель.

Антибиотик является эффективным против следующего ряда патогенных микроорганизмов:

  • сальмонелла;
  • лептоспира;
  • стафилококк;
  • стрептококк;
  • листерия;
  • кишечная палочка;
  • бактерии рода Протеи;
  • энтерококк;
  • клостридия и другие.

Маслянистый наполнитель, который содержится в ампуле, не только способствует сохранению активности действующего вещества, но также способствует быстрому растворению антибиотика в крови, из-за чего препарат быстрее распространяется с кровотоком по организму и достигает очага инфекции.

Начинает действовать уже через 1−2 часа после введения суспензии в организм. Лечебный эффект сохраняется на протяжении 2 суток.

Действующее вещество может аккумулироваться в организме в таких органах:

  • почки;
  • кишечник;
  • печень;
  • мышцы;
  • желудок.

Выводится антибиотик в большей мере вместе с мочой, в меньшей — с жёлчью и молоком. Ввиду этого кошкам, кормящим котят, назначать Амоксициллин необходимо только в том случае, если польза для животного больше, чем риск осложнений, которые могут развиться у котят. Лечение при этом должно происходить строго под контролем ветеринара.

Показания и противопоказания к применению

Назначается Амоксициллин для котят и взрослых кошек при наличии бактериальной инфекции, а также для профилактики развития осложнений в послеоперационный период.

Показанием к применению антибиотика являются следующие диагнозы:

  • эндометриоз;
  • сальмонеллёз;
  • лептоспироз;
  • энтерит;
  • цистит;
  • энтероколит;
  • абсцесс;
  • мастит;
  • вагинит;
  • ринит;
  • диарея;
  • кишечная инфекция бактериальной природы;
  • пневмония;
  • воспаление мягких тканей;
  • другие инфекции, вызванные микроорганизмами, чувствительными к антибиотикам пенициллинового ряда.

Противопоказанием к использованию лекарственного препарата является повышенная чувствительность к действующему компоненту медикамента у животного. Также запрещено назначение Амоксициллина, если кошка имеет следующие заболевания:

  • почечная недостаточность;
  • нарушение работы органов выделительной системы, в частности почек;
  • печёночная недостаточность.

Назначают антибиотик для котят или для беременной кошки только в крайних случаях, поскольку даже незначительная передозировка лекарства может стать причиной значительных отклонений в развитии у потомства.

Дозировка препарата

Согласно инструкции по применению, Амоксициллин нельзя вводить внутривенно. Уколы антибиотика нужно делать или внутримышечно, или подкожно.

При этом на месте укола некоторое время может сохраняться отёчность. Перед проведением инъекции нужно хорошо взболтать ампулу, чтобы её содержимое хорошо перемешалось. Для укола лучше всего брать тонкую иглу, можно использовать для этого инсулиновые шприцы. Чтобы не занести инфекцию, шприц и игла должны быть стерильными, а место укола предварительно следует продезинфицировать.

Дозировка Амоксициллина для кошек должна быть следующей: по 0,1 мл на 1 кг массы тела животного не чаще 1 раза в двое суток. Если заболевание протекает в сложной форме, дозу антибактериального препарата увеличивают до 4−5 раз в сутки, но при этом лечение происходит в стационаре. Уколы в таком случае нужно делать в разные места. Длительность лечения определяется исходя из степени тяжести заболевания и общего состояния животного.

Таблетки давать коту нужно в дозировке 12,5 мг активного вещества на 1 кг массы тела животного. Поэтому перед применением следует обратить особое внимание, сколько миллиграмм активного соединения, то есть самого антибиотика, содержится в одной таблетке.

Если в одной таблетке амоксициллина содержится 250 мг антибиотика, то это означает, что одна таблетка рассчитана на животного с массой тела 20 кг. Поэтому если кот имеет вес 5 кг, рекомендуется давать четверть таблетки за один раз.

Поскольку таблетка имеет горький вкус, давать животному ветеринары рекомендуют принудительно, поместив её на корень языка. В противном случае горький вкус лекарства может вызвать обильное слюноотделение у кошки. В среднем курс лечения должен длиться 5−7 дней, а давать лекарственный препарат нужно по 1 разу в сутки. Если же заболевание протекает в острой форме, в таком случае рекомендуется увеличить дозу в два раза, то есть или давать двойную дозу за один раз (25 мг действующего вещества на 1 кг массы тела кошки), или же дважды в день по одной дозе.

Если коту Амоксициллин назначен в виде порошка, давать лекарство питомцу нужно предварительно разведя его в воде или в молоке. Если порошок 10%-й, в таком случае потребуется 0,5−1 г медикамента на 5 кг массы тела кота. Назначается один раз в сутки в течение 5−7 дней. Чтобы правильно дозировать препарат, для удобства можно воспользоваться мерной ложкой.

Важно отметить, что во время лечения Амоксициллином строго запрещено давать животному какие-либо другие антибиотики.

Побочные действия

Как правило, у животного на месте укола может появиться припухлость, которая проходит самостоятельно в течение нескольких дней.

Чтобы предотвратить её появление, рекомендуется после инъекции помассировать место укола лёгкими и плавными движениями.

Если у животного развилась аллергическая реакция на лекарственный препарат, необходимо незамедлительно прекратить лечение и в обязательном порядке проконсультироваться с ветеринаром для замены медикамента. Для устранения симптомов аллергии кошке назначаются глюкокортикостероиды, а также энтеросорбенты. Лечение проводится симптоматически.

В редких случаях использование препарата может стать причиной появления следующих побочных эффектов:

  • диарея;
  • рвота;
  • сбои в работе сердца, в частности тахикардия;
  • нарушение восприятия пространства и другие.

Как правило, такие побочные действия возникают после передозировки лекарственного препарата, когда животному давали таблетку. Для их устранения необходима отмена медикамента и назначение симптоматического лечения.

Очень часто на фоне приёма антибиотика у кошки может развиться дисбактериоз, а также снизиться иммунитет. Поэтому параллельно с лечением Амоксициллином назначаются различные витаминные комплексы, иммуностимуляторы, а также пробиотики, содержащие в своём составе бифидо- и лактобактерии, которые способствуют восстановлению нормальной микробиоты желудочно-кишечного тракта.

Реальные отзывы покупателей и специалистов

Амоксициллин — один из самых распространённых лекарственных препаратов, который чаще всего назначают ветеринары для лечения различных инфекций.

Мы лечили Амоксициллином нашу кошку два раза. Первый раз препарат был назначен в качестве профилактики после операции, а во второй раз антибиотик был назначен при цистите. И в первом, и во втором случае у Масеньки не было никаких побочных реакций, только один день на месте укола была небольшая отёчность.

Ветеринар порекомендовал нам всё-таки делать уколы, хотя можно было и давать таблетки. Но так как какие-либо капсулы или таблетки Масеньке очень трудно дать, мы выбрали уколы. К тому же врач сказал, что достаточно сложно самому дать нужное количество таблетки, чтобы дозировка была правильной, потому что наша кошка ещё молодая и вес её небольшой.

Анастасия, Оренбург

Барсику назначил ветеринар Амоксициллин при пневмонии. Когда только обратились в клинику, наш кот очень трудно дышал. После осмотра врач поставил диагноз пневмония в тяжёлой форме. Поэтому для лечения был назначен антибиотик. Также вместе с Амоксициллином ветеринар прописал пробиотики. Как объяснил нам врач, все антибиотики воздействуют на полезную микрофлору желудочно-кишечного тракта, поэтому, чтобы снизить риск развития проблем с пищеварением, рекомендуется параллельно принимать пробиотики, содержащие в своём составе полезные микроорганизмы.

Эдуард, Санкт-Петербург

Свою кошку по состоянию её здоровья пришлось рано отлучить от котят, поэтому у неё появился мастит. Было видно, что Маркизе очень больно, поэтому я с мужем отвезла её в клинику к ветеринару. Для лечения был назначен Амоксициллин в уколах. Так как я умею их ставить, я их делала сама в течение 5 дней один раз в сутки. Уже после первого укола состояние Маркизы заметно улучшилось: она стала более активной, а также у неё появился аппетит.

Виктория, Ростов-на-Дону

Использую Амоксициллин для лечения своих четверолапых пациентов уже долгое время. Могу с уверенностью утверждать, что это один из самых эффективных и наиболее безопасных антибиотиков, который способен бороться с бактериальными инфекциями как кишечника, так и дыхательной системы. Я назначаю препарат не только взрослым кошкам и собакам, но также и котятам, и щенкам.

Ещё ни разу в моей практике не было случаев, чтобы после применения Амоксициллина у животного появились серьёзные побочные эффекты. Единственное, довольно часто на месте укола некоторое время может быть припухлость, которая спустя несколько дней самостоятельно исчезает.

Я всё же настоятельно рекомендую хозяевам своих любимцев не заниматься самолечением животного, а обратиться за помощью к специалисту. Поскольку кошки или собаки небольших пород имеют маленький вес, очень важно точно рассчитать дозировку лекарственного препарата. Неправильное определение нужной дозы медикамента может повлечь серьёзные проблемы.

Елизавета Александровна, ветеринар в частной клинике

Амоксициллин назначаю чаще, чем какой-либо другой антибиотик, поскольку это один из немногих антибиотиков, который не только эффективно борется с инфекцией, но и имеет наименьшее количество побочных действий. Кроме этого, главным плюсом препарата является то, что действующее вещество имеет широкий спектр действия, поэтому его можно использовать для лечения не только кишечной инфекции, но и для борьбы с пневмонией и другими заболеваниями.

Екатерина Владимировна, ветеринар

Пенициллин – получение права назначать детям

Aust Prescr. 2020 июнь; 43(3): 81–84.

, фармацевт по качеству использования лекарственных средств, безопасности лекарств и управлению противомикробными препаратами[1], * , штатный специалист, инфекционные заболевания[1], * и Грег Роулз, врач общей практики[2]

Mona Mostaghim

* оба этих автора внесли одинаковый вклад

Brendan J McMullan

* оба этих автора внесли одинаковый вклад

[1] Sydney Children’s Hospital

[2] Riddells Creek, Vic.

* оба автора внесли одинаковый вклад

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (CC BY-NC-ND) 4.0.

РЕЗЮМЕ

Пенициллины обычно назначают детям. Рекомендации в информации о продукте могут быть не самыми подходящими дозами для детей и могут содержать клинические показания, которые предпочтительно лечить другими антибиотиками

Авторитетные руководства, например Терапевтические рекомендации: Антибиотик, предлагают актуальные рекомендации по оптимальному выбору, пути , дозировка и продолжительность приема пероральных пенициллинов у детей

В большинстве случаев для расчета дозы в мг на кг следует использовать вес ребенка, не превышая максимальную дозу для взрослых

объем пероральной жидкости, необходимый для завершения курса лечения для обеспечения адекватного снабжения

Ключевые слова: антибиотики, рациональное использование противомикробных препаратов, использование вне зарегистрированных показаний, пенициллины, педиатрия выше, чем в любой другой возрастной группе до 65 лет. 1 Пенициллины, такие как амоксициллин и комбинация амоксициллин/клавуланат, являются одними из наиболее часто назначаемых антибиотиков в учреждениях первичной медико-санитарной помощи.

При наличии показаний крайне важно, чтобы детям был назначен оптимальный выбор антибиотика, дозировка, режим и продолжительность. Австралийские руководства, в том числе Терапевтические рекомендации: Антибиотик, 2 , содержат современные рекомендации по назначению пероральных пенициллинов детям. Вместо этого врачи общей практики могут заказать дозу, рекомендованную в информации о продукте, поскольку она находится в свободном доступе в Интернете и интегрирована во многие электронные системы выписывания рецептов. 3 Однако рекомендации в информации о продукте могут быть не самыми подходящими дозами для детей (см. вставку). Он может включать только показания и дозы, утвержденные Администрацией терапевтических товаров при регистрации. Поскольку большинство пероральных пенициллиновых препаратов в Австралии используются более 20 лет и, как правило, не имеют патента, актуальная информация о дозировке может не включаться в информацию о продукте, особенно для детей.

Коробка

Примеры подводных камней при назначении пероральных пенициллинов детям

Амоксициллин

Двухлетний ребенок весом 12 кг страдает пневмонией легкой или средней степени тяжести, поддающейся лечению пероральными антибиотиками.Доза, рекомендованная в Терапевтических рекомендациях, составляет 25 мг/кг/доза или 300 мг каждые восемь часов.

Рекомендуемая доза в информации о продукте будет равна 13,3 мг/кг/доза или 160 мг каждые восемь часов. Если бы это было соблюдено, ребенок получил бы примерно половину дозы, рекомендованной действующими руководствами.

Амоцициллин/клавулановая кислота

У 5-летнего ребенка весом 20 кг средний отит, рефрактерный к монотерапии амоксициллином, лечится амоксициллином/клавулановой кислотой.Доза, рекомендованная в Терапевтических рекомендациях, представляет собой соотношение 7:1: 22,5 мг/кг амоксициллина (450 мг) и 3,2 мг/кг клавулановой кислоты каждые 12 часов.

В информации о продукте рекомендуется состав 4:1 амоксициллин:клавулановая кислота в дозе 13,3 мг/кг амоксициллина (265 мг) и 3,3 мг/кг клавулановой кислоты каждые восемь часов. Эта дозировка и частота отличаются от действующих руководств, а избыток клавулановой кислоты увеличивает риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Флуклоксациллин

3-летний ребенок с массой тела 15 кг получает пероральный флуклоксациллин в качестве ступенчатой ​​терапии остеомиелита после выписки из больницы.Терапевтические рекомендации рекомендуют 25 мг/кг/доза или 375 мг каждые шесть часов.

В информации о продукте рекомендуется 125 мг флуклоксациллина каждые шесть часов, что составляет примерно треть дозы, рекомендованной в текущих рекомендациях.

Назначение детям

Многие детские инфекции вообще не требуют антибиотиков, в том числе:

  • распространенные самоограничивающиеся инфекции

  • вирусные инфекции

  • бактериальные инфекции, требующие леченияграмм. кожный абсцесс, стоматологические инфекции, требующие своевременного стоматологического лечения).

Совместное принятие решений с родителями является эффективным подходом к правильному использованию антибиотиков и сокращению чрезмерного использования антибиотиков.

«Дети — это не маленькие взрослые» — часто говорят педиатры. Эпидемиология, клиническая картина и прогноз некоторых инфекций у детей отличаются от таковых у взрослых. Понимание этого является ключом к своевременной диагностике и правильному управлению противомикробными препаратами.Кроме того, фармакокинетика у детей может отличаться. Это было очевидно при пероральном приеме пенициллинов с самого начала: секреция желудочного сока, перистальтика кишечника и рН препарата влияют на всасывание. В зависимости от возраста и от того, нездоров ли ребенок, это может привести к чистому увеличению или уменьшению абсорбции по сравнению со взрослым. Однако величина этих эффектов наиболее высока в течение первых двух лет жизни. 4

В педиатрических исследованиях требования к дозировке часто превышали ожидаемую дозу для размера тела. 4 , 5 Прямые сравнения между педиатрическими исследованиями осложнялись неполной информацией о возрасте или весе пациентов, использованием различных концентраций продукта, мер чайных ложек и «округлением» доз для удобства приема. 4 , 6

В идеале эмпирическое назначение должно основываться на вероятном патогене, а также на фармакокинетике и фармакодинамике антибиотика. Информация о дозировке для детей включена в Терапевтические рекомендации, AMH Children’s Dosing Companion и руководства детских больниц.

Когда требуется пенициллин, его следует назначать в дозах, которые, как ожидается, безопасно максимизируют время, в течение которого препарат остается выше минимальной ингибирующей концентрации для патогена. Если возможно, просмотр посевов и результатов тестирования чувствительности гарантирует, что используется правильный препарат с самым узким спектром действия.

Пенициллины узкого спектра действия активны в отношении Streptococcus pyogenes (стрептококков группы А). Феноксиметилпенициллин широко используется при рожистом воспалении, стрептококковом тонзиллите и стоматологических инфекциях, требующих антибиотиков.

Амоксициллин активен в отношении чувствительных Escherichia coli . Добавление ингибитора бета-лактамазы клавулановой кислоты повышает эффективность лечения некоторых грамотрицательных микроорганизмов.

При инфекциях Streptococcus pneumoniae (кроме менингита) со сниженной чувствительностью к пенициллину может быть эффективным повышение дозы пенициллина или амоксициллина. Использование амоксициллина/клавулановой кислоты в этом случае не дает дополнительных преимуществ, поскольку резистентность к пенициллину у Streptococcus pneumoniae не опосредована бета-лактамазой. 7 При пневмонии от легкой до умеренной степени пероральный амоксициллин рекомендуется в Терапевтических рекомендациях в дозе 25 мг/кг каждые восемь часов, а в рекомендациях Всемирной организации здравоохранения 8 — в дозе 40 мг/кг каждые 12 часов. Он не уступает парентеральным вариантам лечения этого состояния.

Амоксициллин/клавулановая кислота подходит для лечения штаммов, продуцирующих бета-лактамазу, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis . Если требуется более высокая доза амоксициллина, детям в возрасте двух месяцев и старше следует назначать препарат с более низкой дозой клавулановой кислоты.

Продолжительность терапии зависит от показаний. Многие распространенные неосложненные инфекции можно лечить более короткими курсами антибиотиков, чем обычно. 9

Дозирование по возрасту или весу – практические проблемы

Во многих случаях неясно, основаны ли принципы дозирования и рекомендуемые возрастные группы в информации о продукте на удобстве или возникают по другим причинам – они не учитывают рост и метаболизм развитие происходит в каждой возрастной группе.В крайних возрастных группах, например в возрасте шести или 12 лет, средний ребенок 10 может получать дозы феноксиметилпенициллина, которые либо превышают максимальную, либо не соответствуют минимальной дозе для веса. Для амоксициллина это приводит к существенным различиям для детей чуть выше или ниже 20 кг.

