* Обновлено 5 сентября 2019

ссылки

1. 1. 1.

      Bradley JS, Byington CL, SHAH SS, et al . Ведение внебольничной пневмонии у младенцев и детей старше 3 месяцев: клинические рекомендации Общества детских инфекционных заболеваний и Американского общества инфекционных заболеваний. Клинические инфекционные болезни .Октябрь 2011 г.: e25-e76. doi:10.1093/cid/cir531

   1. 1.

      Bradley JS, Byington CL, Shah SS, et al. Ведение внебольничной пневмонии у младенцев и детей старше 3 месяцев: клинические рекомендации Общества детских инфекционных заболеваний и Американского общества инфекционных заболеваний. Клинические инфекционные болезни . Октябрь 2011 г.: e25-e76. doi:10.1093/cid/cir531

   1. 1.

      Брэдли Дж., Гаронзик С., Форрест А., Бхавнани С. Фармакокинетика, фармакодинамика и моделирование Монте-Карло: выбор наилучшей дозы противомикробного препарата для лечения инфекции. Pediatr Infect Dis J . 2010;29(11):1043-1046. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20975453.

   2. 2.

      Bradley JS, Byington CL, Shah SS, et al. Ведение внебольничной пневмонии у младенцев и детей старше 3 месяцев: клинические рекомендации Общества детских инфекционных заболеваний и Американского общества инфекционных заболеваний. Клинические инфекционные болезни . Октябрь 2011 г.: e25-e76. doi:10.1093/cid/cir531

   1. 1.

      Bradley J, Garonzik S, Forrest A, Bhavnani S. Фармакокинетика, фармакодинамика и моделирование Монте-Карло: выбор наилучшей дозы противомикробного препарата для лечения инфекции. Pediatr Infect Dis J . 2010;29(11):1043-1046. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20975453.

   2. 2.

      Bradley JS, Byington CL, Shah SS, et al. Ведение внебольничной пневмонии у младенцев и детей старше 3 месяцев: клинические рекомендации Общества детских инфекционных заболеваний и Американского общества инфекционных заболеваний. Клинические инфекционные болезни . Октябрь 2011 г.: e25-e76. doi: 10.1093 / CID / CIR531
   4
   4

ROSY HAO, MD

Дедиатрическая медицина

Дедиатрическая аварийная медицина
Suny DownState и Kings Counter Medical Center

Последние сообщения от Rosy Hao, MD (см. Все)

Sonny Tat, MD MPH

Доцент
Неотложная педиатрическая медицина
Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Аннотация

Введение

Необходимо изучить эффективность и уместность назначения антибиотиков в рамках стратегии интегрированного ведения детских болезней (ИВБДВ) в контексте обычных амбулаторных клиник.

Методы

Используя систему пассивного выявления случаев, созданную для испытания профилактики малярии в амбулаторных клиниках Папуа-Новой Гвинеи, уместность и эффективность использования антибиотиков в рамках ИВБДВ оценивали у 1605 детей младшего возраста. Основными исходами были назначение антибиотиков и повторные посещения в течение 14 дней по поводу легкой пневмонии, легкой диареи и неосложненной малярии независимо от того, лечились ли они антибиотиками или без них (показатель эффективности).Приемлемость оценивалась как для легких, так и для тяжелых случаев, тогда как эффективность оценивалась только для легких заболеваний.

Результаты

В общей сложности 6975 эпизодов болезни из 8944 соответствовали критериям включения (отсутствие предшествующего посещения <14 дней + полные медицинские записи). Клинические показатели заболеваемости (эпизоды/ребенок/год; 95% ДИ) составили 0,85 (0,81–0,90) для пневмонии, 0,62 (0,58–0,66) для малярии и 0,72 (0,65–0,93) для диареи. Из 6975 больных детей 53% лечились антибиотиками, 11% не лечились антибиотиками, когда они должны были быть назначены, а 29% антибиотики были назначены, когда их не следовало.Частота повторных обращений в течение 14 дней после клинического диагноза легкой пневмонии составила 9% (126/1401) при лечении антибиотиками по сравнению с 8% (56/701) при лечении без (скорректированное отношение рисков (aHR) = 1,00 (0,57–1,76). ), р = 0,98). Частота легкой диареи составила 8% (73/874) и 9% (79/866) соответственно (aHR = 0,8 (0,42–1,57), p = 0,53).

Заключение

Несоблюдение рекомендаций ИВБДВ по назначению антибиотиков является обычным явлением в Папуа-Новой Гвинее.Несмотря на то, что применение антибиотиков у детей младшего возраста с легкой пневмонией согласно критериям ИВБДВ было рекомендовано, оно не влияло на их исход. Срочно необходимы более совершенные инструменты и новые стратегии для выявления бактериальных инфекций, требующих антибиотиков.

Образец цитирования: Сенн Н., Рарау П., Салиб М., Манонг Д., Сиба П., Роджерсон С. и др. (2014) Использование антибиотиков в соответствии с рекомендациями ИВБДВ в амбулаторных условиях у детей Папуа-Новой Гвинеи: наблюдение и исследование эффективности.ПЛОС ОДИН 9(3): е

. https://doi.org/10.1371/journal.pone.00

Редактор: Delmiro Fernandez-Reyes, Национальный институт медицинских исследований, Соединенное Королевство

Получено: 27 июня 2013 г.; Принято: 6 февраля 2014 г .; Опубликовано: 13 марта 2014 г.

Авторское право: © 2014 Senn et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Николас Сенн получает академическую стипендию «bridge-relève», предоставляемую Фондом Леонардса (Лозанна, Швейцария). Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: В противном случае авторы могут подтвердить, что тот факт, что Иво Мюллер (соавтор) является членом редакционной коллегии PLOS ONE, не меняет нашей приверженности всем политикам PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами, как подробно описано в Интернете. в руководстве для авторов.http://www.PLOSone.org/static/editorial.action#competing

Введение

Во всем мире основными причинами смерти детей в возрасте до пяти лет (исключая перинатальную смертность) являются пневмония, диарея и малярия. Эти три заболевания являются причиной примерно 5 миллионов смертей ежегодно, более 90% из которых приходится на Африку и другие развивающиеся страны с ограниченными ресурсами. [1] [2] На уровне сообщества и в амбулаторных условиях несколько доступных исследований показывают, что пневмония, диарея и малярия одинаково ответственны за высокое бремя заболеваемости в развивающихся странах [3], [4], [5], [6], [7].

На протяжении десятилетий малярии придавалось большое значение как причине лихорадки, что привело к переоценке ее бремени и в то же время к недооценке других заболеваний. [8], [9] В настоящее время стратегия ведения больных детей в возрасте до пяти лет в развивающихся странах, как правило, основывается на клинической картине заболеваний (синдромах), а не на этиологии, как это рекомендовано Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), разработавшей Рекомендации по интегрированному ведению болезней детского возраста (ИВБДВ) для этой цели.[10] Синдромный подход имеет некоторые ограничения, такие как потенциальное совпадение признаков и симптомов различных заболеваний. [11], [12], [13]. Остается неясным, связано ли это совпадение признаков/симптомов с тем, что дети обычно инфицированы несколькими патогенами, или с тем, что различные заболевания имеют одинаковую клиническую картину [11], [12].

Хотя стратегия ИВБДВ используется более 20 лет, ее эффективность и уместность изучали лишь в нескольких исследованиях. В частности, имеется ограниченная информация о том, насколько хорошо медицинские работники соблюдают рекомендации ИВБДВ в повседневной практике, а также о влиянии рекомендаций ИВБДВ на исходы для здоровья.[14], [15] Хотя большинство экспертов согласны с тем, что внедрение ИВБДВ улучшило качество медицинской помощи при ограниченных затратах, [16] ИВБДВ имеет, однако, некоторые ограничения, такие как отсутствие объективных диагностических инструментов или отсутствие учета местной эпидемиологии. Все это может привести к низкой специфичности алгоритмов ИВБДВ, особенно для выявления бактериальных инфекций, требующих назначения антибиотиков. [3], [15], [16], [17], [18], [19], [20]. Таким образом, многие дети могут получать ненужные антибиотики. Кроме того, до сих пор остается спорным, сколько детей, получающих антибиотики, прописанные в соответствии с рекомендациями ИВБДВ, получают от них пользу.Например, исследование, проведенное в Пакистане, показало, что детям с легкой пневмонией не помогают антибиотики. [21] Это исследование проводилось в контролируемых условиях с определенными критериями включения и исключения. Ни в одном исследовании не изучалась точность диагноза и влияние соответствующего лечения на исходы для здоровья в повседневной практике.

Папуа-Новая Гвинея (ПНГ) имеет высокое бремя малярии в прибрежных районах, а пневмония является основной причиной госпитализации детей в возрасте до пяти лет в национальном масштабе.[22], [23], [24] Ведение больных детей почти исключительно основано на синдромах с использованием рекомендаций ИВБДВ. В амбулаторных условиях доступно несколько диагностических инструментов, и до 2011 года микроскопия или ДЭТ редко были доступны в медицинских учреждениях для подтверждения малярийных инфекций. Таким образом, предполагаемое лечение противомалярийными препаратами и/или антибиотиками назначается для лечения распространенных заболеваний, таких как пневмония, малярия или средний отит. В Папуа-Новой Гвинее, как и во многих других местах, отсутствуют данные об эффективности стратегии ИВБДВ в амбулаторных условиях.

В рамках исследования по профилактике малярии была создана система пассивного выявления случаев для регистрации эпизодов заболевания у всех участников исследования в возрасте от 3 до 27 месяцев. Все эпизоды болезни лечили в соответствии с рекомендациями ИВБДВ PNG, за исключением малярии, где лечение проводилось с помощью ДЭТ, а не по предположительному диагнозу. [25] Таким образом, это исследование предоставляет уникальную возможность изучить целесообразность и эффективность антибиотиков, назначаемых в рамках ИВБДВ.

Methods

Эта работа проводилась одновременно с исследованием прерывистой профилактической терапии малярии у младенцев (IPTi) с участием 3 групп, в которое были включены 1605 детей в возрасте 3–27 месяцев с июня 2006 г. по июнь 2010 г. (www.ClinicalTrials.gov: NCT00285662) [26].

Исследовательские центры и население

Исследование проводилось в двух регионах ПНГ: Мугил (провинция Маданг) с участием 1125 человек и Восера (провинция Восточный Сепик) с участием 480 человек. Каждый исследовательский участок включал примерно 20 деревень, обслуживаемых четырьмя крупными медицинскими центрами: Мугил и Алексишафен в районе Маданг, а также Кунджинини и Каугия в Восере. Несколько медпунктов также использовались для наблюдения за заболеваемостью. Все профилактические процедуры IPTi проводились во время плановой вакцинации в возрасте 3, 6 и 9 месяцев или при добавлении витамина А в 12 месяцев после национальной расширенной программы иммунизации PNG.

Исследование проводилось в соответствии с Надлежащей клинической практикой (GCP) и контролировалось независимым внешним наблюдателем. Исследование было одобрено Консультативным комитетом по медицинским исследованиям PNG (номер MRAC 05.20). Родителей или опекунов попросили заполнить форму письменного согласия до включения их ребенка в исследование.

