Ароматаза у женщин: Ингибиторы ароматазы для лечения распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе

Содержание

Универсальная и комплексная энзимология ароматазы | Ясинская

1. Siiteri Р. К. // Cancer Res. P. 3269-273.

2. Волкова О. В. // Арх. анат. — 1980. — № 8. — С. 5-18. —

3. Berkovitz G. D., Fujimoto M., Brown Т. R. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1984. — Vol. 59, N 4. — P. 665-671.

4. Longcope C., Pratt J. H., Schneider S. H., Fmeberg S. E. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1978. — Vo l. 46. — P. 146-152.

5. Roselll C. E. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1995. — Vol. 52, N 5. — P. 469-477.

6. Siiteri P. K. // Am. J. Clin. Nutr. — 1987. Vol. 45. — P. 277- 282.

7. Tseng L. // Endocrinology. — 1984. — Vol. 115, -N2. — P. 833-835.

8. Brodle A., Inkstar S. //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1993. — Vol. 44. — P. 549-556.

9. Papadopoulos V., Goly E., Simon M. Q., Drosdovsky M. // Pathol. biol. — 1984. — Vol. 32, N 8. — P. 843-846.

10. Korzekwa К. R, Trager W. F, Smith S. J. et al. // Biochemistry. — 1991. — Vol. 30, N 25. — P. 6155-6162.

11. Numazava M., Osada R, Tsuji M., Osowa Y. // Anal. Biochem. — 1985. — Vol. 146, N 1. — P. 75-81.

12. Hahn Elliot F, Miyairi S., Fishman J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — Vol. 82, N 9. — P. 2728-2730.

13. Korzekwa K. R, Trager W. F., Mancewicz J, Osawa Y. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1993. — Vol. 44. — P. 367- 373.

14. Thompson E. A., Siiterl P. К // J. Biol. Chem. — 1974. — Vol. 249. — P. 5364-5373.

15. Thompson E. A., Siiteri P. K. // J. Biol. Chem. — 1974. — Vol. 249. — P. 5373-5378.

16. Akhtar M., Njar V. С O., Wright J. N. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1993. — Vol. 44. — P. 375-387.

17. Elliot F., Fishman J. // J. Steroid1 Biochem. — 1985. — Vol. 22, N 59. — P. 597-600,

18. Graham-Lorence S., Amarneh В., White R. E. et al. // Protein Sci. — 1995. — Vol. 4, N 6. — P. 1065-1080.

19. Bulun S. E, Zeitoun K. M., Takayama K, Sasano H. // Hum. Reprod. Update. — 2000. — Vol. 6, N 5. — P. 413-418.

20. Берштейн Л. M. // Вестн. РАМН. — 1997. — Т. 36, № 4. — С. 438-441

21. Le Bail /. С, Champavler Y., Chulia A. J., Habrioux G. // Life Sci. — 2000. — Vol. 66, N 14. — P. 1281-1291.

22. Le Bail J. C, Laroche Т., Marre-Fournier F, Habrioux G. // Cancer Lett. — 1998. — Vol. 133, N 1. — P. 101-106.

23. Кучеренко Н. Е., Германюк Я. Л., Васильев А. Н, Молекулярные механизмы гормональной регуляции обмена веществ. — Киев, 1986.

24. Tan L., Muto N. // Eur. J. Biochem. — 1986. — Vol. 156, N 2. — P. 243-250.

25. Brueggemeier R. W. // J. Enzym. Inhib. — 1990. — Vol. 4. — P. 101-111.

26. Liu Xing-Ping, Lambert D. M., Abul H., Iusuf J. // J. Med. Chem. — 1995. — Vol. 38, N 20. — P. 4135-4138.

27. Adashi E. Y. // Korean Cent. J. Med. — 1996. — Vol. 61, N 2. — P. 159-160.

28. Omura T. // Biochem. Biophys. Res.,Commun. — 1999. — Vol. 226, N 3. — P. 690-698.

29. Werk-Reichhart D., Feyereisen R. // Genome Biol. — 2000. — Vol. 1, N 6. — P. 3003.1-3003.9.

30. Graham S. E, Peterson J. A. // Arch. Biochem. — 1999. — Vol. 369.,- P. 24-29.

31. Njar V. C. O., Brodie A. M. // Drugs. — 1999. — Vol. 58, N 2. — P. 233-255.

32. Ahmed S. // Drug Des. Disc. — 1998. — Vol. 15, N 4. — P. 239-252.

33. Kellis J. Т., Vickery L. E. // J. Biol. Chem. — 1987. — Vol. 262, N 9. — P. 4413-4420.

34. Auvray P., Nativelle C., Bureau R. et al. // Eur. J. Biochem. — 2002. — Vol. 269. — P. 1393-1405.

35. Corbin C. J., Graham-Lorence S., McPhaul M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1988. — Vol. 85. — P. 8948-8952.

36. Tomilin A., Auvray P., Moslemi S. et al. // IV International Aromatase Conference, Tahoe-City, California, 1996. — Abstr.

37. Chen S, Zhou D. // J. Biol. Chem. — 1992. — Vol. 267. — P. 22587-22594.

38. Poulos T. L., Finzel B. C, Howard A. J. // J. Mol. Biol., — 1987. — Vol. 195. — P. 687-700.

39. Ravichandran K. G., Boddupalli S. S., Hasemann C. A. et al. // Science. — P. 1993. — Vol. 261. — P. 731-736.

40. Hasemann C. A., Ravichandran K. G., Peterson J. A., Deismhofer J. //J. Mol. Biol. — 1994. — Vol. 236. — P. 1169- 1185.

41. Curp-Vickery J. R., Poulos T. L // Nat. Struct. Biol. — 1995. — Vol. 2. — P. 144-153.

42. Curp-Vickery J. R., Poulos T. L. // Steroids. — 1997. — Vol. 62.-P. 112-116.

43. Auvray P., Sourdaine P., Moslemi S. et al. // J. Steroid Bio chem. Mol. Biol. — 1999. — Vol. 70. — P. 59-71.

44. Hosier J. A., Esyabrook R., Murray M. // Mol. Aspects Med. — 1999. — Vol. 20. — P. 1-137.

45. Mansuy D. // Соmр. Biochem. Physiol. — 1998. — Vol. 121, Pt С — P. 5-14.

46. Margaret J. // Arch. Biochem. — 1990. — Vol. 282. — P. 8

47. Tseng L, Bellino F. L. // J. Steroid Biochem.- 1985. — Vol. 22, N 4. — P. 555-557.

48. Ясинская И. М. Выделение, исследование каталитических свойств и механизмов регуляции активности цитохрома Р-450 ароматазы: Дис. … канд. биол. наук. — Одесса, 2002.

49. Берштейн Л. М., Ларионов А. А., Поли Р. и др. // Вопр. онкол. — 1999. — Т. 45, № 5. — С. 504-510.

50. Shozu M., Sumitanl H., Segawa Т. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 2540-2548.

51. Simpson E. R, Mehendroo M. S., Means G. D. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1993. — Vol. 44. — P. 321-330.

52. Tchoudakova A., Callard G. V. // Endocrinology. — 1998. — Vol. 139. — P. 2179-2189.

53. Harada N., Utsumi Т., Takagi Y. f/ Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1993. — Vol. 90. — P. 11312-11316. .

54. Hseuh A. J. W, Adashi E. Y., Jones P. B. C, Welsh T. H. Jr. // Endocr. Rev. — 1984. — Vol. 5. — P. 76-127.

55. Tapanalnen J., McCamant S., Orava M. et al. // J. Steroid Bi ochem. Mol. Biol. — 1991. — Vol. 39, N 1. — P. 19-25.

56. Mendelson C. R, Cleland W. H., Smith M. R, Simpson E R // Endocrinology. — 1982. — Vol. 111. — P. 1077-1085.

57. Simpson E. R, Ackerman G. E, Smith M. E, Mendelson C. R // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1981. — Vol. 78. — P. 5690-5694.

58. Soft M., Young M. J., Papamakarios T. et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2003. — Vol. 79. — P. 399-407.

59. Yang H.-J., Shozu M., Murakami K. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 3745-3753.

60. Clyne С D., Speed C. J., Zhou J., Simpson E. R. Ц J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 20591-20597.

61. Singer C. F, Hudelist G., Schreiber M., Kubista E. // Drugs Today. — 2003. — Vol. 39. — P. 115-125.

62. Ferrari L., Bajetta E., Martinetti A. et al. // Int. J. Oncol. — 2003. — Vol. 22. — P. 1081-1089.

63. Silva J. M., Price С. A. //J. Endocrinol. — 2002. — Vol. 174. -P. 499-507.

64. Honma S., Shimodaira K., Shimizu Y. et al. // Endocr. J. — 2002. — Vol. 49. — P. 371-377.

65. Karuppu D., Kalus A., Simpson E. R, Clyne C. // Breast Can- . cer Res. Treat. — 2002. — Vol. 76. — P. 103-109.

66. Richards J. A., Petrel T. A., Brueggemeier R. W. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2002. — Vol. 80. — P. 203-212.

67. Ясинская И. М., Розанов А. Я. // Укр. биохим. журн. — 2001. — Т. 73, № 3. — С. 121-125.

68. Andersen H. R, Vinggaard A. M., Rasmussen Т. Н. et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2002. — Vol. 179. — P. 1-12.

69. Калиман П. А., Беловецкая И. В. // Биохимия. — 1986. — Т. 51, № 8. — С. 1302-1307.

70. Калиман П. А., Загайко А. Л., Шаламов Р. В. и др. // Укр. биохим. журн. — 1997. — Т. 69, № 5-6. — С. 138-148.

71. Ясинская И. М., Розанов А. Я. Ц Укр. биохим. журн. — 2001. — Т. 73, № 6. — С. 131-133:

72. Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия: Учебник / Под ред. С. С. Дебова. — М., 1990.

73. Ясинская И. М. // Укр. биохим. журн. — 2000. — Т. 72, № 2. — Р. 47-50.

74. Смирнов М. И. Витамины. — М., 1974.

75. Brodie A. M., Njar V. С. // Steroids. — 2000. — Vol. 65, N 4. -P. 171-170.

76. Chetrite G. S, Cortes-Prieto J, Philippe J. С. et al. // Horm. and Cancer Res. Unit. — 2000. — Vol. 72, N 1-2. — P. 23- 27.

77. Masayoshl H., Ikuo M., Masahiko O. et al. // Prostate. — 1997.- Vol. 31, N 2. — P. 118-124.

78. Henderson B. E., Feigelson H. S. // Carcinogenesis. — 2000. — Vol. 21, N 3. — P. 427-433.

79. Sasano H, Sato S., Ito K. et. al. // Endocr. Relat. Cancer. — , 1999. — Vol. 6, N 2. — P. 197-204.

80. Ahmed S., Amanuel Y. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2000. — Vol. 267, N 1. — P. 356-361.

81. Brodie A., Lu Q., Long B. //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1999. — Vol. 69, N 1-6. — P. 205-210.

82. Murphy M. J. Jr. // Oncologist. — 1998. — Vol. 3, N 2. — P. 129-130.

83. Brueggemeier R W. // Breast Cancer Res. Treat. — 1994. — Vol. 30, N 1. — P. 31-42.

84. Numazawa M., Yoshimura A., Oshibe M. // Biochem. J. — 1998.- Vol. 329. — P. 151-156.

85. Geisler J., King N, Anker G. // Clin. Cancer Res. — 1998. — Vol. 4, N 9. — P. 2089-2093.

86. Brodie A. M. // Cancer Res. — 1982. — Vol. 42, N 8. — P. 3312-3314.

87. Numazawa M., Mutzumi A., Hoshi К. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1991. — Vol. 39, N 6. — P. 959-966.

88. Numazawa M., Mutzumi A., Tachibana M. // Biochem. Pharmacol. — 1996. — Vol. 52, N 8. — P. 1253-1259.

89. Wickings E. J., Middleton M. C., Hillier S. G. // J. Steroid Biochem. — 1987. — Vol. 26. — P. 641-646.

90. Brodie A., Lu Q., Nakamura J. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1997. — Vol. 61, N 3-6. — P. 281-286.

91. Brodie A., Lu Q., Liu Y, Long B. // Endocr. Relat. Cancer. — 1999. — Vol. 6. — P. 205-210.

92. Blanco J. G., Gil R. R., Alvarez С I. et al. // FEBS Lett. — 1997. — Vol. 409. — P. 396-400.

93. Yasinska I. M. // Mol. Cell. Proteomics. — 2003..- Vol. 9. — P. 766.

94. Ясинская И. M. // Укр. биохим. журн. — 2002. — Т. 74, № 4а. — С. 94-95.

Дефицит овариальной ароматазы как причина нормогонадотропной ановуляции

Нормогонадотропная ановуляция — форма овариальной недостаточности, характеризующаяся неизмененным базальным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови, может быть обусловлена экстрагонадными и овариальными факторами (В.В. Потин и соавт., 1990). Данная патология является частой причиной нарушения менструального цикла и бесплодия [1] и составляет, по данным ВОЗ [2], 85% от всех нарушений функции яичников. Нормогонадотропную недостаточность яичников принято считать результатом центральных регуляторных нарушений [3, 4]. К настоящему времени установлено, что приблизительно у 35% больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников механизм положительной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе интактен. Овариальная недостаточность у этих больных, следовательно, связана с первично-яичниковыми факторами. Если при гипергонадотропной аменорее примордиальные и полостные фолликулы, как правило, полностью отсутствуют или их число резко снижено, у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников фолликулярный аппарат сохранен и способен поддерживать продукцию эстрадиола на уровне, превышающем пороговый для запуска механизма отрицательной обратной связи между яичниками и гипофизом. Овариальная недостаточность при этом может быть связана с несостоятельностью доминантного фолликула, уровнем секреции эстрадиола, недостаточным для реализации интактного механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [5, 6]. Недостаточная продукция эстрогенов доминантным фолликулом может быть обусловлена хроническим аднекситом или аутоиммунным оофоритом [5]. Другой возможной причиной первично-овариальных нарушений может быть дефект ферментов, ответственных за стероидогенез в яичниках. Можно предположить, что повреждения в гене ароматазы р450, отвечающей за конверсию андрогенов в эстрогены, могут играть определенную роль в патогенезе данной патологии.

Энзимный комплекс ароматазы катализирует превращение С19-андрогенных стероидов в эстрогены, реализует биосинтез эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона [7]. Ген ароматазы (CYP19) человека локализован на 15-й хромосоме в локусе 15q21.1, охватывает не менее 70 кбайт информации геномной ДНК. Генетические изменения в этом локусе могут изменить активность ароматазы и таким образом повлиять на продукцию стероидных гормонов яичниками [8, 9]. Ген ароматазы является полиморфным. Полиморфными принято называть гены, которые представлены в популяции несколькими аллелями, что обусловливает разнообразие признаков внутри вида. В гене ароматазы CYP19 в интроне 4 существует тетрануклеотидный повтор (ТТТА)n. Количество повторов варьирует от 7 до 13 копий. Рядом с данным повтором выявлена делеция трех нуклеотидов (TCT). Тетрануклеотидный полиморфизм привлекает внимание с момента выявления увеличения распространенности аллеля (ТТТА)12 гена CYP19 у больных раком молочной железы [10, 11]. Одновременно было показано снижение уровня эстрогенов в крови женщин с меньшим числом повторов (ТТТА)n гена CYP19 [10]. При исследовании полиморфизма (ТТТА)n в популяции китайских женщин была выявлена наибольшая распространенность коротких аллелей у больных с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) по сравнению с этим показателем в контрольной группе здоровых женщин. При этом в группе женщин с СПЯ с разными генотипами не было выявлено достоверных различий в уровне стероидных гормонов в крови [12, 13]. Имеются работы [14], в которых показано, что больные с СПЯ, гомозиготные по коротким аллелям, имеют более высокий коэффициент тестостерон/эстрадиол, более высокий уровень тестостерона в крови и более высокое отношение ЛГ/ФСГ по сравнению с таковыми у гомозиготных пациенток по длинным аллелям. Определена взаимосвязь полиморфизма гена СYР19 (ТТТА)n-повторы с минеральной плотностью костной ткани у женщин в пери- и постменопаузальном возрасте. Так, женщины с аллелем (TTTA)11 и/или (ТТТА)12 в генотипе имеют значительно большую минеральную плотность костной ткани и не страдают остеопорозом в отличие от женщин, в генотипе которых имеется меньшее количество повторов (ТТТА) [15]. Результаты этого исследования косвенно свидетельствуют о более высоком уровне эстрогенов в крови женщин, несущих аллель (ТТТА)11 и/или (ТТТА)12. Эстрогены играют существенную роль в развитии синдрома преждевременного полового созревания. При исследовании количества повторов (ТТТА) в группе девочек с данной патологией было выявлено, что аллель (ТТТА)13 встречается только в основной группе и отсутствует у здоровых девочек контрольной группы. Носители аллеля (ТТТА)13 имели значительно более высокий уровень эстрогенов в крови. Эти результаты также могут свидетельствовать об ассоциации ароматазной активности с числом повторов (ТТТА) [16].