Диапазоны доз дополнительно расширены для пациентов с самым низким и самым высоким весовым процентилем для данного возраста, особенно среди детей в возрасте 10–14 лет, у которых разница между 5-м и 90-м процентилями наибольшая.Достижение адекватных концентраций лекарств у пациентов с избыточной массой тела и ожирением вызывает все большую озабоченность в таких странах, как Австралия, где около четверти детей и подростков (5–17 лет) попадают в эту категорию. 11 Дозы, основанные только на возрасте, могут быть субтерапевтическими и приводить к неэффективности лечения и повышенному риску резистентности, или быть чрезмерно большими дозами, основанными на более высокой возрастной группе. 12 В большинстве случаев для расчета дозы в мг на кг следует использовать вес ребенка, не превышая максимальную дозу для взрослых.

Объем и размер упаковки

Расхождения между дозой и продолжительностью, рекомендованными в информации о продукте и руководствах, создают новые проблемы. 13 Детям старшего возраста могут потребоваться дополнительные таблетки, а детям младшего возраста может потребоваться больший объем пероральной жидкости по сравнению с тем, что содержится в стандартных упаковках. 14

Феноксиметилпенициллин

Когда феноксиметилпенициллин стал доступен, для взрослых обычно использовались дозы в диапазоне от 60 до 120 мг каждые 3–6 часов. 15 17 Для детей дозы обычно уменьшали вдвое, но при тяжелых педиатрических инфекциях эти половинные дозы часто удваивали. 17 19 В австралийской информации о продукте продолжают применяться те же общие принципы, которые допускают широкий диапазон доз. Два раза в день дозы феноксиметилпенициллина для лечения тонзиллита у детей не указаны в информации о продукте, хотя этот упрощенный режим обычно назначается и, как сообщается, дает аналогичные результаты. 20 Терапевтические рекомендации рекомендуют 15 мг/кг (до 500 мг) феноксиметилпенициллина каждые 12 часов при фарингите или тонзиллите, требующих антибиотиков.

Амоксициллин

Рекомендации в информации о продукте для суспензий амоксициллина – 250 мг/5 мл и 125 мг/5 мл – в целом не изменились по сравнению с дозами, использовавшимися в исследованиях, проведенных в 1970-х годах. Детские дозы предусмотрены только для детей с массой тела менее 20 кг. 21 Информация о продукте рекомендует дозу 6.6 мг/кг каждые восемь часов (20 мг/кг/день) с удвоением дозы при тяжелых инфекциях, инфекциях менее чувствительными микроорганизмами или инфекциях нижних дыхательных путей. Вполне вероятно, что такие низкие дозы часто неадекватны: данные по острому среднему отиту из США показывают, что 83% из Streptococcus pneumoniae чувствительны к амоксициллину в дозе 40 мг/кг/день. 22 Прием два раза в день в дозе 60 мг/кг/день (30 мг/кг/доза максимум до 1 г каждые 12 часов) лицензирован для использования при остром среднем отите в Австралии.Назначение амоксициллина новорожденным по-прежнему запрещено в Австралии, как и более высокие дозы амоксициллина, несмотря на то, что они были изучены и лицензированы за рубежом. 23 Терапевтическое руководство 2 рекомендует дозу 15 мг/кг каждые восемь часов при инфекциях мочевыводящих путей (с чувствительными микроорганизмами) и 25 мг/кг каждые восемь часов при пневмонии.

Амоксициллин/клавулановая кислота

Клавулановая кислота (клавуланат), ингибитор бета-лактамазы, добавляется к основной цепи амоксициллина.Педиатрические составы этой комбинации в соотношении 7:1 (400 мг:57 мг в 5 мл) обеспечивают более высокое содержание амоксициллина при таких показаниях, как острый средний отит. Это оптимизирует эффективность и сводит к минимуму диарею, связанную со слишком большим количеством клавулановой кислоты. 24 Несмотря на это, продукты с большей долей клавулановой кислоты (4:1, 125 мг:31,25 мг в 5 мл) по-прежнему рекомендуются для детей в информации о продукте.

Флуклоксациллин

Утвержденные показания к применению флуклоксациллина в Австралии включают пневмонию, кожные и костные инфекции.Для детей информация о продукте рекомендует назначать половину или четверть дозы для взрослых в зависимости от возраста. В ранних исследованиях дозы флуклоксациллина 12,5 мг/кг для детей давали такие же концентрации, что и у взрослых, получавших дозы 500 мг. Однако у новорожденных наблюдалась более высокая абсорбция, чем у детей более старшего возраста, 25 , а у младенцев в возрасте до шести месяцев абсорбция была выше, чем у детей более старшего возраста при приеме жидких лекарственных форм. 26 Более высокие дозы и дозы, основанные на весе, которые рекомендуются во многих рекомендациях по лечению инфекций костей у детей, не включены в информацию о продукте.

Заключение

Доказательства в пользу оптимального назначения пенициллина детям по сравнению со взрослыми ограничены. Рекомендации по дозировке, доступные в информации о продукте, представляют собой руководство, которое часто заменяется регулярно обновляемыми, основанными на фактических данных источниками, такими как Терапевтические рекомендации.

Врачи, назначающие лекарства, должны иметь доступ к фактическим данным и обновленным руководствам для принятия решений в отношении детей. Сотрудничество между регулирующими органами, фармацевтическими компаниями и поставщиками программного обеспечения необходимо для улучшения этого и поддержки надлежащего использования пенициллинов и других противомикробных препаратов в обществе.

Сноски

Брендан Макмаллан, Грег Роулз и Мона Мостахим внесли свой вклад в последнее издание eTG. Брендан Макмаллан и Мона Мостахим также предоставили рекомендации по разделам AMH Children’s Dosing Companion.

ССЫЛКИ

2. Группа экспертов по антибиотикам. Антибиотик. В eTG полный [Интернет]. Мельбурн: Терапевтические рекомендации, ограниченные; 2019. https://tgldcdp.tg.org.au [цитировано 1 мая 2020 г.] 7. Санчес Наварро А. Новые составы амоксициллина/клавулановой кислоты: фармакокинетический и фармакодинамический обзор.Клин Фармакокинет 2005;44:1097-115. . 10.2165/00003088-200544110-00001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Гейд К., Кристенсен Х.Р., Далхофф К.П., Холм Дж.С., Холст Х. Несоответствия в практике дозирования у детей с избыточным весом или ожирением: ретроспективное когортное исследование. Фармакол Рез Перспект 2018;6:e00398. . 10.1002/prp2.398 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Бауэрбанк АГ. Феноксиметилпенициллин. Br Med J 1955; 2:1028-9. https://doi.org/10.1136/bmj.2.4946.1028-c [Google Scholar]19.Фармацевтическая ассоциация Австралии. Австралийский фармацевтический формуляр APF. 10-е изд. Виктория; 1969. [Google Scholar]20. Лан А.Дж., Колфорд Дж.М., Колфорд Дж.М., младший Влияние частоты дозирования на эффективность 10-дневной терапии пенициллином или амоксициллином при стрептококковом тонзиллофарингите: метаанализ. Педиатрия 2000;105:E19. . 10.1542/peds.105.2.e19 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]21. Wise PJ, Neu HC. Опыт применения амоксициллина: общая сводка клинических испытаний в США.J заразить Dis 1974; 129 (Приложение 2): S266-71. . 10.1093/infdis/129.Supplement_2.S266 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Либерталь А.С., Кэрролл А.Е., Чонмейтри Т., Ганиатс Т.Г., Хоберман А., Джексон М.А. и др. Диагностика и лечение острого среднего отита. Педиатрия 2013;131:e964-99. . 10.1542/peds.2012-3488 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Кюн Дж., Исмаэль З., Лонг П.Ф., Баркер С.И., Шарланд М. Зарегистрированные показатели диареи после пероральной терапии пенициллином в педиатрических клинических испытаниях. J Pediatr Pharmacol Ther 2015;20:90-104.10.5863/1551-6776-20.2.90 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]25. Бергдал С., Эрикссон М., Финкель Ю. Концентрация в плазме после перорального введения ди- и флуклоксациллина у младенцев и детей. Фармакол Токсикол 1987;60:233-4. . 10.1111/j.1600-0773.1987.tb01741.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]26. Бергдал С., Эрикссон М., Финкель Ю., Леннергрен К. Пероральное всасывание флуклоксациллина у младенцев и детей раннего возраста. Acta Pharmacol Toxicol (Копенг) 1986; 58:255-8. . 10.1111/Дж.1600-0773.1986.tb00105.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Влияние дозы амоксициллина и продолжительности лечения на необходимость повторного лечения антибиотиками у детей с внебольничной пневмонией: рандомизированное клиническое исследование CAP-IT | Инфекционные болезни | ДЖАМА

Ключевые моменты

Вопрос Детям с внебольничной пневмонией, выписанным из приемного отделения, обсервационного отделения или стационара (в течение 48 часов), показано последующее амбулаторное лечение пероральным амоксициллином в дозе от 35 до 50 мг/кг в сутки, не уступающей 70-90 мг. /кг в день, и не уступает ли 3-дневный курс 7-дневному в отношении необходимости повторного лечения антибиотиками?

Находки В этом факторном рандомизированном клиническом исследовании 2 × 2 с участием 814 детей, нуждающихся в амоксициллине по поводу внебольничной пневмонии при выписке из больницы, повторное лечение антибиотиками в течение 28 дней произошло у 12.6% против 12,4% из тех, кто был рандомизирован в группы с более низкими и более высокими дозами, и у 12,5% против 12,5% из тех, кто был рандомизирован в группу с 3-дневной и 7-дневной продолжительностью приема амоксициллина. Оба сравнения соответствовали заранее установленному пределу не меньшей эффективности в 8%.

Значение У детей с внебольничной пневмонией, выписанных из отделения неотложной помощи, обсервации или стационара, дальнейшее амбулаторное лечение пероральным амоксициллином в дозе от 35 до 50 мг/кг в сутки не уступало дозе от 70 до 90 мг/кг. в день и 3 дня не уступали 7 дням в отношении необходимости последующего повторного лечения антибиотиками.

Важность Оптимальная доза и продолжительность перорального приема амоксициллина у детей с внебольничной пневмонией (ВП) неясны.

Цель Определить, не уступает ли более низкая доза амоксициллина более высокой дозе и не уступает ли 3-дневное лечение 7-дневному.

Дизайн, настройка и участники

Многоцентровое рандомизированное 2 × 2 факторное исследование не меньшей эффективности с участием 824 детей в возрасте 6 месяцев и старше с клинически диагностированной ВП, получавших амоксициллин при выписке из отделений неотложной помощи и стационарных отделений 28 больниц в Великобритании и 1 в Ирландии в период с февраля 2017 г. по Апрель 2019 г., последнее пробное посещение состоялось 21 мая 2019 г.

Вмешательства Дети были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема перорального амоксициллина в более низкой дозе (35–50 мг/кг/сут; n = 410) или в более высокой дозе (70–90 мг/кг/сут; n = 404) в течение более короткого периода времени. (3 дня; n = 413) или большую продолжительность (7 дней; n = 401).

Основные результаты и меры Первичным исходом было клинически показанное повторное лечение антибиотиками респираторной инфекции в течение 28 дней после рандомизации. Граница не меньшей эффективности составила 8%. Вторичные исходы включали тяжесть/продолжительность 9 симптомов ВП, о которых сообщили родители, 3 нежелательных явления, связанных с антибиотиками, и фенотипическую резистентность при колонизации изолятов Streptococcus pneumoniae .

Результаты Из 824 участников, рандомизированных в 1 из 4 групп, 814 получили как минимум 1 дозу исследуемого препарата (средний возраст [IQR] 2,5 года [1,6-2,7]; 421 [52%] мужчин и 393 [48%] женщин), и первичный результат был доступен для 789 (97%). При более низкой и более высокой дозе первичный исход наблюдался у 12,6% при более низкой дозе по сравнению с 12,4% при более высокой дозе (разница 0,2% [1-сторонний 95% ДИ от -∞ до 4,0%]) и у 12,5% при 3-дневной дозе. лечения по сравнению с 12,5% при 7-дневном лечении (разница 0,5%).1% [односторонний 95% ДИ от –∞ до 3,9]). Обе группы продемонстрировали не меньшую эффективность без значимого взаимодействия между дозой и продолжительностью (90 265 P 90 266  = ,63). Из 14 заранее определенных вторичных конечных точек единственными значимыми различиями были 3-дневное и 7-дневное лечение в отношении продолжительности кашля (медиана 12 дней против 10 дней; отношение рисков [HR], 1,2 [95% ДИ, 1,0–1,4]; 90 265 P

 = ,04) и сон, нарушенный кашлем (медиана, 4 дня против 4 дней; HR, 1,2 [95% ДИ, от 1,0 до 1,4]; P  = ,03). В подгруппе детей с тяжелой формой ВП первичная конечная точка наступила у 17 человек.3% реципиентов с более низкой дозой против 13,5% реципиентов с более высокой дозой (разница 3,8% [1-сторонний 95% ДИ, от –∞ до 10%]; P значение для взаимодействия = 0,18) и у 16,0% с 3 однодневное лечение по сравнению с 14,8% при 7-дневном лечении (разница 1,2% [1-сторонний 95% ДИ, от –∞ до 7,4%]; значение P для взаимодействия = ,73).

Выводы и актуальность Среди детей с ВП, выписанных из отделения неотложной помощи или больничной палаты (в течение 48 часов), более низкая доза амоксициллина перорально в амбулаторных условиях не уступала более высокой дозе, а 3-дневная продолжительность не уступала 7-дневной в отношении необходимости повторного лечения антибиотиками. .Тем не менее, при интерпретации результатов необходимо учитывать тяжесть заболевания, условия лечения, ранее полученные антибиотики и приемлемость границы не меньшей эффективности.

Пробная регистрация Идентификатор ISRCTN: ISRCTN76888927

Улучшилась ли точность дозирования перорального амоксициллина у детей после пересмотра доз Британского национального формуляра в 2014 г.? Национальное поперечное исследование в Англии

Сильные стороны и недостатки этого исследования

  • Сильные стороны этого исследования заключаются в том, что это первое исследование, в котором оценивается это серьезное изменение в рекомендациях по дозировке антибиотиков для детей в Великобритании.

  • Использование большой общенациональной репрезентативной выборки детского населения Великобритании.

  • Ограничения этого исследования заключаются в том, что не было данных для детей в возрасте до 2 лет.

  • Предположение, что всем детям с одинаковой вероятностью будут назначены антибиотики.

  • Предполагается, что врачи соблюдают рекомендации.

Исходная информация

Более трети британских детей ежегодно получают антибиотики, и более половины из них — пероральные пенициллины, чаще всего при среднем отите, симптомах боли в горле и кашле.1–3 Большинство назначений антибиотиков не требуется, учитывая, что большинство инфекционных заболеваний являются вирусными или имеют низкое соотношение риска и пользы4, 5, но когда они необходимы, важно, чтобы их дозировка была соответствующей. Неточная дозировка антибиотиков может нанести детям ятрогенный вред. Субтерапевтическая доза антибиотика может привести к неэффективности лечения и вызвать резистентность к противомикробным препаратам, в то время как чрезмерные дозы могут увеличить частоту и тяжесть побочных эффектов и токсичности.6 7 Дозирование лекарств для детей сложнее, чем для взрослых, и в идеале должно отражать возраст и вес ребенка. .Система возрастных групп, используемая для назначения педиатрических пероральных антибиотиков в Великобритании, имеет преимущества, заключающиеся в том, что не требуется актуальная информация о весе ребенка, и упрощает назначение, чтобы избежать более подверженных ошибкам измерений лекарств.8 Однако, учитывая, что веса дети не меняются линейно с возрастом, система возрастных групп в Великобритании с большей вероятностью приведет к неоптимальным дозировкам, чем в континентальной Европе, где рецепты обычно рассчитываются в зависимости от веса (т. е. миллиграммы на килограмм на дозу).8 Это еще более осложняется тем, что несколько оригинальных фармакокинетических и фармакодинамических исследований предшествовали нарастанию тенденций ожирения у детей. 8–10

Относительно произвольный принцип деления вдвое дозы перорального пенициллина для взрослых для детей старшего возраста и снова для детей младшего возраста по сравнению с младенцами был первоначально применен в 1960-х годах. для назначения лекарств в Великобритании, оставались в силе в течение многих лет и, как правило, не подвергались сомнению до 2011 года.10 В 2014 г. Британский национальный формуляр для детей (BNFC) изменил свои возрастные дозы амоксициллина для детей на , «что соответствует европейским рекомендациям после широко распространенных опасений по поводу недостаточной дозы» у детей, получающих амоксициллин в учреждениях первичной медико-санитарной помощи.6 Текущие рекомендации по-прежнему рекомендуют возрастные группы с увеличением дозы при необходимости до 30 мг/кг три раза в день. Рекомендуется принимать три раза в день из-за короткого периода полувыведения амоксициллина. Доза для каждой возрастной группы была удвоена по сравнению с прежней стандартной дозой для всех возрастных групп (таблица 1).

Таблица 1

Дозы перорального амоксициллина в Британском национальном формуляре для детей (BNFC) до и после изменения руководства в 2014 г. используются возрастные группы.8 Однако дети, госпитализированные, могут иметь другое распределение веса по сравнению с детьми в обществе, каждый третий из которых имеет избыточный вес к 11 годам.В этом исследовании мы стремились оценить влияние этого изменения руководства путем оценки процента британских детей, получающих слишком высокие или слишком низкие дозы перорального амоксициллина, в зависимости от их веса до и после изменений в BNFC в 2014 году.

Методы

Несмотря на то, что в учреждениях первичной медико-санитарной помощи имеются электронные записи с подробным описанием доз препаратов, систематического контроля веса во время или во время назначения лекарств детям не проводится. Поэтому мы оценили дозу амоксициллина, которую ребенок получил бы как до, так и после изменения рекомендаций BNFC 2014, используя общенациональное репрезентативное перекрестное исследование веса британских детей.Мы использовали данные о возрасте и весе 1556 британских детей (в возрасте от 2 до 18 лет) из самого последнего Обзора состояния здоровья в Англии 2013 г. (HSE 2013). с равной вероятностью получат антибиотики, а затем оценили дозы, которые получит каждый ребенок, используя рекомендации BNFC по возрастным группам, до и после изменений 2014 года (см. таблицу 1). Мы сравнили их с предполагаемым «золотым стандартом» дозирования амоксициллина на основе веса13 (см. таблицу 2).Нашим основным результатом был риск недодозировки или передозировки, определяемый как процент детей, которые теоретически могли бы получить дозу, выходящую за пределы рекомендуемой сводки характеристик продукта (SPC)13.