Дети, включенные в исследование, были случайным образом распределены для получения плацебо или двух различных схем противомалярийных препаратов [сульфадоксин/пириметамин (однократная доза) либо с 3-дневным курсом амодиахина (SP-AQ3), либо с 3-дневным курсом артесуната (SP-AS3)].Основной целью исследования было определение защитного эффекта двух схем ИПТ в отношении эпизодов малярии.

Надзор за заболеваемостью

На протяжении всего испытания в амбулаторных клиниках четырех исследуемых медицинских центров, а также в четырех медпунктах поддерживалась пассивная система выявления случаев, чтобы обеспечить непрерывное наблюдение за заболеваемостью участников исследования. Это означает, что родителей участников исследования попросили бесплатно посещать исследуемые клиники для клинического ведения, когда их ребенок болен.Их осматривали медицинские сестры-исследователи, часто в сотрудничестве с персоналом медицинского центра. Активного наблюдения за участниками исследования по поводу острых заболеваний не проводилось (например, регулярные посещения на дому). С этой точки зрения этот подход, скорее всего, будет отражать обычную практику в Папуа-Новой Гвинее и, таким образом, позволит избежать переоценки бремени болезней. Собранные записи пассивного наблюдения использовались для проведения настоящего анализа.

Каждый эпизод заболевания оценивался исследовательским персоналом с использованием стандартной формы истории болезни.Основные признаки и симптомы систематически регистрировались с помощью галочек. В случае лихорадки в анамнезе в течение последних 48 часов или подмышечной температуры >37,5°C выполняли БДТ на малярию (ICT Combo®, ЮАР) и измеряли уровень гемоглобина (Hb) с помощью портативного аппарата Hemocue 201® (Angelholm , Швеция). Решение о лечении малярии принималось на основании результатов ДЭТ, и только дети с положительным результатом лечились артеметер/люмефантрином, независимо от вида. Дети с анемией средней и тяжелой степени (Hb<8 г/дл) получали препараты железа в дозе 5 мг/кг сульфата железа в течение 6 недель.Пульсоксиметрия была внедрена в декабре 2007 года в исследовательской клинике Мугил (центр Маданг) и с этого момента систематически использовалась для оценки больных участников исследования. Медицинскому персоналу было рекомендовано рассмотреть вопрос о госпитализации ребенка, если сатурация кислорода упадет ниже 94%. Все остальные заболевания лечили в соответствии со стандартными рекомендациями по лечению ПНГ, основанными на ИВБДВ. [27] Детей также оценивали на наличие опасных признаков или симптомов и при необходимости направляли в медицинский центр для госпитализации.Если дети посещали медицинский центр, когда исследовательский персонал не был на дежурстве, они получали уход от штатного медицинского персонала медицинского центра. Поскольку у них не было возможности провести ДЭТ или другие анализы крови, лечение проводилось только при предположительном диагнозе. На месте медсестры-исследователи записали свой предполагаемый диагноз и назначили лечение. Все записи были перепроверены клиницистами исследования, которые подтвердили вероятный диагноз. Медсестры-исследователи и клиницисты могли регистрировать до 3 различных диагнозов для каждого эпизода.

Тяжелое заболевание определялось как эпизод заболевания с потенциальными опасными для жизни признаками, такими как респираторный дистресс (расширение носа или втяжение грудной клетки), нарушение сознания или сильная бледность. Для того чтобы эпизод был классифицирован как тяжелое заболевание, необходимо наличие хотя бы одного опасного признака или симптома. Ребенок с критериями тяжелого течения заболевания не обязательно госпитализировался по следующим причинам: отказ родителей от госпитализации; медицинский персонал решил не госпитализировать ребенка по своему личному суждению или потому, что они не определили должным образом опасные признаки и симптомы.

Учебный персонал

Медицинский персонал состоял примерно из 20 медсестер и общинных медицинских работников (CHW). Они были специально обучены лечению малярии и анемии в соответствии с требованиями исследования (диагностика и лечение). [26] В отношении всех других заболеваний (например, пневмонии, диареи или среднего отита) им было предложено следовать национальным рекомендациям. Специального обучения по ИВБДВ не проводилось, за исключением обширного курса повышения квалификации один раз в год по основам ведения больных детей, включая измерение частоты дыхания, оценку признаков опасности и основных характеристик ИВБДВ.Таким образом, помощь, оказываемая при эпизодах немалярийных заболеваний, была очень близка к той, которую обычно оказывают в государственных медицинских учреждениях, за исключением того, что недостатка в лекарствах и расходных материалах не было.

Лабораторные процедуры

Образец крови, взятый из пальца, использовался для проведения экспресс-теста на малярию на месте (для контроля лечения малярии) и для регистрации концентрации гемоглобина. Препарат крови был подготовлен для экспертной микроскопии, которая была выполнена в другом месте.

Кодирование диагностики и лечения

Используя записи о признаках и симптомах (галочки) форм пассивного выявления случаев, объективные диагнозы были сгенерированы компьютером в соответствии с определениями болезней ИВБДВ (например,грамм. легкая пневмония = кашель и/или затрудненное дыхание + частота дыхания >50, если <1 год, или частота дыхания >40, если >1 год без признаков/симптомов тяжести). Для настоящего исследования были изучены три заболевания с различной степенью тяжести в соответствии с ИВБДВ: 1) легкая и среднетяжелая и тяжелая пневмония, 2) легкая и тяжелая диарея и 3) неосложненная и тяжелая малярия. В таблице 1 представлены подробные определения различных синдромов на основе критериев ИВБДВ. Мы используем терминологию руководств по IMCI для PNG, которые использовались во время исследования. Таблица 1 включает соответствие классификации ВОЗ-ИВБДВ.

Было создано десять различных категорий лечения: 1) артеметер/лумефантрин, 2) железо+фолиевая кислота, 3) альбендазол, 4) амоксициллин, 5) ко-тримоксазол, 6) парацетамол, 7) тинидазол, 8) другие антибиотики (эритромицин, бензилпенициллин в/м, хлорамфеникол и цефтриаксон в/в), 9) другие противомалярийные препараты (артеметер, хинин, амодиахин, сульфадоксин/пириметамин, хлорохин, 10) другие препараты.

Процедура исследования

Эпизоды болезни были включены в исследование, если они соответствовали следующим критериям включения:

• Участник исследования IPTi
• Отсутствие эпизодов заболевания за последние 14 дней (во избежание двойного учета одного и того же эпизода)
• Полная история болезни (имеются признаки и симптомы)

Целесообразность назначения антибиотиков медицинским персоналом оценивалась по основным диагнозам в соответствии с рекомендациями ИВБДВ, включая как тяжелые, так и легкие эпизоды заболевания.

Эффективность антибиотиков исследовалась только при легких заболеваниях путем подсчета частоты повторных обращений в течение 14 дней и исходов при повторных обращениях (смерть, тяжелое или легкое заболевание) при определенных синдромах в зависимости от того, лечились ли они антибиотиками или нет. Тяжелые случаи были исключены из этого анализа по нескольким причинам: i) тяжелые случаи (т.е. с опасными признаками) должны были быть госпитализированы в соответствии с рекомендациями и систематически лечились внутривенным введением противомалярийных препаратов и антибиотиков независимо от симптомов и признаков; ii) низкая распространенность тяжелых случаев, которые почти все лечат антибиотиками, препятствует исследованию эффективности из-за отсутствия достоверной контрольной группы; iii) показатели повторной посещаемости использовались в качестве косвенного показателя эффективности, но это недопустимая мера для оценки эффективности в тяжелых случаях, поскольку все они должны быть допущены в первую очередь и, следовательно, не будут повторно посещаться; iv) пока не ведутся споры о пользе лечения антибиотиками всех тяжелых случаев.

Этот анализ был возможен, поскольку медицинские работники не обязательно правильно идентифицировали синдромы, и поэтому некоторые дети не получали антибиотики, когда должны были.

Статистический анализ

Все данные были введены дважды с помощью программного обеспечения FoxPro. Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения STATA (версия 12.0). Для каждого эпизода болезни было возможно более одного диагноза. Показатели заболеваемости были рассчитаны с использованием модели отрицательной биномиальной регрессии. Модель регрессии Кокса была использована для расчета коэффициентов риска воздействия антибиотиков на пневмонию, диарею и малярию (исключая тяжелые заболевания).Модель была скорректирована с учетом потенциальных искажающих факторов (маркеров тяжести респираторных инфекций): частоты дыхания (непрерывно), температуры (непрерывно) и пульсоксиметрии (непрерывно). Кривые выживаемости Каплана-Мейера также рассчитывались и отображались как время до первого повторного посещения в течение 14-дневного периода наблюдения после первоначальной пневмонии, малярии или диареи. Все показатели отображаются с доверительным интервалом 95%. Различия между показателями оценивали с помощью критерия хи-квадрат.

Результаты

Базовые характеристики

Из 1605 детей у 1512 (94%) был как минимум 1 эпизод заболевания (Маданг = 1053 и Маприк = 459).Эпиднадзор за заболеваемостью зафиксировал в общей сложности 8943 эпизода заболевания (Madang = 5977 и Maprik = 2966). За время исследования произошло 371 тяжелое заболевание и 13 смертей. Всего в группе плацебо произошло 2903 эпизода заболевания по сравнению с 3038 в группе SP-AQ и 3002 в группе SP-AS.

Критерии включения были выполнены для 6975 эпизодов заболевания (отсутствие посещений в течение предыдущих 14 дней и наличие полной медицинской документации). В таблице 2 показаны опасные признаки и симптомы, клинические и лабораторные признаки.Как показано, 80% эпизодов заболевания сопровождались лихорадкой/лихорадкой в ​​анамнезе, а 76% сопровождались кашлем. Не наблюдалось существенной разницы между различными группами лечения IPTi (данные не показаны).

Описание основных заболеваний по критериям ИВБДВ и показатели их заболеваемости

Из 6975 эпизодов заболевания 76,5% (5335) были ОРЗ, в том числе 44,7% (3116) ОРВИ, 30,1% (2102) легкая пневмония и 1,7% (117) тяжелая пневмония. 25,6% (1788) имели диарею, в том числе 24,9% (1740) легкую диарею и 0.7% (48) тяжелая диарея. 25,1% (1750) болели малярией, в том числе 23,6% (1643) неосложненной малярией и 1,5% (107) тяжелой малярией. 10,2% (710) не могли быть отнесены ни к одному из этих синдромов. В этой категории в основном были дети с насморком как единичным симптомом (который не может быть классифицирован как ОРВИ по ИВБДВ), кожными инфекциями и лихорадкой без какого-либо другого сопутствующего симптома.