Аллель (ТТТА) 7-го гена CYP19 встречается в двух вариантах: стандартном – с наличием тринуклеотида ТСТ на 5’-конце (insertion — Ins) и в «укороченном» — без TCT (deletion — Del) [17]. Более низкое количество повторов (ТТТА)n гена CYP19, в частности del-(ТТТА)7, ассоциируется с увеличением уровня андрогенов и уменьшением содержания эстрогенов в крови и, возможно, снижением ферментативной активности ароматазы [18]. В программах экстракорпорального оплодотворения было отмечено, что с увеличением числа повторов (ТТТА)n гена CYP19 и с генотипом Ins/Ins или Ins/Del созревание фолликулов происходит при использовании более низких доз ФСГ [19].

В 2012 г. В.А. Савиной и соавт. [20] не было выявлено ассоциации аллельных вариантов гена ароматазы CYP19 — полиморфизм (ТТТА)n и del (TCT) с развитием СПЯ. Однако в данной работе в группе обследованных женщин с СПЯ учитывалась только общая ароматазная активность яичников, тогда как ароматазная активность отдельных фолликулов не определялась.

Цель исследования — изучение новых звеньев патогенеза нарушения функции яичников при нормогонадотропной ановуляции и ее клинических проявлений у больных.

Материал и методы

Активность ароматазы антральных фолликулов с помощью пробы с ингибитором ароматазы летрозолом (патент № 2481587) определена у 190 женщин репродуктивного возраста. У 175 женщин диагностирована нормогонадотропная ановуляция: у 81 больной с ановуляторным циклом имелись клинические, гормональные и эхографические признаки СПЯ, у 43 пациенток с помощью лапароскопии был выявлен наружный генитальный эндометриоз (НГЭ), у 51 женщины причины ановуляции не были верифицированы.

Контрольную группу составили 15 здоровых женщин в возрасте от 23 лет до 31 года с полноценным овуляторным менструальным циклом. Средний возраст составил 26,9±0,7 года. Индекс массы тела (ИМТ) варьировал от 17,6 до 24,1 кг/м² и в среднем составил 21,4±0,5 кг/м². Ни у одной женщины контрольной группы не было отмечено гирсутизма и угревой болезни.

Женщинам обеих групп было проведено стандартное обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, определение гирсутного числа по шкале Ферримана—Галвея, распространенность угревой сыпи по классификации угревой болезни Американской академии дерматологии [21], гинекологический осмотр. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили на аппарате SonoAce X4 с использованием вагинального датчика с частотой 5,0 МГц. Оценивали объем яичников, количество, размеры и расположение антральных фолликулов.

Гормональные исследования проводили иммуноферментным методом на 2-й день менструального цикла. Содержание в сыворотке крови лютеинизирующего гормона (ЛГ), ФСГ, пролактина андростендиона, свободного тестостерона, эстрадиола и эстрона, антимюллерова гормона (АМГ) определяли с помощью специальных наборов.

Пробу с ингибитором ароматазы р450 летрозолом проводили на 2-й день менструального цикла. До приема 10 мг летрозола и через 48 ч после него в сыворотке крови определяли содержание эстрадиола (Э2). Ароматазную активность фолликулов определяли с помощью коэффициента, равного отношению разности уровней эстрадиола (пмоль/л) в сыворотке крови до приема летрозола и через 48 ч после него (∆Э2) к содержанию в крови АМГ (нг/мл): ∆Э2/АМГ.

Генетическое исследование проводили на образцах ДНК, полученных стандартным способом из ядер лимфоцитов периферической крови в соответствии с методикой, приведенной в руководстве J. Sambruuk и соавт. (1989) с модификациями. При идентификации полиморфного микросателлита (ТТТА)n и делеции трех нуклеотидов (TCT) в интроне 4-го гена CYP19 использовали следующие условия полимеразной цепной реакции (ПЦР): после денатурации (94 °C7 мин) проводили 30 циклов амплификации в режиме: 94 °C — 40 с ; 55 °C — 40 с; 72 °C —1 мин. Смесь для амплификации объемом 25 мкл включала 15 нмоль каждого праймера, 67 ммоль трис-HCl, 16,6 ммоль сульфата аммония, 6,7 ммоль MgCl2, 6,7 мкмоль ЭДТА, 10 ммоль меркаптоэтанола, 170 мкг BSA, 1,0 ммоль каждого dNTP и 2U ДНК-полимеразы. Анализировали продукты реакции в 7,5% полиакриламидном геле. Гель окрашивали водным раствором бромистого этидия (0,5 мкг/мл), просматривали в ультрафиолетовом свете на трансиллюминаторе Macrovue и фотографировали в системе видео-гель-документации. Количество ТТТА-повторов в гене CYP19 определяли на электрофореграммах по наличию продуктов амплификации определенного размера. Размеры ПЦР-продукта, соответствующие определенным повторам, были следующими: (ТСТ)del (TTTA) — 166 пар оснований ДНК (п.о.), (ТТТА)7 — 169 п.о., (ТТТА)8 — 173 п.о., (ТТТА)9 — 177 п.о., (ТТТА)10 — 181 п.о., (ТТТА)11 — 185 п.о., (ТТТА)12 — 189 п.о., (ТТТА)13 — 193 п.о.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 10.0, Microsoft Excel) с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Для оценки межгрупповых различий значений, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента и ранговый U-критерий Манна—Уитни. Анализ зависимости между признаками проводили с помощью rs-критерия Спирмена. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты и обсуждение

У здоровых женщин прием летрозола вызывал закономерное снижение уровня эстрадиола в крови в среднем с 144,9±7,9 до 102,3±4,2 пмоль/л (р<0,05). Это снижение уровня эстрадиола (разность показателей — ∆Э2) характеризовало активность ароматазы яичников, так как у больных с эндометриозом на фоне применения аналога гонадотропин-рилизинг-гормона реакция эстрадиола на летрозол практически отсутствовала [22]. Поскольку уровень АМГ в крови соответствует числу антральных фолликулов [23], коэффициент ∆Э2/АМГ отражает ароматазную активность отдельных фолликулов яичников. У обследованных нами здоровых женщин границы доверительного интервала коэффициента ∆Э2/АМГ при р=0,05 колебались от 8,4 до 27,2.

Из 175 больных с нормогонадотропной ановуляцией у 40 (22,8%) имелась низкая ароматазная активность фолликулов (коэффициент ∆Э2/АМГ<8,4). Возраст в данной выделенной группе женщин колебался от 18 до 33 лет, составив в среднем 25,7±0,7 года. Индекс массы тела варьировал от 14,9 до 42,7 кг/м2 и в среднем составил 23,8±0,9 кг/м2. Избыток массы тела выявлен у 2 больных, ожирение I степени — у 5, III степени — у 1, дефицит массы тела был определен у 3 больных. Возраст менархе колебался от 11 до 17 лет и в среднем составил 13,1±0,2 года. Позднее менархе (в возрасте старше 15 лет) отмечено у 4 женщин. У большинства женщин было отмечено нарушение менструального цикла: опсоменорея — у 28. У 12 больных был сохранен регулярный менструальный цикл. У 5 женщин с диагнозом наружный генитальный эндометриоз имелись перименструальные кровянистые выделения и альгоменорея. Первичное бесплодие диагностировано у 16 больных, вторичное — у 2, у 1 больной спонтанно наступившая беременность закончилась срочными родами, у 1 женщины имелось невынашивание беременности в анамнезе. Гирсутное число у женщин с нормогонадотропной ановуляцией и низкой ароматазной активностью фолликулов в среднем составило 8,6±0,5 и колебалось от 4,0 до 15,0. Гирсутизм (гирсутное число >12) был выявлен у 8 (20%) женщин. У 25 больных имелась угревая сыпь, у 14 из них была диагностирована первая степень, у 11 — вторая степень распространенности угревой сыпи.

Общее количество фолликулов в яичниках в группе больных с низкой ароматазной активностью (21,0±0,7) достоверно (р=0,01) превышало количество фолликулов в яичниках здоровых женщин (12,6±0,7). Объем яичников в группе женщин с низкой ароматазной активностью был также достоверно больше, чем у женщин в контрольной группе (28,8±1,7 и 16,9±1,6 см3 соответственно; р=0,001).

Результаты гормонального обследования больных с дефицитом ароматазы представлены в табл. 1.

Таблица 1. Содержание гонадотропинов, пролактина, АМГ и половых стероидных гормонов в крови обследованных женщин (M±m)

Содержание эстрадиола в крови больных с дефицитом ароматазы на 2-й день менструального цикла (140,1±5,3 пмоль/л) существенно не отличалось от показателя в контрольной группе (144,9±7,9 пмоль/л). Возможно, низкая ароматазная активность фолликулов служит пусковым моментом для увеличения числа антральных фолликулов, направленного на поддержание уровня эстрадиола в крови, препятствующего «растормаживанию» гонадотропной функции гипофиза. Это подтверждается достоверной отрицательной корреляцией (r=–0,7) ароматазной активности с числом антральных фолликулов и положительной корреляцией (r=0,5) с уровнем эстрадиола в крови. Увеличение когорты антральных фолликулов сопровождается усилением продукции АМГ (р<0,005), который способен тормозить овариальную ароматазу [24] и тем самым в еще большей степени нарушать стероидогенез и фолликулогенез в яичниках.

Более высокое содержание эстрона в крови больных с дефицитом ароматазы (348,6±30,0 пмоль/л) по сравнению с показателем в контрольной группе (249,6±22,1 пмоль/л) можно связать с усиленной конверсией андростендиона в эстрон в жировой ткани.

Средний уровень андрогенов (тестостерон, свободный тестостерон, андростендион) при дефиците овариальной ароматазы и в крови здоровых женщин существенно не различался. Превышение физиологического уровня свободного тестостерона имелось лишь у 11 (27,5%) и андростендиона лишь у 13 (32,5%) из 40 больных с дефицитом ароматазы (рис. 1, 2). Более значимым было повышение уровня 17-гидроксипрогестерона в крови больных (2,8±0,2 нмоль/л). У здоровых женщин этот показатель составил 1,7±0,1 нмоль/л.

Рис. 1. Содержание свободного тестостерона в крови больных с дефицитом ароматазы. Горизонтальными линиями обозначены границы доверительного интервала (р=0,05) уровня свободного тестостерона в крови здоровых женщин.

Рис. 2. Содержание андростендиона в крови больных с дефицитом ароматазы. Горизонтальными линиями обозначены границы доверительного интервала (р=0,05) уровня андростендиона в крови здоровых женщин.

Известно свойство ФСГ стимулировать овариальную ароматазу (S. Fitzpatrick, J. Richards, 1991). При дефиците ароматазы уровень ФСГ в крови (5,1±0,2 МЕ/л) был несколько ниже, чем у здоровых женщин (5,9±0,3 МЕ/л), но отличие не было статистически значимым (р=0,06). В то же время средний уровень ЛГ (5,9±0,7 МЕ/л) был достоверно (р=0,03) выше показателя у здоровых женщин (3,3±0,5 МЕ/л). В соответствии с этим отношение ЛГ/ФСГ при дефиците ароматазы (1,2±0,1) было выше (р<0,01) показателя у здоровых женщин (0,6±0,1).

В табл. 2 представлено распределение частот генотипов гена CYP19 —полиморфизма (ТТТА)n  — у больных с нормогонадотропной ановуляцией и низкой ароматазной активностью фолликулов и пациенток контрольной группы.

Таблица 2. Распределение частот генотипов по гену CYP19 — полиморфизму (TTTA)n  у больных с недостаточностью яичников и низкой ароматазной активностью фолликулов и у здоровых женщин Примечание. *— различие показателей в группах достоверно (р<0,02).

Самым частым генотипом по гену CYP19 — полиморфизму (TTTA)n у больных с низкой ароматазной активностью фолликулов явился (TTTA)7(TTTA)11 — у 37,5% пациенток, он не встречался у здоровых женщин. Данное различие между сравниваемыми группами было статистически значимым (р<0,02). Ранее в работе В.А. Савиной и соавт. [20], где проводился сравнительный анализ данного полиморфизма у больных с СПЯ и здоровых женщин, статистически значимого различия по распространенности данного генотипа обнаружено не было. Однако в этом исследовании ароматазная активность отдельных фолликулов при СПЯ не учитывалась.

У здоровых женщин самым частым генотипом оказался (ТТТА)7(ТТТА)8 — у 46,7% пациенток; в основной группе он встречался у 15% женщин, однако это различие не было статистически значимым. Остальные генотипы встречались реже в обеих группах, и при их анализе не было выявлено статистически значимых различий между сравниваемыми группами.

Анализ распределения частот генотипов гена CYP19 — del (TCT) у больных с нормогонадотропной ановуляцией и низкой ароматазной активностью фолликулов и у здоровых женщин представлен в табл. 3.

Таблица 3. Распределение частот генотипов гена CYP19 — del (TCT) у больных с недостаточностью яичников и низкой ароматазной активностью фолликулов и у здоровых женщин

Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей одного из двух полиморфных вариантов гена CYP19 — del (TCT) между выборками больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников и низкой ароматазной активностью фолликулов и здоровых женщин не выявил достоверных различий.

Таким образом, дефицит ароматазы антральных фолликулов в начале менструального цикла (до инициации доминантного фолликула) выявляется у 22,8% больных с нормогонадотропной ановуляцией. Отрицательная связь ароматазной активности фолликулов с их числом и положительная связь с уровнем эстрадиола в крови позволяют считать, что увеличение когорты антральных фолликулов направлено на поддержание продукции эстрогенов яичниками в количестве, препятствующем «растормаживанию» гонадотропной функции гипофиза и развитию гипергонадотропной овариальной недостаточности. Гиперпродукция АМГ гранулезными клетками яичников и ЛГ гонадотрофами гипофиза усугубляет имеющийся дефицит овариальной ароматазы. Найденные особенности полиморфизма гена CYP19 позволяют предполагать генетическую обусловленность дефицита овариальной ароматазы.

Клинические (андрогензависимая дермопатия), эхографические (увеличение объема яичников и количества в них антральных фолликулов) и гормональные (гиперпродукция ЛГ гипофизом, АМГ и андрогенов яичниками) признаки СПЯ имеются в различных сочетаниях у 22 (55%) из 40 больных с дефицитом овариальной ароматазы. Это указывает на то, что дефицит овариальной ароматазы является существенным звеном патогенеза одной из форм СПЯ. Однако ни один из признаков СПЯ не патогномоничен для частичного дефицита овариальной ароматазы, и проведение пробы с летрозолом является единственным способом ее диагностики. Открытым остается вопрос об эффективности различных способов индукции овуляции у женщин с дефицитом овариальной ароматазы.

1. Частичный дефицит ароматазы антральных фолликулов выявляется у 22,8% больных с нормогонадотропной ановуляцией, служит существенным звеном патогенеза синдрома поликистозных яичников и в 55% проявляется клиническими, эхографическими и/или гормональными признаками этого синдрома.

2. Особенности полиморфизма гена CYP19 — полиморфизма (TTTA)n позволяют предполагать генетическую обусловленность дефицита овариальной ароматазы.

3. Проба с ингибитором ароматазы летрозолом позволяет количественно оценивать как суммарную овариальную ароматазную активность, так и ароматазную активность отдельных фолликулов.

Роль ароматазы в патогенезе первично-овариальной недостаточности Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОБЗОРЫ

© В. А. Савина, В. В. Потин, РОЛЬ АРОмАТАЗЬІ В ПАТОГЕНЕЗЕ

м. А. Тарасова ПЕРВИЧНО-ОВАРИАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН,

Санкт-Петербург

УДК: 618.11-008.64

■ Первично-овариальная недостаточность яичников является одной из основных причин женского бесплодия. Одной из возможных причин данной патологии могу быть наследственно обусловленные частичные ферментативные дефекты в синтезе эстрогенов. В обзоре представлены данные о ферменте ароматаза р450, отвечающей за конверсию эстрогенов из андрогенов.

■ Ключевые слова: нормогонадотропная недостаточность яичников; ановуляция; ароматаза; ген ароматазы сур19.