Таблица 2

Пределы дозирования амоксициллина, определенные сводкой характеристик препарата13

Чтобы обеспечить возможность сравнения по возрастным категориям, которые немного различались между руководством BNFC на 2013/2014 и 2014/2015 годы, мы включили детей в возрасте до пяти лет в категорию детей в возрасте 1–5 лет (таблица 1).Мы не смогли изучить влияние изменений дозировки на младенцев, используя эти данные, потому что HSE включает только детей в возрасте 2 лет и старше. Мы проанализировали статистическую значимость изменения риска недостаточной или передозировки с помощью тестов Χ 2  . Мы провели эти анализы среди населения в целом, а также отдельно для детей выше и ниже порогового значения 40 кг.

Результаты

В НИУ ВШЭ за 2013 год были данные о возрасте и весе 1556 детей в возрасте от 2 до 18 лет.Из них 881 (56%) весили менее 40 кг, а 675 (43%) — более 40 кг. По нашим оценкам, до изменения руководства BNFC 850 (54,6%) детей, получавших пероральный амоксициллин, получали недостаточные дозы. После смены руководства это число снизилось до 91 (5,8%) (p<0,001). До 2014 года ни один из детей не получил дозу, превышающую рекомендуемую, но после изменения руководства мы подсчитали, что восемь (0,5%) детей получили бы слишком высокую дозу (p<0,001) (таблица 3).Анализ чувствительности показал, что все эти дети были в возрасте 5 лет. Хотя более высокие дозы варьировались от 2% до 14% выше рекомендуемого предела, только один из этих детей получил бы передозировку более 10%.

Таблица 3

Предполагаемая недостаточная дозировка и передозировка детского амоксициллина, назначаемого до и после изменения руководства Британского национального формуляра для детей (BNFC) в 2014 г. Исследование состояния здоровья в Англии, выборка 2013 г. дети в возрасте 4 лет по-прежнему, вероятно, получали меньше рекомендуемой дозы (рисунок 1).Несмотря на изменение, 91 из 881 (10,3%) детей с массой тела менее 40 кг по-прежнему получали недостаточную дозу после изменения руководства, но все 675 детей с массой тела более 40 кг в нашей выборке получили правильную дозу после изменений.

Рисунок 1

Оценочная доля несоответствующих доз перорального амоксициллина до и после изменения руководства Британского национального формуляра для детей (BNFC) в 2014 г., рассчитанная с использованием веса и возраста 1556 детей из Обзора состояния здоровья в Англии 2013 г.

Обсуждение

Изменения в дозах перорального амоксициллина BNFC для возрастных групп в 2014 году значительно увеличили шансы на то, что дети получат правильную дозу с 46% до 94%, что значительно снизило риск недостаточной дозы у детей.Это компенсируется лишь очень небольшим увеличением числа людей, которым может быть назначена дозировка выше рекомендуемого диапазона. Применяя эти процентные соотношения к текущим оценкам численности британской возрастной когорты,14 примерно 7,5 миллионов детей и молодых людей в возрасте до 18 лет подвергались риску недостаточной дозы при назначении перорального амоксициллина до изменения рекомендаций, которая в настоящее время снижена примерно до 790 000. Напротив, в пересмотренном руководстве приблизительно 68 000 детей подвергаются повышенному риску получения немного более высокой дозы (2–14%), чем рекомендуемый предел для детей, хотя мало доказательств того, что это может быть вредным.

Сильные и слабые стороны по сравнению с предыдущими исследованиями

Наше исследование является первым, в котором оценивается серьезное изменение рекомендаций по дозировке антибиотиков для детей в Великобритании.

Используя последний отчет HSE, мы смогли оценить теоретическое влияние изменения руководства на самую последнюю крупную национально репрезентативную выборку детского населения Великобритании. Хотя данные хорошего качества о назначении доступны из рутинных электронных записей, в настоящее время нет систематически зарегистрированных данных о весе детей, взятых во время назначения антибиотиков в учреждениях первичной медико-санитарной помощи, доступных для моделирования и проверки точности дозирования.Однако существуют серьезные проблемы с измерением влияния изменений в рекомендациях по дозировке лекарств в большой популяции, что может ограничить достоверность и обобщаемость наших результатов.

Во-первых, эти данные включают только детей в возрасте 2 лет и старше. Дети в возрасте до 2 лет составляют приблизительно 18,7%14 педиатрической популяции, получают значительную долю педиатрических назначений антибиотиков15 и попадают в категорию до 40 кг, поэтому они с большей вероятностью затронуты изменениями руководства.Во-вторых, наши расчеты предполагали, что всем детям с равной вероятностью будут назначены антибиотики. Однако заболеваемость острыми бактериальными инфекциями выше среди детей дошкольного возраста, и есть некоторые свидетельства того, что дети с очень низкой массой тела (<3-го центиля) могут подвергаться более высокому риску таких инфекций. .

Третьим источником ошибки является использование SPC в качестве золотого стандарта для определения верхней и нижней границ назначения.Фармакокинетические исследования у детей, на которых основано руководство по весу «золотого стандарта», ограничены и могут объяснить внутреннюю несогласованность в SPC. Минимально допустимая доза перорального амоксициллина для ребенка с массой тела от 18,75 до 40 кг выше, чем доза для взрослого (поскольку 40 мг/кг/день составляет более 750 мг при массе тела более 18,75 кг). Имеются данные о стремлении к более высоким дозам в диапазоне 40-90 мг/кг/день для лечения острого среднего отита у детей,18,19 и это несоответствие между допустимыми уровнями у детей и взрослых было выявлено ранее.20 Другим примером этого является то, что существует нелинейная зависимость между ожирением и воздействием наркотиков,21 которая может быть источником систематической ошибки в наших оценках. Определение подходящей дозировки также зависит от конкретного состояния, чего мы не учитывали, например, при более высоких дозах, рекомендованных при остром среднем отите, по сравнению с фарингитом.

Наконец, наши оценки также предполагают, что врачи следуют рекомендациям. Предыдущие исследования показывают, что это не обязательно так,6 но это не оценивалось после изменения руководства.Наши результаты изменений руководства до 2014 г. согласуются с расчетами Ахмеда и соавт. 10 по среднему весу из HSE 2011, которые предполагали значительную недостаточную дозировку. Белицкий и др. 8 недавно рассмотрели изменения руководства BNFC после 2014 года для детей с массой тела менее 40 кг, госпитализированных. Показатели недостаточной дозы были одинаковыми (7% против наших 10,3%), но они обнаружили, что 11% детей получали дозы, превышающие рекомендуемые, по сравнению с нашим исследованием (0,9%). Это может быть объяснено более тяжелым состоянием детей, наблюдаемых в больнице, по сравнению с теми, кого лечили по месту жительства.

Последствия и будущие исследования

Наши результаты показывают, что недавние изменения возрастной группы перорального амоксициллина BNFC 2014 привели к более оптимальному назначению. Несмотря на то, что это значительное улучшение в пользу назначения лекарств на основе фактических данных, может возникнуть необходимость в повышении осведомленности лиц, назначающих лекарства, об этих изменениях. Это может также дать дополнительную возможность подчеркнуть необходимость разумного использования антибиотиков. Что не ясно из этой теоретической модели, так это то, как эти вариации дозирования влияют на клинические результаты.Ответ на этот вопрос создает серьезные методологические проблемы для исследований, поскольку многим детям прописывают антибиотики, которые могут в них не нуждаться. Несмотря на существенную доказательную базу, свидетельствующую об ограниченной пользе пенициллина при острой боли в горле, среднем отите и других респираторных заболеваниях у детей4, 5, назначение антибиотиков в первичной медико-санитарной помощи в Великобритании остается относительно высоким. , которые не мотивированы исключительно верой в эффективность лекарств.Ожидания пациентов иногда упоминаются в качестве причины для назначения препаратов, подкрепляемые рабочей нагрузкой, трудностями в общении между врачом и пациентом и диагностической неопределенностью.25 Могут быть полезны дополнительные исследования, чтобы понять, назначают ли врачи разные дозы в соответствии с их назначением. Учитывая продолжающийся рост детского ожирения, возможно, было бы целесообразно соответствующим образом пересмотреть другие рекомендации по применению антибиотиков для детей. Как и сами дозы, должны ли мы подвергать сомнению систему выбора дозировки: уместность системы возрастных групп по сравнению с системой, основанной на весе? Первый вариант позволяет просто назначать препараты без необходимости в актуальном весе, но при этом возникает риск увеличения неточности дозирования.8 Мы рекомендуем провести дополнительные исследования для изучения фармакокинетики антибиотиков у детей с избыточной и недостаточной массой тела.

5 Советы по демистификации амоксициллина при педиатрических инфекциях

Амоксициллин представляет собой производный пенициллина антибиотик против чувствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Он имеет разумное покрытие для большинства инфекций верхних дыхательных путей и используется в качестве профилактики аспления и бактериального эндокардита. Этот пост направлен на то, чтобы демистифицировать лечение амоксициллином распространенных детских инфекций.

восприимчивые бактерии

восприимчивые бактерии амоксициллин Associated Состояние
Enterococcus инфекции мочевыводящих путей, бактериемии
Группа A Streptococcus Стрептококковое фарингит, импетиго
STREP Pneumoniae Инфекция среднего уха, пневмония, синусит, менингит
Haemophilus (некоторые сопротивления) инфекция среднего уха, пневмония, менингит
Moraxella (некоторые сопротивления) Среднее ухо инфекция, синусит

Рекомендации и советы по дозированию амоксициллина

1.Показания к применению высоких доз амоксициллина

S. pneumoniae обладают устойчивостью от средней до высокой к пенициллиновым антибиотикам. «Высокие дозы» амоксициллина помогают преодолеть эту резистентность и должны использоваться при инфекциях, обычно наблюдаемых с S. pneumoniae , включая 3 следующих состояния: средний отит (AOM) 80-90 мг/кг/день, разделенный на 2 приема в день < 2 лет = 10 дней
≥ 2 лет = 5-7 дней 0 0 Сообщество приобрело пневмония То же самое, или разделено на 3 дозы Daily * 7 дней Sinusitis То же самое 10-14 дней 10-14 дней

* Способность существует относительно ставки или дозирования для лечения сообщества -приобретенная пневмония.Теоретическое компьютерное моделирование предполагает, что дозирование TID может быть лучше (гипотетическая частота излечения 90% против 65% для TID по сравнению с дозированием BID на основе фармакокинетики). ​1​ Не существует рандомизированных контролируемых исследований in vivo высоких доз амоксициллина, сравнивающих 2 режима дозирования. UpToDate рекомендует BID или TID со следующим утверждением: « Несмотря на то, что имеются проспективные сравнительные данные, подтверждающие эффективность приема амоксициллина два раза в день для лечения острого среднего отита, аналогичные данные отсутствуют для подтвержденной пневмококковой пневмонии у детей.Если этиологический агент не идентифицирован как изолят S. pneumoniae с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) <2 мкг/мл, может быть оправдано разделение общей суточной дозы амоксициллина от 90 до 100 мг/кг на три дозы. » В руководстве IDSA 2011 года рекомендуется 90 мг/кг/день, разделенный на 2 приема в день, или 45 мг/кг/день, разделенный на 3 приема в день. ​2​ Тем не менее, Красная книга Американской академии педиатрии (AAP) 2018 г. рекомендует: вероятно, будет эффективным у амбулаторных детей с пневмонией, вызванной чувствительными и относительно резистентными пневмококками (МИК 2.0 мкг/мл) соответственно. » А раздел AAP 2017 года по алгоритму CAP Комитета неотложной медицины рекомендует TID, но заявляет, что BID является разумной альтернативой, основанной на местных моделях резистентности и MIC.

  • Рекомендуемая максимальная доза для суспензии : 1000 мг/доза два раза в день (максимум 2000 мг/день)
  • Рекомендуемая максимальная доза для таблетки : 875 или 1000 мг/доза
  • Жидкий амоксициллин доступен во многих концентрациях. Назначайте более высокие концентрации, чтобы свести к минимуму объемы.Обычная концентрация составляет 400 мг/5 мл.

Для получения дополнительной информации о рекомендациях по наблюдению, эпиднадзору и назначению антибиотиков в целях безопасности: Руководство Американской академии педиатрии по лечению ОСО

является антибиотиком выбора, когда лечение ОСО неэффективно или рецидивирует, несмотря на амоксициллин. Клавуланат необратимо ингибирует бактериальную бета-лактамазу, повышая эффективность амоксициллина.Компонент амоксициллина остается «высокодозным» (80–90 мг/кг/сут).

​3​

Показания для назначения амоксициллин-клавуланата включают:

  1. ОСО, получавшие амоксициллин в течение последних 30 дней Moraxella catarrhalis (продуцирующие бета-лактамазу) увеличивается.
  2. Рецидивирующий ОСО : Это определяется как наличие ≥3 эпизодов ОСО в течение 6 месяцев или ≥4 эпизодов за 12 месяцев. ​4​ Нетипируемый Haemophilus influenza часто встречается при рецидивирующих эпизодах.
  3. AOM с сопутствующим гнойным конъюнктивитом : обычно видно с нецируемым Haemophilus грипп

амоксициллин-клавуланат, назначающий:

  • доза амоксициллина-клавуланата: 80-90 мг / кг / день, разделенные на 2 дозы ежедневно
  • Продолжительность:
    • < 2 лет = 10 дней
    • ≥ 2 лет = 5-7 дней

3.Лечение стрептококкового фарингита

Серьезным последствием стрептококкового фарингита является ревматическая болезнь сердца. Детей с диагнозом или подозрением на стрептококковый фарингит лечат амоксициллином для предотвращения такого осложнения.

Традиционно доза амоксициллина для лечения стрептококкового фарингита группы А составляла два раза в день. Однако последние данные свидетельствуют в пользу амоксициллина один раз в сутки у пациентов в возрасте 3 лет и старше. 5 5 5

    • Доза амоксициллина: 50 мг / кг один раз в день (макс. 1000 мг / доза / день) Для возраста ≥3 лет
    • Продолжительность: 10 дней

    4.Лечение внебольничной пневмонии у детей

    Этиология внебольничной пневмонии у детей (ВП) различается в зависимости от возрастной группы.

    8
    Возрастная группа Самый распространенный патоген в Cap
    Немедленный неонатальный период
    Группа B Streptococcus
    6 месяцев до 5 лет Вирусная пневмония, S. Pneumoniae , атипичная пневмония ( Mycoplasma pneumoniae , Chlamydia pneumoniae )
    Школьный возраст S.pneumoniae , атипичная пневмония ( Mycoplasma pneumoniae , Chlamydia pneumoniae )

    Лечение первой линии — высокие дозы амоксициллина в течение 7 дней. Если состояние пациента не улучшается через 48 часов после начала приема амоксициллина, рассмотрите возможность расширения охвата, включив в него атипичную пневмонию, устойчивые к пенициллину S. pneumo или S. aureus . Замените амоксициллин макролидом, например, , азитромицином .

    • Дозировка азитромицина: 10 мг/кг/доза внутрь в 1-й день (максимум 500 мг/доза), затем 5 мг/кг/доза внутрь ежедневно в дни 2-5 (максимум 250 мг/доза)
    • Продолжительность: 5 дней

    также считают другие этиологии, такие как:

    • вирусная пневмония
    • аспирация пневмония
    • аспирация астма
    • инородного тела аспирация
    • осложнения пневмонии (плевральная мощность, эмпиема и некротизация пневмония)

    5.Профилактическое лечение бактериальных инфекций

    Амоксициллин используется для профилактики бактериальных инфекций у детей с высоким риском. Примеры:

    • Сердечная профилактика у детей с протезами клапанов сердца, врожденными пороками сердца или перенесенным инфекционным эндокардитом в анамнезе Профилактика у детей с функциональными (т.грамм. вторичный по отношению к серповидно-клеточной анемии) или анатомический (например, удаление селезенки) аспления

    При необходимости проконсультируйтесь со специалистом относительно дозировки и продолжительности.

    Побочные эффекты, связанные с сыпью

    Амоксициллин печально известен тем, что вызывает сыпь. Амоксициллин можно продолжать применять у пациентов с реакциями низкого риска, такими как сыпь, вызванная сопутствующим инфекционным мононуклеозом, или реакциями гиперчувствительности замедленного типа без признаков немедленной аллергии. Если сыпь вызвана немедленной IgE-опосредованной реакцией, следует избегать применения пенициллинов.Если есть какие-либо вопросы о том, имеют ли анамнез или результаты обследования признаки немедленной аллергии, рекомендуется, чтобы семья не принимала пенициллины до тех пор, пока они не будут осмотрены аллергологом.

    Факторы низкого риска, которые обнадеживают в отношении немедленной реакции гиперчувствительности:

    • Проявления только на коже (без слизистых оболочек или системных симптомов)
    • Макулопапулезная сыпь, а не уртикарная сыпь
    • Сыпь, появившаяся через несколько дней после курса антибиотиков Не требовалось системных стероидов для контроля симптомов

    1.Сопутствующая инфекция инфекционного мононуклеоза

    У пациентов с инфекционным мононуклеозом, вторичным по отношению к вирусу Эпштейна-Барр, которые принимают амоксициллин, часто появляется зудящая эритематозная сыпь на разгибательных поверхностях и в точках давления. Сыпь обычно проходит через 1-2 недели после отмены амоксициллина. Эта связанная с амоксициллином сыпь при инфекционном мононуклеозе НЕ считается истинной лекарственной аллергией, хотя ее механизм недостаточно изучен.