Показатели заболеваемости (ИР, эпизод/ребенок/год) составили 0,85 (95% ДИ, 0,81–0,90) для легкой пневмонии, 0.72 (95% ДИ, 0,65–0,93) для легкой диареи и 0,62 (95% ДИ, 0,58–0,66) для неосложненной малярии. Не было обнаружено различий в частоте возникновения немалярийных заболеваний между группами плацебо и группы вмешательства IPTi. Действительно, показатели заболеваемости всеми видами пневмонии у детей в возрасте 3–15 месяцев были очень схожими во всех группах: 0,97 (95% ДИ, 0,89–1,06) в группе плацебо, 1,00 (95% ДИ, 0,92–1,09) в группе плацебо. Группа AQ3 и 0,98 (95% ДИ, 0,90–1,07) в группе SP-AR3, p-значения для коэффициентов заболеваемости (IRR) были равны 0.63 и 0,87 соответственно. Для диареи (включая тяжелую) частота заболеваемости в течение 3–15 месяцев была одинаковой во всех группах: 0,94 (95% ДИ, 0,86–1,02) для плацебо, 0,92 (95% ДИ, 0,84–1,0) для SP-AQ3 и 0,89 (95% ДИ, 0,81–0,99) для SP-AS3, p-значения для IRR составили 0,85 и 0,51 соответственно. Напротив, IPTi доказал свою эффективность при малярии, как описано в другом месте. Основные результаты показали, что заболеваемость клинической малярией между первой дозой в возрасте 3 месяцев и 15 месяцев составила 0,85 в год в группе риска в целом и 0.22 и 0,68 для P. falciparum и P. vivax соответственно. В анализе намерения лечить защитная эффективность против всех случаев малярии составила 29% ([95% ДИ, 0,10, 0,43], p = <0,001) в группе SP-AQ3 и 12% ([95% ДИ , −0,11, 0,30], p = 0,12) в группе SP-AS3 [26].

Использование антибиотиков и уместность назначения

Из 6975 случаев заболевания 53,6% (3741) лечились антибиотиками (по крайней мере, одним из амоксициллина, ко-тримоксазола, эритромицина или и.м. пенициллин или цефтриаксон) и 25,1% (1750) получали противомалярийные препараты (97,6% из них имели положительный результат ДЭТ). Среди детей, которых лечили от легкой пневмонии антибиотиками, 69% получали только амоксициллин, 9% — только ко-тримоксазол, 16% — другие антибиотики и 6% — комбинацию амоксициллина и других антибиотиков.

Общая целесообразность применения антибиотиков оценивалась в 6969 эпизодах заболевания, для которых в ИВБДВ существуют четкие рекомендации о назначении или отказе от назначения антибиотиков.Согласно этим данным, 40% детей не лечились должным образом, из них 11% не получали антибиотики, когда должны были, и 29% получали антибиотики, когда не должны были. ( Рисунок 1 ).

Среди 2102 детей с объективным диагнозом легкой пневмонии 66,7% (1401) получали (соответствующим образом) антибиотики. Из 532 детей с критериями как легкой пневмонии, так и неосложненной малярии (на основании положительных результатов ДЭТ) только 40% (213) были назначены антибиотики.Напротив, когда у них были критерии только пневмонии (без малярии), 75,7% (1188/1569) назначали антибиотики (p<0,001). Среди 117 детей с диагнозом «тяжелая пневмония» 96,6% (113) получали антибиотики, из них 75,2% (88) получали парентеральное лечение антибиотиками в соответствии с рекомендациями ВОЗ и 49,6% (58) были госпитализированы.

Эффективность антибиотиков при легкой пневмонии, неосложненной малярии и легкой диарее

Частота повторных обращений в течение 14 дней после объективного диагноза легкой пневмонии (критерии IMCI) составила 9% при лечении антибиотиками по сравнению с 8% при отсутствии антибиотиков, нескорректированный коэффициент риска (HR) равнялся 1.09 (95% ДИ 0,80–1,49, р = 0,59). При неосложненной малярии частота повторных обращений составила 4%, когда они получали антибиотики, и 6%, когда они не получали [ОР 0,66 (95% ДИ 0,39–1,10, p = 0,11)]. Что касается диареи, частота повторных обращений составила 8%, когда они получали антибиотики, и 9%, когда они не получали [ОР 0,85 (95% ДИ 0,61–1,16, p = 0,3)]. При поправке на потенциальные искажающие факторы, включая параметры тяжести (частота дыхания, пульсоксиметрия и лихорадка), скорректированное ЧСС (сЧСС) для легкой пневмонии составило 1,00 (95% ДИ, 0,57–1,00).76, p = 0,98), для легкой малярии 0,70 (0,31–1,59, p = 0,39) и для легкой диареи 0,81 (0,42–1,566, p = 0,53). На рис. 2 показаны показатели повторного обращения и исходы в течение 14 дней после первичной консультации по поводу легкой пневмонии, неосложненной малярии и легкой диареи в соответствии с назначением антибиотиков. На рисунках 3a, 3b, 3c показаны кривые выживаемости Каплана-Мейера для этих трех заболеваний независимо от того, лечились ли они антибиотиками или без них. Не было существенной разницы между кривыми с антибиотиками и без них для всех трех заболеваний.

Рисунок 3. Оценки Каплана-Мейера доли пациентов с легкой пневмонией (3a), легкой малярией (3b) или гастроэнтеритом (3c), повторно обратившихся в клинику в течение 14 дней, независимо от того, получали они антибиотики (красная линия) или нет (синяя линия). линия).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.00

.g003

Обсуждение

Целью данного проспективного исследования было изучение целесообразности и эффективности назначения антибиотиков в рутинных амбулаторных условиях Папуа-Новой Гвинеи в рамках рекомендаций ИВБДВ.

Чрезмерное лечение антибиотиками

В когорте наблюдался высокий уровень назначений антибиотиков: 54% случаев лечились (включая легкие и тяжелые случаи), тогда как максимум 36% должны были получать антибиотики в соответствии с критериями IMCI. Это высокий показатель по сравнению с другими условиями, где обычно сообщается, что примерно 20% пациентов нуждаются в антибиотиках, когда диагноз ставится высококвалифицированными клиницистами. [7], [15] Такой высокий уровень назначений может быть связан с трудностями в точном распознавании или измерении признаков и симптомов медицинским персоналом.Например, часто наблюдается, что частота дыхания не оценивается должным образом, и поэтому тахипноэ часто переоценивается. В наших условиях, несмотря на официальную рекомендацию считать в течение 1 минуты, в большинстве случаев частота дыхания была четной, что свидетельствует о том, что медицинские работники не считают в соответствии со стандартными операционными процедурами. (Senn & Rarau, личное сообщение) Это вызывает особую тревогу, поскольку тахипноэ является краеугольным камнем для диагностики пневмонии и, следовательно, для назначения антибиотиков.Совершенствование навыков и, в конечном итоге, поиск новых инструментов для точного определения частоты дыхания станет важным шагом на пути к более рациональному использованию антибиотиков.

Правомерность назначения антибиотиков

Наблюдалось плохое соблюдение рекомендаций, поскольку 40% пациентов не получали лечения в соответствии с рекомендациями (29% получали антибиотики, когда они не должны были приниматься, и 11% не получали антибиотики, когда они должны были). Помимо неточного клинического суждения медицинского персонала, на их решение могут повлиять и другие факторы.В нашем исследовании мы наблюдали, что на назначение антибиотиков сильно влиял результат ДЭТ на малярию у пациентов с лихорадкой. Действительно, мы наблюдали, что у детей с критериями легкой пневмонии (которые должны получать антибиотики) только 40% получали лечение, когда ДЭТ был положительным, по сравнению с 76%, когда тест был отрицательным. С одной стороны, обнадеживает тот факт, что клиницисты находятся под влиянием объективного теста в своих клинических суждениях и отношении к лечению. С другой стороны, рассмотрение только одного диагноза может иметь серьезные последствия для детей, так как это может оставить детей с бактериальными инфекциями без лечения.Это может быть недостатком внедрения ДЭТ в обычные клиники. Действительно, улучшение диагностики малярии может иметь неблагоприятные последствия для лечения других заболеваний, что согласуется с выводами Bisoffi et al. в Африке [28]. Это необходимо будет учесть при пересмотре руководящих принципов.

Наконец, обнадеживает тот факт, что почти все дети (97%) с критериями тяжелой пневмонии получали антибиотики.

Эффективность антибиотиков

Можно опасаться, что такой высокий уровень несоблюдения стандартных рекомендаций ИВБДВ может оставить многих детей с потенциальной бактериальной пневмонией без лечения и может привести к повторному посещению с более тяжелыми клиническими проявлениями, связанными с неблагоприятными исходами.Однако наши данные показывают, что на самом деле это не так. Действительно, частота повторных обращений после визита по поводу легкой пневмонии, которую можно рассматривать как косвенный показатель эффективности антибиотиков, была одинаковой, независимо от назначения антибиотиков (9%, когда они получали антибиотики, и 8%, если они не принимали их). , скорректированный коэффициент опасности 1,0). Это хорошо согласуется с недавними выводами в Пакистане, где не было обнаружено, что использование амоксициллина дает какую-либо пользу при нетяжелой пневмонии, как это определено ВОЗ.[21] В более общем плане и с точки зрения политики рекомендации ИВБДВ направлены не только на снижение смертности в возрасте до пяти лет за счет предоставления эффективных стратегий лечения острых тяжелых случаев, но и на предотвращение ухудшения течения легких заболеваний. С этой точки зрения постулировалось, что широкое назначение антибиотиков должно снизить риск неблагоприятных исходов. Наше исследование специально рассмотрело этот аспект в амбулаторных условиях и предоставило убедительные доказательства того, что лечение антибиотиками в целом легких заболеваний не помогает предотвратить тяжелые заболевания.Недавно ВОЗ и ЮНИСЕФ, зная об отсутствии конкретики в текущих руководствах по ИВБДВ, пересмотрели свои рекомендации и предложили новую классификацию респираторных инфекций, в частности, объединив нетяжелую и тяжелую пневмонию в «пневмонию» и «тяжелую пневмонию», зарезервированную для дети с опасными знаками. Результаты настоящего исследования подтверждают и поддерживают этот пересмотр.

Отсутствие различий в частоте повторных обращений, вероятно, связано с тем, что подавляющее большинство эпизодов легкой пневмонии имеют вирусную, а не бактериальную этиологию, что подчеркивает отсутствие специфичности клинических критериев для выявления бактериальной пневмонии.Это было подтверждено микробиологическим исследованием мазков из носа в подвыборке этих детей. Быстрые антигенные диагностические тесты на вирусные патогены показали, что более половины детей с легкой клинической пневмонией были положительными как минимум на один из четырех наиболее распространенных респираторных вирусов: грипп A и B, , аденовирус и респираторно-синцитиальный вирус (Rarau et al., личное сообщение). ). Аналогичные результаты были опубликованы и в других странах. [7] Тот факт, что смертность была очень низкой, а большинство пневмоний лечили амоксициллином (вместо ко-тримоксазола), говорит против гипотезы о том, что сходные исходы у тех, кто принимал антибиотики, и у тех, кто их не принимал, были связаны с высокой распространенностью резистентных возбудителей [29]. ].