Введение

Нормогонадотропная недостаточность яичников является одной из самых частых причин нарушения менструального цикла и бесплодия. Эта форма овариальной недостаточности, характеризующаяся неизмененным базальным уровнем гонадотропинов в крови, может быть обусловлена экстрагонадными и овариальными факторами. Она наблюдается при дефиците массы тела, гипотиреозе, синдроме поликистозных яичников, генитальном эндометриозе, аутоиммунном оофорите, сахарном диабете 1-го и 2-го типов, надпочечниковой гиперандрогене-мии. Еще в прошлом веке была установлена роль первичноовариальных нарушений в патогенезе нормогонадотропной овариальной недостаточности. Проба с эстрадиолом, моделирующая предовуляторный подъем эстрогенов в крови, оказалась интактной у значительной части женщин с нормогонадотропной ановуляцией. В дальнейшем было установлено, что импульсная секреция эндогенных гонадотропинов гипофизом у этих больных не нарушена, это указывало на неповрежден-ность центральных механизмов регуляции яичников и на роль первично-овариальных факторов в развитии этой патологии [6]. Частым примером одной из форм нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточности может служить анову-ляция у женщин с трубным бесплодием, развившимся в результате хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов [3]. Первичность поражения яичников в данном случае не вызывает сомнения. Показано, что причиной анову-ляции у этих больных является недостаточный предовулятор-ный подъем уровня эстрадиола в крови. Одной из возможных причин первично-овариальных нарушений могу быть наследственно обусловленные частичные ферментативные дефекты в синтезе эстрогенов. Можно предположить, что повреждения в гене ароматазы р450, отвечающей за конверсию эстрогенов из андрогенов, могут играть роль в патогенезе данной патологии.

Структура ароматазы р450

Метаболизм эстрогенов из андрогенов катализируется энзимным комплексом, известным как ароматаза. Данный комплекс состоит из двух компонентов: ароматазы цитохрома р450 и флавопротеина никотинамидадениннуклеотид-фосфата в восстановленной форме (НАДФ-Н) цитохром р450 редуктазы. Ароматаза р450 является одним из представителей обширного семейства цитохромов р450 и относится к подгруппе стероидных гидроксилаз [25]. Ферменты цитохрома р450 обнаружены у всех живых организмов. Известно более 11 500 цитохромов, 37 из которых имеются у животных и только 16 у млекопитающих [51]. Функцией

большинства из них является катализация реакции окисления органических веществ. Так, например, энзимы цитохрома р450 участвуют в метаболизме стероидов, арахидоновой кислоты, лекарственных средств, в синтезе и элиминации холестерина, свертывающей системы крови [51]. Ароматаза р450 катализирует превращение С19-андрогенных стероидов в эстрогены, а именно, биосинтеза эстрона из андростендиона, эстради-ола из тестостерона [5]. Данная реакция называется ароматизацией, так как идет присоединение кислорода с образованием фенольного А-кольца, характерного для эстрогенов [66].

Ароматаза p450 человека — это белок из 503 аминокислотных остатков. N-концевой участок молекулы, особенно аминокислотные остатки 10-20, важны для сохранения активной конформации фермента, поскольку, если отщепление первых 10 аминокислот не влияет на активность ароматазы, то отщепление 20 аминокислот уже приводит к снижению ее активности более чем на 95 % [14]. У человека ароматаза p450 обнаружена во многих тканях, и органах, таких как: гонады, головной мозг, жировая ткань, плацента, печень, кожа, кости, кровеносные сосуды, эндометрий, а также в эндометриоидных гетеротопиях, в тканях лейомиомы, при раке эндометрия и раке молочной железы [34, 65].

История открытия ароматазы р450

Открытие эстрогенов и их биологической роли в 1920-е годы дало импульс к изучению структуры, биосинтеза, секереции и функции данных гормонов [45]. Работая независимо друг от друга, в начале 1930-х годов Doisy и Butenandt выделили эстриол, эстрон и эстрадиол [21, 22, 73, 78]. Данные исследования обеспечили понимание специфических механизмов синтеза эстрогенов. Выделение андрогенов и эстрогенов, а также определение их биохимических характеристик в 1930-х годах, позволило выявить сходство между этими двумя группами гормонов и сделать предположение, что С19 стероиды могут превращаться в С18 эстрогены [21, 22, 73, 78, 79]. Zondek в 1934 году предположил, что «женский гормон, постоянно присутствующий в мужском организме, является нормальным физиологическим продуктом метаболизма половых гормонов». В 1937 году Steinach и Kun [67] доказали конверсию андрогенов в эстрогены: мужчинам назначался тестостерон, а затем в моче было обнаружено повышенное содержание эстрогенов.

В 1955 году Meyer установил, что андро-стендион подвергается гидроксилированию в надпочечниках с образованием 19-гидрокси-4-

андростен-3,17-диона [49, 74] и отметил, что «удаление угловой метильной группы С19 является важным этапом в присоединении молекулы водорода к кислороду, что, в свою очередь, приводит к ароматизации стероидного А или В кольца». Он распознал характер реакции 19-гидроксилирования и предположил, что данный процесс является первым шагом в биосинтезе эстрогенов из неароматических стероидов. При этом Meyer полагал, что в конверсии андрогенов в эстрогены участвуют несколько энзимов, и ввел термин «ароматизационного процесса» [49, 74]. Немного позднее, Ryan выдвинул предположение о существовании только одного энзима — ароматазы, и только в 1980-х годах эти данные были подтверждены [45].

В 1956 году Dorfman и Savard продемонстрировали путем использования меченого тестостерона превращение андрогенов в эстрогены в яичниках человека. Meyer и Ryan также определили присутствие реакции ароматизации в различных тканях, включая яичники и плаценту человека

[75].

В начале 1960-х годов было выдвинуто предположение, что 19-оксо-андростендион является промежуточным продуктом между 19-гидрокси-4-андростен-3,17-дионом и эстрогенами. Была определена также последовательность биохимических реакций стероидогенеза: 19-гидроксиандростендион превращается в 19-оксоандростендион, который, в свою очередь, образует тестостерон, подвергающийся ароматизации с образованием эстрогенов. Было замечено, что для реакции требовалось пристутствие кислорода и никотинамидадениннуклеотидфосфата в восстановленной форме (НАДФ-Н) для конверсии обоих 19-оксигенированных андростендио-нов в эстрогены [23, 38, 44, 76, 77].

Активность и распределение ароматазы р450 в яичниках

Активность ароматазы p450 определяется после рождения в гранулезном слое клеток растущего фолликула, который прогрессивно увеличивается, а также в преантральных и в малых антральных фолликулах незрелых яичников. Однако в репродуктивном периоде ароматаза p450 обнаруживается только в антральных, доминантном фолликулах, а также в желтом теле. В пределах наружного слоя клеток гранулезы экспрессия ароматазы p450 самая высокая, а в глубоких слоях она не зафиксирована [58, 69]. Данное распределение энзима не ясно. Возможно, так происходит из-за факторов, выделяемых ооцитом, которые способны ингибировать местное влияние ФСГ, следовательно, и экспрессию ароматазы p450 [41, 43].

Было показано [56], что у женщин с нормальным менструальным циклом выработка ароматазы p450 в яичниках в середине и в конце фолликулярной фазы статистически значимо не различается. При этом уровень эстрадиола в сыворотке крови в это время значительно увеличивается. Это связано с увеличением количества клеток гранулезы в соответствии с развитием фолликула и не зависит от увеличения активности ароматазы на гранулезную клетку фолликула. В желтом теле максимальный уровень экспрессии ароматазы p450 наблюдается в середине второй фазы, далее постепенно снижается и к концу цикла ее выработка крайне мала, что отвечает изменениям уровня эстра-диола в течение второй фазы. Эти данные показывают, что изменения значений эстрадиола в сыворотке крови в течение второй фазы более связаны с изменениями активности ароматазы p450 в течение развития желтого тела и его регресса, чем изменение количества клеток желтого тела. Продукция ароматазы p450 дегенерирующим желтым телом не зафиксирована [56]. Экспрессия ароматазы p450 в желтом теле при беременности находится на высоком уровне, что было доказано в эскперименте на крысах [54].

Экспрессия гена ароматазы cyp19

Ароматаза р450 встречается у всех позвоночных [25]. От 50 % до 90 % пептидных последовательностей данного энзима у рыб и млекопитающих тождественны. Сходство еще более заметно на уровне генома: экзон-интрон границы гена, кодирующего ароматазу р450 человека [14] и костистой рыбы оризии практически идентичны [70]. Эти границы в процессе эволюции не изменились, тогда как размер гена cypl9 у человека составляет 70 Кб, а ген оризии только 2,6 Кб.

Ген ароматазы человека локализуется на 15-й хромосоме и содержит 10 экзонов, причем только 9 из них (II-X) являются кодирующими. При определении последовательности экзонов было обнаружено, что 5’-концы отличаются друг от друга в различных тканях, то есть у ароматазы имеется гистоспецифичность [66].

Было установлено [58, 66], что в каждом типе ткани, где синтезируется ароматаза p450, имеется свой гистоспецифичный промотер. В настоящее время известно 10 таких промо-теров, которые контролируются посредством гистоспецифичных сигнальных путей и продуцируют несколько альтернативных форм эк-зона I, который затем подвергается сплайсингу. Таким образом, несмотря на то, что транскрип-

ты в каждой ткани имеют различные 5’-концы, тем не менее белок, который кодируется этими транскриптами, по структуре одинаков, несмотря на различную локализацию синтеза, то есть существует только один вариант энзима аро-матазы, кодируемый только одним вариантом гена.

У людей известны следующие промотеры: I.1, I.2 и IIa (плацента), I.3 (рак печени), I.4 (нормальные адипоциты, клетки кожи и фетальные гепатоциты), I.5 (фетальные гепатоциты), I.7 (эндотелиальные клетки и опухолевые клетки при раке молочной железы), I.f (мозг) и I.6 (кость). Промотер II запускает транскрипцию в яичниках и располагается непосредственно сразу перед началом стартовой точки трансляции, поэтому он называется также проксимальным или овариальным [66].

У человека способность к продукции овариального эстрадиола впервые появляется в эмбриональном периоде [40]. Экспрессия аро-матазы p450 в яичниках крайне невысока, и не ясно, играет ли она какую-либо роль в регуляции овариального развития, так как, предположительно, наличие эстрогенов не является критичным для нормального созревания яичников [24], что было доказано в ряде экспериментов на грызунах: делеция гена ароматазы не приводила к нарушению формирования яичников [9, 24].

факторы, влияющие на экспрессию ароматазы в клетках гранулезы

Известно, что ФСГ является главным индуктором активности ароматазы в клетках грануле-зы. Для реализации данного эффекта необходимо около 24-48 часов [39]. Стимулирующее действие ФСГ зависит от модулирующих свойств различных факторов. Например, эстрадиол увеличивает действие ФСГ на клетки гранулезы, и эти оба гормона необходимы для осуществления дифференциации и процесса созревания фолликула. Это действие является ключевым в доминировании фолликула. Эстрадиол усиливает стимулированную ФСГ ароматазную активность [11, 39]. Данный эффект эстрадиола опосредован активацией эстрогенового рецептора в, что было показано в эксперименте: у линии мышей, не достигших половой зрелости, с удаленными эстрогеновыми рецепторами в определялась пониженная стимуляция аромата-зы ФСГ [33].

Андрогены также усиливают индуцированную ФСГ экспрессию ароматазы, при этом тестостерон более эффективен, чем эстрадиол, в то время как неароматизированный андроген диги-

дротестостерон обладает такой же активностью, как и эстрадиол. Таким образом, андрогены клеток теки действуют не только как субстрат для синтеза эстрогенов, но также модулируют действие ФСГ через активацию рецепторов андрогенов [39, 72]. Исследования in vitro подтверждают, что андрогены усиливают стимулированный ФСГ стероидогенез путем повышения синтеза цАМФ. У крыс экспрессия рецепторов андрогенов наиболее высока в преантральных/ранних антральных фолликулах, а затем постепенно снижается в процессе созревания фолликула, в то время как экспрессия ароматазы увеличивается [71]. Эти данные подтверждают, что на ранних стадиях созревания фолликула андрогены играют стимулирующую роль в усилении действия ФСГ на экспрессию ароматазы, а в поздних стадиях они служат, главным образом, как субстрат для синтеза эстрогенов [72]. У мышей без рецепторов к андрогенам экспрессия арома-тазы и продукция эстрадиола в яичниках не нарушена, что свидетельствует о том, что присутствие андрогенов не обязательно для экспрессии ароматазы in vivo.

Опосредованная ФСГ стимуляция ароматаз-ной активности потенцируется также инсулиноподобным фактором роста 1 (ИПФР-1) [10, 2б, б8], который усиливает синергизм ФСГ и тестостерона на экспрессию ароматазы [31]. У мышей ароматазная мРНК присутствует только в тех фолликулах, которые имеют рецепторы к ИПФР-1 и ФСГ. Очевидность наличия функциональной связи между ИПФР-системой и рецепторами ФСГ подтверждается тем, что ИПФР -связывающий белок является ингибитором индуцированной ФСГ продукции эстрадиола в гранулезном слое и у мышей, и у людей [27, 55]. Предположительно, ИПФР-1 действует посредством увеличения способности клеток гранулезы отвечать на воздействие ФСГ, что доказывается снижением экспрессии ФСГ-рецепторов у экспериментальной линии мышей без ИПФР-1. Было показано [32], что сам по себе ИПФР-1 у людей повышает продукцию эстрадиола до уровня, сопоставимого с индуцированным ФСГ, при этом вместе они оказывают синергичное влияние. Эстрадиол усиливает экспрессию ИПФР-1 передающих мессенджеров, в свою очередь, ИПФР-1 стимулирует экспрессию эстрогеновых рецепторов в [б3]. Лютеинизирующий гормон подавляет продукцию ароматазы. Ингибирующий эффект ЛГ противоположен стимулирующему действию ФСГ, при этом оба гормона используют аден-латциклазу/цАМФ в качестве своего главного сигнального пути. Разнонаправленные эффек-

ты ФСГ и ЛГ объясняются наличием разной плотности рецепторов к данным гормонам на поверхности клеток гранулезы, существованием специфических внутриклеточных сигналов, а также различной величиной и длительностью сигнала цАМФ [28].

К регулирующим факторам относятся также представители обширного семейства трансформирующего фактора роста в (ТФР-в), являющиеся внеклеточными, секретируемы-ми биологически активными веществами, которые осуществляют свою функцию как па-ракринно, так и аутокринно. Известно более 40 представителей данного семейства [53]. Наиболее изученными являются: ингибин, ак-тивин, антимюллеров гормон, подгруппа ростового дифференцирующего фактора (РДФ) и костного морфогенетического белка (КМБ). В качестве эндокринного регулятора ингибин является функциональным антагонистом акти-вина, тормозя продукцию ФСГ [46, 57], так и, предположительно, в яичниках, путем конкурентного связывания с рецепторами активина [48]. Наряду с этим ингибин увеличивает стимулированный ЛГ синтез андрогенов в клетках теки. Активин стимулирует экспрессию ФСГ-рецепторов в клетках гранулезы и оказывает содружественное действие в регуляции пролиферации и дифференциации на поздних стадиях фолликулогенеза совместно с ФСГ [37]. Однако на сегодня не вполне ясна роль активина и ингибина в развитии фолликула на его ранних стадиях.

Антимюллеров гормон (АМГ) экспрессируется в клетках гранулезы первичных и растущих фолликулов [13]. Матричная РНК рецептора антимюллерова гормона экспрессируется в гранулезных клетках преантральных фолликулов [12], в то время как ооциты и клетки гранулезы растущих фолликулов экспрессируют мРНК рецепторы к АМГ [7]. В исследовании на мышах было показано, что яичники новорожденных мышей, культивированные в присутствии АМГ, содержали на 40 % меньше растущих фолликулов, чем в группе контроля [13]. Эти данные показывают, что АМГ ингибирует ранний рост фолликулов. Механизмы, за счет которых АМГ ингибирует начальный отбор фолликулов, не известны.

Костный морфогенетический белок (КМБ 15) является членом суперсемейства трансформирующего фактора роста р. Он действует па-ракринно и влияет на развитие ооцита и фолликула. Используя блот-анализ, основанный на изучении экспрессии гена, было показано, что КМБ 15 синтезируется только в яичниках.