    2. Реакция гиперчувствительности замедленного типа

    У пациентов может появиться сыпь после более чем одной дозы амоксициллина или даже через несколько часов после последней дозы.Пациенты с «отсроченной» реакцией гиперчувствительности НЕ подвержены риску опасной для жизни анафилаксии (не IgE-опосредованной). Тем не менее, если есть вопрос о тяжелой аллергии на пенициллин, лучше всего обратиться к аллергологу для повторного воздействия под наблюдением.

    При нетяжелой аллергии (т.е. неанафилактической) на пенициллины, цефдинир рекомендуется для ОСО и ВП.

    • Доза цефдинира: 7 мг/кг/доза внутрь два раза в день (макс. 600 мг/день)
    • Продолжительность: То же, что и для амоксициллина

    3.Немедленная IgE-опосредованная реакция

    Пациенты с «немедленной» IgE-опосредованной реакцией гиперчувствительности на амоксициллин подвержены риску развития опасной для жизни анафилаксии при повторном воздействии. У пациентов может не развиться симптоматика при первой дозе (поскольку развивается аллергическая сенсибилизация), но симптомы могут проявиться в течение часа после приема последней дозы.

    Если у пациента была тяжелая аллергия, связанная с анафилаксией, азитромицин рекомендуется вместо бета-лактамного антибиотика как при ОСО, так и при ВП.

    • Доза азитромицина: 10 мг/кг/доза внутрь в 1-й день (максимум 500 мг/доза), затем 5 мг/кг/доза внутрь ежедневно в дни 2-5 (максимум 250 мг/доза)
    • Продолжительность: 5 дней

    Пункты самовывоза

    Амоксициллин используется для лечения различных заболеваний в педиатрии, чаще всего внебольничной пневмонии, острого среднего отита и стрептококкового фарингита.

    • ВП и АОМ: Назначают высокие дозы амоксициллина (для преодоления бактериальной резистентности) 80-90 мг/кг/сут, разделенные на 2 приема
    • Стрептококковый фарингит группы А: 50 мг/кг/сут однократно в день (для профилактики ревматической лихорадки)
    • Амоксициллин-клавуланат: Применяется при лечении ОСО в течение последних 30 дней, ОСО с гнойным конъюнктивитом, 3+ эпизодов ОСО за 6 месяцев или 4+ эпизодов ОСО за 12 месяцев
    • Консультирование: Информировать родителей/опекунов о возможных побочных эффектах амоксициллина:
      • Сыпь (из-за IgE-опосредованных или отсроченных реакций гиперчувствительности или коинфекции вирусом Эбштейна-Барр)
      • При любых признаках анафилаксии обратиться в отделение неотложной помощи немедленно.

Изображение

: © Nicholas Larnento, # 19510647

* Обновлено 5 сентября 2019

ссылки

    1. 1.

      Bradley JS, Byington CL, SHAH SS, et al . Ведение внебольничной пневмонии у младенцев и детей старше 3 месяцев: клинические рекомендации Общества детских инфекционных заболеваний и Американского общества инфекционных заболеваний. Клинические инфекционные болезни .Октябрь 2011 г.: e25-e76. doi:10.1093/cid/cir531
    1. 1.

      Bradley JS, Byington CL, Shah SS, et al. Ведение внебольничной пневмонии у младенцев и детей старше 3 месяцев: клинические рекомендации Общества детских инфекционных заболеваний и Американского общества инфекционных заболеваний. Клинические инфекционные болезни . Октябрь 2011 г.: e25-e76. doi:10.1093/cid/cir531
    1. 1.

      Брэдли Дж., Гаронзик С., Форрест А., Бхавнани С. Фармакокинетика, фармакодинамика и моделирование Монте-Карло: выбор наилучшей дозы противомикробного препарата для лечения инфекции. Pediatr Infect Dis J . 2010;29(11):1043-1046. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20975453.
    2. 2.

      Bradley JS, Byington CL, Shah SS, et al. Ведение внебольничной пневмонии у младенцев и детей старше 3 месяцев: клинические рекомендации Общества детских инфекционных заболеваний и Американского общества инфекционных заболеваний. Клинические инфекционные болезни . Октябрь 2011 г.: e25-e76. doi:10.1093/cid/cir531
    1. 1.

      Bradley J, Garonzik S, Forrest A, Bhavnani S. Фармакокинетика, фармакодинамика и моделирование Монте-Карло: выбор наилучшей дозы противомикробного препарата для лечения инфекции. Pediatr Infect Dis J . 2010;29(11):1043-1046. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20975453.
    2. 2.

      Bradley JS, Byington CL, Shah SS, et al. Ведение внебольничной пневмонии у младенцев и детей старше 3 месяцев: клинические рекомендации Общества детских инфекционных заболеваний и Американского общества инфекционных заболеваний. Клинические инфекционные болезни . Октябрь 2011 г.: e25-e76. doi: 10.1093 / CID / CIR531
    4

    4

ROSY HAO, MD

Дедиатрическая медицина

Дедиатрическая аварийная медицина
Suny DownState и Kings Counter Medical Center

Последние сообщения от Rosy Hao, MD (см. Все)

Sonny Tat, MD MPH

Доцент
Неотложная педиатрическая медицина
Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Аннотация

Введение

Необходимо изучить эффективность и уместность назначения антибиотиков в рамках стратегии интегрированного ведения детских болезней (ИВБДВ) в контексте обычных амбулаторных клиник.

Методы

Используя систему пассивного выявления случаев, созданную для испытания профилактики малярии в амбулаторных клиниках Папуа-Новой Гвинеи, уместность и эффективность использования антибиотиков в рамках ИВБДВ оценивали у 1605 детей младшего возраста. Основными исходами были назначение антибиотиков и повторные посещения в течение 14 дней по поводу легкой пневмонии, легкой диареи и неосложненной малярии независимо от того, лечились ли они антибиотиками или без них (показатель эффективности).Приемлемость оценивалась как для легких, так и для тяжелых случаев, тогда как эффективность оценивалась только для легких заболеваний.

Результаты

В общей сложности 6975 эпизодов болезни из 8944 соответствовали критериям включения (отсутствие предшествующего посещения <14 дней + полные медицинские записи). Клинические показатели заболеваемости (эпизоды/ребенок/год; 95% ДИ) составили 0,85 (0,81–0,90) для пневмонии, 0,62 (0,58–0,66) для малярии и 0,72 (0,65–0,93) для диареи. Из 6975 больных детей 53% лечились антибиотиками, 11% не лечились антибиотиками, когда они должны были быть назначены, а 29% антибиотики были назначены, когда их не следовало.Частота повторных обращений в течение 14 дней после клинического диагноза легкой пневмонии составила 9% (126/1401) при лечении антибиотиками по сравнению с 8% (56/701) при лечении без (скорректированное отношение рисков (aHR) = 1,00 (0,57–1,76). ), р = 0,98). Частота легкой диареи составила 8% (73/874) и 9% (79/866) соответственно (aHR = 0,8 (0,42–1,57), p = 0,53).

Заключение

Несоблюдение рекомендаций ИВБДВ по назначению антибиотиков является обычным явлением в Папуа-Новой Гвинее.Несмотря на то, что применение антибиотиков у детей младшего возраста с легкой пневмонией согласно критериям ИВБДВ было рекомендовано, оно не влияло на их исход. Срочно необходимы более совершенные инструменты и новые стратегии для выявления бактериальных инфекций, требующих антибиотиков.

Образец цитирования: Сенн Н., Рарау П., Салиб М., Манонг Д., Сиба П., Роджерсон С. и др. (2014) Использование антибиотиков в соответствии с рекомендациями ИВБДВ в амбулаторных условиях у детей Папуа-Новой Гвинеи: наблюдение и исследование эффективности.ПЛОС ОДИН 9(3): е

. https://doi.org/10.1371/journal.pone.00

Редактор: Delmiro Fernandez-Reyes, Национальный институт медицинских исследований, Соединенное Королевство

Получено: 27 июня 2013 г.; Принято: 6 февраля 2014 г .; Опубликовано: 13 марта 2014 г.

Авторское право: © 2014 Senn et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Николас Сенн получает академическую стипендию «bridge-relève», предоставляемую Фондом Леонардса (Лозанна, Швейцария). Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: В противном случае авторы могут подтвердить, что тот факт, что Иво Мюллер (соавтор) является членом редакционной коллегии PLOS ONE, не меняет нашей приверженности всем политикам PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами, как подробно описано в Интернете. в руководстве для авторов.http://www.PLOSone.org/static/editorial.action#competing

Введение

Во всем мире основными причинами смерти детей в возрасте до пяти лет (исключая перинатальную смертность) являются пневмония, диарея и малярия. Эти три заболевания являются причиной примерно 5 миллионов смертей ежегодно, более 90% из которых приходится на Африку и другие развивающиеся страны с ограниченными ресурсами. [1] [2] На уровне сообщества и в амбулаторных условиях несколько доступных исследований показывают, что пневмония, диарея и малярия одинаково ответственны за высокое бремя заболеваемости в развивающихся странах [3], [4], [5], [6], [7].

На протяжении десятилетий малярии придавалось большое значение как причине лихорадки, что привело к переоценке ее бремени и в то же время к недооценке других заболеваний. [8], [9] В настоящее время стратегия ведения больных детей в возрасте до пяти лет в развивающихся странах, как правило, основывается на клинической картине заболеваний (синдромах), а не на этиологии, как это рекомендовано Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), разработавшей Рекомендации по интегрированному ведению болезней детского возраста (ИВБДВ) для этой цели.[10] Синдромный подход имеет некоторые ограничения, такие как потенциальное совпадение признаков и симптомов различных заболеваний. [11], [12], [13]. Остается неясным, связано ли это совпадение признаков/симптомов с тем, что дети обычно инфицированы несколькими патогенами, или с тем, что различные заболевания имеют одинаковую клиническую картину [11], [12].

Хотя стратегия ИВБДВ используется более 20 лет, ее эффективность и уместность изучали лишь в нескольких исследованиях. В частности, имеется ограниченная информация о том, насколько хорошо медицинские работники соблюдают рекомендации ИВБДВ в повседневной практике, а также о влиянии рекомендаций ИВБДВ на исходы для здоровья.[14], [15] Хотя большинство экспертов согласны с тем, что внедрение ИВБДВ улучшило качество медицинской помощи при ограниченных затратах, [16] ИВБДВ имеет, однако, некоторые ограничения, такие как отсутствие объективных диагностических инструментов или отсутствие учета местной эпидемиологии. Все это может привести к низкой специфичности алгоритмов ИВБДВ, особенно для выявления бактериальных инфекций, требующих назначения антибиотиков. [3], [15], [16], [17], [18], [19], [20]. Таким образом, многие дети могут получать ненужные антибиотики. Кроме того, до сих пор остается спорным, сколько детей, получающих антибиотики, прописанные в соответствии с рекомендациями ИВБДВ, получают от них пользу.Например, исследование, проведенное в Пакистане, показало, что детям с легкой пневмонией не помогают антибиотики. [21] Это исследование проводилось в контролируемых условиях с определенными критериями включения и исключения. Ни в одном исследовании не изучалась точность диагноза и влияние соответствующего лечения на исходы для здоровья в повседневной практике.

Папуа-Новая Гвинея (ПНГ) имеет высокое бремя малярии в прибрежных районах, а пневмония является основной причиной госпитализации детей в возрасте до пяти лет в национальном масштабе.[22], [23], [24] Ведение больных детей почти исключительно основано на синдромах с использованием рекомендаций ИВБДВ. В амбулаторных условиях доступно несколько диагностических инструментов, и до 2011 года микроскопия или ДЭТ редко были доступны в медицинских учреждениях для подтверждения малярийных инфекций. Таким образом, предполагаемое лечение противомалярийными препаратами и/или антибиотиками назначается для лечения распространенных заболеваний, таких как пневмония, малярия или средний отит. В Папуа-Новой Гвинее, как и во многих других местах, отсутствуют данные об эффективности стратегии ИВБДВ в амбулаторных условиях.

В рамках исследования по профилактике малярии была создана система пассивного выявления случаев для регистрации эпизодов заболевания у всех участников исследования в возрасте от 3 до 27 месяцев. Все эпизоды болезни лечили в соответствии с рекомендациями ИВБДВ PNG, за исключением малярии, где лечение проводилось с помощью ДЭТ, а не по предположительному диагнозу. [25] Таким образом, это исследование предоставляет уникальную возможность изучить целесообразность и эффективность антибиотиков, назначаемых в рамках ИВБДВ.

Methods

Эта работа проводилась одновременно с исследованием прерывистой профилактической терапии малярии у младенцев (IPTi) с участием 3 групп, в которое были включены 1605 детей в возрасте 3–27 месяцев с июня 2006 г. по июнь 2010 г. (www.ClinicalTrials.gov: NCT00285662) [26].

Исследовательские центры и население

Исследование проводилось в двух регионах ПНГ: Мугил (провинция Маданг) с участием 1125 человек и Восера (провинция Восточный Сепик) с участием 480 человек. Каждый исследовательский участок включал примерно 20 деревень, обслуживаемых четырьмя крупными медицинскими центрами: Мугил и Алексишафен в районе Маданг, а также Кунджинини и Каугия в Восере. Несколько медпунктов также использовались для наблюдения за заболеваемостью. Все профилактические процедуры IPTi проводились во время плановой вакцинации в возрасте 3, 6 и 9 месяцев или при добавлении витамина А в 12 месяцев после национальной расширенной программы иммунизации PNG.

Исследование проводилось в соответствии с Надлежащей клинической практикой (GCP) и контролировалось независимым внешним наблюдателем. Исследование было одобрено Консультативным комитетом по медицинским исследованиям PNG (номер MRAC 05.20). Родителей или опекунов попросили заполнить форму письменного согласия до включения их ребенка в исследование.

Дети, включенные в исследование, были случайным образом распределены для получения плацебо или двух различных схем противомалярийных препаратов [сульфадоксин/пириметамин (однократная доза) либо с 3-дневным курсом амодиахина (SP-AQ3), либо с 3-дневным курсом артесуната (SP-AS3)].Основной целью исследования было определение защитного эффекта двух схем ИПТ в отношении эпизодов малярии.

Надзор за заболеваемостью

На протяжении всего испытания в амбулаторных клиниках четырех исследуемых медицинских центров, а также в четырех медпунктах поддерживалась пассивная система выявления случаев, чтобы обеспечить непрерывное наблюдение за заболеваемостью участников исследования. Это означает, что родителей участников исследования попросили бесплатно посещать исследуемые клиники для клинического ведения, когда их ребенок болен.Их осматривали медицинские сестры-исследователи, часто в сотрудничестве с персоналом медицинского центра. Активного наблюдения за участниками исследования по поводу острых заболеваний не проводилось (например, регулярные посещения на дому). С этой точки зрения этот подход, скорее всего, будет отражать обычную практику в Папуа-Новой Гвинее и, таким образом, позволит избежать переоценки бремени болезней. Собранные записи пассивного наблюдения использовались для проведения настоящего анализа.

Каждый эпизод заболевания оценивался исследовательским персоналом с использованием стандартной формы истории болезни.Основные признаки и симптомы систематически регистрировались с помощью галочек. В случае лихорадки в анамнезе в течение последних 48 часов или подмышечной температуры >37,5°C выполняли БДТ на малярию (ICT Combo®, ЮАР) и измеряли уровень гемоглобина (Hb) с помощью портативного аппарата Hemocue 201® (Angelholm , Швеция). Решение о лечении малярии принималось на основании результатов ДЭТ, и только дети с положительным результатом лечились артеметер/люмефантрином, независимо от вида. Дети с анемией средней и тяжелой степени (Hb<8 г/дл) получали препараты железа в дозе 5 мг/кг сульфата железа в течение 6 недель.Пульсоксиметрия была внедрена в декабре 2007 года в исследовательской клинике Мугил (центр Маданг) и с этого момента систематически использовалась для оценки больных участников исследования. Медицинскому персоналу было рекомендовано рассмотреть вопрос о госпитализации ребенка, если сатурация кислорода упадет ниже 94%. Все остальные заболевания лечили в соответствии со стандартными рекомендациями по лечению ПНГ, основанными на ИВБДВ. [27] Детей также оценивали на наличие опасных признаков или симптомов и при необходимости направляли в медицинский центр для госпитализации.Если дети посещали медицинский центр, когда исследовательский персонал не был на дежурстве, они получали уход от штатного медицинского персонала медицинского центра. Поскольку у них не было возможности провести ДЭТ или другие анализы крови, лечение проводилось только при предположительном диагнозе. На месте медсестры-исследователи записали свой предполагаемый диагноз и назначили лечение. Все записи были перепроверены клиницистами исследования, которые подтвердили вероятный диагноз. Медсестры-исследователи и клиницисты могли регистрировать до 3 различных диагнозов для каждого эпизода.

Тяжелое заболевание определялось как эпизод заболевания с потенциальными опасными для жизни признаками, такими как респираторный дистресс (расширение носа или втяжение грудной клетки), нарушение сознания или сильная бледность. Для того чтобы эпизод был классифицирован как тяжелое заболевание, необходимо наличие хотя бы одного опасного признака или симптома. Ребенок с критериями тяжелого течения заболевания не обязательно госпитализировался по следующим причинам: отказ родителей от госпитализации; медицинский персонал решил не госпитализировать ребенка по своему личному суждению или потому, что они не определили должным образом опасные признаки и симптомы.

Учебный персонал

Медицинский персонал состоял примерно из 20 медсестер и общинных медицинских работников (CHW). Они были специально обучены лечению малярии и анемии в соответствии с требованиями исследования (диагностика и лечение). [26] В отношении всех других заболеваний (например, пневмонии, диареи или среднего отита) им было предложено следовать национальным рекомендациям. Специального обучения по ИВБДВ не проводилось, за исключением обширного курса повышения квалификации один раз в год по основам ведения больных детей, включая измерение частоты дыхания, оценку признаков опасности и основных характеристик ИВБДВ.Таким образом, помощь, оказываемая при эпизодах немалярийных заболеваний, была очень близка к той, которую обычно оказывают в государственных медицинских учреждениях, за исключением того, что недостатка в лекарствах и расходных материалах не было.