Диагностика пневмонии является более сложной, чем диагностика малярии, поскольку не существует надежных и простых в использовании тестов для выявления респираторных инфекций, требующих применения антибиотиков. Было признано, что пневмония часто связана с обнаружением вируса и что существует сложное и плохо изученное взаимодействие между вирусами и бактериями в развитии пневмонии. [30] Принимая во внимание чрезвычайно высокое бремя респираторных заболеваний, особенно у очень маленьких детей, разработка более точных диагностических стратегий, способных выявить детей с пневмонией, нуждающихся в антибиотиках, должна быть в списке главных приоритетов.[7] Необходимо изучить потенциальные преимущества использования ДЭТ для документирования вирусных патогенов, таких как RSV или Influenza . Помимо этиологии респираторных инфекций, было бы также полезно разработать тесты, способные выявлять детей с потенциально тяжелыми (инвазивными) заболеваниями, требующими специальной поддерживающей терапии. В этом отношении маркеры воспаления, такие как прокальцитонин (ПКТ), могут быть ценными инструментами. Недавние обзоры Schuetz et al. [31], [32] показали, что назначение антибиотиков при ОРИ под контролем ПКТ было безопасным и существенно снижало потребление антибиотиков.Они также отметили отсутствие доказательств полезности ПКТ за пределами Европы. С-реактивный белок (СРБ) также может быть еще одним ценным биомаркером, но результаты рандомизированных исследований и мета-анализа более противоречивы. [33], [34], [35], [36]. Наконец, можно было бы рассмотреть дополнительные экспериментальные инструменты, такие как анализ выдыхаемых газов [37]. Необходимо серьезно рассмотреть новые рекомендации, объединяющие клиническую оценку и биомаркеры для выявления случаев, требующих назначения антибиотиков.Однако необходимы дальнейшие практические исследования для изучения наиболее эффективного, безопасного и экономичного подхода к лечению детей в странах с ограниченными ресурсами.

Подобно тому, что наблюдалось при легкой пневмонии, антибиотики не давали никакой пользы при диарее или малярии в нашей когорте, что подтверждает текущие рекомендации ВОЗ не лечить антибиотиками легкий гастроэнтерит и неосложненную малярию.

Ограничения исследования

Основным ограничением этого исследования является то, что клиническое лечение эпизодов малярии проводилось в идеальных условиях, поскольку оно проводилось одновременно с испытанием по профилактике малярии (т.е. лечение только случаев с положительным результатом РДТ). Хотя лечение малярии на основе ДЭТ не входило в руководящие принципы лечения малярии Папуа-Новой Гвинеи, когда проводилось исследование, было быстрое развертывание и быстрое внедрение ДЭТ [38], и поэтому ситуация в нашем исследовании все больше напоминает ситуацию в почти все эндемичные по малярии страны, включая PNG. С другой стороны, для всех других заболеваний рекомендации, данные медсестрам исследования, были идентичны национальным стандартным протоколам лечения. Еще одним ограничением является отсутствие рандомизации для использования антибиотиков, что могло привести к систематической ошибке при отборе.Тем не менее, даже когда мы сделали поправку на потенциальные искажающие факторы тяжести заболевания (такие как частота дыхания или пульсоксиметрия), не наблюдалось существенной разницы в зависимости от того, лечили ли эпизоды заболевания антибиотиками или нет.

Выводы

Это исследование показывает, что приверженность рекомендациям ИВБДВ по назначению антибиотиков была низкой в ​​обычных амбулаторных условиях Папуа-Новой Гвинеи, и на нее сильно повлияли результаты ДЭТ для малярии, независимо от клинической картины.Тем не менее, лечение легкой пневмонии антибиотиками в соответствии с рекомендациями ИВБДВ не изменило исход для здоровья с точки зрения повторных обращений и осложнений по сравнению с отсутствием антибиотиков. Это отсутствие эффективности антибиотиков, безусловно, связано с недостаточной специфичностью настоящих рекомендаций для дифференциации детей с истинными бактериальными заболеваниями и детей с вирусными инфекциями. Крайне необходимо разработать лучшие стратегии для улучшения выявления пневмонии и других синдромов, которые требуют антибиотиков или более интенсивной клинической терапии.

Благодарности

Мы хотели бы тепло поблагодарить всех медицинских сестер исследования IPTi, которые заботились о сборе данных, а также об участниках исследования. Мы также хотели бы поблагодарить всех сотрудников лаборатории IMR PNG, которые просмотрели множество слайдов и анализов.

Наконец, мы выражаем глубокую благодарность всем участникам исследования и их родителям за согласие принять участие в этом исследовании. Мы также хотели бы поблагодарить доктора Аманду Росс, биостатистика с докторской степенью в Swiss TPH, за ее руководство по проведению анализа выживаемости.

Вклад авторов

Инициатива и разработка экспериментов: Н.С. БГ И.М. Выполняли опыты: НС ПР ДМ МС. Проанализированы данные: Н.С. И.М. Написал статью: NS BG IM SR. Содействовал лабораторно-полевым работам: ПС ПНГ ИМР.

Каталожные номера

1. 1. Bryce J, Boschi-Pinto C, Shibuya K, Black RE (2005) Оценки ВОЗ причин детской смертности. Ланцет 365: 1147–1152.
2. 2. Лозано Р., Нагави М., Форман К., Лим С., Сибуя К. и др.(2012) Глобальная и региональная смертность от 235 причин смерти для 20 возрастных групп в 1990 и 2010 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2010 г. Lancet 380: 2095–2128.
3. 3. Animut A, Mekonnen Y, Shimelis D, Ephraim E (2009)Лихорадочные заболевания различной этиологии среди амбулаторных больных в четырех медицинских центрах на северо-западе Эфиопии. Jpn J Infect Dis 62: 107–110.
4. 4. Deressa W, Ali A, Berhane Y (2007)Бытовые и социально-экономические факторы, связанные с детскими лихорадочными заболеваниями и обращением за лечением в районе эпидемии малярии в сельской местности Эфиопии.Trans R Soc Trop Med Hyg 101: 939–947.
5. 5. Рока А., Куинто Л., Соте Ф., Томпсон Р., Апонте Дж. Дж. и др. (2006) Сообщество заболеваемости респираторными инфекциями в активно наблюдаемой когорте детей в возрасте до 1 года в Манхике, сельской местности на юге Мозамбика. Trop Med Int Health 11: 373–380.
6. 6. Velema JP, Alihonou EM, Gandaho T, Hounye FH (1991) Детская смертность среди пользователей и непользователей первичной медико-санитарной помощи в сельской западноафриканской общине.Int J Epidemiol 20: 474–479.
7. 7. Фейкин Д.Р., Олак Б., Бигого Г.М., Ауди А., Космас Л. и др. (2011) Бремя синдромов распространенных инфекционных заболеваний на уровне клиники и домохозяйства по результатам надзора за населением в сельской и городской местности Кении. PLoS One 6: e16085.
8. 8. Gwer S, Newton CR, Berkley JA (2007)Гипердиагностика и сопутствующие заболевания тяжелой малярией у африканских детей: руководство для клиницистов. Am J Trop Med Hyg 77: 6–13.
9. 9. Reyburn H, Mbatia R, Drakeley C, Carneiro I, Mwakasungula E, et al.(2004)Гипердиагностика малярии у пациентов с тяжелой лихорадкой в ​​Танзании: проспективное исследование. BMJ 329: 1212.
10. 10. ВОЗ (2007 г.) Интегрированное ведение детских болезней: Всемирная организация здравоохранения.
11. 11. Калландер К., Нсунгва-Сабиити Дж., Петерсон С. (2004) Перекрытие симптомов малярии и пневмонии – политические последствия для стратегий управления в домашних условиях. Acta Trop 90: 211–214.
12. 12. О’Демпси Т.Дж., МакАрдл Т.Ф., Лоуренс Б.Е., Ламонт А.С., Тодд Д.Э. и др.(1993) Совпадение клинических признаков пневмонии и малярии у африканских детей. Trans R Soc Trop Med Hyg 87: 662–665.
13. 13. Bassat Q, Machevo S, O’Callaghan-Gordo C, Sigauque B, Morais L, et al. (2011) Отличие малярии от тяжелой пневмонии среди госпитализированных детей, которые соответствовали критериям комплексного ведения детских заболеваний для обоих заболеваний: исследование на базе больницы в Мозамбике. Am J Trop Med Hyg 85: 626–634.
14. 14. Армстронг Шелленберг Дж., Брайс Дж., де Савиньи Д., Ламбрехтс Т., Мбуя С. и др.(2004) Влияние комплексного ведения детских болезней на наблюдаемое качество ухода за детьми младше пяти лет в сельских районах Танзании. План политики здравоохранения 19: 1–10.
15. 15. Хорвуд С., Вермаак К., Роллинз Н., Хаскинс Л., Нкоси П. и др. (2009) Оценка качества оценок ИВБДВ среди медицинских работников, прошедших обучение по ИВБДВ, в Южной Африке. PLoS Один 4: e5937.
16. 16. Армстронг Шелленберг Дж., Брайс Дж., де Савиньи Д., Ламбрехтс Т., Мбуя С. и др. (2004) Влияние комплексного ведения детских болезней на наблюдаемое качество ухода за детьми младше пяти лет в сельских районах Танзании.План политики здравоохранения 19: 1–10.
17. 17. Шах Д., Сачдев Х.П. (1999) Оценка алгоритма ВОЗ/ЮНИСЕФ для комплексного лечения детских болезней в возрасте от двух месяцев до пяти лет. Индийский педиатр 36: 767–777.
18. 18. Horwood C, Voce A, Vermaak K, Rollins N, Qazi S (2009)Опыт обучения и внедрения интегрированного ведения детских болезней (IMCI) в Южной Африке: качественная оценка учебного курса IMCI.БМС Педиатр 9: 62.
19. 19. Эль Арифин С., Блум Л.С., Хок Д.М., Чоудхури Э.К., Хан Р. и др. (2004) Интегрированное ведение болезней детского возраста (ИВБДВ) в Бангладеш: ранние результаты кластерного рандомизированного исследования. Ланцет 364: 1595–1602.
20. 20. Factor SH, Schillinger JA, Kalter HD, Saha S, Begum H, et al. (2001)Диагностика и ведение детей с лихорадкой с использованием рекомендаций ВОЗ/ЮНИСЕФ по ИВБДВ в Дакке, Бангладеш. Bull World Health Organ 79: 1096–1105.
21. 21.Хазир Т., Нисар Ю.Б., Аббаси С., Ашраф Ю.П., Хуршид Дж. и др. (2011)Сравнение перорального амоксициллина с плацебо для лечения нетяжелой пневмонии, определенной Всемирной организацией здравоохранения, у детей в возрасте 2–59 месяцев: многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в Пакистане. Clin Infect Dis 52: 293–300.
22. 22. ВОЗ (2005) Информационный профиль здравоохранения страны PNG. ВОЗ.
23. 23. Шэнн Ф., Гратен М., Гермер С., Линнеманн В., Хазлетт Д. и др.(1984)Этиология пневмонии у детей в больнице Горока, Папуа-Новая Гвинея. Ланцет 2: 537–541.
24. 24. Дюк Т., Майкл А., Мгоне Дж., Фрэнк Д., Уол Т. и др. (2002)Этиология детской смертности в Гороке, Папуа-Новая Гвинея: проспективное двухлетнее исследование. Bull World Health Organ 80: 16–25.
25. 25. Сенн Н., Рарау П., Манонг Д., Салиб М., Сиба П. и др. (2011) Управление малярией на основе экспресс-диагностики: исследование эффективности у младенцев Папуа-Новой Гвинеи с малярией Plasmodium falciparum и Plasmodium vivax.Clin Infect Dis 23: 23.
26. 26. Сенн Н., Рарау П., Станисич Д.И., Робинсон Л., Барнадас С. и др. (2012) Прерывистое профилактическое лечение малярии у младенцев Папуа-Новой Гвинеи, подвергшихся воздействию Plasmodium falciparum и P. vivax: рандомизированное контролируемое исследование. PLoS Med 9: e1001195.
27. 27. Педиатрическое общество Папуа-Новой Гвинеи (2005 г.) Стандартное лечение распространенных заболеваний детей в Папуа-Новой Гвинее.
28. 28. Bisoffi Z, Sirima SB, Meheus F, Lodesani C, Gobbi F, et al.(2011) Строгое соблюдение результатов экспресс-тестов на малярию может привести к игнорированию других опасных заболеваний: анализ затрат и выгод из Буркина-Фасо. Малар J 10: 1475–2875.
29. 29. Мэннинг Л., Ламан М., Гринхилл А.Р., Майкл А., Сиба П. и др. (2011)Повышение устойчивости к хлорамфениколу изолятов Streptococcus pneumoniae у детей Папуа-Новой Гвинеи с острым бактериальным менингитом. Антимикробные агенты и химиотерапия 55: 4454–4456.
30. 30. Hament JM, Kimpen JL, Fleer A, Wolfs TF (1999)Респираторная вирусная инфекция, предрасполагающая к бактериальному заболеванию: краткий обзор.FEMS Immunol Med Microbiol 26: 189–195.
31. 31. Schuetz P, Albrich W, Mueller B (2011)Прокальцитонин для диагностики инфекции и руководство по принятию антибиотиков: прошлое, настоящее и будущее. БМК медицина 9: 107.
32. 32. Шутц П., Мюллер Б., Крист-Крейн М., Штольц Д., Тамм М. и др. (2012) Прокальцитонин для начала или прекращения приема антибиотиков при острых инфекциях дыхательных путей. Кокрановская база данных систематических обзоров 9: CD007498.
33. 33. Falk G, Fahey T (2009)С-реактивный белок и внебольничная пневмония при амбулаторном лечении: систематический обзор исследований диагностической точности.Семейная практика 26: 10–21.
34. 34. Flood RG, Badik J, Aronoff SC (2008)Полезность сывороточного С-реактивного белка для дифференциации бактериальной и небактериальной пневмонии у детей: метаанализ 1230 детей. Журнал детских инфекционных болезней 27: 95–99.
35. 35. Кэррол Э.Д., Манкамбо Л.А., Джефферс Г., Паркер Д., Гивер М. и др. (2009) Диагностическая и прогностическая точность пяти маркеров серьезной бактериальной инфекции у малавийских детей с признаками тяжелой инфекции.PLoS One 4: e6621.
36. 36. Диес-Падриса Н., Бассат К., Мораис Л., О’Каллаган-Гордо С., Мачево С. и др. (2012)Прокальцитонин и С-реактивный белок как предикторы положительности культуры крови среди госпитализированных детей с тяжелой пневмонией в Мозамбике. Тропическая медицина и международное здравоохранение 17: 1100–1107.
37. 37. Schmidt HJ, Bhandari V, Bhandari A, Davies J, Marshall BC, et al. (2010) Будущее детской респираторной медицины. Респирология 15: 733–741.
38. 38. ВОЗ (2012 г.) Всемирный отчет о малярии. Доступно: http://www.who.int/malaria/publications/world_malaria_report_2012/report/en/index.html ed.