Полагают, что данный белок может быть вовлечен в процесс созревания ооцитов совместно с родственным протеином — ростовым дифференцирующим фактором 9 (РДФ 9) [19, б9]. РДФ 9 был определен в начале 1990-х как член суперсемейства трансформирующего фактора роста p. РДФ 9 вырабатывается в ооците, действует паракринно. Данный белок участвует в стероидогенезе в клетках гранулезы и клетках теки человека. Так, РДФ 9 способен подавлять цАМФ-зависимую экспрессию мРНК аромата-зы [42]. Предполагается, что отсутствие экспрессии ароматазы в глубоких слоях клеток гранулезы связано с совместным ингибирующим влиянием КМБ 15 и РДФ 9 [б9].

Дефекты гена cyp19

До начала 1990-х годов дефицит аромата-зы р450 считался несовместимым с жизнью [б0]. В 1991 году появляется первое описание японской новорожденной девочки с дефектом гена ароматазы р450 cyp19 [8]. В настоящее время в литературе встречаются сообщения о подобных генных дефектах у новорожденных, подростков и у взрослых обоих полов [8, 15, 18, 35, 3б]. Дефект гена ароматазы р450 cyp19 наследуется аутосомно-рециссивно. Описано несколько дефектов гена cyp19 при которых активность ароматазы р450 может варьировать от 0 до 1,1 % [1б]. Клиническая картина у больных женского пола (кариотип 4б, ХХ) зависит от активности данного фермента и выражается внутриутробной вирилизацией различной степени тяжести, гипергонадотропным гипогонадизмом, недоразвитием вторичных половых признаков, первичной аменореей, бесплодием.

Во время беременности ароматизация надпочечниковых андрогенов плода происходит в плаценте. Так, плацентарная ароматаза превращает андростендион и тестостерон, полученные из материнского и плодового дегидроэпи-андростерон сульфата, в эстрон и эстрадиол, а 1б-ОН-андростендион в эстриол. Таким образом, основные продукты активности плацентарной ароматазы р450 это — эстрон, эстра-диол и эстриол. При дефиците ароматазы р450 плацентарная сульфатаза, 3р-гидроксистероид дегидрогеназа А-4-5-изомераза и 17 Р-гидроксистероид дегидрогеназа способны превращать дегидроэпиандростерон сульфат в тестостерон, это приводит к внутриутробной вирилизации в раннем эмбриональном периоде [б0]. Чем ниже активность ароматазы р450. тем более выражена степень вирилизации. Параллельно во время беременности могут воз-

никнуть признаки маскулинизации и у матери, например, появление акне, снижение тембра голоса, гипертрофия клитора [8,16]. Данные симптомы постепенно исчезают после родов. При нулевой активности ароматазы р450 начало маскулинизации матери отмечено на 12 неделе беременности, около 1 % достаточно для того, чтобы подобные проявления не наблюдались [16]. У больных с дефицитом ароматазы определяется повышенный уровень гонадотропинов и андрогенов, при минимальных значениях эстрогенов в крови. Еще в допубертатном возрасте яичники претерпевают кистозные изменения. Применение гормональной заместительной терапии эстрогенами приводит к нормализации ФСГ и регрессу кист яичников [52]. В эксперименте при делеции гена ароматазы у мышей наблюдалась нормальная закладка и начальное развитие яичников, но в дальнейшем яичники также претерпевали кистозную дегенерацию [9, 24]. Применение препаратов, ингибирующих ароматазу, в исследовании на самках обезьян приводило к значительному повышению уровня ФСГ и андростендиона в сыворотке крови, к снижению уровня эстради-ола, недостаточному подъему лютеинизирую-щего гормона (ЛГ) в предовуляторный период и, следовательно, к ановуляции [30].

Лица с мужским набором хромосом (карио-тип 46, ХY) с дефицитом ароматазы проходят нормальную мужскую дифференцировку, имеют признаки евнухоидизма, отличаются высоким ростом из-за открытия «зон роста» в эпифизах трубчатых костей [60]. До настоящего времени является дискуссионным вопрос о роли эстрогенов в поддержании сперматогенеза и окончательном созревании сперматозоидов. Существует мнение, что мужская половая функция регулируется балансом между андрогенами и эстрогенами, а ароматаза р450 выступает в роли модулятора [61]. Так, при генетически обусловленном недостатке ароматазы р450 уменьшается не только количество сперматозоидов, но и их подвижность [62].

Были изучены возможные последствия недостатка эстрогенов на психосексуальное развитие мужчин и женщин, но подтверждения наличия проблем в гендерной идентичности обнаружено не было [59].

Возможно, существуют мутации гена сур19, приводящие к незначительному снижению активности ароматазы р450, клинически выражающейся первично-овариальной нормогонадотропной недостаточностью яичников. В каждом типе ткани, где синтезируется ароматаза р450, имеется свой гистоспецифичный

промотер, мутации которого теоретически могут приводить к недостатку данного фермента в одном органе.аПу и соавторы [50] обосновали целесообразность использования препаратов ингибиторов ароматазы для направленной активации фолликулогенеза. Ими была предложена концепция, согласно которой применение ингибиторов ароматазы в первой половине фолликулярной фазы цикла может способствовать усилению сенситизирующего действия андрогенов на специфические ФСГ-рецепторы клеток гранулезы, поскольку на фоне действия ингибиторов ароматазы создаются условия для накопления андрогенов из-за торможения их аро-матазной конверсии в эстрогены. Результатом этого процесса должно стать усиление способности ФСГ активировать рост фолликулов из-за возросшей чувствительности их специфических ФСГ-рецепторов. Кроме того, наблюдаемое снижение уровня эстрогенов (из-за блокады их образования из андрогенов) должно включать механизм обратной связи, стимулирующий го-надотрофы к образованию ФСГ, подобно тому, как это происходит при применении антиэстро-генных препаратов.

Заключение

Таким образом, в настоящее время накоплено достаточно данных о структуре, активности и локализации ароматазы в яичниках, но количество информации, характеризующей ароматазу р450 в течение нормального менструального цикла, ограничено. Отсутствуют исследования, описывающие ароматазную активность, особенности гена cyp19 при нормогонадотропной первично-овариальной недостаточности яичников. Дальнейшие исследования в данной области помогут более глубоко изучить роль ароматазы р450 в нормальном функционировании яичников и при ановуляторном бесплодии.

Литература

1. Адамян А. В., Осипова А. А., Сонова М. М. Эволюция гормональной терапии эндометриоза // Проблемы репродукции. — 2006. — Т. 12, № 5. — С. 11-16.

2. Вышинская Г. В. Аримидекс в терапии больных раком молочной железы // РМЖ. — 2005. — Т. 13, № 10. — С. 660663.

3. Гинекология от пубертата до постменопаузы: практическое руководство для врачей / Айламазян Э. К. [и др.]. — 2-е изд. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 491 с.

4. Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия / Коломиец Л. А. [и др.]. — Томск.: НТЛ, 2007. — 186 с.

5. Назаренко Т. А., Дмитриев Д. В. Ингибиторы ароматазы в репродуктивной медицине // Проблемы репродукции. — 2007. — № 1. — С. 14-20.

6. Нормогонадотропная первично-яичниковая недостаточность / Потин В. В. [и др.] // Проблемы эндокринологии. — 1990. — Т. 36, № 4. — С. 83-87.

7. A functional bone morfogenetic protein system in the ovary / Shimasaki S. [et al.] // PNAS USA. — 1999. — Vol. 96, N 13. — P. 7282-7287.

8. A new cause of female pseudohermaphroditism: placental aromatase deficiency / Shozu M. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1991. — Vol. 72, N 3 — P. 560-566.

9. A syndrome of female pseudohermaphrodism, hypergonadotropic hypogonadism, and multicystic ovaries associated with missense mutations in the gene encoding aromatase (P450arom) / Conte F. A. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1994. — Vol. 78, N 6. — P. 1287-1292.

10. Actions of growth factors in the follicle / Dorrington J. H. [et al.] // J. Steroid. Biochem. — 1987. — Vol. 27. — P. 405411.

11. Adashi E. Y., Hsueh A. J. Estrogens augment the stimulation of ovarian aromatase activity by follicle-stimulating hormone in cultured rat granulosa cells // J. Biol. Chem. — 1982. — Vol. 257, N 11. — P. 6077-6083.

12. Anti-mullerian hormone and anti-mullerian hormone type II receptor messenger ribonucleic acid expression in rat ovaries during postnatal development the estrous cycle, and gonadotropin-induced follicle gfowth / Baarends W. M. [et al.] // Endocrinology. — 1995. — Vol. 136, N 11. — P. 49514952.

13. Anti-mullerian hormone inhibits initiation of primordial follicle growth in the mouse ovary / Durlinger A. L. [et al.] // Endocrinology. — 2002. — Vol. 143, N 3. — P. 1076-1084.

14. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen synthesis / Simpson E. R. [et al.] // Endocrine Reviews. — 1994. — Vol. 15, N 3. — P. 342-355.

15. Aromatase deficiency caused by a novel P450arom gene mutation: impact of absent estrogen production on serum gonadotropin concentration in a boy / Deladoey K. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84, N 11. — P. 40504054.

16. Aromatase deficiency in a female who is compound heterozygote for two new point mutations in the P450 arom gene:

impact of estrogens on hypergonadotropic hypogonadism, multicystic ovaries, and bone densitometry in childhood / Mullis P. E. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82, N 6. — P. 1739-1745.

17. Behringer R. R., Finegold M. J., Cate R. L. Mullerian-inhibiting substance functional during mammalian sexual development // Cell. — 1994. — Vol. 79, N 3. — P. 415-425.

18. Biochemical and molecular genetic analyses on placental aromatase (P450 arom) deficiency / Harada N. [et al.] // J. Biol. Chem. — 1992. — Vol. 267, N 7. — P. 4781-4785.

19. Bone morphogenetic protein 15 and growth differentiation factor 9 co-operate to regulate granulosa cell function in ruminants / Kenneth P. [et al.] // Reproduction. — 2005. — Vol. 129, N 4. — P. 481-487.

20. Bulin S. E., Zeitoun K. M., Sasano H. Molecular basis for treating endometriosis with aromatase inhibitor // Hum. Reprod. Update. — 2000. — Vol. 6, N 5. — P. 413-418.

21. Butenandt A. Uber die chemische untersuchung der sexual-hormone // Zeitschrift fur Angewandte Chemie. — 1931. — Vol. 44, N 46. — P. 905-908.

22. Butenandt A. Uber «Progynon» ein krystallisiertes weibliches sexualhormon // Die Naturwissenschaften. — 1929. — Vol. 17, N 45. — P. 879.

23. Caspi E., Njar V. C. Concerning the pathway from 19-oxoan-drost-4-ene-3,17-dione to estrone // Steroids. — 1987. — Vol. 50. — P. 347-362.

24. Characterization of mice deficient in aromatase (ArKO) because of targeted disruption of the cyp19 gene / Fisher C. R. [et al.] // PNAS USA. — 1998. — Vol. 95, N 12. — P. 69656970.

25. Conley A., Hinshelwood M. Mammalian aromatases // Reproduction. — 2001. — Vol. 121, N 5. — P. 685-695.

26. Davoren J. B., Hsueh J. W., Li C. H. Somatomedin C augments FSH induced differentiation of cultured rat granulosa cells // Am. J. Physiol. — 1985. — Vol. 249, N1. — P. 26-33.

27. Development of specific antibodies to rat insulin-like growth factor-binding proteins (IGFBP-2 to -6): analysis of IGFBP production by rat granulosa cells / Liu X. J. [et al.] // Endocrinology. — 1993. — Vol. 132, N 3. — P. 1176-1183.

28. Donadeu F. X., AscoliM. The differential effects of the gonadotropin receptors on aromatase expression in primary cultures of immature rat granulosa cells are highly dependent on the density of receptors expressed and the activation of the inositol phosphate cascade // Endocrinology. — 2005. — Vol. 146, N 9. — P. 3907-3916.

29. Ebert A. D., Bartley J., David M. Aromatase inhibitors and cy-clooxygenase-2 (COX-2) inhibitors in endometriosis: new questions — old answers? // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2005. — Vol. 122, N 2. — P. 144-150.

30. Effect of estrogen deprivation on the reproductive physiology of male and female primates / Shetty G. [et al.] //Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. — 1997. — Vol. 61. — P. 157-166.

31. El-Hefnawy T., Zeleznik A. J. Synergism between FSH and activin in the regulation of proliferating cell nuclear antigen

(PCNA) and cyclin D2 expression in rat granulosa cells // Endocrinology. — 2001. —Vol. 142, N 10. — P. 4357-4362.

32. Erickson G. F., Garzo V. G., Magoffin D. A. Insulin-like growth factor-I regulates aromatase activity in human granulosa and granulose luteal cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1989. — Vol. 69, N 4. — P. 716-724.

33. Estrogen receptor-beta is critical to granulosa cell differentiation and the ovulatory response to gonadotropins / Couse J. F. [et al.] // Endocrinology. — 2005. — Vol. 146, N 8. — P. 3247-3262.

34. Expression of the gene encoding aromatase cytochrome P450 (CYP19) in fetal tissues / Toda K. [et al.] // Mol. Endocrinol. — 1994. — Vol. 8, N 2. — P. 210-217.

35. Female pseudohermaphroditism (FHP) resulting from aro-matase (P450 arom) deficiency associated with a novel mutation (R457) in the CYP19 gene / Portrat-Doyen S. [et al.] // Horm. Res. — 1996. — Vol. 46. — P. 14-20.

36. Female pseudohermaphroditism associated with a novel homozygous G-to-A (V370-to-M) substitution in the P-450 aro-matase gene / Ludwig M. [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 11, N 5. — P. 657-664.

37. Findlay J. K. An update on the roles of inhibin, activin and fol-listatin as local regulators of folliculogenesis // Biol. Reprod. — 1993. — Vol. 48, N 1. — P. 15-23.

38. Fishman J., Guzik H., Dixon D. Stereochemistry of estrogen biosynthesis // Biochemistry. — 1969. — Vol. 8, N 11. — P. 4304-4309.

39. Fitzpatrick S. L., Richards J. S. Regulation of cytochrome P450 aromatase messenger ribonucleic acid and activity by steroids and gonadotropins in rat granulosa cells // Endocrinology. — 1991. — Vol. 129, N 3. — 1452-1462.

40. George F. W., Wilson J. D. Conversion of androgen to estrogen by the human fetal ovary // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1978. — Vol. 47, N 3. — P. 550-555.

41. Growth differentiation factor-9 has divergent effects on proliferation and steroidogenesis of bovine granulosa cells / Spicer L. J. [et al.] // J. Endocrinol. — 2006. — Vol. 189, N 2. — P. 329-339.

42. Growth Differentiation Factor-9 Inhibits 3’5’-Adenosine Monophosphate-Stimulated Steroidogenesis in Human Granulosa and Theca Cells / Yamamoto N. [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. — 2002. — Vol. 87, N 6. — P. 2849-2856.

43. Growth differentiation factor-9 stimulates proliferation but suppresses the follicle-stimulating hormone-induced differentiation of cultured granulosa cells from small antral and preovulatory rat follicles / Vitt U. A. [et al.] // Biol. Reprod. — 2000. — Vol. 62, N 2. — P. 370-377.

44. Hahn E. F., Fishman J. Immunological probe of estrogen biosynthesis. Evidence for the 2-hydroxylative pathway in aroma-tization of androgens // J. Biol. Chem. — 1984. — Vol. 259, N3. — P. 1689-1694.

45. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target / Santen R. [et al.] // J. Endocr. Rev. — 2009. — Vol. 30, N 4. — P. 343-375.

46. Inhibin, aktivin, and follistatin: regulation of folliclestimulaton hormone messenger ribonucleic acid levels / Carroll R. S.

[et al.] // Mol. Endocrinol. — 1989. — Vol. 3, N 12. — P. 19691976.

47. Johnston J. O. Aromatase inhibitors // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. — 1998. — Vol. 33, N 5. — P. 375-405.

48. Lewis K. A. Betaglycan binds inhibin and can mediate functional antagonism of activin signaling // Nature. — 2000. — Vol. 404, N 6776. — P. 411-414.

49. Meyer A. S. Conversion of 19-hydroxy-4-androstene-3,17-dione to estrone by endocrine tissue // Biochim. Biophys. Acta. — 1955. — Vol. 17, N 3. — P. 441-442.

50. Mitwally M. F., Casper R. F. The use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in cases of clomiphene citrate failure // Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 178. — P. 71-72.

51. Nelson D. R. Metazoan cytochrome P450 evolution // Biochemistry and Physiology. Part C. — 1998. — Vol. 121. — P. 15-22.

52. Origin of estrogen in normal men and in women with testicular feminization / MacDonald P. C. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1979. — Vol. 49. — P. 905-916.