Лабораторные процедуры

Образец крови, взятый из пальца, использовался для проведения экспресс-теста на малярию на месте (для контроля лечения малярии) и для регистрации концентрации гемоглобина. Препарат крови был подготовлен для экспертной микроскопии, которая была выполнена в другом месте.

Кодирование диагностики и лечения

Используя записи о признаках и симптомах (галочки) форм пассивного выявления случаев, объективные диагнозы были сгенерированы компьютером в соответствии с определениями болезней ИВБДВ (например,грамм. легкая пневмония = кашель и/или затрудненное дыхание + частота дыхания >50, если <1 год, или частота дыхания >40, если >1 год без признаков/симптомов тяжести). Для настоящего исследования были изучены три заболевания с различной степенью тяжести в соответствии с ИВБДВ: 1) легкая и среднетяжелая и тяжелая пневмония, 2) легкая и тяжелая диарея и 3) неосложненная и тяжелая малярия. В таблице 1 представлены подробные определения различных синдромов на основе критериев ИВБДВ. Мы используем терминологию руководств по IMCI для PNG, которые использовались во время исследования. Таблица 1 включает соответствие классификации ВОЗ-ИВБДВ.

Было создано десять различных категорий лечения: 1) артеметер/лумефантрин, 2) железо+фолиевая кислота, 3) альбендазол, 4) амоксициллин, 5) ко-тримоксазол, 6) парацетамол, 7) тинидазол, 8) другие антибиотики (эритромицин, бензилпенициллин в/м, хлорамфеникол и цефтриаксон в/в), 9) другие противомалярийные препараты (артеметер, хинин, амодиахин, сульфадоксин/пириметамин, хлорохин, 10) другие препараты.

Процедура исследования

Эпизоды болезни были включены в исследование, если они соответствовали следующим критериям включения:

  • Участник исследования IPTi
  • Отсутствие эпизодов заболевания за последние 14 дней (во избежание двойного учета одного и того же эпизода)
  • Полная история болезни (имеются признаки и симптомы)

Целесообразность назначения антибиотиков медицинским персоналом оценивалась по основным диагнозам в соответствии с рекомендациями ИВБДВ, включая как тяжелые, так и легкие эпизоды заболевания.

Эффективность антибиотиков исследовалась только при легких заболеваниях путем подсчета частоты повторных обращений в течение 14 дней и исходов при повторных обращениях (смерть, тяжелое или легкое заболевание) при определенных синдромах в зависимости от того, лечились ли они антибиотиками или нет. Тяжелые случаи были исключены из этого анализа по нескольким причинам: i) тяжелые случаи (т.е. с опасными признаками) должны были быть госпитализированы в соответствии с рекомендациями и систематически лечились внутривенным введением противомалярийных препаратов и антибиотиков независимо от симптомов и признаков; ii) низкая распространенность тяжелых случаев, которые почти все лечат антибиотиками, препятствует исследованию эффективности из-за отсутствия достоверной контрольной группы; iii) показатели повторной посещаемости использовались в качестве косвенного показателя эффективности, но это недопустимая мера для оценки эффективности в тяжелых случаях, поскольку все они должны быть допущены в первую очередь и, следовательно, не будут повторно посещаться; iv) пока не ведутся споры о пользе лечения антибиотиками всех тяжелых случаев.

Этот анализ был возможен, поскольку медицинские работники не обязательно правильно идентифицировали синдромы, и поэтому некоторые дети не получали антибиотики, когда должны были.

Статистический анализ

Все данные были введены дважды с помощью программного обеспечения FoxPro. Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения STATA (версия 12.0). Для каждого эпизода болезни было возможно более одного диагноза. Показатели заболеваемости были рассчитаны с использованием модели отрицательной биномиальной регрессии. Модель регрессии Кокса была использована для расчета коэффициентов риска воздействия антибиотиков на пневмонию, диарею и малярию (исключая тяжелые заболевания).Модель была скорректирована с учетом потенциальных искажающих факторов (маркеров тяжести респираторных инфекций): частоты дыхания (непрерывно), температуры (непрерывно) и пульсоксиметрии (непрерывно). Кривые выживаемости Каплана-Мейера также рассчитывались и отображались как время до первого повторного посещения в течение 14-дневного периода наблюдения после первоначальной пневмонии, малярии или диареи. Все показатели отображаются с доверительным интервалом 95%. Различия между показателями оценивали с помощью критерия хи-квадрат.

Результаты

Базовые характеристики

Из 1605 детей у 1512 (94%) был как минимум 1 эпизод заболевания (Маданг = 1053 и Маприк = 459).Эпиднадзор за заболеваемостью зафиксировал в общей сложности 8943 эпизода заболевания (Madang = 5977 и Maprik = 2966). За время исследования произошло 371 тяжелое заболевание и 13 смертей. Всего в группе плацебо произошло 2903 эпизода заболевания по сравнению с 3038 в группе SP-AQ и 3002 в группе SP-AS.

Критерии включения были выполнены для 6975 эпизодов заболевания (отсутствие посещений в течение предыдущих 14 дней и наличие полной медицинской документации). В таблице 2 показаны опасные признаки и симптомы, клинические и лабораторные признаки.Как показано, 80% эпизодов заболевания сопровождались лихорадкой/лихорадкой в ​​анамнезе, а 76% сопровождались кашлем. Не наблюдалось существенной разницы между различными группами лечения IPTi (данные не показаны).

Описание основных заболеваний по критериям ИВБДВ и показатели их заболеваемости

Из 6975 эпизодов заболевания 76,5% (5335) были ОРЗ, в том числе 44,7% (3116) ОРВИ, 30,1% (2102) легкая пневмония и 1,7% (117) тяжелая пневмония. 25,6% (1788) имели диарею, в том числе 24,9% (1740) легкую диарею и 0.7% (48) тяжелая диарея. 25,1% (1750) болели малярией, в том числе 23,6% (1643) неосложненной малярией и 1,5% (107) тяжелой малярией. 10,2% (710) не могли быть отнесены ни к одному из этих синдромов. В этой категории в основном были дети с насморком как единичным симптомом (который не может быть классифицирован как ОРВИ по ИВБДВ), кожными инфекциями и лихорадкой без какого-либо другого сопутствующего симптома.

Показатели заболеваемости (ИР, эпизод/ребенок/год) составили 0,85 (95% ДИ, 0,81–0,90) для легкой пневмонии, 0.72 (95% ДИ, 0,65–0,93) для легкой диареи и 0,62 (95% ДИ, 0,58–0,66) для неосложненной малярии. Не было обнаружено различий в частоте возникновения немалярийных заболеваний между группами плацебо и группы вмешательства IPTi. Действительно, показатели заболеваемости всеми видами пневмонии у детей в возрасте 3–15 месяцев были очень схожими во всех группах: 0,97 (95% ДИ, 0,89–1,06) в группе плацебо, 1,00 (95% ДИ, 0,92–1,09) в группе плацебо. Группа AQ3 и 0,98 (95% ДИ, 0,90–1,07) в группе SP-AR3, p-значения для коэффициентов заболеваемости (IRR) были равны 0.63 и 0,87 соответственно. Для диареи (включая тяжелую) частота заболеваемости в течение 3–15 месяцев была одинаковой во всех группах: 0,94 (95% ДИ, 0,86–1,02) для плацебо, 0,92 (95% ДИ, 0,84–1,0) для SP-AQ3 и 0,89 (95% ДИ, 0,81–0,99) для SP-AS3, p-значения для IRR составили 0,85 и 0,51 соответственно. Напротив, IPTi доказал свою эффективность при малярии, как описано в другом месте. Основные результаты показали, что заболеваемость клинической малярией между первой дозой в возрасте 3 месяцев и 15 месяцев составила 0,85 в год в группе риска в целом и 0.22 и 0,68 для P. falciparum и P. vivax соответственно. В анализе намерения лечить защитная эффективность против всех случаев малярии составила 29% ([95% ДИ, 0,10, 0,43], p = <0,001) в группе SP-AQ3 и 12% ([95% ДИ , −0,11, 0,30], p = 0,12) в группе SP-AS3 [26].

Использование антибиотиков и уместность назначения

Из 6975 случаев заболевания 53,6% (3741) лечились антибиотиками (по крайней мере, одним из амоксициллина, ко-тримоксазола, эритромицина или и.м. пенициллин или цефтриаксон) и 25,1% (1750) получали противомалярийные препараты (97,6% из них имели положительный результат ДЭТ). Среди детей, которых лечили от легкой пневмонии антибиотиками, 69% получали только амоксициллин, 9% — только ко-тримоксазол, 16% — другие антибиотики и 6% — комбинацию амоксициллина и других антибиотиков.

Общая целесообразность применения антибиотиков оценивалась в 6969 эпизодах заболевания, для которых в ИВБДВ существуют четкие рекомендации о назначении или отказе от назначения антибиотиков.Согласно этим данным, 40% детей не лечились должным образом, из них 11% не получали антибиотики, когда должны были, и 29% получали антибиотики, когда не должны были. ( Рисунок 1 ).

Среди 2102 детей с объективным диагнозом легкой пневмонии 66,7% (1401) получали (соответствующим образом) антибиотики. Из 532 детей с критериями как легкой пневмонии, так и неосложненной малярии (на основании положительных результатов ДЭТ) только 40% (213) были назначены антибиотики.Напротив, когда у них были критерии только пневмонии (без малярии), 75,7% (1188/1569) назначали антибиотики (p<0,001). Среди 117 детей с диагнозом «тяжелая пневмония» 96,6% (113) получали антибиотики, из них 75,2% (88) получали парентеральное лечение антибиотиками в соответствии с рекомендациями ВОЗ и 49,6% (58) были госпитализированы.

Эффективность антибиотиков при легкой пневмонии, неосложненной малярии и легкой диарее

Частота повторных обращений в течение 14 дней после объективного диагноза легкой пневмонии (критерии IMCI) составила 9% при лечении антибиотиками по сравнению с 8% при отсутствии антибиотиков, нескорректированный коэффициент риска (HR) равнялся 1.09 (95% ДИ 0,80–1,49, р = 0,59). При неосложненной малярии частота повторных обращений составила 4%, когда они получали антибиотики, и 6%, когда они не получали [ОР 0,66 (95% ДИ 0,39–1,10, p = 0,11)]. Что касается диареи, частота повторных обращений составила 8%, когда они получали антибиотики, и 9%, когда они не получали [ОР 0,85 (95% ДИ 0,61–1,16, p = 0,3)]. При поправке на потенциальные искажающие факторы, включая параметры тяжести (частота дыхания, пульсоксиметрия и лихорадка), скорректированное ЧСС (сЧСС) для легкой пневмонии составило 1,00 (95% ДИ, 0,57–1,00).76, p = 0,98), для легкой малярии 0,70 (0,31–1,59, p = 0,39) и для легкой диареи 0,81 (0,42–1,566, p = 0,53). На рис. 2 показаны показатели повторного обращения и исходы в течение 14 дней после первичной консультации по поводу легкой пневмонии, неосложненной малярии и легкой диареи в соответствии с назначением антибиотиков. На рисунках 3a, 3b, 3c показаны кривые выживаемости Каплана-Мейера для этих трех заболеваний независимо от того, лечились ли они антибиотиками или без них. Не было существенной разницы между кривыми с антибиотиками и без них для всех трех заболеваний.

Рисунок 3. Оценки Каплана-Мейера доли пациентов с легкой пневмонией (3a), легкой малярией (3b) или гастроэнтеритом (3c), повторно обратившихся в клинику в течение 14 дней, независимо от того, получали они антибиотики (красная линия) или нет (синяя линия). линия).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.00

.g003

Обсуждение

Целью данного проспективного исследования было изучение целесообразности и эффективности назначения антибиотиков в рутинных амбулаторных условиях Папуа-Новой Гвинеи в рамках рекомендаций ИВБДВ.

Чрезмерное лечение антибиотиками

В когорте наблюдался высокий уровень назначений антибиотиков: 54% случаев лечились (включая легкие и тяжелые случаи), тогда как максимум 36% должны были получать антибиотики в соответствии с критериями IMCI. Это высокий показатель по сравнению с другими условиями, где обычно сообщается, что примерно 20% пациентов нуждаются в антибиотиках, когда диагноз ставится высококвалифицированными клиницистами. [7], [15] Такой высокий уровень назначений может быть связан с трудностями в точном распознавании или измерении признаков и симптомов медицинским персоналом.Например, часто наблюдается, что частота дыхания не оценивается должным образом, и поэтому тахипноэ часто переоценивается. В наших условиях, несмотря на официальную рекомендацию считать в течение 1 минуты, в большинстве случаев частота дыхания была четной, что свидетельствует о том, что медицинские работники не считают в соответствии со стандартными операционными процедурами. (Senn & Rarau, личное сообщение) Это вызывает особую тревогу, поскольку тахипноэ является краеугольным камнем для диагностики пневмонии и, следовательно, для назначения антибиотиков.Совершенствование навыков и, в конечном итоге, поиск новых инструментов для точного определения частоты дыхания станет важным шагом на пути к более рациональному использованию антибиотиков.

Правомерность назначения антибиотиков

Наблюдалось плохое соблюдение рекомендаций, поскольку 40% пациентов не получали лечения в соответствии с рекомендациями (29% получали антибиотики, когда они не должны были приниматься, и 11% не получали антибиотики, когда они должны были). Помимо неточного клинического суждения медицинского персонала, на их решение могут повлиять и другие факторы.В нашем исследовании мы наблюдали, что на назначение антибиотиков сильно влиял результат ДЭТ на малярию у пациентов с лихорадкой. Действительно, мы наблюдали, что у детей с критериями легкой пневмонии (которые должны получать антибиотики) только 40% получали лечение, когда ДЭТ был положительным, по сравнению с 76%, когда тест был отрицательным. С одной стороны, обнадеживает тот факт, что клиницисты находятся под влиянием объективного теста в своих клинических суждениях и отношении к лечению. С другой стороны, рассмотрение только одного диагноза может иметь серьезные последствия для детей, так как это может оставить детей с бактериальными инфекциями без лечения.Это может быть недостатком внедрения ДЭТ в обычные клиники. Действительно, улучшение диагностики малярии может иметь неблагоприятные последствия для лечения других заболеваний, что согласуется с выводами Bisoffi et al. в Африке [28]. Это необходимо будет учесть при пересмотре руководящих принципов.

Наконец, обнадеживает тот факт, что почти все дети (97%) с критериями тяжелой пневмонии получали антибиотики.

Эффективность антибиотиков

Можно опасаться, что такой высокий уровень несоблюдения стандартных рекомендаций ИВБДВ может оставить многих детей с потенциальной бактериальной пневмонией без лечения и может привести к повторному посещению с более тяжелыми клиническими проявлениями, связанными с неблагоприятными исходами.Однако наши данные показывают, что на самом деле это не так. Действительно, частота повторных обращений после визита по поводу легкой пневмонии, которую можно рассматривать как косвенный показатель эффективности антибиотиков, была одинаковой, независимо от назначения антибиотиков (9%, когда они получали антибиотики, и 8%, если они не принимали их). , скорректированный коэффициент опасности 1,0). Это хорошо согласуется с недавними выводами в Пакистане, где не было обнаружено, что использование амоксициллина дает какую-либо пользу при нетяжелой пневмонии, как это определено ВОЗ.[21] В более общем плане и с точки зрения политики рекомендации ИВБДВ направлены не только на снижение смертности в возрасте до пяти лет за счет предоставления эффективных стратегий лечения острых тяжелых случаев, но и на предотвращение ухудшения течения легких заболеваний. С этой точки зрения постулировалось, что широкое назначение антибиотиков должно снизить риск неблагоприятных исходов. Наше исследование специально рассмотрело этот аспект в амбулаторных условиях и предоставило убедительные доказательства того, что лечение антибиотиками в целом легких заболеваний не помогает предотвратить тяжелые заболевания.Недавно ВОЗ и ЮНИСЕФ, зная об отсутствии конкретики в текущих руководствах по ИВБДВ, пересмотрели свои рекомендации и предложили новую классификацию респираторных инфекций, в частности, объединив нетяжелую и тяжелую пневмонию в «пневмонию» и «тяжелую пневмонию», зарезервированную для дети с опасными знаками. Результаты настоящего исследования подтверждают и поддерживают этот пересмотр.

Отсутствие различий в частоте повторных обращений, вероятно, связано с тем, что подавляющее большинство эпизодов легкой пневмонии имеют вирусную, а не бактериальную этиологию, что подчеркивает отсутствие специфичности клинических критериев для выявления бактериальной пневмонии.Это было подтверждено микробиологическим исследованием мазков из носа в подвыборке этих детей. Быстрые антигенные диагностические тесты на вирусные патогены показали, что более половины детей с легкой клинической пневмонией были положительными как минимум на один из четырех наиболее распространенных респираторных вирусов: грипп A и B, , аденовирус и респираторно-синцитиальный вирус (Rarau et al., личное сообщение). ). Аналогичные результаты были опубликованы и в других странах. [7] Тот факт, что смертность была очень низкой, а большинство пневмоний лечили амоксициллином (вместо ко-тримоксазола), говорит против гипотезы о том, что сходные исходы у тех, кто принимал антибиотики, и у тех, кто их не принимал, были связаны с высокой распространенностью резистентных возбудителей [29]. ].