Надлежащее использование антибиотиков при ОРЗ у детей: Часть II. Кашель, фарингит и простуда

1. McCaig LF, Хьюз Дж.М. Тенденции в назначении противомикробных препаратов врачами в США. ДЖАМА . 1995; 273: 214–9 [Ошибки опубликованы в JAMA 1998; 279: 434]…

2. Доуэлл С.Ф., Марси СМ, Филлипс ВР, Гербер М.А., Шварц Б. Принципы разумного использования противомикробных препаратов при инфекциях верхних дыхательных путей у детей. Педиатрия . 1998; 101:163–5.

3. Доуэлл С.Ф., Марси СМ, Филлипс ВР, Гербер М.А., Шварц Б. Средний отит — принципы разумного применения противомикробных препаратов. Педиатрия . 1998; 101:165–71.

4.Розенштейн Н, Филлипс ВР, Гербер М.А., Марси СМ, Шварц Б, Доуэлл СФ. Простуда — принципы разумного применения противомикробных средств. Педиатрия . 1998; 101:181–4.

5. О’Брайен К.Л., Доуэлл С.Ф., Шварц Б, Марси СМ, Филлипс ВР, Гербер М.А. Острый синусит — принципы разумного применения противомикробных препаратов. Педиатрия . 1998; 101:174–7.

6.О’Брайен К.Л., Доуэлл С.Ф., Шварц Б, Марси СМ, Филлипс ВР, Гербер М.А. Кашель/бронхит — принципы разумного использования противомикробных препаратов. Педиатрия . 1998; 101:178–81.

7. Шварц Б, Марси СМ, Филлипс ВР, Гербер М.А., Доуэлл СФ. Фарингит — принципы разумного применения противомикробных препаратов. Педиатрия . 1998; 101:171–4.

8. Орр ПХ, Шерер К, Макдональд А, Моффат М.Е.Рандомизированные плацебо-контролируемые испытания антибиотиков при остром бронхите: критический обзор литературы. J Fam Pract . 1993; 36: 507–12.

9. Данлей Дж., Рейнхард Р, Рой ЛД. Плацебо-контролируемое двойное слепое исследование эритромицина у взрослых с острым бронхитом. J Fam Pract . 1987; 25: 137–41.

10. Фрэнкс П., Глейнер Я.А. Лечение острого бронхита триметопримом и сульфаметоксазолом. J Fam Pract . 1984; 19: 185–90.

11. Верхей Т.Ю., Германс Дж, Малдер Джей Ди. Эффекты доксициклина у пациентов с острым кашлем и гнойной мокротой: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. BrJ Gen Pract . 1994; 44:400–4.

12. Стотт Северная Каролина, Западный РР. Рандомизированное контролируемое исследование антибиотиков у больных с кашлем и гнойной мокротой. Бр Мед J . 1976; 2: 556–9.

13. Уильямсон Х.А. мл.Рандомизированное контролируемое исследование доксициклина при лечении острого бронхита. J Fam Pract . 1984; 19: 481–6.

14. Хоуи Дж. Г., Кларк Г.А. Двойное слепое исследование раннего применения деметилхлортетрациклина при легких респираторных заболеваниях в общей практике. Ланцет . 1970; 2 (7683): ​​1099–102.

15. Брикфилд FX, Картер У.Х., Джонсон РЭ. Эритромицин в лечении острого бронхита в условиях поликлиники. J Fam Pract . 1986; 23: 119–22.

16. Таунсенд Э.Х. Химиопрофилактика при респираторных инфекциях в частной педиатрической практике. Дж Ди Дитя . 1960; 99: 566–73.

17. Таунсенд Э. Х., Радебо Дж. Ф. Профилактика осложнений респираторных заболеваний в педиатрической практике. N Английский J Med . 1962; 266: 683–9.

18. Гордон М, Ловелл С, Дагдейл АЕ. Значение антибиотиков при легких респираторных заболеваниях у детей. Med J Aust . 1974; 1: 304–6.

19. Тейлор Б., Эббот ГД, Керр ММ, Фергюссон ДМ. Амоксициллин и ко-тримоксазол при предполагаемых вирусных респираторных инфекциях у детей: плацебо-контролируемое исследование. Бр Мед J . 1977; 2: 552–4.

20. Гадомский А.М. Возможные вмешательства для профилактики пневмонии у детей раннего возраста: отсутствие эффекта от лечения антибиотиками инфекций верхних дыхательных путей. Pediatr Infect Dis J .1993; 12:115–20.

21. Чепмен Р.С., Хендерсон Ф.В., Клайд В. А. младший, Коллиер А.М., Денни ФВ. Эпидемиология трахеобронхита в педиатрической практике. Am J Эпидемиол . 1981; 114: 786–97.

22. Монто А.С., Кавалларо Дж. Текумсе исследование респираторных заболеваний. II. Закономерности возникновения инфекции респираторными возбудителями, 1965–1969 гг. Am J Эпидемиол . 1971; 94: 280–9.

23.Вайсенбахер М, Карбаллал Г, Авила М, Саломон Х, Харисиади Дж, Каталано М, и другие. Этиологическая и клиническая оценка острых инфекций нижних дыхательных путей у аргентинских детей раннего возраста: обзор. Rev Infect Dis . 1990; 12 (Приложение 8): S889–98.

24. Суванджута С., Чантароджанасири Т, Ваттанакасетр С, Сиринавин С, Руангканчанасетр С, Хотракитя С, и другие.Исследование небактериальных возбудителей острой инфекции нижних дыхательных путей у тайских детей. Rev Infect Dis . 1990; 12 (Приложение 8): S923–8.

25. Фальк Г, Гнарпе Дж, Гнарпе Х. Распространенность Chlamydia pneumoniae у здоровых детей и у детей с инфекциями дыхательных путей. Pediatr Infect Dis J . 1997; 16: 549–54.

26. Позы РМ, Себул РД, Коллинз М, Фагер СС. Точность оценок вероятности возникновения боли в горле у опытных врачей.Последствия для принятия решений. ДЖАМА . 1985; 254: 925–9.

27. Раммелькамп CH. Ревматическая болезнь сердца — вызов. Тираж . 1958; 17: 842–51.

28. Бриз ББ. Простая система показателей для предварительного диагноза стрептококкового фарингита. Am J Dis Child . 1977; 131: 514–7.

29. Вигтон Р.С., Коннор Дж.Л., Центор РМ. Транспортабельность решающего правила для диагностики стрептококкового фарингита. Медицинский стажер Arch . 1986; 146:81–3.

30. Американская академия педиатрии, Комитет по инфекционным заболеваниям. 1997 г. Красная книга: отчет комитета по инфекционным болезням. 24-е изд. Элк-Гроув-Виллидж, Иллинойс: Американская академия педиатрии, 1997: 483–94.

31. Гербер М.А., Рэндольф М.Ф., Де Мео КК. Липосомальный иммуноанализ для быстрой идентификации стрептококков группы А непосредственно в мазках из зева. Дж Клин Микробиол . 1990; 28:1463–4.