53. Pangas S. A., Matzuk M. M. Gentic models for transforming gfowth factor beta superfamily signaling in ovarian follicle development // Mol. Cell. Endocrinol. — 2004. — Vol. 225, N 1-2. — P. 83-91.

54. Placental-derived regulators and the complex control of luteal cell function / Gibori G. [et al.] // Recent. Prog. Horm. Res. — 1988. — Vol. 44. — P. 377-429.

55. Potent inhibition of human ovarian steroidogenesis by insulinlike growth factor binding protein-4 (IGFBP-4) / Mason H. D. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 83. — P. 284-287.

56. Quantitation of P450 aromatase immunoreactivity in human ovary during the menstrual cycle: relationship between the enzyme activity and immunointensity / Suzuki T. [et al.] // J. Histochem. Cytochem. — 1994. — Vol. 42, N 12. — P. 15651573.

57. Recombinant human inhibin A and recombinant human ac-tivin A regulate pituitary and ovarian function in the adalt female rat / Woodruff T. K. [et al.] // Endocrinology. — 1993. — Vol. 132. — P. 2332-2341.

58. Reproductive Endocrinology / Chedrese P. J. [et al.]. — Canada: Springer, 2009. — 361 p.

59. Role of oestrogen in male sexual behavior: insights from the natural model of aromatase deficiency / Carani C. [et al.] // Clin. Endocrinol. — 1999. — Vol. 51. — P. 517-524.

60. Serdar E. Bulun. Aromatase deficiency and estrogen resistance: conclusions from studies of aromatase-deficient humans // Semin. Reprod. Med. — 2000. — Vol. 18, N 1. — P. 31-39.

61. Serge C., Rex A. Hess. Oestrogens and spermatogenesis // Phil. Trans. R. Soc. — 2010. — Vol. 365, N 1546. — P. 15171535.

62. Serge C., Slaweck W. Aromatase, oestrogens and human male reproduction // Phil. Trans. R. Soc. — 2010. — Vol. 365, N 1546. — P. 1571-1579.

63. Shi F., LaPoltP. S. Relationship between FoxO1 protein levels and follicular development, atresia, and luteinization in the rat ovary // J. Endocrinol. — 2003. — Vol. 179. — P. 195-203.

64. Siiteri P. K. Review of studies on estrogen biosynthesis in the human // Cancer Research. — ї982. — Vol. 42, suppl. — P. 3269-3273.

65. SimpsonE. R. Biology of aromatase in the mammary gland // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. — 2000. — Vol. 5, N 3. — P. 25ї-258.

66. Simpson E. R., Dodson M., Veena R. Expression of the CYP19 (aromatase) gene: an unusual case of alternative promoter usage // The FASEB J. — ї997. — Vol. її. — P. 29-36.

67. Steinach E., Kun H. Transformation of male sex hormones into a substance with the action of a female hormone // Lancet. — ї937. — Vol. їЗЗ. — P. 845.

68. Steinkampf M. P., Mendelson C. R., Simpson E. R. Effects of epidermal growth factor and insulin-like growth factor I on the levels of mRNA encoding aromatase cytochrome P-450 of human ovarian granulosa cells // Mol. Cell. Endocrinol. — ї988. — Vol. 59. — P. 93-99.

69. Stocco C. Aromatase expression in the ovary: Hormonal and

molecular regulation // Steroids. — 2008. — Vol. 73. —

P. 473-487.

70. Structure and promoter analysis of the cytochrome P450 aromatase gene of the teleost fish, medaka (Oryzia Iatipes) / Tanaka M. [et al.] // J. Biochemistry. — ї995. — Vol. її7. —

P. 719-725.

71. TetsukaM., Hillier S. G. Androgen receptor gene expression in rat granulosa cells: the role of follicle-stimulating hormone and steroid hormones // Endocrinology. — 1996. — Vol. 137. — P. 4392-4397.

72. TetsukaM., Hillier S. G. Differential regulation of aromatase and androgen receptor in granulosa cells // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 1997. — Vol. 61. — P. 233-239.

73. Thayer S. A., LevinL., Doisy E. A. Characterization of theelol // J. Biol. Chem. — 1931. — Vol. 91. — P. 655-665.

74. The conversion of 4-androstene-3, 17-dione-4-C14 and de-hydroepiandrosterone by bovine adrenal homogenate preparations / Meyer A. S. [et al.] // Acta Endocrinol. — 1955. — Vol. 18. — P. 148-168.

75. The conversion of testosterone-3-C14 to C14-estradiol-17 by human ovarian tissue / Baggett B. [et al.] // J. Biol. Chem. — 1956. — Vol. 221. — P. 931-941.

76. Thompson Jr. E. A., Siiteri P. K. The involvement of human placental microsomal cytochrome P-450 in aromatization // J. Biol. Chem. — 1974. — Vol. 249. — P. 5373-5378.

77. Thompson Jr. E. A., Siiteri P. K. Utilization of oxygen and reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate by human placental microsomes during aromatization of androstenedione // J. Biol. Chem. — 1974. — Vol. 249. — P. 5364-5372.

78. Veler C. D., Thayer S., Doisy E. A. The preparation of the crystalline follicular ovarian hormone: theelin // J. Biol. Chem. — 1930. — Vol. 87. — P. 357-371.

79. Zondek B. Oestrogenic hormone in the urine of the stallion // Nature. — 1934. — Vol. 133, N 3361. — P. 494.

Статья представлена Э. К. Айламазяном, ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,

Санкт-Петербург

THE ROLE OF AROMATASE IN THE PATHOGENESIS OF PRIMARY OVARIAN DEFICIENCY (LITERATURE REVIEW)

Savina V. A., Potin V. V., Tarasova M. A.

■ Summary: In the literature review the modern data about influence of chemical and medicinal substances on barrier and transport functions of a placenta is cited. Ways of carrying over of various substances, including chemical and medicinal, through a placenta, and as albuminous conveyors (P-glikoprotein, etc.), protecting a protein transmitters foetus are surveyed.

■ Key words: placenta; barrier and transport function; chemical and medicinal substances; albuminous conveyors.

■ Адреса авторов для переписки

Савина Валентина Андреевна — аспирант.

ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected]

Потин Владимир Всеволодович — з. д. н. РФ, профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии.

ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected]

Тарасова Марина Анатольевна — д. м. н., профессор.

ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected]

Savina Valentina Andreevna — PhD student.

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.

E-mail: [email protected]

Potin Vladimir Vsevolodovich — PhD, Honoured figure, professor, Head of Gynecological Endocrinilogy Department.

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.

E-mail: [email protected]

Tarasova Marina Anatol’evna — MD, PhD, specialist, professor. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.

E-mail: [email protected]

Клиника Здоровье — Как продлить молодость и красоту

Со временем, при снижении уровня половых гормонов, в коже происходят такие изменения, как: нарушение микроциркуляции, изменение количества коллагеновых волокон, снижение выработки гиалуроновой кислоты, коллагена и эластина, что провоцирует снижение тургора и эластичности кожи, изменяются барьерные влагосберегающие свойства эпидермиса, а также нарушается активность меланоцитов, что проявляется избыточным синтезом меланина и появлением пигментных пятен. Состояние кожи можно определить и самостоятельно при визуальном ее осмотре, так как первыми признаками ее увядания являются морщины, которые мы видим в зеркале. Так, в 18-30 лет появляются первые морщинки между бровями, в 25-30 лет — «гусиные» лапки вокруг глаз и в 40 лет — закладываются уже более глубокие морщины. Одновременно могут появиться и такие неприятные изменения как: выраженные глубокие носогубные складки, круги и мешки под глазами, расширенные поры, двойной подбородок, телеангиоэктазии, обивание кожи с изменением овала лица, опущение верхнего века. Все эти изменения связаны с постепенным угасанием функции яичников, т.е. при снижении женских половых гормонов — эстрогенов. Эстрогены (oistros) в переводе с греческого языка — желание, влечение, возбуждение. Но, несмотря на столь интригующее название, эстрогены отвечают не только за сексуальное поведение. Они контролируют всю жизнь женщины — от полового созревания, рождения ребенка до постепенного старения. Снижение уровня эстрогенов у женщин начинается задолго до менопаузы. Это отражается не только на состоянии код лица и тела, но также и на общем самочувствии женщины. Существуют 3 вида эстрогенов: самы активный — эстрадиол, менее активный — эстрон и самый слабый — эстриол. Эти гормоны синтезируются в основном в яичниках из мужских половых гормонов — андрогенов под действием фермента ароматазы, которая вырабатывается в яичниках, жировой и костной ткани, разных участках головного мозга, а активаторами ароматазы выступают тропные гормоны гипофиза — фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Фолликулярные клетки начинают продуцировать андрогены и синтезировать из них эстрогены в препубертатном периоде — в 7-8 лет, с этого времени количество женских половых гормонов непрерывно растет, а в пременопаузальный период и период менопаузы уровень эстрогенов падает, а гормоны продолжают синтезироваться в основном в надпочечниках и жировой ткани. Гормональная система — это очень сложная, многофункциональная система, процесс регулирования которой происходит конечно же намного сложнее, но я постаралась описать его, а именно процесс влияния женских половых гормонов на нашу внешность как можно проще и доступнее. Эти изменения затрагивают не только внешний вид женщины, но и ее самочувствие, эмоциональное состояние, сексуальное поведение и т.д. Но, так как сегодня мы говорим о красоте, то я не буду затрагивать эти нарушения, хочется только сказать несколько слов об изменении тела и фигуры. В этот период, помимо снижения тургора кожи в целом, могут наблюдаться такие жалобы как: увеличение массы тела, появления жировых отложений на животе, талии и бедрах. Поэтому, исходя из всего вышесказанного, можно вделать вывод, что изменение гормонального фона, пусть и физиологическое, может доставить множество неприятностей, расстройств и даже привести к депрессии. Но, дорогие женщины, расстраиваться и тем более отчаиваться не стоит! Сейчас в нашем арсенале есть много средств, подобрав которые можно приостановить и намного замедлить процесс старения. К сожалению, без нормализации гормонального фона применение различных кремов и косметологических процедур не даст желаемого эффекта и видимого результата. Поэтому при выявлении нарушения или физиологического изменения гормонального фона, врач гинеколог-эндокринолог поможет вам подобрать лекарственные препараты, которые помогут восполнить дефицит гомонов. Это могут быть растительные препараты (фитоэстрогены), гормональные препараты, индивидуально подобранные витаминные комплексы, лекарственные средства для местного применения или трансдермальные препараты. В этот период очень важно заботиться о себе. Женщина прекрасна в любом возрасте! Не забывайте это! Любите себя! Всегда! Старайтесь чаще бывать на свежем воздухе, ваша кожа будет вам очень благодарна и порадует вас хорошим цветом лица и румянцем, можно заняться каким-нибудь видом спорта. Это может быть плавание (что очень хорошо для опорно-двигательного аппарата), пилатес, йога и т.д. В этот «особый» период просто необходимо следить за правильным и полноценным питанием. Ни в коем случае не стоит придерживаться строгих диет, так как недоедание может привести к более быстрому снижению эстрогенов. Стоит обязательно посетить врача гинеколога-эндокринолога, который поможет вовремя выявить начинающиеся гормональные нарушения (часто это удается сделать до того как у вас появятся те или иные жалобы) и поможет отодвинуть процесс старения как можно дальше.

Милые, красивые, добрые, нежные женщины, оставайтесь молодыми и красивыми на долгие годы. И самое главное — не старейте душой! Оставайтесь теми же веселыми, жизнерадостными, озорными девочками!

Самцам мышей понадобился эстроген в мозге для сексуальной активности

Wild Waves / Walt Disney Productions, 1929

Биологи выяснили, что отсутствие ароматазы — белка, который синтезирует эстрогены из андрогенов — в мозге самцов мышей снижает их сексуальную активность, даже если фермент выделяется в семенниках. Авторы статьи, опубликованной в журнале Endocrinology, заключают, что для нормального полового поведения самцов необходимо присутствие как андрогенов, так и эстрогенов.

Эстрогены считают женскими половыми гормонами, однако они необходимы для нормальной работы репродуктивной системы у обоих полов. Образуются эстрогены из андрогенов под действием фермента ароматазы. У самцов этот белок производится в семенниках и нескольких отделах мозга: в зонах гипоталамуса, которые участвуют в регуляции полового поведения и репродуктивных функций, и нейронах миндалины, связанных с агрессивным поведением самцов, выбором самки и спариванием.

Крайне редко у людей встречается недостаток ароматазы. Ученым удалось изучить всего несколько мужчин, у которых не выделялась ароматаза: в их крови были хронически повышены концентрации нескольких половых гормонов (тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов). Мужчинам прописывали эстрогены, и после начала приема их сексуальная активность усилилась. То же произошло и с линией мышей, у которой был выключен ген ароматазы: их сексуальная активность была снижена, но восстановилась после введение эстрадиола (одного из эстрогенов).

Вероятно, ароматаза мозга принимает участие в регуляции полового поведения у самцов, однако до сих пор никто не пробовал разделить функции ароматазы мозга и семенников и понять, какую роль играют гормоны, которые производят разные ткани. Сделать это решили ученые из США под руководством Хун Чжао (Hong Zhao) из Северо-Западного университета. Они вывели новую линию мышей, у которых ароматаза отсутствовала только в мозге, но нормально экспрессировалась в семенниках. В качестве положительного контроля использовали животных с полностью выключенным производством ароматазы.

Мыши вовсе без ароматазы оказались бесплодными, а животные с выключенным только в мозге белком могли производить такое же количество потомков, как и мыши дикого типа. У первых как в мозге, так и в семенниках была снижена концентрация эстрадиола и повышена — тестостерона и андростендиона (основных андрогенов; p < 0,05). У мышей, выработка ароматазы которых была нарушена только в мозге, уровень эстрадиола в семенниках был нормальным, как и концентрация андрогенов и в мозге, и в семенниках. В сыворотке же концентрация тестостерона была повышена, а значит ароматаза необходима, чтобы регулировать уровень андрогенов (в норме эстрогены несколько затормаживают их секрецию).

Животные без ароматазы в мозге вдвое реже пытались спариваться с самками, а в первый раз подходили к самкам вдвое позже (p < 0,05), хотя длительность полового акта была такой же, как у мышей дикого типа; мыши с полностью выключенной секрецией ароматазы вообще не пытались спариться с самками. Вероятно, ароматаза необходима для полового поведения, причем ключевую роль играет ароматаза семенников, а в мозге она регулирует запуск и частоту половой активности.

Чтобы проверить, как недостаток эстрогенов повлиял на половое поведение мышей, животных кастрировали и провели им заместительную гормональную терапию — так ученые могли точно регулировать содержание гормонов. Кастрированные мыши не проявляли половое поведение, и введение только эстрадиола не восстановило его. Если в качестве заместительной терапии использовали тестостерон, сексуальная активность восстанавливалась, но у мышей без ароматазы в мозге оставалась ниже, чем у контрольных животных (p < 0,05). И только введение и тестостерона, и эстрадиола полностью восстановило половое поведение мышей. Контрольным животным, видимо, было достаточно только тестостерона, поскольку эстрадиол образовывался из него под действием ароматазы.

Ученые заключают, что для нормальной сексуальной активности самцам необходима синергичная активация эстрогенов и андрогенов в мозге, а также работа ароматазы как в семенниках, так и в мозге. Значит, искусственно меняя концентрацию ароматазы, можно влиять на половое поведение самцов.

Роль эстрогенов в половом поведении самцов изучали и ранее. Так, для «маскулинного» поведения необходимо присутствие рецепторов к эстрогену в мозге. Если таких рецепторов у самцов нет, они перестают метить территорию и размножаться.

Алиса Бахарева

Ароматаза — это… Что такое Ароматаза?

Ароматаза — фермент надпочечников, благодаря которому мужской половой тестостерон превращается в эстроген.

Структура и функции

Изоформа цитохрома P-450 Ароматаза — фермент, превращающий циркулирующие в крови андрогены в эстрогены. Ароматаза человека — это белок из 503 аминокислотных остатков[1]. N-концевой участок молекулы, особенно аминокислотные остатки 10-20 важны для сохранения активной конформации фермента, поскольку, если отщепление первых 10 аминокислот не влияет на активность ароматазы, то отщепление 20 аминокислот уже приводит к снижению ее активности более, чем на 95 %[2]. Вблизи С-конца молекулы расположен гем-связывающий участок (содержащий важный и сохраняющийся в филогенетическом ряду остаток цистеина).