Диагностика пневмонии является более сложной, чем диагностика малярии, поскольку не существует надежных и простых в использовании тестов для выявления респираторных инфекций, требующих применения антибиотиков. Было признано, что пневмония часто связана с обнаружением вируса и что существует сложное и плохо изученное взаимодействие между вирусами и бактериями в развитии пневмонии. [30] Принимая во внимание чрезвычайно высокое бремя респираторных заболеваний, особенно у очень маленьких детей, разработка более точных диагностических стратегий, способных выявить детей с пневмонией, нуждающихся в антибиотиках, должна быть в списке главных приоритетов.[7] Необходимо изучить потенциальные преимущества использования ДЭТ для документирования вирусных патогенов, таких как RSV или Influenza . Помимо этиологии респираторных инфекций, было бы также полезно разработать тесты, способные выявлять детей с потенциально тяжелыми (инвазивными) заболеваниями, требующими специальной поддерживающей терапии. В этом отношении маркеры воспаления, такие как прокальцитонин (ПКТ), могут быть ценными инструментами. Недавние обзоры Schuetz et al. [31], [32] показали, что назначение антибиотиков при ОРИ под контролем ПКТ было безопасным и существенно снижало потребление антибиотиков.Они также отметили отсутствие доказательств полезности ПКТ за пределами Европы. С-реактивный белок (СРБ) также может быть еще одним ценным биомаркером, но результаты рандомизированных исследований и мета-анализа более противоречивы. [33], [34], [35], [36]. Наконец, можно было бы рассмотреть дополнительные экспериментальные инструменты, такие как анализ выдыхаемых газов [37]. Необходимо серьезно рассмотреть новые рекомендации, объединяющие клиническую оценку и биомаркеры для выявления случаев, требующих назначения антибиотиков.Однако необходимы дальнейшие практические исследования для изучения наиболее эффективного, безопасного и экономичного подхода к лечению детей в странах с ограниченными ресурсами.

Подобно тому, что наблюдалось при легкой пневмонии, антибиотики не давали никакой пользы при диарее или малярии в нашей когорте, что подтверждает текущие рекомендации ВОЗ не лечить антибиотиками легкий гастроэнтерит и неосложненную малярию.

Ограничения исследования

Основным ограничением этого исследования является то, что клиническое лечение эпизодов малярии проводилось в идеальных условиях, поскольку оно проводилось одновременно с испытанием по профилактике малярии (т.е. лечение только случаев с положительным результатом РДТ). Хотя лечение малярии на основе ДЭТ не входило в руководящие принципы лечения малярии Папуа-Новой Гвинеи, когда проводилось исследование, было быстрое развертывание и быстрое внедрение ДЭТ [38], и поэтому ситуация в нашем исследовании все больше напоминает ситуацию в почти все эндемичные по малярии страны, включая PNG. С другой стороны, для всех других заболеваний рекомендации, данные медсестрам исследования, были идентичны национальным стандартным протоколам лечения. Еще одним ограничением является отсутствие рандомизации для использования антибиотиков, что могло привести к систематической ошибке при отборе.Тем не менее, даже когда мы сделали поправку на потенциальные искажающие факторы тяжести заболевания (такие как частота дыхания или пульсоксиметрия), не наблюдалось существенной разницы в зависимости от того, лечили ли эпизоды заболевания антибиотиками или нет.

Выводы

Это исследование показывает, что приверженность рекомендациям ИВБДВ по назначению антибиотиков была низкой в ​​обычных амбулаторных условиях Папуа-Новой Гвинеи, и на нее сильно повлияли результаты ДЭТ для малярии, независимо от клинической картины.Тем не менее, лечение легкой пневмонии антибиотиками в соответствии с рекомендациями ИВБДВ не изменило исход для здоровья с точки зрения повторных обращений и осложнений по сравнению с отсутствием антибиотиков. Это отсутствие эффективности антибиотиков, безусловно, связано с недостаточной специфичностью настоящих рекомендаций для дифференциации детей с истинными бактериальными заболеваниями и детей с вирусными инфекциями. Крайне необходимо разработать лучшие стратегии для улучшения выявления пневмонии и других синдромов, которые требуют антибиотиков или более интенсивной клинической терапии.

Благодарности

Мы хотели бы тепло поблагодарить всех медицинских сестер исследования IPTi, которые заботились о сборе данных, а также об участниках исследования. Мы также хотели бы поблагодарить всех сотрудников лаборатории IMR PNG, которые просмотрели множество слайдов и анализов.

Наконец, мы выражаем глубокую благодарность всем участникам исследования и их родителям за согласие принять участие в этом исследовании. Мы также хотели бы поблагодарить доктора Аманду Росс, биостатистика с докторской степенью в Swiss TPH, за ее руководство по проведению анализа выживаемости.

Вклад авторов

Инициатива и разработка экспериментов: Н.С. БГ И.М. Выполняли опыты: НС ПР ДМ МС. Проанализированы данные: Н.С. И.М. Написал статью: NS BG IM SR. Содействовал лабораторно-полевым работам: ПС ПНГ ИМР.

Каталожные номера

  1. 1. Bryce J, Boschi-Pinto C, Shibuya K, Black RE (2005) Оценки ВОЗ причин детской смертности. Ланцет 365: 1147–1152.
  2. 2. Лозано Р., Нагави М., Форман К., Лим С., Сибуя К. и др.(2012) Глобальная и региональная смертность от 235 причин смерти для 20 возрастных групп в 1990 и 2010 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2010 г. Lancet 380: 2095–2128.
  3. 3. Animut A, Mekonnen Y, Shimelis D, Ephraim E (2009)Лихорадочные заболевания различной этиологии среди амбулаторных больных в четырех медицинских центрах на северо-западе Эфиопии. Jpn J Infect Dis 62: 107–110.
  4. 4. Deressa W, Ali A, Berhane Y (2007)Бытовые и социально-экономические факторы, связанные с детскими лихорадочными заболеваниями и обращением за лечением в районе эпидемии малярии в сельской местности Эфиопии.Trans R Soc Trop Med Hyg 101: 939–947.
  5. 5. Рока А., Куинто Л., Соте Ф., Томпсон Р., Апонте Дж. Дж. и др. (2006) Сообщество заболеваемости респираторными инфекциями в активно наблюдаемой когорте детей в возрасте до 1 года в Манхике, сельской местности на юге Мозамбика. Trop Med Int Health 11: 373–380.
  6. 6. Velema JP, Alihonou EM, Gandaho T, Hounye FH (1991) Детская смертность среди пользователей и непользователей первичной медико-санитарной помощи в сельской западноафриканской общине.Int J Epidemiol 20: 474–479.
  7. 7. Фейкин Д.Р., Олак Б., Бигого Г.М., Ауди А., Космас Л. и др. (2011) Бремя синдромов распространенных инфекционных заболеваний на уровне клиники и домохозяйства по результатам надзора за населением в сельской и городской местности Кении. PLoS One 6: e16085.
  8. 8. Gwer S, Newton CR, Berkley JA (2007)Гипердиагностика и сопутствующие заболевания тяжелой малярией у африканских детей: руководство для клиницистов. Am J Trop Med Hyg 77: 6–13.
  9. 9. Reyburn H, Mbatia R, Drakeley C, Carneiro I, Mwakasungula E, et al.(2004)Гипердиагностика малярии у пациентов с тяжелой лихорадкой в ​​Танзании: проспективное исследование. BMJ 329: 1212.
  10. 10. ВОЗ (2007 г.) Интегрированное ведение детских болезней: Всемирная организация здравоохранения.
  11. 11. Калландер К., Нсунгва-Сабиити Дж., Петерсон С. (2004) Перекрытие симптомов малярии и пневмонии – политические последствия для стратегий управления в домашних условиях. Acta Trop 90: 211–214.
  12. 12. О’Демпси Т.Дж., МакАрдл Т.Ф., Лоуренс Б.Е., Ламонт А.С., Тодд Д.Э. и др.(1993) Совпадение клинических признаков пневмонии и малярии у африканских детей. Trans R Soc Trop Med Hyg 87: 662–665.
  13. 13. Bassat Q, Machevo S, O’Callaghan-Gordo C, Sigauque B, Morais L, et al. (2011) Отличие малярии от тяжелой пневмонии среди госпитализированных детей, которые соответствовали критериям комплексного ведения детских заболеваний для обоих заболеваний: исследование на базе больницы в Мозамбике. Am J Trop Med Hyg 85: 626–634.
  14. 14. Армстронг Шелленберг Дж., Брайс Дж., де Савиньи Д., Ламбрехтс Т., Мбуя С. и др.(2004) Влияние комплексного ведения детских болезней на наблюдаемое качество ухода за детьми младше пяти лет в сельских районах Танзании. План политики здравоохранения 19: 1–10.
  15. 15. Хорвуд С., Вермаак К., Роллинз Н., Хаскинс Л., Нкоси П. и др. (2009) Оценка качества оценок ИВБДВ среди медицинских работников, прошедших обучение по ИВБДВ, в Южной Африке. PLoS Один 4: e5937.
  16. 16. Армстронг Шелленберг Дж., Брайс Дж., де Савиньи Д., Ламбрехтс Т., Мбуя С. и др. (2004) Влияние комплексного ведения детских болезней на наблюдаемое качество ухода за детьми младше пяти лет в сельских районах Танзании.План политики здравоохранения 19: 1–10.
  17. 17. Шах Д., Сачдев Х.П. (1999) Оценка алгоритма ВОЗ/ЮНИСЕФ для комплексного лечения детских болезней в возрасте от двух месяцев до пяти лет. Индийский педиатр 36: 767–777.
  18. 18. Horwood C, Voce A, Vermaak K, Rollins N, Qazi S (2009)Опыт обучения и внедрения интегрированного ведения детских болезней (IMCI) в Южной Африке: качественная оценка учебного курса IMCI.БМС Педиатр 9: 62.
  19. 19. Эль Арифин С., Блум Л.С., Хок Д.М., Чоудхури Э.К., Хан Р. и др. (2004) Интегрированное ведение болезней детского возраста (ИВБДВ) в Бангладеш: ранние результаты кластерного рандомизированного исследования. Ланцет 364: 1595–1602.
  20. 20. Factor SH, Schillinger JA, Kalter HD, Saha S, Begum H, et al. (2001)Диагностика и ведение детей с лихорадкой с использованием рекомендаций ВОЗ/ЮНИСЕФ по ИВБДВ в Дакке, Бангладеш. Bull World Health Organ 79: 1096–1105.
  21. 21.Хазир Т., Нисар Ю.Б., Аббаси С., Ашраф Ю.П., Хуршид Дж. и др. (2011)Сравнение перорального амоксициллина с плацебо для лечения нетяжелой пневмонии, определенной Всемирной организацией здравоохранения, у детей в возрасте 2–59 месяцев: многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в Пакистане. Clin Infect Dis 52: 293–300.
  22. 22. ВОЗ (2005) Информационный профиль здравоохранения страны PNG. ВОЗ.
  23. 23. Шэнн Ф., Гратен М., Гермер С., Линнеманн В., Хазлетт Д. и др.(1984)Этиология пневмонии у детей в больнице Горока, Папуа-Новая Гвинея. Ланцет 2: 537–541.
  24. 24. Дюк Т., Майкл А., Мгоне Дж., Фрэнк Д., Уол Т. и др. (2002)Этиология детской смертности в Гороке, Папуа-Новая Гвинея: проспективное двухлетнее исследование. Bull World Health Organ 80: 16–25.
  25. 25. Сенн Н., Рарау П., Манонг Д., Салиб М., Сиба П. и др. (2011) Управление малярией на основе экспресс-диагностики: исследование эффективности у младенцев Папуа-Новой Гвинеи с малярией Plasmodium falciparum и Plasmodium vivax.Clin Infect Dis 23: 23.
  26. 26. Сенн Н., Рарау П., Станисич Д.И., Робинсон Л., Барнадас С. и др. (2012) Прерывистое профилактическое лечение малярии у младенцев Папуа-Новой Гвинеи, подвергшихся воздействию Plasmodium falciparum и P. vivax: рандомизированное контролируемое исследование. PLoS Med 9: e1001195.
  27. 27. Педиатрическое общество Папуа-Новой Гвинеи (2005 г.) Стандартное лечение распространенных заболеваний детей в Папуа-Новой Гвинее.
  28. 28. Bisoffi Z, Sirima SB, Meheus F, Lodesani C, Gobbi F, et al.(2011) Строгое соблюдение результатов экспресс-тестов на малярию может привести к игнорированию других опасных заболеваний: анализ затрат и выгод из Буркина-Фасо. Малар J 10: 1475–2875.
  29. 29. Мэннинг Л., Ламан М., Гринхилл А.Р., Майкл А., Сиба П. и др. (2011)Повышение устойчивости к хлорамфениколу изолятов Streptococcus pneumoniae у детей Папуа-Новой Гвинеи с острым бактериальным менингитом. Антимикробные агенты и химиотерапия 55: 4454–4456.
  30. 30. Hament JM, Kimpen JL, Fleer A, Wolfs TF (1999)Респираторная вирусная инфекция, предрасполагающая к бактериальному заболеванию: краткий обзор.FEMS Immunol Med Microbiol 26: 189–195.
  31. 31. Schuetz P, Albrich W, Mueller B (2011)Прокальцитонин для диагностики инфекции и руководство по принятию антибиотиков: прошлое, настоящее и будущее. БМК медицина 9: 107.
  32. 32. Шутц П., Мюллер Б., Крист-Крейн М., Штольц Д., Тамм М. и др. (2012) Прокальцитонин для начала или прекращения приема антибиотиков при острых инфекциях дыхательных путей. Кокрановская база данных систематических обзоров 9: CD007498.
  33. 33. Falk G, Fahey T (2009)С-реактивный белок и внебольничная пневмония при амбулаторном лечении: систематический обзор исследований диагностической точности.Семейная практика 26: 10–21.
  34. 34. Flood RG, Badik J, Aronoff SC (2008)Полезность сывороточного С-реактивного белка для дифференциации бактериальной и небактериальной пневмонии у детей: метаанализ 1230 детей. Журнал детских инфекционных болезней 27: 95–99.
  35. 35. Кэррол Э.Д., Манкамбо Л.А., Джефферс Г., Паркер Д., Гивер М. и др. (2009) Диагностическая и прогностическая точность пяти маркеров серьезной бактериальной инфекции у малавийских детей с признаками тяжелой инфекции.PLoS One 4: e6621.
  36. 36. Диес-Падриса Н., Бассат К., Мораис Л., О’Каллаган-Гордо С., Мачево С. и др. (2012)Прокальцитонин и С-реактивный белок как предикторы положительности культуры крови среди госпитализированных детей с тяжелой пневмонией в Мозамбике. Тропическая медицина и международное здравоохранение 17: 1100–1107.
  37. 37. Schmidt HJ, Bhandari V, Bhandari A, Davies J, Marshall BC, et al. (2010) Будущее детской респираторной медицины. Респирология 15: 733–741.
  38. 38. ВОЗ (2012 г.) Всемирный отчет о малярии. Доступно: http://www.who.int/malaria/publications/world_malaria_report_2012/report/en/index.html ed.

Надлежащее использование антибиотиков при ОРЗ у детей: Часть II. Кашель, фарингит и простуда

1. McCaig LF, Хьюз Дж.М. Тенденции в назначении противомикробных препаратов врачами в США. ДЖАМА . 1995; 273: 214–9 [Ошибки опубликованы в JAMA 1998; 279: 434]…

2. Доуэлл С.Ф., Марси СМ, Филлипс ВР, Гербер М.А., Шварц Б. Принципы разумного использования противомикробных препаратов при инфекциях верхних дыхательных путей у детей. Педиатрия . 1998; 101:163–5.

3. Доуэлл С.Ф., Марси СМ, Филлипс ВР, Гербер М.А., Шварц Б. Средний отит — принципы разумного применения противомикробных препаратов. Педиатрия . 1998; 101:165–71.

4.Розенштейн Н, Филлипс ВР, Гербер М.А., Марси СМ, Шварц Б, Доуэлл СФ. Простуда — принципы разумного применения противомикробных средств. Педиатрия . 1998; 101:181–4.

5. О’Брайен К.Л., Доуэлл С.Ф., Шварц Б, Марси СМ, Филлипс ВР, Гербер М.А. Острый синусит — принципы разумного применения противомикробных препаратов. Педиатрия . 1998; 101:174–7.

6.О’Брайен К.Л., Доуэлл С.Ф., Шварц Б, Марси СМ, Филлипс ВР, Гербер М.А. Кашель/бронхит — принципы разумного использования противомикробных препаратов. Педиатрия . 1998; 101:178–81.

7. Шварц Б, Марси СМ, Филлипс ВР, Гербер М.А., Доуэлл СФ. Фарингит — принципы разумного применения противомикробных препаратов. Педиатрия . 1998; 101:171–4.

8. Орр ПХ, Шерер К, Макдональд А, Моффат М.Е.Рандомизированные плацебо-контролируемые испытания антибиотиков при остром бронхите: критический обзор литературы. J Fam Pract . 1993; 36: 507–12.

9. Данлей Дж., Рейнхард Р, Рой ЛД. Плацебо-контролируемое двойное слепое исследование эритромицина у взрослых с острым бронхитом. J Fam Pract . 1987; 25: 137–41.

10. Фрэнкс П., Глейнер Я.А. Лечение острого бронхита триметопримом и сульфаметоксазолом. J Fam Pract . 1984; 19: 185–90.

11. Верхей Т.Ю., Германс Дж, Малдер Джей Ди. Эффекты доксициклина у пациентов с острым кашлем и гнойной мокротой: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. BrJ Gen Pract . 1994; 44:400–4.

12. Стотт Северная Каролина, Западный РР. Рандомизированное контролируемое исследование антибиотиков у больных с кашлем и гнойной мокротой. Бр Мед J . 1976; 2: 556–9.

13. Уильямсон Х.А. мл.Рандомизированное контролируемое исследование доксициклина при лечении острого бронхита. J Fam Pract . 1984; 19: 481–6.

14. Хоуи Дж. Г., Кларк Г.А. Двойное слепое исследование раннего применения деметилхлортетрациклина при легких респираторных заболеваниях в общей практике. Ланцет . 1970; 2 (7683): ​​1099–102.

15. Брикфилд FX, Картер У.Х., Джонсон РЭ. Эритромицин в лечении острого бронхита в условиях поликлиники. J Fam Pract . 1986; 23: 119–22.

16. Таунсенд Э.Х. Химиопрофилактика при респираторных инфекциях в частной педиатрической практике. Дж Ди Дитя . 1960; 99: 566–73.

17. Таунсенд Э. Х., Радебо Дж. Ф. Профилактика осложнений респираторных заболеваний в педиатрической практике. N Английский J Med . 1962; 266: 683–9.