32. Харбек Р.Дж., Тиг Дж, Кроссен ГР, Мол ДМ, Чайлдерс PL. Новый метод быстрого оптического иммуноанализа для обнаружения стрептококков группы А в образцах из глотки: сравнение со стандартными методами культивирования. Дж Клин Микробиол . 1993; 31: 839–44.

33. Хайтер Б.Дж., Бурбо ПП. Сравнение двух экспресс-тестов на определение стрептококкового антигена с посевом для диагностики стрептококкового фарингита. Дж Клин Микробиол .1995; 33: 1408–10.

34. Гербер М.А., Танц РР, Кабат В, Деннис Э, Белл ГЛ, Каплан Э.Л., и другие. Оптический иммуноферментный тест на бета-гемолитический стрептококковый фарингит группы А. Офисное многоцентровое расследование. ДЖАМА . 1997; 277: 899–903.

35. Дейл Дж.С., Веттер Э.А., Контезак Дж. М., Айверсон Л.К., Воллан ПК, Кокерилл FR 3d. Оценка двух экспресс-тестов на антигены, BioStar Strep A OIA и Pacific Biotech CARDS O.S., и посев для выявления стрептококков группы А в мазках из зева. Дж Клин Микробиол . 1994; 32: 2698–701.

36. Роу М, Кисияма С, Дэвидсон К, Шефер Л, Тодд Дж. Сравнение оптического иммунного анализа BioStar Strep A OIA, Abbott TestPack Plus Strep A и культуры с селективными средами для диагностики стрептококкового фарингита группы А. Дж Клин Микробиол . 1995; 33:1551–3.

37. Бейкер Д.М., Купер РМ, Родос С, Уэймут, Лос-Анджелес, Далтон ХП.Превосходство обычного метода посева над быстрым обнаружением стрептококка группы А с помощью оптического иммуноанализа. Diagn Microbiol Infect Dis . 1995; 21:61–4.

38. Гек В., Рид БД, французский Т, Митчелл Р.С. Сравнение теста Directigen 1–2–3 на стрептококки группы А с культурой для выявления бета-гемолитических стрептококков группы А. Дж Клин Микробиол . 1989; 27:1715–8.

39. Донателли Дж., Маконе А, Гольдман Д.А., Пун Р, Хинберг I, Нанджи А, и другие.Быстрое выявление стрептококков группы А: сравнительная работа медицинских сестер и лаборантов в педиатрических сателлитных лабораториях с использованием трех тест-наборов. Дж Клин Микробиол . 1992; 30: 138–42.

40. Вегнер Д.Л., Витте Д.Л., Шранц РД. Нечувствительность экспресс-методов обнаружения антигена и однократной культуры на кровяном агаре для диагностики стрептококкового фарингита. ДЖАМА . 1992; 267: 695–7.

41. Холмберг С.Д., Фаич Г.А.Стрептококковый фарингит и острая ревматическая лихорадка в Род-Айленде. ДЖАМА . 1983; 250:2307–12.

42. Миддлтон Д.Б., Д’Амико Ф, Меренштейн Дж. Х. Стандартизированное симптоматическое лечение по сравнению с пенициллином в качестве начальной терапии стрептококкового фарингита. J Педиатр . 1988; 113:1089–94.

43. Дель Мар К. Лечение боли в горле: обзор литературы. II. Приносят ли антибиотики пользу? Med J Aust . 1992; 156: 644–9.

44. Рэндольф М.Ф., Гербер М.А., ДеМео К.К., Райт Л. Влияние антибактериальной терапии на клиническое течение стрептококкового фарингита. J Педиатр . 1985; 106: 870–5.

45. Гербер М.А., Рэндольф М.Ф., ДеМео К.К., Каплан Э.Л. Отсутствие влияния ранней антибактериальной терапии стрептококкового фарингита на частоту рецидивов. J Педиатр . 1990; 117: 853–8.

46. Путто А. Фебрильная экссудативная ангина: вирусная или стрептококковая? Педиатрия .1987; 80: 6–12.

47. Леу Т.А., Флейшер Г.Р., Шварц Дж.С. Экономическая эффективность быстрого теста латексной агглютинации и посева из горла на стрептококковый фарингит. Педиатрия . 1990; 85: 246–56.

48. Танц Р.Р., Шульман СТ. Диагностика и лечение стрептококкового фарингита группы А. Semin Pediatr Infect Dis . 1995; 6: 69–78.

49. Лексомбон У, Дуангмани С, Кусаласай В, Сунакорн П, Олсон ЛК, Нойес ХЭ.Оценка перорально вводимых антибиотиков для лечения инфекций верхних дыхательных путей у тайских детей. J Педиатр . 1971; 78: 772–78.

50. Кайзер Л., Лью Д, Хиршель Б, Окенталер Р, Морабия А, Хелд А, и другие. Эффекты лечения антибиотиками в подгруппе пациентов с простудой, у которых есть бактерии в выделениях из носоглотки. Ланцет . 1996; 347: 1507–10.

51.Бидель CW. Модификация рецидивирующего среднего отита кратковременной терапией сульфаниламидами. Am J Dis Child . 1978; 132: 681–3.

52. Прелльнер К., Фогл-Ханссон М, Йоргенсен Ф, Кальм О, Камме С. Профилактика рецидивирующего острого среднего отита у детей, склонных к отиту, путем прерывистой профилактики пенициллином. Acta Отоларингол [Stockh] . 1994; 114:182–7.

53. Хейккинен Т., Руусканен О, Циглер Т, Варис М, Пухакка Х.Кратковременное применение амоксициллина-клавуланата при инфекциях верхних дыхательных путей для профилактики острого среднего отита. J Педиатр . 1995; 126:313–6.

54. Берман С, Нусс Р, Рорк Р, Хубер-Навин С, Гроуз К, Эррера М. Эффективность непрерывного и периодического приема амоксициллина для предотвращения эпизодов среднего отита. Pediatr Infect Dis J . 1992; 11: 63–7.

55. Вальд Э.Р., Милмо Г.Дж., Боуэн А, Ледесма-Медина Дж., Саламон Н, Компакт-диск Блюстоун.Острый гайморит у детей. N Английский J Med . 1981; 304: 749–54.

56. Тодд Дж.К., Тодд Н, Дамато Дж, Тодд В.А. Бактериология и лечение гнойного назофарингита: двойная слепая плацебо-контролируемая оценка. Pediatr Infect Dis . 1984; 3: 226–32.

57. Рог МЭ, Мозг Е, Грегг я, Йелланд С.Дж., Инглис Дж. М. Респираторно-вирусная инфекция в детском возрасте. Обзор общей практики, Рохэмптон, 1967–1972 гг. J Hyg [Лонд] . 1975; 74: 157–68.

58. Джексон Г.Г., Даулинг Х.Ф., Малдун Р.Л. Современные представления о простуде. Am J Общественное здравоохранение . 1962; 52: 940–5.

59. ван Волкенбург В.А., Фрост ВХ. Острые легкие респираторные заболевания, преобладающие в группе семей, проживающих в Балтиморе, штат Мэриленд, 1928–1930 гг. Распространенность, распространение и клиническое описание наблюдаемых случаев. Am J Hyg . 1933; 17: 122–53.

60. Клотье ММ. Кашляющий ребенок. Этиология и лечение распространенного симптома. Постград Мед . 1983; 73: 169–75.

61. Монто А.С., Ульман БМ. Острое респираторное заболевание в американском сообществе. Исследование Текумсе. ДЖАМА . 1974; 227:164–9.

62. Барсук Г.Ф., Дингл Дж. Х., Феллер А.Е., Ходжес Р.Г., Джордан В.С., Раммелькамп CHJ. Исследование болезни в группе семей Кливленда.II. Заболеваемость общими респираторными заболеваниями. Am J Hyg . 1953; 58: 31–40.

63. Дингл Дж. Х., Бэджер Г. Ф., Джордан В. С., ред. Болезнь в доме: исследование 25 000 болезней в группе семей Кливленда. Кливленд: издательство Western Reserve University Press, 1976: 66–88.

64. Тернер Р.Б. Эпидемиология, патогенез и лечение насморка. Энн Аллергия Астма Иммунол . 1997; 78: 531–59.

65. Вальд ER, Дашевский Б, Байерс С, Герра Н, Тейлор Ф.Частота и тяжесть инфекций в дневном стационаре. J Педиатр . 1988; 112: 540–6.

66. Кронк Г.А., Науманн Д.Э., Макдермотт К., Ментер П, Свифт МБ. Контролируемое исследование эффекта перорального пенициллина G при лечении неспецифических инфекций верхних дыхательных путей. Am J Med . 1954; 16: 804–9.

67. Харди Л.М., Трейсман ХС. Антибиотики и химиотерапевтические средства в лечении неосложненных респираторных инфекций у детей. J Педиатр . 1956; 48: 146–56.

Режимы дозирования амоксициллина для лечения неонатального сепсиса: баланс эффективности и нейротоксичности — Полный текст — Неонатология 2020, Том. 117, No. 5

Введение: Большая вариабельность рекомендаций по дозированию амоксициллина для новорожденных может отражать неопределенность в отношении соответствующих целевых показателей эффективности и токсичности. Цель: Целью данного исследования было смоделировать эффективное и безопасное воздействие для современных режимов дозирования амоксициллина у новорожденных с учетом ряда предположений относительно минимальной ингибирующей концентрации (МИК), целевого % f T > MIC и потенциального нейротоксичность, связанная с аминопенициллином. Методы: Индивидуальное внутривенное введение амоксициллина на основе 6 международных и 9 швейцарских рекомендаций по дозированию для новорожденных, отражающих диапазон существующих подходов к дозированию, оценивали с помощью ранее разработанной популяционной фармакокинетической модели, основанной на неонатальных данных международной когорты. Воздействие моделировали путем сопоставления каждого режима дозирования с каждой группой пациентов. Интересующими конечными точками были % f T > MIC и потенциальная нейротоксичность с использованием C _max > 140 мг/л в качестве порога. Результаты: Ни один из режимов дозирования не достиг целевых значений ≥100% f T > MIC при любом из соответствующих значений MIC для желаемой вероятности достижения цели (PTA) ≥90%. Все схемы достигли PTA ≥90% для Streptococcus agalactiae (МИК 0,25 мг/л) и Listeria monocytogenes (МИК 1 мг/л) при достижении ≤70% f T > MIC. Напротив, ни одна из схем не привела к PTA ≥90%, нацеленному на ≥70% f T > MIC для энтерококков (MIC 4 мг/л).Максимальная концентрация амоксициллина, связанная с потенциальной нейротоксичностью, была превышена при использовании 4 режимов дозирования (100 мг/кг каждые 12 дней, 60/30 мг/кг каждые 12/8 дней, 50 мг/кг каждые 12/8/6 дней и 50 мг/кг каждые 12/8 дней). 4) у ≥10% новорожденных. Выводы: На приемлемость схем сильно влияют целевые показатели эффективности и токсичности, выбор которых является сложной задачей. Новый дизайн рандомизированных исследований в сочетании с фармакометрическим моделированием может помочь в выборе оптимальных режимов дозирования в этой малоизученной популяции.