Роль в онкологии

Примером взаимосвязи между развитием опухоли и уровнем сигнальных молекул, регулируемых экспрессией изоформ цитохрома P-450, — это рак молочной железы у женщин . Лимитирующей стадией синтеза эстрадиола в клетках молочной железы является дегидрирование тестостерона, катализируемое ароматазой[3]. Показано, что экспрессия ароматазы в период менопаузы не равномерна по клеткам молочной железы. Выявлена прямая корреляция между повышенным уровнем мРНК и ферментативной активностью ароматазы в определенных участках молочной железы и, следовательно, локальным хроническим повышением уровня эстрогенов в этих участках с развитием в них опухоли[4][5].

Примечания

  1. Corbin CJ., Graham-Lorence S., McPhaul M. et al. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. V. 85. P. 8948-8952.
  2. Simpson E.R., Mahendroo M.S., Means G.D.et al. 11 En- docrine Rev. 1994. V. 15. P. 342—355.
  3. Nebert D. (1994) Biochem. Pharmacol., 47, 25-37.
  4. Bulun S. and Simpson E. (1994) Trends Endocrinol. Metab., 5, 113—120.
  5. O’Neil J., Elton, R., and Miller, W. (1988) Brit. Med. J., 296, 741—743.
  Метаболизм: Метаболизм жиров • синтез кетонов/холестерина /метаболизм стероидов
Мевалонатный путь
В HMG-CoA Ацетил-CoA ацетилтрансфераза · HMG-CoA синтаза (регулируемый этап)
Кетогенез HMG-CoA лиаза · 3-гидроксибутират дегидрогеназа · Тиофораза
В мевалоновую кислоту HMG-CoA редуктаза
В DMAPP Мевалонаткиназа · Фосфомевалонаткиназа · Пирофосфомевалонатдекарбоксилаза · Изопентенилфосфат дельта-изомераза
Геранил- Диметилаллилтрансфераза · Геранилпирофосфат
В холестерин
В ланостерол Фарнезилдифосфат-фарнезилтрансфераза · Скваленмонооксигеназа · Ланостеролсинтаза
7-дегидрохолестероловый путь Ланостерол 14α-деметилаза · Стерол-C5-десатураза-подобный · 7-дегидрохолестеролредуктаза
Десмостероловый путь 24-дегидрохолестерол редуктаза
В желчные кислоты Холестерол 7α-гидроксилаза • Стерол-27-гидроксилаза
Стероидогенез
см. также метаболиты, заболевания

Зачем мужчинам эстроген

Вероника Благутина
«Химия и жизнь» №2, 2015

Эстрадиол, наиболее известный гормон группы эстрогенов, часто называют «женским гормоном». Однако он вырабатывается и в мужском организме, и мужчинам тоже необходим.

Об эликсире долголетия человечество мечтало всегда, и один из ярких эпизодов в истории этой мечты связан с гормонами. В 1889 году известный французский физиолог Шарль Броун-Секар сделал в парижском Биологическом обществе сообщение о том, что после подкожного впрыскивания вытяжки, полученной из свежих яичек собак и морских свинок, он ощутил прилив сил, голова его заработала лучше и физиологические функции организма заметно активизировались. Доклад и последовавшие за ним статьи имели огромный резонанс. Предприимчивые люди немедленно начали продавать сомнительные смеси, которые вызывали у желающих омолодиться воспаления и прочие осложнения, при этом обещанный эффект был незначительным либо совсем отсутствовал. Тем не менее опыты Броун-Секара заложили основу современной эндокринологии и, в частности, гормональной терапии, которую сегодня применяют при самых разных заболеваниях.

Другую технологию гормонального омоложения, получившую широкую известность, уже в начале ХХ века разработал Ойген Штейнах в венском Институте экспериментальной биологии. Так называемая органотерапия предполагала вазэктомию (перевязку или удаление семявыносящих протоков) и имплантацию тканей яичек. Эта технология была чрезвычайно популярной, и до самой Второй мировой войны в Вену вереницей тянулись жаждущие молодости и мужской силы. В 1934 году операции подвергся 69-летний Уильям Батлер Йейтс, знаменитый ирландский поэт, который не скрывал, насколько доволен результатом, — по его собственным словам, процедура восстановила не только творческий потенциал.

Медицина шагнула далеко вперед с тех пор, как Броун-Секар в первый раз ввел себе омолаживающее зелье, но люди по-прежнему мечтают об эликсире молодости и долголетия. Купить такой эликсир нетрудно, достаточно набрать в поисковой строке… хотя лучше не пробуйте, потом не отвяжетесь от рекламы. Если говорить о гормональных средствах, их репутацию в Америке, например, эксплуатируют продавцы таблеток и гелей, обещающих решить малопонятную проблему «низкого Т», то есть снижения уровня тестостерона (основного андрогена, который вырабатывают мужские яички).

Андрогены действительно дают мужскому телу энергию, из-за чего, собственно, синтетические андрогены сегодня принимают спортсмены и те, кто занимается бодибилдингом. Эти препараты помогают наращивать мышцы — впрочем, не без последствий, поскольку многие андрогены в организме превращаются в другие гормоны с собственными эффектами, которые могут быть долгосрочными, вредными и необратимыми. Корректировка уровня андрогенов влияет и на другие аспекты здоровья, поскольку биохимические пути половых гормонов пересекаются.

Обычно тестостерон называют «мужским гормоном», поскольку это преобладающий половой гормон у мужчин. Мы также знаем, что основной «женский гормон» — это эстрадиол, который вырабатывают в основном яичники. Однако не все знают, что и у мужчин, и у женщин есть оба гормона, и тестостерон, и эстрадиол. Кстати, именно Ойген Штейнах и его коллега Генрих Кун в 1937 году впервые продемонстрировали, что в мужском организме могут вырабатываться эстрогены. Они нашли эти гормоны в моче самцов крыс, которым вводили тестостерон, а потом подтвердили, что их содержание растет и у людей, которым делали уколы тестостерона. Надо сказать, что ученая общественность немало удивилась, когда оказалось, что мужской организм может превращать «мужской» гормон в «женский». Штейнаха не раз номинировали на Нобелевскую премию по физиологии или медицине, и, хотя лауреатом он так и не стал, заслуги его бесспорны.

Что бывает без него

Откуда в мужском организме берется женский гормон и что он там делает?

Ключевое соединение, благодаря которому у мужчин образуется эстрадиол, — фермент ароматаза. Он превращает тестостерон в эстрадиол, преобразуя одно из четырех циклоалкановых колец в ароматическое. Ароматазу нашли в тканях мозга мужчин, семенниках, жировой ткани, кровеносных сосудах и коже. Кроме того, во многих клетках мужского организма есть рецепторы эстрогенов, и это означает, что женский гормон выполняет определенные функции, а не появляется, скажем, просто как побочный или промежуточный продукт биохимических реакций. Но что это за функции?

Искать ответ на вопрос о функции того или иного вещества в организме — дело непростое и небыстрое. Можно сравнить, например, мужчин с нормальным уровнем этого вещества, тех, у которых уровень понижен, и тех, у кого его вообще нет. Также можно измерять концентрацию вещества в крови и наблюдать, что происходит при ее изменении.

Роль эстрогена в мужском организме детально исследуют Эрик Уибоу (Центр по изучению простаты, Ванкувер, Канада) и Ричард Уосерсаг (факультет урологии Университета Британской Колумбии, Ванкувер, и Австралийский центр исследования пола, здоровья и общества Университета Троб, Мельбурн), чью популярную статью на эту тему недавно опубликовал журнал American Scientist. Общая область научных интересов Уибоу и Уосерсага — лечение рака предстательной железы — тесно связана с исследованием половых гормонов и имеет куда большее прикладное значение, чем поиски эликсира молодости.

Независимо от того, девочка вы или мальчик, эстрадиол сыграл важную роль на самом раннем этапе вашей жизни. За определение пола эмбриона отвечает ген sry, расположенный в Y-хромосоме мужчин: этот ген кодирует специальный белок, который направляет развитие эмбриона по мужскому типу. В его присутствии из эмбриональных гонад развиваются семенники, если же его нет — яичники. В мужском эмбрионе уже во время внутриутробного развития семенники вырабатывают гормоны, в первую очередь тестостерон, которые управляют развитием мужских половых признаков — пениса, мошонки, предстательной железы. Гена sry нет, естественно, у эмбрионов девочек — у них нет Y-хромосомы. Но ген может «молчать» и у эмбриона мальчика, например, из-за мутации или полного отсутствия нужного участка в Y-хромосоме. Если этого гена нет или передача гормональных сигналов нарушена по другой причине (например, при синдроме нечувствительности клеток к андрогенам, который ранее назывался синдромом Морриса), то формируются женские гениталии, даже когда индивид имеет половые хромосомы XY

Во время беременности все эмбрионы, независимо от их хромосомного пола, подвергаются воздействию эстрадиола из плаценты матери. (Это воздействие подробно изучено на крысах, одной из любимых моделей эмбриологов.) Развивающийся мозг эмбриона нивелирует его влияние с помощью альфа-фетопротеина, который связывается с эстрадиолом в крови и не дает ему проникнуть через гематоэнцефалический барьер. Напротив, тестостерон, вырабатывающийся в эмбрионе мужского пола, не связан с альфа-фетопротеином и может свободно проникать в мозг. В головном мозге тестостерон ароматизируется в эстрадиол, и, как ни парадоксально, именно он формирует участки мозга эмбриона по мужскому типу. Например, преоптическая область в гипоталамусе, которая контролирует мужское сексуальное поведение, у самцов крупнее, чем у самок.

У приматов в отличие от крыс за дифференциацию мозга по мужскому типу тестостерон отвечает напрямую. Однако, похоже, некоторое количество эстрадиола необходимо и человеку, чтобы получить полностью функциональную мужскую репродуктивную систему. У мужчин с редкой мутацией в гене ароматазы этот фермент неактивен; тестостерона в их организме достаточно, а эстрадиола мало или вообще нет. У таких мужчин фертильность снижена.

Формирование «женских» и «мужских» особенностей головного мозга под воздействием гормонов во время эмбрионального развития во многом определяет дальнейшую судьбу особи. Впервые это продемонстрировали в 1959 году Чарльз Феникс и его коллеги в Канзасском университете. Они вводили беременным морским свинкам тестостерон, а затем, когда дочери этих свинок становились взрослыми, удаляли им яичники и наблюдали их сексуальное поведение. Такие самки, подвергшиеся воздействию тестостерона в эмбриональный период, не проявили выраженного женского сексуального поведения, даже когда им вводили дополнительно эстроген, зато демонстрировали сексуальное поведение мужского типа. И наоборот, когда обычным самкам морской свинки (не обработанным тестостероном в эмбриональном периоде) удаляют яичники, а затем вводят тестостерон, они по-прежнему ведут себя как самки. Это доказывает, что воздействие половых гормонов в процессе развития эмбриона куда более значимо, чем гормональные воздействия на взрослое животное.

Эстрадиол влияет и на развитие других органов. Здесь опять придется вспомнить ароматаза-дефицитных мужчин, у которых нет в организме эстрадиола. Итальянские ученые Винченцо Рокира и Чезаре Карани недавно провели исследование, которое подтвердило, что эстрадиол очень важен для развития скелета (Rochira V., Carani C., Nature Reviews: Endocrinology, 2009, 5, 559–568, DOI:10.1038/ nrendo.2009.176). Ароматаза-дефицитные мальчики не отличаются от сверстников до периода полового созревания, но их скелет продолжает расти и потом, когда они становятся взрослыми. Поэтому для них характерен необычно высокий рост и непропорционально длинные конечности. Многие ароматаза-дефицитные мужчины страдают от боли в костях и деформации коленного сустава.

Менее заметны нарушения в обмене веществ и фертильности, но они тоже есть. Как правило, у этих мужчин нарушен обмен жиров и углеводов, повышенный риск диабета и заболеваний печени, мало сперматозоидов и снижена их подвижность. При лечении эстрадиолом кое-какие нарушения удается скомпенсировать, однако не все. Если эстрадиол назначают после полового созревания, производство спермы не улучшится, а уже выросшие длинные кости не удастся укоротить до нормального размера. Тем не менее при лечении эстрадиолом кости становятся толще и в конце концов перестают расти. Также приходит в норму уровень холестерина, восстанавливаются функции печени и метаболизм сахара. В одном случае после начала эстрадиоловой терапии у больного даже повысилось либидо, хотя, казалось бы, должно быть наоборот.

Итак, очевидно, что эстрадиол мужчинам нужен. Кстати, некоторые аномалии, наблюдающиеся у ароматаза-дефицитных пациентов, совпадают с теми, которые проявляются у мужчин с удаленными яичками. И это вполне логично, поскольку у этих людей не хватает не только тестостерона, но и эстрадиола, который из него образуется.

История знает множество примеров кастрации, осуществленной с самыми различными целями. Наиболее известная — сохранение более высоких тонов голоса у певцов церковных хоров и оперы. (Эта практика распространилась в Европе начиная с середины XIV века и была запрещена только в конце XIX века.) У мужчин, кастрированных до полового созревания, не происходит огрубление голоса во время пубертатного периода, поскольку этот процесс — прямое следствие расширения хряща гортани и удлинения голосовых связок под влиянием тестостерона. У кастратов более мощные голоса благодаря тому, что у них дольше продолжается рост грудной клетки и соответственно увеличивается емкость легких. Многие из них были выше среднего роста и имели более длинные конечности, то есть анатомически напоминали ароматаза-дефицитных мужчин. Причина — та же нехватка эстрадиола, а не тестостерона!

Трудно поверить, но в современном мире кастрация — более распространенное явление, чем в средневековой Европе. При этом транссексуалы, меняющие пол с мужского на женский, и рецидивисты-насильники, которых кастрируют в некоторых странах, — исчезающе малая группа среди всех, кто подвергается «андрогенной депривации». В основном это больные раком предстательной железы, вынужденные принимать гормональную терапию, то есть препараты, блокирующие производство тестостерона. Цель — замедлить рост клеток простаты. (Хирургическую кастрацию применяют гораздо реже: ведь она, в отличие от химического воздействия, необратима.)

Примерно половина таких больных в развитых странах принимает на протяжении того или иного времени препараты, подавляющие выработку половых гормонов. Только в Северной Америке, по оценкам Гарвардского университета, их около 600 000 человек. Конечно, у больных не проявляются в полной мере те же признаки, что у певцов-кастратов, ведь диагноз «рак простаты» ставят, как правило, взрослым мужчинам. Рост, ширина плеч, голос у них не меняются. Однако химическая кастрация имеет многочисленные побочные эффекты, поскольку у пациента подавляется выработка и тестостерона, и эстрадиола. Это сниженное либидо, эректильная дисфункция, уменьшение мышечной массы, приливы, потеря волос на теле, увеличение веса, колебания настроения, усталость, возможно снижение умственной активности. Некоторые из перечисленных эффектов (приливы, повышенный риск остеопороза) идентичны тем, что бывают у женщин во время менопаузы, и причина у них общая — падение уровней эстрадиола. Это хорошая новость: нежелательные эффекты как у мужчин, так и у женщин можно уменьшить, назначив эстрадиол.

Есть данные, что эстрадиол может помочь сохранить либидо, хотя это его действие слабее, чем у тестостерона. Джоэл Финкелстайн и его коллеги из Гарвардского университета провели тщательное исследование, в котором одна группа мужчин с пониженным тестостероном получала только дополнительный тестостерон, а другая — тестостерон и ингибитор фермента ароматазы (то есть у второй группы из тестостерона не образовывался эстрадиол). Половое влечение было меньше у пациентов из второй группы (Finkelstein et al., New England Journal of Medicine, 2013, 368, 1011–1022, DOI:10.1056/NEJMoa1206168).

Половые гормоны в дуэте

Исследования половых гормонов приносят все больше доказательств, что тестостерон и эстрадиол часто действуют совместно, а не альтернативно. Две группы пациентов, участвовавших в одном из таких исследований, — это мужчины, которые получали лечение от рака предстательной железы, подавляющее выработку андрогенов, и транссексуалы, которые принимали гормоны, чтобы превратиться из мужчины в женщину. У тех и других тестостерон в организме практически отсутствовал, но при этом некоторым назначали эстроген, а другим нет (Wassersug, Gray, Psychology, Health & Medicine, 2011, 16, 39–52, DOI:10.1080/13548506.2010.516364). Естественно, субъективная оценка эффекта от лечения в этих двух группах различалась: снижение влечения к женщинам и потерю волос на теле мужчины, лечащиеся от рака, воспринимали с тревогой, а транссексуалы с удовлетворением.