18. Гордон М, Ловелл С, Дагдейл АЕ. Значение антибиотиков при легких респираторных заболеваниях у детей. Med J Aust . 1974; 1: 304–6.

19. Тейлор Б., Эббот ГД, Керр ММ, Фергюссон ДМ. Амоксициллин и ко-тримоксазол при предполагаемых вирусных респираторных инфекциях у детей: плацебо-контролируемое исследование. Бр Мед J . 1977; 2: 552–4.

20. Гадомский А.М. Возможные вмешательства для профилактики пневмонии у детей раннего возраста: отсутствие эффекта от лечения антибиотиками инфекций верхних дыхательных путей. Pediatr Infect Dis J .1993; 12:115–20.

21. Чепмен Р.С., Хендерсон Ф.В., Клайд В. А. младший, Коллиер А.М., Денни ФВ. Эпидемиология трахеобронхита в педиатрической практике. Am J Эпидемиол . 1981; 114: 786–97.

22. Монто А.С., Кавалларо Дж. Текумсе исследование респираторных заболеваний. II. Закономерности возникновения инфекции респираторными возбудителями, 1965–1969 гг. Am J Эпидемиол . 1971; 94: 280–9.

23.Вайсенбахер М, Карбаллал Г, Авила М, Саломон Х, Харисиади Дж, Каталано М, и другие. Этиологическая и клиническая оценка острых инфекций нижних дыхательных путей у аргентинских детей раннего возраста: обзор. Rev Infect Dis . 1990; 12 (Приложение 8): S889–98.

24. Суванджута С., Чантароджанасири Т, Ваттанакасетр С, Сиринавин С, Руангканчанасетр С, Хотракитя С, и другие.Исследование небактериальных возбудителей острой инфекции нижних дыхательных путей у тайских детей. Rev Infect Dis . 1990; 12 (Приложение 8): S923–8.

25. Фальк Г, Гнарпе Дж, Гнарпе Х. Распространенность Chlamydia pneumoniae у здоровых детей и у детей с инфекциями дыхательных путей. Pediatr Infect Dis J . 1997; 16: 549–54.

26. Позы РМ, Себул РД, Коллинз М, Фагер СС. Точность оценок вероятности возникновения боли в горле у опытных врачей.Последствия для принятия решений. ДЖАМА . 1985; 254: 925–9.

27. Раммелькамп CH. Ревматическая болезнь сердца — вызов. Тираж . 1958; 17: 842–51.

28. Бриз ББ. Простая система показателей для предварительного диагноза стрептококкового фарингита. Am J Dis Child . 1977; 131: 514–7.

29. Вигтон Р.С., Коннор Дж.Л., Центор РМ. Транспортабельность решающего правила для диагностики стрептококкового фарингита. Медицинский стажер Arch . 1986; 146:81–3.

30. Американская академия педиатрии, Комитет по инфекционным заболеваниям. 1997 г. Красная книга: отчет комитета по инфекционным болезням. 24-е изд. Элк-Гроув-Виллидж, Иллинойс: Американская академия педиатрии, 1997: 483–94.

31. Гербер М.А., Рэндольф М.Ф., Де Мео КК. Липосомальный иммуноанализ для быстрой идентификации стрептококков группы А непосредственно в мазках из зева. Дж Клин Микробиол . 1990; 28:1463–4.

32. Харбек Р.Дж., Тиг Дж, Кроссен ГР, Мол ДМ, Чайлдерс PL. Новый метод быстрого оптического иммуноанализа для обнаружения стрептококков группы А в образцах из глотки: сравнение со стандартными методами культивирования. Дж Клин Микробиол . 1993; 31: 839–44.

33. Хайтер Б.Дж., Бурбо ПП. Сравнение двух экспресс-тестов на определение стрептококкового антигена с посевом для диагностики стрептококкового фарингита. Дж Клин Микробиол .1995; 33: 1408–10.

34. Гербер М.А., Танц РР, Кабат В, Деннис Э, Белл ГЛ, Каплан Э.Л., и другие. Оптический иммуноферментный тест на бета-гемолитический стрептококковый фарингит группы А. Офисное многоцентровое расследование. ДЖАМА . 1997; 277: 899–903.

35. Дейл Дж.С., Веттер Э.А., Контезак Дж. М., Айверсон Л.К., Воллан ПК, Кокерилл FR 3d. Оценка двух экспресс-тестов на антигены, BioStar Strep A OIA и Pacific Biotech CARDS O.S., и посев для выявления стрептококков группы А в мазках из зева. Дж Клин Микробиол . 1994; 32: 2698–701.

36. Роу М, Кисияма С, Дэвидсон К, Шефер Л, Тодд Дж. Сравнение оптического иммунного анализа BioStar Strep A OIA, Abbott TestPack Plus Strep A и культуры с селективными средами для диагностики стрептококкового фарингита группы А. Дж Клин Микробиол . 1995; 33:1551–3.

37. Бейкер Д.М., Купер РМ, Родос С, Уэймут, Лос-Анджелес, Далтон ХП.Превосходство обычного метода посева над быстрым обнаружением стрептококка группы А с помощью оптического иммуноанализа. Diagn Microbiol Infect Dis . 1995; 21:61–4.

38. Гек В., Рид БД, французский Т, Митчелл Р.С. Сравнение теста Directigen 1–2–3 на стрептококки группы А с культурой для выявления бета-гемолитических стрептококков группы А. Дж Клин Микробиол . 1989; 27:1715–8.

39. Донателли Дж., Маконе А, Гольдман Д.А., Пун Р, Хинберг I, Нанджи А, и другие.Быстрое выявление стрептококков группы А: сравнительная работа медицинских сестер и лаборантов в педиатрических сателлитных лабораториях с использованием трех тест-наборов. Дж Клин Микробиол . 1992; 30: 138–42.

40. Вегнер Д.Л., Витте Д.Л., Шранц РД. Нечувствительность экспресс-методов обнаружения антигена и однократной культуры на кровяном агаре для диагностики стрептококкового фарингита. ДЖАМА . 1992; 267: 695–7.

41. Холмберг С.Д., Фаич Г.А.Стрептококковый фарингит и острая ревматическая лихорадка в Род-Айленде. ДЖАМА . 1983; 250:2307–12.

42. Миддлтон Д.Б., Д’Амико Ф, Меренштейн Дж. Х. Стандартизированное симптоматическое лечение по сравнению с пенициллином в качестве начальной терапии стрептококкового фарингита. J Педиатр . 1988; 113:1089–94.

43. Дель Мар К. Лечение боли в горле: обзор литературы. II. Приносят ли антибиотики пользу? Med J Aust . 1992; 156: 644–9.

44. Рэндольф М.Ф., Гербер М.А., ДеМео К.К., Райт Л. Влияние антибактериальной терапии на клиническое течение стрептококкового фарингита. J Педиатр . 1985; 106: 870–5.

45. Гербер М.А., Рэндольф М.Ф., ДеМео К.К., Каплан Э.Л. Отсутствие влияния ранней антибактериальной терапии стрептококкового фарингита на частоту рецидивов. J Педиатр . 1990; 117: 853–8.

46. Путто А. Фебрильная экссудативная ангина: вирусная или стрептококковая? Педиатрия .1987; 80: 6–12.

47. Леу Т.А., Флейшер Г.Р., Шварц Дж.С. Экономическая эффективность быстрого теста латексной агглютинации и посева из горла на стрептококковый фарингит. Педиатрия . 1990; 85: 246–56.

48. Танц Р.Р., Шульман СТ. Диагностика и лечение стрептококкового фарингита группы А. Semin Pediatr Infect Dis . 1995; 6: 69–78.

49. Лексомбон У, Дуангмани С, Кусаласай В, Сунакорн П, Олсон ЛК, Нойес ХЭ.Оценка перорально вводимых антибиотиков для лечения инфекций верхних дыхательных путей у тайских детей. J Педиатр . 1971; 78: 772–78.

50. Кайзер Л., Лью Д, Хиршель Б, Окенталер Р, Морабия А, Хелд А, и другие. Эффекты лечения антибиотиками в подгруппе пациентов с простудой, у которых есть бактерии в выделениях из носоглотки. Ланцет . 1996; 347: 1507–10.

51.Бидель CW. Модификация рецидивирующего среднего отита кратковременной терапией сульфаниламидами. Am J Dis Child . 1978; 132: 681–3.

52. Прелльнер К., Фогл-Ханссон М, Йоргенсен Ф, Кальм О, Камме С. Профилактика рецидивирующего острого среднего отита у детей, склонных к отиту, путем прерывистой профилактики пенициллином. Acta Отоларингол [Stockh] . 1994; 114:182–7.

53. Хейккинен Т., Руусканен О, Циглер Т, Варис М, Пухакка Х.Кратковременное применение амоксициллина-клавуланата при инфекциях верхних дыхательных путей для профилактики острого среднего отита. J Педиатр . 1995; 126:313–6.

54. Берман С, Нусс Р, Рорк Р, Хубер-Навин С, Гроуз К, Эррера М. Эффективность непрерывного и периодического приема амоксициллина для предотвращения эпизодов среднего отита. Pediatr Infect Dis J . 1992; 11: 63–7.

55. Вальд Э.Р., Милмо Г.Дж., Боуэн А, Ледесма-Медина Дж., Саламон Н, Компакт-диск Блюстоун.Острый гайморит у детей. N Английский J Med . 1981; 304: 749–54.

56. Тодд Дж.К., Тодд Н, Дамато Дж, Тодд В.А. Бактериология и лечение гнойного назофарингита: двойная слепая плацебо-контролируемая оценка. Pediatr Infect Dis . 1984; 3: 226–32.

57. Рог МЭ, Мозг Е, Грегг я, Йелланд С.Дж., Инглис Дж. М. Респираторно-вирусная инфекция в детском возрасте. Обзор общей практики, Рохэмптон, 1967–1972 гг. J Hyg [Лонд] . 1975; 74: 157–68.

58. Джексон Г.Г., Даулинг Х.Ф., Малдун Р.Л. Современные представления о простуде. Am J Общественное здравоохранение . 1962; 52: 940–5.

59. ван Волкенбург В.А., Фрост ВХ. Острые легкие респираторные заболевания, преобладающие в группе семей, проживающих в Балтиморе, штат Мэриленд, 1928–1930 гг. Распространенность, распространение и клиническое описание наблюдаемых случаев. Am J Hyg . 1933; 17: 122–53.

60. Клотье ММ. Кашляющий ребенок. Этиология и лечение распространенного симптома. Постград Мед . 1983; 73: 169–75.

61. Монто А.С., Ульман БМ. Острое респираторное заболевание в американском сообществе. Исследование Текумсе. ДЖАМА . 1974; 227:164–9.

62. Барсук Г.Ф., Дингл Дж. Х., Феллер А.Е., Ходжес Р.Г., Джордан В.С., Раммелькамп CHJ. Исследование болезни в группе семей Кливленда.II. Заболеваемость общими респираторными заболеваниями. Am J Hyg . 1953; 58: 31–40.

63. Дингл Дж. Х., Бэджер Г. Ф., Джордан В. С., ред. Болезнь в доме: исследование 25 000 болезней в группе семей Кливленда. Кливленд: издательство Western Reserve University Press, 1976: 66–88.

64. Тернер Р.Б. Эпидемиология, патогенез и лечение насморка. Энн Аллергия Астма Иммунол . 1997; 78: 531–59.

65. Вальд ER, Дашевский Б, Байерс С, Герра Н, Тейлор Ф.Частота и тяжесть инфекций в дневном стационаре. J Педиатр . 1988; 112: 540–6.

66. Кронк Г.А., Науманн Д.Э., Макдермотт К., Ментер П, Свифт МБ. Контролируемое исследование эффекта перорального пенициллина G при лечении неспецифических инфекций верхних дыхательных путей. Am J Med . 1954; 16: 804–9.

67. Харди Л.М., Трейсман ХС. Антибиотики и химиотерапевтические средства в лечении неосложненных респираторных инфекций у детей. J Педиатр . 1956; 48: 146–56.

Режимы дозирования амоксициллина для лечения неонатального сепсиса: баланс эффективности и нейротоксичности — Полный текст — Неонатология 2020, Том. 117, No. 5

Введение: Большая вариабельность рекомендаций по дозированию амоксициллина для новорожденных может отражать неопределенность в отношении соответствующих целевых показателей эффективности и токсичности. Цель: Целью данного исследования было смоделировать эффективное и безопасное воздействие для современных режимов дозирования амоксициллина у новорожденных с учетом ряда предположений относительно минимальной ингибирующей концентрации (МИК), целевого % f T > MIC и потенциального нейротоксичность, связанная с аминопенициллином. Методы: Индивидуальное внутривенное введение амоксициллина на основе 6 международных и 9 швейцарских рекомендаций по дозированию для новорожденных, отражающих диапазон существующих подходов к дозированию, оценивали с помощью ранее разработанной популяционной фармакокинетической модели, основанной на неонатальных данных международной когорты. Воздействие моделировали путем сопоставления каждого режима дозирования с каждой группой пациентов. Интересующими конечными точками были % f T > MIC и потенциальная нейротоксичность с использованием C max > 140 мг/л в качестве порога. Результаты: Ни один из режимов дозирования не достиг целевых значений ≥100% f T > MIC при любом из соответствующих значений MIC для желаемой вероятности достижения цели (PTA) ≥90%. Все схемы достигли PTA ≥90% для Streptococcus agalactiae (МИК 0,25 мг/л) и Listeria monocytogenes (МИК 1 мг/л) при достижении ≤70% f T > MIC. Напротив, ни одна из схем не привела к PTA ≥90%, нацеленному на ≥70% f T > MIC для энтерококков (MIC 4 мг/л).Максимальная концентрация амоксициллина, связанная с потенциальной нейротоксичностью, была превышена при использовании 4 режимов дозирования (100 мг/кг каждые 12 дней, 60/30 мг/кг каждые 12/8 дней, 50 мг/кг каждые 12/8/6 дней и 50 мг/кг каждые 12/8 дней). 4) у ≥10% новорожденных. Выводы: На приемлемость схем сильно влияют целевые показатели эффективности и токсичности, выбор которых является сложной задачей. Новый дизайн рандомизированных исследований в сочетании с фармакометрическим моделированием может помочь в выборе оптимальных режимов дозирования в этой малоизученной популяции.

© 2020 Автор(ы). Опубликовано S. Karger AG, Базель

Введение

Неонатальный сепсис, включая возможную тяжелую бактериальную инфекцию, является важной причиной применения антибиотиков. По оценкам, во всем мире ежегодно происходит около 3 миллионов случаев неонатального сепсиса и до 600 000 смертей [1]. Пенициллин в сочетании с гентамицином является препаратом первой линии для лечения неонатального сепсиса, рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения, а на комбинацию бензилпенициллина или аминопенициллина с гентамицином приходится 29 и 15% всех схем, используемых в странах с высоким и низким/средним уровнем дохода. страны дохода соответственно [2, 3].В таких странах, как Швейцария и Франция, ампициллин недоступен, и вместо него для лечения подозреваемого или подтвержденного неонатального сепсиса используется амоксициллин.

Несмотря на длительное использование амоксициллина для лечения новорожденных, данные, подтверждающие оптимальную дозировку, ограничены. Эффективность амоксициллина in vitro зависит от времени, и ключевой фармакокинетический/фармакодинамический показатель (PKPD) представляет собой долю времени, в течение которой концентрация антибиотика остается выше минимальной ингибирующей концентрации (МПК) целевого патогена (% f T > MIC). [4].В большинстве исследований не изучалась фармакокинетика амоксициллина (ФК) для всех возрастов и спектра заболеваний у недоношенных и доношенных детей, находящихся в неонатальных отделениях [4-9]. Это ограничивает определение оптимальных подходов к дозированию в популяции, которая подвержена кратковременным изменениям клиренса препарата в постнатальном периоде. Таким образом, рекомендации по внутривенному дозированию амоксициллина сильно различаются в диапазоне от 40 до 120 мг/кг в сутки, вводимых в 1, 2, 3 или 4 приема со стратификацией дозы или без нее в зависимости от гестационного или постконцептуального возраста.ФК-моделирование и симуляция могут способствовать оптимизации доз антибиотиков для выявления схем с субоптимальной эффективностью при ряде допущений [10, 11]. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы изучить, как вариабельность используемых в настоящее время режимов дозирования амоксициллина для новорожденных может повлиять на (i) эффективность, учитывая ряд различных одинаково обоснованных предположений для МИК, целевых показателей PKPD, и (ii) безопасность, учитывая концентрацию препарата, связанную с с потенциальной нейротоксичностью у новорожденных.

Материалы и методы

Индивидуальное воздействие амоксициллина, основанное на международных и швейцарских рекомендациях по дозированию для новорожденных, оценивали с помощью популяционной фармакокинетической модели, основанной на данных международной когорты.

Идентификация рекомендаций по дозированию

Схемы внутривенного дозирования амоксициллина по показаниям для неонатальной инфекции (<1 месяца после рождения) были собраны в 9 швейцарских отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) уровня III в 2015 г. Рекомендации по дозированию были определены из 6 международных руководств. , а именно Швейцарское агентство по терапевтическим продуктам 2015 г. (Swissmedic), Британский национальный формуляр для детей 2015 г., Неонатальный формуляр 7-го издания (NNF7), Дозы лекарств Фрэнка Шэнна 2014 г. (Shann), The Harriet Lane 2014 г. и Lexicomp 2016 г.Доза на одно введение, интервал дозирования, общая суточная доза и демографические данные, используемые для динамических режимов дозирования, были извлечены из каждой рекомендации.