© 2020 Автор(ы). Опубликовано S. Karger AG, Базель

Введение

Неонатальный сепсис, включая возможную тяжелую бактериальную инфекцию, является важной причиной применения антибиотиков. По оценкам, во всем мире ежегодно происходит около 3 миллионов случаев неонатального сепсиса и до 600 000 смертей [1]. Пенициллин в сочетании с гентамицином является препаратом первой линии для лечения неонатального сепсиса, рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения, а на комбинацию бензилпенициллина или аминопенициллина с гентамицином приходится 29 и 15% всех схем, используемых в странах с высоким и низким/средним уровнем дохода. страны дохода соответственно [2, 3].В таких странах, как Швейцария и Франция, ампициллин недоступен, и вместо него для лечения подозреваемого или подтвержденного неонатального сепсиса используется амоксициллин.

Несмотря на длительное использование амоксициллина для лечения новорожденных, данные, подтверждающие оптимальную дозировку, ограничены. Эффективность амоксициллина in vitro зависит от времени, и ключевой фармакокинетический/фармакодинамический показатель (PKPD) представляет собой долю времени, в течение которой концентрация антибиотика остается выше минимальной ингибирующей концентрации (МПК) целевого патогена (% f T > MIC). [4].В большинстве исследований не изучалась фармакокинетика амоксициллина (ФК) для всех возрастов и спектра заболеваний у недоношенных и доношенных детей, находящихся в неонатальных отделениях [4-9]. Это ограничивает определение оптимальных подходов к дозированию в популяции, которая подвержена кратковременным изменениям клиренса препарата в постнатальном периоде. Таким образом, рекомендации по внутривенному дозированию амоксициллина сильно различаются в диапазоне от 40 до 120 мг/кг в сутки, вводимых в 1, 2, 3 или 4 приема со стратификацией дозы или без нее в зависимости от гестационного или постконцептуального возраста.ФК-моделирование и симуляция могут способствовать оптимизации доз антибиотиков для выявления схем с субоптимальной эффективностью при ряде допущений [10, 11]. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы изучить, как вариабельность используемых в настоящее время режимов дозирования амоксициллина для новорожденных может повлиять на (i) эффективность, учитывая ряд различных одинаково обоснованных предположений для МИК, целевых показателей PKPD, и (ii) безопасность, учитывая концентрацию препарата, связанную с с потенциальной нейротоксичностью у новорожденных.

Материалы и методы

Индивидуальное воздействие амоксициллина, основанное на международных и швейцарских рекомендациях по дозированию для новорожденных, оценивали с помощью популяционной фармакокинетической модели, основанной на данных международной когорты.

Идентификация рекомендаций по дозированию

Схемы внутривенного дозирования амоксициллина по показаниям для неонатальной инфекции (<1 месяца после рождения) были собраны в 9 швейцарских отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) уровня III в 2015 г. Рекомендации по дозированию были определены из 6 международных руководств. , а именно Швейцарское агентство по терапевтическим продуктам 2015 г. (Swissmedic), Британский национальный формуляр для детей 2015 г., Неонатальный формуляр 7-го издания (NNF7), Дозы лекарств Фрэнка Шэнна 2014 г. (Shann), The Harriet Lane 2014 г. и Lexicomp 2016 г.Доза на одно введение, интервал дозирования, общая суточная доза и демографические данные, используемые для динамических режимов дозирования, были извлечены из каждой рекомендации.

Исследуемая популяция

Наша модельная популяция (таблица 1) была получена на основе клинических данных для новорожденных в исследовании «Устойчивость к антибиотикам и их назначение детям в Европе» (ARPEC), международном исследовании распространенности назначения антибиотиков [12]. Чтобы отразить популяцию, получающую неонатальную помощь, были рассмотрены новорожденные и дети раннего возраста с постменструальным возрастом (сумма гестационного возраста [GA] и постнатального возраста [PNA]) ≤44 недель.Мы считаем, что эта когорта представляет новорожденных, которые могут подвергаться воздействию амоксициллина, и, следовательно, отражает интересующую нас популяцию (микробиологические данные отсутствуют). Индивидуальное воздействие амоксициллина моделировали путем сопоставления каждого режима дозирования с каждой когортой пациентов, то есть для каждого режима каждый пациент моделировался один раз с учетом демографических характеристик, таких как возраст или вес, в соответствии с рекомендациями для интересующего режима.

Таблица 1.

Демографические характеристики европейских новорожденных и младенцев в базе данных ARPEC

Моделирование воздействия амоксициллина на основе моделей

применимо к сопоставимой неонатальной популяции.Воздействие амоксициллина моделировали в течение всего 7 дней для каждого пациента и режима дозирования после первой внутривенной дозы для оценки воздействия амоксициллина в начале эмпирического лечения. Воздействие оценивали после первой дозы, поскольку считается, что адекватное раннее эмпирическое лечение имеет решающее значение для клинических исходов. Предполагалось, что ФК остается линейным во всем диапазоне смоделированных доз. Моделирование проводилось с помощью NONMEM® (версия 7.3.0; ICON Development Solutions, Элликотт-Сити, Мэриленд, США) и R (версия 3.5.1; R Development Core Team, Вена, Австрия, http://r-project.org) использовалась для анализа данных и построения графиков. Нелинейные модели смешанных эффектов использовались для моделирования воздействия амоксициллина и характеризовались фиксированными эффектами и случайными эффектами. Фиксированные эффекты отражают среднее значение параметров модели (например, зазор). Случайные эффекты связаны с эффектами изменчивости и позволяют количественно оценить межиндивидуальную и внутрииндивидуальную изменчивость.

Определение целей PKPD

Чтобы оценить эффективность режимов дозирования амоксициллина, мы рассмотрели различные параметры исхода противомикробной терапии, информирующие о целевых показателях PKPD.Во-первых, МИК были основаны на контрольных точках микроорганизмов, предоставленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), и представляют собой различные потенциальные патогены-мишени для амоксициллина в неонатальной популяции [13]. Такие патогены, как Streptococcus agalactiae (GBS), Listeria monocytogenes и энтерококки, представляли особый интерес, поскольку они являются важными этиологическими агентами неонатального сепсиса (с ранним и поздним началом) [14-17]. Соответствующие целевые МИК были равны 0.25, 1,0 и 4,0 мг/л соответственно. Чтобы обеспечить обширный профиль вероятности достижения цели (PTA) для всех потенциальных МИК, мы исследовали МИК в диапазоне от 0,25 до 8 мг/л.

Во-вторых, для целевого показателя PKPD % f T > MIC, связанного с эффективностью, были выбраны 5 интерпретаций, предложенных в литературе; 30% f T > MIC на основании данных, свидетельствующих о том, что их достаточно для обеспечения выживания в моделях на животных [18]; 50% f T > MIC, поскольку сообщалось, что это связано с максимальным бактерицидным эффектом в таких моделях [19]; 70% f T > MIC, 100% f T > MIC и 100% f T > 4 × MIC, поскольку эти индексы PKPD используются при мониторинге бета-лактамных терапевтических препаратов [20].В-третьих, адекватность каждого режима дозирования для достижения надлежащего воздействия на интересующую популяцию определяли путем вычисления PTA для каждого режима дозирования (сочетание целевого показателя МИК и PKPD). PTA ≥90%, что означает, что 90% неонатальной популяции достигли цели PKPD, считалось адекватным, хотя приемлемый уровень PTA в настоящее время все еще обсуждается со значениями в диапазоне от 90 до 99% [21].

В дополнение к целевым показателям эффективности мы оценили максимальное воздействие, ожидаемое для каждого новорожденного в модельной популяции для различных сценариев дозирования.Нас интересовала доля новорожденных, у которых наблюдалась максимальная концентрация C _max > 140 мг/л в равновесном состоянии (т. е. воздействие на 7-й день после 1 недели лечения), поскольку это было описано как представляющее потенциально нейротоксичный аминопенициллин. экспозиции в этой популяции [22].

Результаты

Определение рекомендаций по дозированию

Шесть международных руководств и все опрошенные швейцарские отделения интенсивной терапии новорожденных предоставили рекомендации по внутривенному дозированию амоксициллина.Были определены и исследованы пятнадцать уникальных режимов дозирования. Режимы дозирования варьировали от 10 мг/кг каждые 12 часов до 50 мг/кг каждые 4 часа. Общие суточные дозы амоксициллина, используемые в швейцарских отделениях интенсивной терапии новорожденных (50–200 мг/кг/сут), были выше рекомендуемых в международных руководствах (20–200 мг/кг/сут) за одним исключением (Шэнн; максимальная общая суточная доза 300 мг/кг).

Моделирование амоксициллина на основе моделей

Из литературы были взяты две разные популяционные фармакокинетические модели [8, 9].Одна модель была исключена, так как в ней изучались исключительно доношенные новорожденные, подвергшиеся терапевтической гипотермии [8]. Таким образом, 1 популяционная ФК-модель соответствовала заранее заданным критериям и была выбрана для имитации воздействия амоксициллина на новорожденного [9]. Данные этого анализа были получены из проспективного многоцентрового исследования фармакокинетики с размером выборки 187 недоношенных и доношенных детей [9]. Были идентифицированы три коварианты клиренса амоксициллина у новорожденных, а именно масса тела, гестационный возраст и ПНА. Для точного описания данных о фармакокинетике амоксициллина была идентифицирована двухкомпонентная модель с кинетикой элиминации первого порядка [9].

Воздействие амоксициллина при различных рекомендациях по дозированию

Ни один из режимов дозирования не достиг 100 % целевого показателя PKPD f T > MIC или 100 % f T > 4 × MIC при любом из соответствующих MIC на основе желаемого PTA ≥90% (таблица 2). Все режимы дозирования достигли 30% f T > MIC с адекватным PTA ≥90% для всех соответствующих MIC (0,25–4,0 мг/л), за исключением амоксициллина, вводимого в дозе 10–20 мг/кг каждые 12 ч ( Lexicomp и Харриет Лейн).

Таблица 2.

PTA, полученная из моделирования на основе моделей после различных режимов дозирования, оцененная для нескольких пограничных значений МИК и целевых показателей ПКФД (% f T > МИК) схем достигли ПТА ≥ 90% для СГБ (МИК 0,25 мг/л) и L. monocytogenes (МИК 1 мг/л) при достижении 70% f T > МИК или меньше, за исключением 10–20 мг/кг каждые 12 ч, достигая PTA <75% (таблица 2).Напротив, ни одна из схем не привела к PTA ≥90%, нацеленному на 70% f T > MIC для энтерококков (MIC 4 мг/л). Принимая во внимание еще более высокие целевые значения МИК, такие как невидоспецифичная пограничная точка 8 мг/л, PTA ≥90 % достигается только для скромного целевого значения 30 % f T > MIC и быстро падает для более высоких целевых значений PKPD ( Рисунок 1).

Рис. 1.