Хотя строго контролируемых исследований в этой области все еще мало, очевидно, что гормональное лечение сильно воздействует на личность и настроение мужчины. Сказать, что они становятся менее агрессивными, — упрощение: история знает евнухов-военачальников и даже наемных убийц. Современные исследования говорят о том, что мужчины, принимая андрогеноподавляющие препараты, делаются более эмоциональными, чаще плачут. Согласно некоторым исследованиям, когда транссексуалы при этом получают эстрадиол, тревога и депрессия у них уменьшаются (хотя есть подозрения, что это может быть эффектом плацебо).

Как и многие женщины в менопаузе, больные раком предстательной железы, лишенные тестостерона, страдают от нарушения сна (что приводит к дневной сонливости и мешает умственной работе), жалуются на усталость. Есть данные, что эстрадиол может улучшить когнитивные функции у женщин. А лабораторные опыты Уибоу и Уосерсага доказывают, что этот гормон способствует активному бодрствованию кастрированных самцов крыс и помогает им восстановить нормальный сон. Возможно, эстроген может помочь и мужчинам в этом плане.

Совсем недавно исследователи начали использовать функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ), чтобы узнать, как половые гормоны влияют на функции мозга у мужчин. Преимущество метода в том, что он позволяет наблюдать в реальном времени, какие области головного мозга активируются специфическими стимулами или задачами. Исследования, проведенные в Йельском и Вашингтонском университетах, подтверждают, что потеря тестостерона изменяет функции мозга в областях, связанных с памятью и когнитивной активностью. Было бы интересно узнать, нормализуются ли они при назначении эстрадиола в дозах, повышающих его уровень до нормы.

Итак, «женский» и «мужской» гормоны действуют сообща, и некоторое количество эстрогена в организме — норма для здорового мужчины, а больным, лишенным собственного гормона, его следует назначать. Конечно, здесь очень важен вопрос доз. И еще предстоит сделать немало исследований, чтобы разобраться, как именно добавленный извне эстроген влияет на взрослого мужчину.

Безопасны?

Естественно, один из первых вопросов: безопасно ли такое лечение эстрогенами для мужчин?

Когда эра нехирургической гормонотерапии рака простаты только начиналась, пациентам давали высокие дозы синтетического эстрогена диэтилстильбэстрола (DES) для того, чтобы подавить выработку тестостерона организмом. Этот подход работал благодаря обратной связи — высокие концентрации андрогенов или эстрогенов подавляли нормальный сигнал от гипофиза к половым железам, производящим половые гормоны, и собственный тестостерон практически не синтезировался.

В 1960-х годах более 2000 больных раком простаты в США участвовали в исследовании, которое показало, что хирургическая и химическая кастрации (с DES) одинаково эффективны. Однако примерно каждый пятый пациент, принимающий DES, умер от сердечно-сосудистых заболеваний, чаще всего — из-за образовавшегося тромба. Это заставило искать альтернативные препараты для подавления половых гормонов, и в 1980 году появился другой класс синтетических гормонов — агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (luteinizing hormone releasing hormone agonists, или LHRH agonists). Говоря понятнее — это аналоги гормона, который вызывает высвобождение лютеинизирующего гормона; такой препарат запускает цепочку событий, в конечном счете приводящих к подавлению синтеза тестостерона. При их приеме ниже риск образования тромбов, в последнюю четверть века они стали основными препаратами для лечения прогрессирующего рака предстательной железы.

Многие врачи, помня историю с DES, неохотно назначают мужчинам эстрогены при любых обстоятельствах, хотя формы эстрогенной терапии, существующие сегодня, гораздо менее опасны. Высокий риск образования тромбов при приеме DES был связан со способом приема. Пациентам его назначали в таблетках, и он сразу попадал в печень, минуя общую систему кровообращения, и это повышало уровень факторов тромбообразования в крови. Сегодня эстрогены наносят на кожу или делают внутримышечные инъекции, поэтому риск образования тромбов значительно уменьшается.

Тем не менее нельзя утверждать, что лечение эстрогенами абсолютно безопасно. Некоторые исследования позволяют заподозрить, что эстроген сам по себе может способствовать разрастанию простаты или клеток молочной железы. Пока еще недостаточно доказательств, что эстрадиол провоцирует у мужчин рак простаты. Среди тысяч транссексуалов, превратившихся из мужчин в женщин и получавших высокие дозы эстрогенов, известно только девять случаев этого рака.

Правда, эстрадиол может способствовать росту раковых клеток в культуре, активируя рецептор эстрогена ERα. Но в то же время есть доказательства, что эстроген может подавлять рост клеток простаты, активируя другой рецептор, ERβ. А что и как происходит in vivo, пока никто не знает.

Еще одна грозная опасность — рак молочной железы: некоторые особо агрессивные формы этого рака стимулирует эстрадиол. У мужчин он встречается редко — примерно один случай на 100 000. Случаи рака молочной железы у мужчин, которых лечили эстрогеном, и даже у транссексуалов, принимавших его в высоких дозах, весьма немногочисленны. И все-таки, похоже, у больных раком простаты риск выше (1 из 7000), поэтому всех мужчин, длительно пьющих эстроген, надо регулярно обследовать.

Около десяти лет назад в рамках программы «Инициатива женского здоровья» Национального института здравоохранения США было проведено исследование: насколько эффективна и безопасна гормонозамещающая терапия у женщин в постменопаузе? Исследование остановили досрочно, когда предварительные выводы показали, что в постменопаузе эстрогены женщинам не только не полезны, но, возможно, вредны. Совсем недавно, однако, повторный анализ данных показал, что если приступить к лечению, когда собственный уровень эстрадиола только начинает снижаться (в начале менопаузы или сразу после удаления яичников), то заместительная гормональная терапия может ослабить снижение памяти и уменьшить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Если же терапию начать через год после менопаузы, то положительный эффект уменьшается или его совсем нет. Лабораторные исследования самок крыс также подтвердили этот результат: эффективность лечения эстрогеном зависит от того, как скоро его начинают после подавления выработки собственных гормонов.

Существует ли аналогичный «критический период» у представителей сильного пола? Пока непонятно. Два исследования на грызунах показали, что лечение эстрадиолом, начатое через различные промежутки времени после кастрации, в любом случае поднимает сексуальный интерес. Однако разрыв во времени между кастрацией и началом лечения в этих исследованиях был меньше, чем в опытах с самками.

Так или иначе, теперь мы знаем, что функция андрогенов и эстрогенов не только в том, чтобы делать человека мужчиной или женщиной. Конечно, роль тестостерона в жизни мужчины переоценить невозможно, но он правильно работает только в паре с эстрадиолом. Очередное свидетельство гармонии мужского и женского начал в природе, теперь на уровне физиологии и биохимии.

По материалам статьи:
Erik Wibowo, Richard Wassersug. Estrogen in Men. American Scientist, 2014, 102, 6, 452–459, DOI:10.1511/2014.111.452.

Дефицит ароматазы: MedlinePlus Genetics

Дефицит ароматазы — это состояние, характеризующееся сниженным уровнем женского полового гормона эстрогена и повышенным уровнем мужского полового гормона тестостерона.

Женщины с дефицитом ароматазы имеют типичный женский набор хромосом (46, XX), но рождаются с наружными гениталиями, которые не выглядят явно женскими или мужскими (неоднозначные гениталии). Эти люди обычно имеют нормальные внутренние репродуктивные органы, но у них в раннем детстве развиваются кисты яичников, которые нарушают выход яйцеклеток из яичников (овуляцию).В подростковом возрасте у большинства пораженных женщин не развиваются вторичные половые признаки, такие как рост груди и менструальные периоды. Они склонны к развитию прыщей и чрезмерному росту волос на теле (гирсутизм).

Мужчины с этим заболеванием имеют типичный мужской набор хромосом (46, XY) и рождаются с мужскими наружными гениталиями. У некоторых мужчин с этим заболеванием наблюдается снижение полового влечения, аномальная выработка сперматозоидов или маленькие или неопустившиеся яички (крипторхизм).

Существуют и другие особенности, связанные с дефицитом ароматазы, которые могут проявляться как у мужчин, так и у женщин.Больные имеют аномально высокий рост из-за чрезмерного роста длинных костей рук и ног. Аномальный рост костей приводит к замедлению минерализации костей (замедленный костный возраст) и истончению костей (%%PX0000U8остеопороз%%), что может привести к переломам костей при небольшой травме. У мужчин и женщин с дефицитом ароматазы может быть аномально высокий уровень сахара в крови (гипергликемия), потому что организм неправильно реагирует на гормон инсулин. Кроме того, у них может быть чрезмерное увеличение веса и ожирение печени.

Женщины, беременные плодами с дефицитом ароматазы, часто испытывают легкие симптомы заболевания, даже если у них нет этого заболевания. У этих женщин может развиться гирсутизм, акне, увеличенный клитор (клиторомегалия) и низкий голос. Эти признаки могут появиться уже на 12-й неделе беременности и исчезнуть вскоре после родов.

Ароматаза у стареющих женщин — PubMed

Прекращение секреции эстрогенов яичниками является ключевым событием во время климактерического периода.Фермент, называемый ароматазой, в ряде тканей и клеток человека, включая гранулезные клетки яичников, плацентарный синцитиотрофобласт, жировые и кожные фибробласты, кости и головной мозг, катализирует превращение стероидов С19 в эстрогены. Экспрессия ароматазы в жировой ткани и, возможно, в коже в первую очередь отвечает за внежелезистое (периферическое) образование эстрогена и увеличивается в зависимости от массы тела и возраста. Достаточные уровни циркулирующего биологически активного эстрогена, эстрадиола, могут образовываться в результате экстрагландулярной ароматизации андростендиона в эстрон, который впоследствии восстанавливается до эстрадиола в периферических тканях, вызывая маточные кровотечения и гиперплазию и рак эндометрия у тучных женщин в ановуляторной или постменопаузальной стадии. .Внежелезистая экспрессия ароматазы в жировой ткани и коже (за счет увеличения уровня циркулирующего эстрадиола) и кости (за счет повышения локальной концентрации эстрогена) имеет первостепенное значение для замедления скорости потери костной массы в постменопаузе. Кроме того, избыточная или неадекватная экспрессия ароматазы была продемонстрирована в жировых фибробластах, окружающих карциному молочной железы, стромальных клетках эндометриоза и стромальных клетках рака эндометрия, что приводило к повышению локальных концентраций эстрогенов в этих тканях.Независимо от того, поступает ли он системно или локально, повышенный уровень эстрогена способствует росту этих чувствительных к стероидам тканей. Наконец, локальный биосинтез эстрогенов за счет активности ароматазы в головном мозге может играть важную роль в регуляции различных когнитивных функций и функций гипоталамуса. Регуляция экспрессии ароматазы в клетках человека с помощью альтернативно используемых промоторов, которые могут активироваться или ингибироваться различными гормонами, усложняет биосинтез эстрогенов в организме человека.Экспрессия ароматазы находится под контролем классически расположенного проксимального промотора II в яичнике и далеко дистального промотора I.1 (на 40 т.п.н. выше сайта инициации трансляции) в плаценте. В жировой ткани помимо промотора яичникового типа II используются два других промотора (I.4 и I.3), расположенных между I.1 и II. Чтобы добавить еще один поворот, использование промотора в жировых фибробластах переключается между промоторами II / I.3 и I.4 при обработке этих клеток простагландином E2 (PGE2) по сравнению с глюкокортикоидами плюс цитокины.Кроме того, наличие карциномы в жировой ткани груди вызывает переключение использования промотора с I.4 на II/I.3. В этой статье будут рассмотрены молекулярные и клеточные механизмы, ответственные за образование эстрогенов, их физиологическое и клиническое значение.

Фертильность и бесплодие

Если вы не помните свой пароль, вы можете сбросить его, введя свой адрес электронной почты и нажав кнопку «Сбросить пароль».Затем вы получите электронное письмо, содержащее безопасную ссылку для сброса пароля

Если адрес совпадает с действительной учетной записью, на адрес __email__ будет отправлено электронное письмо с инструкциями по сбросу пароля

Фертильность и бесплодие

Если вы не помните свой пароль, вы можете сбросить его, введя свой адрес электронной почты и нажав кнопку «Сбросить пароль».Затем вы получите электронное письмо, содержащее безопасную ссылку для сброса пароля

Если адрес совпадает с действительной учетной записью, на адрес __email__ будет отправлено электронное письмо с инструкциями по сбросу пароля

Взаимосвязь активности ароматазы и ожирения у женщин с синдромом поликистозных яичников и без него | Journal of Ovarian Research

  • Fauser BC, Tarlatzis BC, Rebar RW, Legro RS, Balen AH, Lob R.Консенсус по аспектам здоровья женщин при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ): 3-я рабочая группа по консенсусу по СПКЯ, спонсируемая ESHRE/ASRM в Амстердаме. Фертил Стерил. 2012;97:28–38.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Hart R, Hickey M, Franks S. Определения, распространенность и симптомы поликистозных яичников и синдрома поликистозных яичников. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004; 18: 671–83.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Гударзи М.О., Думесич Д.А., Чазенбалк Г., Аззиз Р.Синдром поликистозных яичников: этиология, патогенез и диагностика. Нат Рев Эндокринол. 2011;7:219–31.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Распространенность синдрома поликистозных яичников в выборке сообщества оценивали по контрастным диагностическим критериям. Хум Репрод. 2010; 25: 544–51.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Куписти С., Каджая Н., Диттрих Р., Дузенли Х., Бекманн М.В., Мюллер А.Индекс массы тела и функция яичников связаны с эндокринными и метаболическими нарушениями у женщин с гиперандрогенным синдромом. Евр Дж Эндокринол. 2008; 158:711–9.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Ma CX, Adjei AA, Salavaggione OE, Coronel J, Pelleymounter L, Wang L. Ароматаза человека: повторное секвенирование генов и функциональная геномика. Рак рез. 2005;65:11071–82.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Булун С.Э., Себастьян С., Такаяма К., Судзуки Т., Сасано Х., Шозу М.Ген CYP19 человека (ароматаза P450): обновленная информация о физиологических ролях и геномной организации промоторов. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003; 86: 219–24.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Лесли Дж., Миллса, Рут Э., Гутьяр Г., Джеральд Э., Заругиана и др. Модуляция активности ароматазы как способ действия химических веществ, разрушающих эндокринную систему, у морских рыб. Аква токсикол. 2014; 147:140–50.

    Артикул Google ученый

  • Леандрос Л., Нектария Х., Элиссавет Х., Ацуши Т., Апостолос К., Георгиос М. и др.Варианты гена CYP19 влияют на результаты вспомогательной репродукции у женщин с синдромом поликистозных яичников. Гинекол Эндокринол. 2013; 29: 478–82.

    Артикул Google ученый

  • Цзян Дж., Тан Н.Л., Олссон С., Эрикссон А.Л., Ванденон Пут Л., Чан Ф.В. и др. Связь генетических вариаций гена ароматазы с сывороточным эстрогеном и соотношением эстроген/тестостерон у пожилых мужчин Китая. Джей Клин Чим Акта. 2010; 411:53–58.

    Артикул КАС Google ученый

  • Якимиюк А.Ю., Вейцман С.Р., Бжечффа П.Р., Магоффин Д.А.Экспрессия мРНК ароматазы в отдельных фолликулах поликистозных яичников. Мол Хум Репрод. 1998; 4:1–8.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Барнс Р.Б., Розенфилд Р.Л., Бурштейн С., Эрманн Д.А. Гипофизарно-яичниковые реакции на нафарелин при синдроме поликистозных яичников. N Engl J Med. 1989; 320: 559–65.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Суиккари А.М., Маклахлан В., Монтальто Дж., Кальдерон И., Хили Д.Л., Маклахлан Р.И.Ультрасонографические проявления поликистоза яичников связаны с преувеличенной реакцией яичников на андрогены и эстрадиол на агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона у женщин, подвергающихся вспомогательной репродукции. Хум Репрод. 1995; 10: 513–9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Ибанез Л., Холл Дж. Э., Потау Н., Карраскоса А., Прат Н., Тейлор А. Е. Гиперреактивность яичников 17-гидроксипрогестероном к стимуляции агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ) у женщин с синдромом поликистозных яичников не опосредована гиперсекрецией лютеинизирующего гормона: данные тестирования агониста ГнРГ и стимуляции хорионического гонадотропина человека.J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:4103–7.

    КАС пабмед Google ученый

  • Фульгесу А.М., Вилла П., Павоне В., Гвидо М., Апа Р., Карузо А. и др. Влияние секреции инсулина на реакцию яичников на экзогенные гонадотропины при синдроме поликистозных яичников. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 644–8.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Иа Марка А., Морганте Г., Палумбо М., Чианчи А., Петралья Ф., Де Лео В.Инсулиноснижающая терапия снижает активность ароматазы в ответ на фолликулостимулирующий гормон у женщин с синдромом поликистозных яичников. Фертил Стерил. 2002; 78: 1234–9.