Исследуемая популяция

Наша модельная популяция (таблица 1) была получена на основе клинических данных для новорожденных в исследовании «Устойчивость к антибиотикам и их назначение детям в Европе» (ARPEC), международном исследовании распространенности назначения антибиотиков [12]. Чтобы отразить популяцию, получающую неонатальную помощь, были рассмотрены новорожденные и дети раннего возраста с постменструальным возрастом (сумма гестационного возраста [GA] и постнатального возраста [PNA]) ≤44 недель.Мы считаем, что эта когорта представляет новорожденных, которые могут подвергаться воздействию амоксициллина, и, следовательно, отражает интересующую нас популяцию (микробиологические данные отсутствуют). Индивидуальное воздействие амоксициллина моделировали путем сопоставления каждого режима дозирования с каждой когортой пациентов, то есть для каждого режима каждый пациент моделировался один раз с учетом демографических характеристик, таких как возраст или вес, в соответствии с рекомендациями для интересующего режима.

Таблица 1.

Демографические характеристики европейских новорожденных и младенцев в базе данных ARPEC

Моделирование воздействия амоксициллина на основе моделей

применимо к сопоставимой неонатальной популяции.Воздействие амоксициллина моделировали в течение всего 7 дней для каждого пациента и режима дозирования после первой внутривенной дозы для оценки воздействия амоксициллина в начале эмпирического лечения. Воздействие оценивали после первой дозы, поскольку считается, что адекватное раннее эмпирическое лечение имеет решающее значение для клинических исходов. Предполагалось, что ФК остается линейным во всем диапазоне смоделированных доз. Моделирование проводилось с помощью NONMEM® (версия 7.3.0; ICON Development Solutions, Элликотт-Сити, Мэриленд, США) и R (версия 3.5.1; R Development Core Team, Вена, Австрия, http://r-project.org) использовалась для анализа данных и построения графиков. Нелинейные модели смешанных эффектов использовались для моделирования воздействия амоксициллина и характеризовались фиксированными эффектами и случайными эффектами. Фиксированные эффекты отражают среднее значение параметров модели (например, зазор). Случайные эффекты связаны с эффектами изменчивости и позволяют количественно оценить межиндивидуальную и внутрииндивидуальную изменчивость.

Определение целей PKPD

Чтобы оценить эффективность режимов дозирования амоксициллина, мы рассмотрели различные параметры исхода противомикробной терапии, информирующие о целевых показателях PKPD.Во-первых, МИК были основаны на контрольных точках микроорганизмов, предоставленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), и представляют собой различные потенциальные патогены-мишени для амоксициллина в неонатальной популяции [13]. Такие патогены, как Streptococcus agalactiae (GBS), Listeria monocytogenes и энтерококки, представляли особый интерес, поскольку они являются важными этиологическими агентами неонатального сепсиса (с ранним и поздним началом) [14-17]. Соответствующие целевые МИК были равны 0.25, 1,0 и 4,0 мг/л соответственно. Чтобы обеспечить обширный профиль вероятности достижения цели (PTA) для всех потенциальных МИК, мы исследовали МИК в диапазоне от 0,25 до 8 мг/л.

Во-вторых, для целевого показателя PKPD % f T > MIC, связанного с эффективностью, были выбраны 5 интерпретаций, предложенных в литературе; 30% f T > MIC на основании данных, свидетельствующих о том, что их достаточно для обеспечения выживания в моделях на животных [18]; 50% f T > MIC, поскольку сообщалось, что это связано с максимальным бактерицидным эффектом в таких моделях [19]; 70% f T > MIC, 100% f T > MIC и 100% f T > 4 × MIC, поскольку эти индексы PKPD используются при мониторинге бета-лактамных терапевтических препаратов [20].В-третьих, адекватность каждого режима дозирования для достижения надлежащего воздействия на интересующую популяцию определяли путем вычисления PTA для каждого режима дозирования (сочетание целевого показателя МИК и PKPD). PTA ≥90%, что означает, что 90% неонатальной популяции достигли цели PKPD, считалось адекватным, хотя приемлемый уровень PTA в настоящее время все еще обсуждается со значениями в диапазоне от 90 до 99% [21].

В дополнение к целевым показателям эффективности мы оценили максимальное воздействие, ожидаемое для каждого новорожденного в модельной популяции для различных сценариев дозирования.Нас интересовала доля новорожденных, у которых наблюдалась максимальная концентрация C max > 140 мг/л в равновесном состоянии (т. е. воздействие на 7-й день после 1 недели лечения), поскольку это было описано как представляющее потенциально нейротоксичный аминопенициллин. экспозиции в этой популяции [22].

Результаты

Определение рекомендаций по дозированию

Шесть международных руководств и все опрошенные швейцарские отделения интенсивной терапии новорожденных предоставили рекомендации по внутривенному дозированию амоксициллина.Были определены и исследованы пятнадцать уникальных режимов дозирования. Режимы дозирования варьировали от 10 мг/кг каждые 12 часов до 50 мг/кг каждые 4 часа. Общие суточные дозы амоксициллина, используемые в швейцарских отделениях интенсивной терапии новорожденных (50–200 мг/кг/сут), были выше рекомендуемых в международных руководствах (20–200 мг/кг/сут) за одним исключением (Шэнн; максимальная общая суточная доза 300 мг/кг).

Моделирование амоксициллина на основе моделей

Из литературы были взяты две разные популяционные фармакокинетические модели [8, 9].Одна модель была исключена, так как в ней изучались исключительно доношенные новорожденные, подвергшиеся терапевтической гипотермии [8]. Таким образом, 1 популяционная ФК-модель соответствовала заранее заданным критериям и была выбрана для имитации воздействия амоксициллина на новорожденного [9]. Данные этого анализа были получены из проспективного многоцентрового исследования фармакокинетики с размером выборки 187 недоношенных и доношенных детей [9]. Были идентифицированы три коварианты клиренса амоксициллина у новорожденных, а именно масса тела, гестационный возраст и ПНА. Для точного описания данных о фармакокинетике амоксициллина была идентифицирована двухкомпонентная модель с кинетикой элиминации первого порядка [9].

Воздействие амоксициллина при различных рекомендациях по дозированию

Ни один из режимов дозирования не достиг 100 % целевого показателя PKPD f T > MIC или 100 % f T > 4 × MIC при любом из соответствующих MIC на основе желаемого PTA ≥90% (таблица 2). Все режимы дозирования достигли 30% f T > MIC с адекватным PTA ≥90% для всех соответствующих MIC (0,25–4,0 мг/л), за исключением амоксициллина, вводимого в дозе 10–20 мг/кг каждые 12 ч ( Lexicomp и Харриет Лейн).

Таблица 2.

PTA, полученная из моделирования на основе моделей после различных режимов дозирования, оцененная для нескольких пограничных значений МИК и целевых показателей ПКФД (% f T > МИК) схем достигли ПТА ≥ 90% для СГБ (МИК 0,25 мг/л) и L. monocytogenes (МИК 1 мг/л) при достижении 70% f T > МИК или меньше, за исключением 10–20 мг/кг каждые 12 ч, достигая PTA <75% (таблица 2).Напротив, ни одна из схем не привела к PTA ≥90%, нацеленному на 70% f T > MIC для энтерококков (MIC 4 мг/л). Принимая во внимание еще более высокие целевые значения МИК, такие как невидоспецифичная пограничная точка 8 мг/л, PTA ≥90 % достигается только для скромного целевого значения 30 % f T > MIC и быстро падает для более высоких целевых значений PKPD ( Рисунок 1).

Рис. 1.

PTA (%) получено из моделирования на основе моделей после различных режимов дозирования, которые не основаны на каких-либо демографических характеристиках пациентов, оцененных для нескольких пограничных значений MIC и целевых показателей PKPD (% f T > MIC).Пунктирная горизонтальная линия указывает на то, что ≥90% населения достигает целевого показателя PKPD. PTA, вероятность достижения цели; ГБС, S. agalactiae ; МИК, минимальная ингибирующая концентрация; ПКПД, фармакокинетика/фармакодинамика.

Токсичность амоксициллина при различных рекомендациях по дозированию

Максимальная экспозиция амоксициллина в равновесном состоянии при рассмотрении различных режимов дозирования для модельной популяции показана на рис. 2. Только для 4 режимов (100 мг/кг каждые 12 ч, 60/30 мг/кг каждые 12/8 ч, 50 мг/кг каждые 12/8/6 ч и 50 мг/кг каждые 12/8/4 ч) >10% новорожденных испытывали C max > 140 мг/л.Медиана C max для этих 4 режимов составила 205,7, 123,7, 104,6 и 108,5 мг/л соответственно. Новорожденные, подвергшиеся воздействию 3 схем (25 мг/кг каждые 12/8 ч [согласно постменструальному возрасту и PNA], 25 мг/кг каждые 12/8 ч [согласно GA и PNA] и 10/20 мг/кг каждые 12 h) не ожидалось, что C max > 140 мг/л.

Рис. 2.

Максимальные уровни концентрации амоксициллина (верхняя панель) и процент пациентов, у которых максимальная концентрация амоксициллина превышает 140 мг/л (нижняя панель) в соответствии с национальными режимами дозирования Швейцарии и международными рекомендациями.Ромбом показана средняя максимальная концентрация амоксициллина на центр. Режимы дозирования, обсуждаемые на фиг. 1, отмечены знаком #.

Обсуждение

Моделирование воздействия амоксициллина на новорожденных при различных режимах дозирования в реальной жизни позволяет сделать 3 ключевых вывода. Во-первых, при низких целевых значениях PKPD (<70% 90 265 f 90 266 T > MIC) и MIC (≤1 мг/л) все схемы работают хорошо, и выбор схемы может быть в первую очередь обусловлен избеганием высоких и потенциально нейротоксичных концентраций и простотой режима дозирования для готовности к внедрению.Во-вторых, при высоких целевых значениях PKPD (70% f T > MIC или выше) или MIC (>2 мг/л) ни один из режимов не должен приводить к PTA ≥90%, что указывает на то, что амоксициллин может быть недостаточно эффективным. в таких ситуациях. В-третьих, для энтерококков (МИК 4 мг/л) амоксициллин может быть приемлем при определенных режимах дозирования, если целевое значение PKPD составляет <70% f T > MIC, но соответствующие режимы могут привести к тому, что большая часть новорожденных будет иметь высокие значения C. макс. концентрации >140 мг/л.Наш анализ подчеркивает парадокс определения оптимальных схем дозирования амоксициллина у новорожденных: приемлемость схем будет различаться в зависимости от выбранных целей PKPD (по эффективности и токсичности) и МИК, выбор которых, в свою очередь, сложен и сильно зависит от микробиологической эпидемиологии новорожденных. сепсис (доминирующие возбудители и характер их резистентности). Вместо того, чтобы указывать режим дозирования на основе индивидуальных характеристик пациента, таких как вес, PNA или GA, может быть более подходящим принимать решения о дозировании на основе точного показания и его микробиологической эпидемиологии: предположения (целевые значения PKPD и уровни MIC), основанные на целевом инфекции в значительной степени способствуют достижению цели по сравнению с индивидуальными характеристиками пациента.

Поскольку эффективность амоксициллина зависит от времени, теоретически желательно максимизировать концентрацию амоксициллина выше МПК на протяжении всего интервала дозирования. Однако точная продолжительность интервала дозирования, на который необходимо ориентироваться, остается предметом дискуссий [19, 20]. В клинической практике часто нацелены на более высокие % f T > MIC, чем это указано в экспериментальных данных [20]. Это может быть особенно актуально для недоношенных новорожденных, учитывая их относительную иммунологическую незрелость, приводящую к изменению фармакодинамики по сравнению с исследованными взрослыми популяциями [23].Данные надежных интервенционных исследований in vivo, подтверждающие такие более высокие цели для улучшения результатов лечения пациентов, отсутствуют. Потенциальная польза от непрерывных инфузий обсуждается для многих бета-лактамов, особенно для пациентов в критическом состоянии [24]. Учитывая отсутствие данных, подтверждающих положительный клинический эффект этого подхода, и поскольку целевые патогены с самой высокой МИК для амоксициллина (например, энтерококки) составляют относительно небольшую долю подтвержденных посевом неонатальных эпизодов сепсиса, остается неясным, целесообразно ли рутинное использование непрерывная инфузия амоксициллина на этапе эмпирического лечения оправдана [16].С практической точки зрения, внутривенный доступ у этой популяции часто ненадежен, центральные венозные катетеризации по возможности избегают.

Предположительно, обоснование более высоких целевых показателей PKPD, используемых в клинической практике, чем подтверждено данными in vitro, заключается в том, что бета-лактамы считаются чрезвычайно безопасными из-за их широкого терапевтического диапазона. Однако накапливаются данные, связывающие высокие уровни воздействия бета-лактамов с нейротоксическими явлениями в уязвимых группах населения [25-28]. Shaffer и коллеги описали нейротоксичность, вызванную ампициллином, у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении [22].Следует отметить, что исследование нейротоксичности в этой популяции является сложной задачей, поскольку острые симптомы могут оставаться незамеченными из-за их незаметной природы. Кроме того, как краткосрочные, так и долгосрочные нейротоксические эффекты амоксициллина трудно отличить от эффектов самого заболевания [25].

Нам не удалось найти каких-либо дополнительных надежных данных о потенциальных нейротоксических эффектах аминопенициллинов при введении новорожденным, в том числе о том, какой параметр имеет отношение к токсическим эффектам ( C max , площадь под кривой и время выше концентрации).Тот факт, что плохие исходы развития нервной системы наблюдаются не только у младенцев с подтвержденным посевом сепсисом, но и у младенцев с отрицательным посевом, подвергавшихся лечению антибиотиками, по сравнению с младенцами, не подвергавшимися воздействию, подчеркивает важность учета вклада антибиотиков, включая часто используемые бета-лактамы. 29, 30]. Поэтому мы предполагаем, что клинически используемые дозы амоксициллина могут привести к токсичности у некоторых подвергшихся воздействию новорожденных, что представляет собой верхний предел его терапевтического диапазона.

Следует признать ограничения этого исследования.Что касается эмпирического лечения, когда возбудитель неизвестен, комбинированная терапия с аминогликозидом является терапией выбора первой линии с целью расширения охвата спектра возбудителей. Аминогликозиды нацелены главным образом на грамотрицательные бактерии и стафилококки и не подходят для других грамположительных бактерий. Доказательства синергетического антибактериального действия отсутствуют, и только в нескольких ситуациях (например, при эндокардите) имеются надежные данные, подтверждающие этот эффект. Существует лишь несколько популяционных моделей фармакокинетики амоксициллина у недоношенных и доношенных новорожденных [6, 8, 9].Модель Tang et al. [9] был предпочтительным, так как он был разработан с использованием проспективно собранных данных, полученных в результате многоцентрового исследования и тщательно проверенных (внутренних и внешних). Для разработки и проверки этой модели использовался большой размер выборки ( n = 187), и изучаемая популяция обеспечивает соответствующее представление нашей целевой неонатальной популяции. В модель были включены следующие ковариаты; GA и PNA в зависимости от созревания от клиренса и веса от объема распределения и клиренса (при аллометрическом масштабировании).Кроме того, байесовские TDM-инструменты, включающие апостериорную байесовскую оценку, основанную на случайных пробах крови, и интеграцию отдельных мишеней, могут дополнительно помочь в выборе и корректировке персонализированного режима дозирования.

Заключение

В настоящее время моделирование может использоваться только для определения режимов, которые с большей или меньшей вероятностью будут подходящими в контексте конкретной микробиологической эпидемиологии неонатального сепсиса. Маловероятно, что небольшой набор возможных режимов дозирования будет подходящим даже при очень консервативных предположениях (низкий целевой % f T > MIC или низкий MIC), поскольку нельзя ожидать достижения приемлемого целевого значения.Приемлемость всех других режимов дозирования будет сильно зависеть от ожидаемых МИК и оптимальных целевых показателей PKPD. Выбор этих целей, в свою очередь, затруднен без четких и надежных клинических данных, связывающих их с ключевыми исходами. Для Швейцарии представленное моделирование предоставило информацию для выбора согласованного режима дозирования амоксициллина для внутривенного введения новорожденным, поскольку имеется достоверная информация о микробиологической эпидемиологии. Учет демографических характеристик пациента в процессе выбора дозирования необходим, но недостаточен.Для оптимального дозирования противомикробных препаратов у новорожденных необходимы как влияние развития и созревания (отражаемое характеристиками пациента), так и микробиологическая эпидемиология (отражаемое целевыми патогенами или уровнями МПК). Следовательно, лучшая характеристика параметров PKPD in vivo, предпочтительно с использованием новых дизайнов рандомизированных испытаний в сочетании с фармакометрическим моделированием и симуляцией, может значительно улучшить использование бета-лактамов в отношении эффективности и токсичности в этой малоизученной, уязвимой популяции.

Благодарности

Мы благодарим всех врачей и медицинский персонал больниц, которые помогли нам в сборе данных, а также следующих членов экспертного комитета проекта SwissPedDose: Томаса М. Бергера и Рене Гланцманна. Мы благодарим Herman Goossens и Ann Versporten из Университета Антверпена и проектной группы ARPEC за предоставление доступа к набору данных ARPEC. Мы благодарим Майка Шарланда и Анджелу Хаттнер за их критические комментарии, которые значительно улучшили рукопись.

Заявление об этических нормах

Для этого исследования не требовалось одобрения этических норм.

Заявление о конфликте интересов

М.П. работает неполный рабочий день в консалтинговой компании Certara. Другие авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источники финансирования

Это исследование проводилось при поддержке Фонда Экенштейна-Гейги и являлось частью проекта SwissPedDose, поддерживаемого Федеральным управлением здравоохранения Швейцарии. EG поддерживается Фондом Линаардса.

Вклад авторов

T.v.D., A.F. и J.B. разработали исследование. Ф.Р., А.Ф., Э.Г. и М.П. отвечали за сбор данных. Т.в.Д., А.Ф., С.Л., А.А. и Дж.Б. проанализировали и интерпретировали результаты. Т.в.Д., А.Ф. и Дж.Б. написали первоначальный набросок. С.Л., М.П., ​​Дж.в.д.А. и Дж.Б. отредактировали рукопись на наличие важного интеллектуального содержания. Все авторы внесли существенный вклад и утвердили окончательный вариант представленной статьи.

Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Международная лицензия (CC BY-NC). Использование и распространение в коммерческих целях требует письменного разрешения. Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений.

Написать ответ

Ваш адрес email не будет опубликован.