PTA (%) получено из моделирования на основе моделей после различных режимов дозирования, которые не основаны на каких-либо демографических характеристиках пациентов, оцененных для нескольких пограничных значений MIC и целевых показателей PKPD (% f T > MIC).Пунктирная горизонтальная линия указывает на то, что ≥90% населения достигает целевого показателя PKPD. PTA, вероятность достижения цели; ГБС, S. agalactiae ; МИК, минимальная ингибирующая концентрация; ПКПД, фармакокинетика/фармакодинамика.

Токсичность амоксициллина при различных рекомендациях по дозированию

Максимальная экспозиция амоксициллина в равновесном состоянии при рассмотрении различных режимов дозирования для модельной популяции показана на рис. 2. Только для 4 режимов (100 мг/кг каждые 12 ч, 60/30 мг/кг каждые 12/8 ч, 50 мг/кг каждые 12/8/6 ч и 50 мг/кг каждые 12/8/4 ч) >10% новорожденных испытывали C _max > 140 мг/л.Медиана C _max для этих 4 режимов составила 205,7, 123,7, 104,6 и 108,5 мг/л соответственно. Новорожденные, подвергшиеся воздействию 3 схем (25 мг/кг каждые 12/8 ч [согласно постменструальному возрасту и PNA], 25 мг/кг каждые 12/8 ч [согласно GA и PNA] и 10/20 мг/кг каждые 12 h) не ожидалось, что C _max > 140 мг/л.

Рис. 2.

Максимальные уровни концентрации амоксициллина (верхняя панель) и процент пациентов, у которых максимальная концентрация амоксициллина превышает 140 мг/л (нижняя панель) в соответствии с национальными режимами дозирования Швейцарии и международными рекомендациями.Ромбом показана средняя максимальная концентрация амоксициллина на центр. Режимы дозирования, обсуждаемые на фиг. 1, отмечены знаком #.

Обсуждение

Моделирование воздействия амоксициллина на новорожденных при различных режимах дозирования в реальной жизни позволяет сделать 3 ключевых вывода. Во-первых, при низких целевых значениях PKPD (<70% 90 265 f 90 266 T > MIC) и MIC (≤1 мг/л) все схемы работают хорошо, и выбор схемы может быть в первую очередь обусловлен избеганием высоких и потенциально нейротоксичных концентраций и простотой режима дозирования для готовности к внедрению.Во-вторых, при высоких целевых значениях PKPD (70% f T > MIC или выше) или MIC (>2 мг/л) ни один из режимов не должен приводить к PTA ≥90%, что указывает на то, что амоксициллин может быть недостаточно эффективным. в таких ситуациях. В-третьих, для энтерококков (МИК 4 мг/л) амоксициллин может быть приемлем при определенных режимах дозирования, если целевое значение PKPD составляет <70% f T > MIC, но соответствующие режимы могут привести к тому, что большая часть новорожденных будет иметь высокие значения C. _макс. концентрации >140 мг/л.Наш анализ подчеркивает парадокс определения оптимальных схем дозирования амоксициллина у новорожденных: приемлемость схем будет различаться в зависимости от выбранных целей PKPD (по эффективности и токсичности) и МИК, выбор которых, в свою очередь, сложен и сильно зависит от микробиологической эпидемиологии новорожденных. сепсис (доминирующие возбудители и характер их резистентности). Вместо того, чтобы указывать режим дозирования на основе индивидуальных характеристик пациента, таких как вес, PNA или GA, может быть более подходящим принимать решения о дозировании на основе точного показания и его микробиологической эпидемиологии: предположения (целевые значения PKPD и уровни MIC), основанные на целевом инфекции в значительной степени способствуют достижению цели по сравнению с индивидуальными характеристиками пациента.

Поскольку эффективность амоксициллина зависит от времени, теоретически желательно максимизировать концентрацию амоксициллина выше МПК на протяжении всего интервала дозирования. Однако точная продолжительность интервала дозирования, на который необходимо ориентироваться, остается предметом дискуссий [19, 20]. В клинической практике часто нацелены на более высокие % f T > MIC, чем это указано в экспериментальных данных [20]. Это может быть особенно актуально для недоношенных новорожденных, учитывая их относительную иммунологическую незрелость, приводящую к изменению фармакодинамики по сравнению с исследованными взрослыми популяциями [23].Данные надежных интервенционных исследований in vivo, подтверждающие такие более высокие цели для улучшения результатов лечения пациентов, отсутствуют. Потенциальная польза от непрерывных инфузий обсуждается для многих бета-лактамов, особенно для пациентов в критическом состоянии [24]. Учитывая отсутствие данных, подтверждающих положительный клинический эффект этого подхода, и поскольку целевые патогены с самой высокой МИК для амоксициллина (например, энтерококки) составляют относительно небольшую долю подтвержденных посевом неонатальных эпизодов сепсиса, остается неясным, целесообразно ли рутинное использование непрерывная инфузия амоксициллина на этапе эмпирического лечения оправдана [16].С практической точки зрения, внутривенный доступ у этой популяции часто ненадежен, центральные венозные катетеризации по возможности избегают.

Предположительно, обоснование более высоких целевых показателей PKPD, используемых в клинической практике, чем подтверждено данными in vitro, заключается в том, что бета-лактамы считаются чрезвычайно безопасными из-за их широкого терапевтического диапазона. Однако накапливаются данные, связывающие высокие уровни воздействия бета-лактамов с нейротоксическими явлениями в уязвимых группах населения [25-28]. Shaffer и коллеги описали нейротоксичность, вызванную ампициллином, у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении [22].Следует отметить, что исследование нейротоксичности в этой популяции является сложной задачей, поскольку острые симптомы могут оставаться незамеченными из-за их незаметной природы. Кроме того, как краткосрочные, так и долгосрочные нейротоксические эффекты амоксициллина трудно отличить от эффектов самого заболевания [25].

Нам не удалось найти каких-либо дополнительных надежных данных о потенциальных нейротоксических эффектах аминопенициллинов при введении новорожденным, в том числе о том, какой параметр имеет отношение к токсическим эффектам ( C _max , площадь под кривой и время выше концентрации).Тот факт, что плохие исходы развития нервной системы наблюдаются не только у младенцев с подтвержденным посевом сепсисом, но и у младенцев с отрицательным посевом, подвергавшихся лечению антибиотиками, по сравнению с младенцами, не подвергавшимися воздействию, подчеркивает важность учета вклада антибиотиков, включая часто используемые бета-лактамы. 29, 30]. Поэтому мы предполагаем, что клинически используемые дозы амоксициллина могут привести к токсичности у некоторых подвергшихся воздействию новорожденных, что представляет собой верхний предел его терапевтического диапазона.

Следует признать ограничения этого исследования.Что касается эмпирического лечения, когда возбудитель неизвестен, комбинированная терапия с аминогликозидом является терапией выбора первой линии с целью расширения охвата спектра возбудителей. Аминогликозиды нацелены главным образом на грамотрицательные бактерии и стафилококки и не подходят для других грамположительных бактерий. Доказательства синергетического антибактериального действия отсутствуют, и только в нескольких ситуациях (например, при эндокардите) имеются надежные данные, подтверждающие этот эффект. Существует лишь несколько популяционных моделей фармакокинетики амоксициллина у недоношенных и доношенных новорожденных [6, 8, 9].Модель Tang et al. [9] был предпочтительным, так как он был разработан с использованием проспективно собранных данных, полученных в результате многоцентрового исследования и тщательно проверенных (внутренних и внешних). Для разработки и проверки этой модели использовался большой размер выборки ( n = 187), и изучаемая популяция обеспечивает соответствующее представление нашей целевой неонатальной популяции. В модель были включены следующие ковариаты; GA и PNA в зависимости от созревания от клиренса и веса от объема распределения и клиренса (при аллометрическом масштабировании).Кроме того, байесовские TDM-инструменты, включающие апостериорную байесовскую оценку, основанную на случайных пробах крови, и интеграцию отдельных мишеней, могут дополнительно помочь в выборе и корректировке персонализированного режима дозирования.

Заключение

В настоящее время моделирование может использоваться только для определения режимов, которые с большей или меньшей вероятностью будут подходящими в контексте конкретной микробиологической эпидемиологии неонатального сепсиса. Маловероятно, что небольшой набор возможных режимов дозирования будет подходящим даже при очень консервативных предположениях (низкий целевой % f T > MIC или низкий MIC), поскольку нельзя ожидать достижения приемлемого целевого значения.Приемлемость всех других режимов дозирования будет сильно зависеть от ожидаемых МИК и оптимальных целевых показателей PKPD. Выбор этих целей, в свою очередь, затруднен без четких и надежных клинических данных, связывающих их с ключевыми исходами. Для Швейцарии представленное моделирование предоставило информацию для выбора согласованного режима дозирования амоксициллина для внутривенного введения новорожденным, поскольку имеется достоверная информация о микробиологической эпидемиологии. Учет демографических характеристик пациента в процессе выбора дозирования необходим, но недостаточен.Для оптимального дозирования противомикробных препаратов у новорожденных необходимы как влияние развития и созревания (отражаемое характеристиками пациента), так и микробиологическая эпидемиология (отражаемое целевыми патогенами или уровнями МПК). Следовательно, лучшая характеристика параметров PKPD in vivo, предпочтительно с использованием новых дизайнов рандомизированных испытаний в сочетании с фармакометрическим моделированием и симуляцией, может значительно улучшить использование бета-лактамов в отношении эффективности и токсичности в этой малоизученной, уязвимой популяции.

Благодарности

Мы благодарим всех врачей и медицинский персонал больниц, которые помогли нам в сборе данных, а также следующих членов экспертного комитета проекта SwissPedDose: Томаса М. Бергера и Рене Гланцманна. Мы благодарим Herman Goossens и Ann Versporten из Университета Антверпена и проектной группы ARPEC за предоставление доступа к набору данных ARPEC. Мы благодарим Майка Шарланда и Анджелу Хаттнер за их критические комментарии, которые значительно улучшили рукопись.

Заявление об этических нормах

Для этого исследования не требовалось одобрения этических норм.

Заявление о конфликте интересов

М.П. работает неполный рабочий день в консалтинговой компании Certara. Другие авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источники финансирования

Это исследование проводилось при поддержке Фонда Экенштейна-Гейги и являлось частью проекта SwissPedDose, поддерживаемого Федеральным управлением здравоохранения Швейцарии. EG поддерживается Фондом Линаардса.

Вклад авторов

T.v.D., A.F. и J.B. разработали исследование. Ф.Р., А.Ф., Э.Г. и М.П. отвечали за сбор данных. Т.в.Д., А.Ф., С.Л., А.А. и Дж.Б. проанализировали и интерпретировали результаты. Т.в.Д., А.Ф. и Дж.Б. написали первоначальный набросок. С.Л., М.П., ​​Дж.в.д.А. и Дж.Б. отредактировали рукопись на наличие важного интеллектуального содержания. Все авторы внесли существенный вклад и утвердили окончательный вариант представленной статьи.

Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Международная лицензия (CC BY-NC). Использование и распространение в коммерческих целях требует письменного разрешения. Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений.

No related posts.