    Артикул Google ученый

  • Роттердам Группа консенсуса по СПКЯ, спонсируемая ESHRE/ASRM. Пересмотренный консенсус 2003 г. по диагностическим критериям и долгосрочным рискам для здоровья, связанным с синдромом поликистозных яичников. Фертил Стерил. 2004; 81: 19–25.

    Google ученый

  • Международный институт диабета Всемирная организация здравоохранения, Западно-Тихоокеанский регион.Перспектива Азиатско-Тихоокеанского региона: новое определение ожирения и его лечения. В: Международная ассоциация по изучению ожирения и Международная целевая группа по ожирению. 2000.

    Google ученый

  • Булун С.Э., Лин З., Имир Г., Амин С., Демура М., Йылмаз Б. и др. Регуляция экспрессии ароматазы при эстроген-зависимых заболеваниях молочной железы и матки: от скамейки до лечения. Pharmacol Rev. 2005; 57:359–83.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Jin JL, Sun J, Ge HJ, Cao YX, Wu XK, Liang FJ и др.Связь между полиморфизмом rs2414096 SNP гена CYP19 и синдромом поликистозных яичников у китайских женщин. БМС Мед Жене. 2009;10:139.

    Артикул ПабМед Центральный пабмед Google ученый

  • Кириловас Д., Чайка А., Бергстрем М., Бергстрем-Петтерман Э., Карлстрем К., Носенко Дж. и др. Активность фермента ароматазы гранулезных клеток: эффекты фолликулярной жидкости от пациентов с синдромом поликистозных яичников с использованием конверсии ароматазы и анализов связывания [11C]ворозола.Гинекол Эндокринол. 2006; 22: 685–91.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Содерлунд Д., Канто П., Карранса-Лира С., Мендес Дж.П. Нет доказательств мутаций в гене ароматазы Р450 у пациенток с синдромом поликистозных яичников. Хум Репрод. 2005; 20:965–9.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Кая С., Дженгиз С.Д., Сатироглу Х. Ожирение и резистентность к инсулину, связанные с более низким содержанием витамина В12 в плазме при СПКЯ.Репрод Биомед Онлайн. 2009; 19: 721–6.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Моралес А.Дж., Лафлин Г.А., Бютцов Т., Махешвари Х., Бауманн Г., Йен С.С. Оси инсулина, соматотропного и лютеинизирующего гормонов у худых и тучных женщин с синдромом поликистозных яичников: общие и отличительные черты. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 2854–64.

    КАС пабмед Google ученый

  • Хан С., Тан С., Сак С., Киммиг Р., Квадбек Б., Манн К. и др.Распространенность метаболического синдрома у немецких женщин с синдромом поликистозных яичников. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007; 115:130–5.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Баррера Дж., Чамблисс К.Л., Ахмед М., Танигаки К., Томпсон Б., Макдональд Дж.Г. и др. Базедоксифен и конъюгированный эстроген предотвращают вызванное диетой ожирение, стеатоз печени и диабет 2 типа у мышей, не влияя на репродуктивный тракт. Am J Physiol Endocrinol Metab.2014; 307:E345-54.

  • Shaw ND, Srouji SS, Welt CK, Cox KH, Fox JH, Adams JM, et al. Доказательства того, что повышенная активность и экспрессия ароматазы яичников объясняют более высокие уровни эстрадиола у афроамериканок по сравнению с женщинами европеоидной расы. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1384–92.

    Артикул ПабМед Центральный КАС пабмед Google ученый

  • Gonzalez B, Ratner LD, Scerbo MJ, Di Giorgio NP, Poutanen M, Huhtaniemi IT, et al.Повышенная ароматизация гипоталамуса в начале преждевременного полового созревания у трансгенных самок мышей с гиперсекрецией хорионического гонадотропина человека: влияние андрогенов. Мол Селл Эндокринол. 2014; 390:102–11.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • La Marca A, Egbe TO, Morgante G, Paglia T, Cianci A, De Leo V. Лечение метформином снижает реакцию цитохрома P-450c17alpha яичников на хорионический гонадотропин человека у женщин с синдромом поликистозных яичников, связанным с инсулинорезистентностью.Хум Репрод. 2000; 5:21–3.

    Артикул Google ученый

  • Нестлер Ю.Э., Якубович Д.Дж. Худощавые женщины с синдромом поликистозных яичников реагируют на снижение инсулина снижением активности яичников P450c17 альфа и андрогенов в сыворотке. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 4075–9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Асунсьон М., Кальво Р.М., Сан Миллан Х.Л., Санчо Х., Авила С., Эскобар-Морреале Х.Ф.Проспективное исследование распространенности синдрома поликистозных яичников у не отобранных женщин европеоидной расы из Испании. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2434–8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Связь между ароматазой в человеческом мозге и чертами личности

  • Simpson, E. R. et al . Ароматаза – краткий обзор. год. Преподобный Физиол. 64 , 93–127 (2002).

    КАС Статья Google ученый

  • Роселли, К.Э., Абдельгадир, С.Э. и Реско, Дж.А. Регуляция экспрессии гена ароматазы в мозгу взрослой крысы. Мозг Res. Бык. 44 , 351–357 (1997).

    КАС Статья Google ученый

  • Абдельгадир, С.Э., Роселли, С.Е., Чоат, Дж.В. и Реско, Дж.А. Распределение рибонуклеиновой кислоты-мессенджера ароматазы цитохрома Р450 в мозгу взрослых макак-резусов. биол. Воспр. 57 , 772–777 (1997).

    КАС Статья Google ученый

  • Такахаши К. и др. . Визуализация распределения ароматазы в мозге крыс и макак-резусов с помощью [11C]ворозола. Нукл. Мед. биол. 33 , 599–605 (2006).

    КАС Статья Google ученый

  • Сасано, Х., Такашаши, К., Сато, Ф., Нагура, Х. и Харада, Н. Ароматаза в центральной нервной системе человека. клин. Эндокринол. (Оксф). 48 , 325–329 (1998).

    КАС Статья Google ученый

  • Бигон, А. и др. . Визуализация ароматазы с помощью [N-метил-11C]ворозола ПЭТ у здоровых мужчин и женщин. J. Nucl. Мед. 56 , 580–585, https://doi.org/10.2967/jnumed.114.150383 (2015).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Биегон А. и др. . Уникальное распределение ароматазы в головном мозге человека: исследований in vivo исследований с ПЭТ и [N-метил-11С]ворозолом. Synapse 64 , 801–807, https://doi.org/10.1002/syn.20791 (2010).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Баккер, Дж., Хонда, С., Харада, Н. и Бальтазар, Дж. Восстановление сексуального поведения самцов экзогенными эстрогенами у самцов мышей с нокаутом ароматазы. Горм. Поведение 46 , 1–10, https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2004.02.003 (2004).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Honda, S., Harada, N., Ito, S., Takagi, Y. & Maeda, S. Нарушение сексуального поведения у самцов мышей с дефицитом ароматазы, у которых отсутствуют экзоны 1 и 2 гена cyp19. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 252 , 445–449 (1998).

    КАС Статья Google ученый

  • Хонда, С., Wakatsuki, T. & Harada, N. Поведенческий анализ генетически модифицированных мышей указывает на важную роль нейростероидного эстрогена. Frontiers in endocrinology 2 , 1–8, https://doi.org/10.3389/fendo.2011.00040 (2011).

    Артикул Google ученый

  • Сато, Т. и др. . Маскулинизация мозга требует функции рецепторов андрогенов. Проц. Натл. акад. науч. США 101 , 1673–1678, https://doi.org/10.1073/pnas.0305303101 (2004 г.).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед Google ученый

  • Dalla, C., Antoniou, K., Papadopoulou-Daifoti, Z., Balthazart, J. & Bakker, J. У самок мышей с нокаутом ароматазы (ArKO) с дефицитом эстрогена проявляются депрессивно-подобные симптомы. евро. Дж. Нейроски. 20 , 217–228 (2004).

    КАС Статья Google ученый

  • Ишунина Т.А. и др. . Снижение иммунореактивности ароматазы в гипоталамусе, но не в базальных ядрах переднего мозга при болезни Альцгеймера. Нейробиол. Старение 26 , 173–194 (2005).

    КАС Статья Google ученый

  • Ву, Дж. Л. и др. . Изменения ароматазы при депрессии: посмертное и экспериментальное исследование на животных. Психонейроэндокринология 77 , 56–62, https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2016.11.026 (2017 г.).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Sarachana, T., Xu, M., Wu, R.C. & Hu, V.W. Половые гормоны при аутизме: андрогены и эстрогены по-разному и реципрокно регулируют RORA, новый ген-кандидат для аутизма. PloS one 6 , e17116, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017116 (2011).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Крайдер А., Thakkar, R., Ahmed, A.O. & Pillai, A. Нарушение регуляции бета-рецептора эстрогена (ERbeta), ароматазы (CYP19A1) и коактиваторов ER в средней лобной извилине у субъектов с расстройствами аутистического спектра. Молекулярный аутизм 5 , 46, https://doi.org/10.1186/2040-2392-5-46 (2014).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Trainor, B.C., Kyomen, H.H. & Marler, C.A. Столкновения с эстрогенами: как взаимодействие между ароматазой и окружающей средой модулирует агрессию. Перед. Нейроэндокринол. 27 , 170–179 (2006).

    КАС Статья Google ученый

  • Халаш, Дж., Липозитс, З., Меелис, В., Крук, М.Р. и Халлер, Дж. Гипоталамическая атака, опосредованная активацией переднего мозга при агрессии. Нейроотчет 13 , 1267–1270 (2002).

    Артикул Google ученый

  • Коллак-Уокер, С.и Newman, S.W. Спаривание и агонистическое поведение вызывают различные паттерны иммуномаркировки Fos в мозге самцов сирийского хомяка. Неврология 66 , 721–736 (1995).

    КАС Статья Google ученый

  • Унгер, Э. К. и др. . Медиальные нейроны ароматазы миндалевидного тела регулируют агрессию у обоих полов. Мобильные отчеты 10 , 453–462, https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.12.040 (2015).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бивер, Дж. Д., Лоуренс, А. Д., Пассамонти, Л. и Колдер, А. Дж. Аппетитная мотивация предсказывает нервную реакцию на лицевые сигналы агрессии. J. Neurosci. 28 , 2719–2725, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0033-08.2008 (2008).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Коккаро, Э.Ф., Макклоски, М.С., Фицджеральд, Д.А. и Фан, К.Л. Миндалевидное тело и орбитофронтальная реакция на социальную угрозу у людей с импульсивной агрессией. биол. Психиатрия 62 , 168–178, https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2006.08.024 (2007).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Маттис, С. и др. . Маленькая миндалина — высокая агрессия? Роль миндалевидного тела в модуляции агрессии у здоровых людей. Всемирный журнал биологической психиатрии: официальный журнал Всемирной федерации обществ биологической психиатрии 13 , 75–81, https://doi.org/10.3109/15622975.2010.541282 (2012).

    Артикул Google ученый

  • Мацумото Ю. и др. . Влияние полиморфизма гена цитохрома Р450 19 (ароматаза) на черты личности у здоровых людей. Поведение. Мозг Res. 205 , 234–237, https://doi.org/10.1016/j.bbr.2009.06.034 (2009 г.).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Андо, А. и др. . Разработка японской версии опросника агрессии Басса-Перри (BAQ). Синригаку Кенкю. 70 , 384–392 (1999).

    КАС Статья Google ученый

  • Басс А. Х. и Перри М. Опросник агрессии. Дж. Перс. соц. Психол. 63 , 452–459 (1992).

    КАС Статья Google ученый

  • Кидзима, Н., Танака, Э., Судзуки, Н., Хигучи, Х. и Китамура, Т. Надежность и достоверность японской версии Описи темперамента и характера. Психология. Респ. 86 , 1050–1058 (2000).

    КАС Статья Google ученый

  • Клонингер, К.Р., Свракич Д. М., Пшибек Т. Р. и Ветцель Р. Д. Инвентаризация темперамента и характера (TCI): руководство по его разработке и использованию. (изд. Cloninger, CR) (Центр психобиологии личности, Вашингтонский университет, Сент-Луис, Миссури, 1994).

  • Такахаши К. и др. . 11C-цетрозол: улучшенный C-11C-метилированный ПЭТ-зонд для визуализации ароматазы в головном мозге. J. Nucl. Мед. 55 , 852–857, https://doi.org/10.2967/jnumed.113.131474 (2014).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Аскойтиа, И., Аревало, М. А. и Гарсия-Сегура, Л. М. Эстрадиол, полученный из нейронов, регулирует пластичность мозга. J. Chem. Нейроанат. 89 , 53–59, https://doi.org/10.1016/j.jchemneu.2017.04.004 (2018).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Azcoitia, I. и др. .Мозговая ароматаза обладает нейропротекторным действием. Дж. Нейробиол. 47 , 318–329 (2001).

    КАС Статья Google ученый

  • Блейкмор, Дж. и Нафтолин, Ф. Ароматаза: вклад в физиологию и заболевания у женщин и мужчин. Physiology (Bethesda) 31 , 258–269, https://doi.org/10.1152/physiol.00054.2015 (2016).

    КАС Статья Google ученый

  • Остлунд, Х., Keller, E. & Hurd, YL. Экспрессия гена рецептора эстрогена в связи с нервно-психическими расстройствами. Энн. Н. Я. акад. науч. 1007 , 54–63 (2003).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья Google ученый

  • Йохансен-Берг, Х. и др. . Функционально-анатомическая валидация и индивидуальная вариация сегментации таламуса человека на основе диффузионной трактографии. Церебр. Cortex 15 , 31–39, https://doi.org/10.1093/cercor/bhh205 (2005 г.).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Lephart, E.D. Обзор ароматазы цитохрома P450 головного мозга. Обзоры исследований мозга 22 , 1–26 (1996).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья Google ученый

  • Бигон, А. и др. . Никотин блокирует эстрогенсинтазу головного мозга (ароматазу): in vivo исследования с помощью позитронно-эмиссионной томографии у самок павианов. биол. Психиатрия 67 , 774–777, https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2010.01.004 (2010).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Онака, Т. Нервные пути, контролирующие центральное и периферическое высвобождение окситоцина во время стресса. J. Нейроэндокринол. 16 , 308–312, https://doi.org/10.1111/j.0953-8194.2004.01186.x (2004).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Асеведо-Родригес, А., Мани, С.К. и Ханда, Р.Дж. Окситоцин и бета-рецепторы эстрогена в головном мозге: обзор. Frontiers in endocrinology 6 , 160, https://doi.org/10.3389/fendo.2015.00160 (2015).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мейер-Линденберг А., Домес Г., Кирш П. и Хайнрихс М. Окситоцин и вазопрессин в мозге человека: социальные нейропептиды для трансляционной медицины. Обзоры природы. Неврология 12 , 524–538, https://doi.org/10.1038/nrn3044 (2011).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гаде-Андавулу, Р. и др. . Связь между полиморфизмом рецептора эстрогена TA и избеганием вреда. Неврологи. лат. 467 , 155–158, https://doi.org/10.1016/j.neulet.2009.10.028 (2009).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Элиот Л.Проблема с половыми различиями. Нейрон 72 , 895–898, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.12.001 (2011).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Косгроув, К.П., Мазур, К.М. и Стейли, Дж.К. Развитие знаний о половых различиях в структуре, функциях и химии мозга. биол. Психиатрия 62 , 847–855, https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2007.03.001 (2007).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bethea, C.L., Lu, NZ, Gundlah, C. & Streicher, JM. Различные действия стероидов яичников на серотониновую нервную систему. Перед. Нейроэндокринол. 23 , 41–100 (2002).

    КАС Статья Google ученый

  • Колла, Н. Дж. и Винетт, С. А. Моноаминоксидаза А при антисоциальном расстройстве личности и пограничном расстройстве личности. Curr Behav Neurosci Rep 4 , 41–48, https://doi.org/10.1007/s40473-017-0102-0 (2017).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мейер, Дж. Новые фенотипы, обнаруживаемые с помощью ПЭТ при расстройствах настроения: повышенный уровень моноаминоксидазы А и транслокаторного белка. PET Clin 12 , 361–371, https://doi.org/10.1016/j.cpet.2017.02.008 (2017).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Логан, Дж. и др. . Графический анализ обратимого связывания радиолиганда по измерениям время-активность применительно к исследованиям ПЭТ [N-11C-метил]-(-)-кокаина у людей. Дж. Цереб. Кровоток Метаб. 10 , 740–747, https://doi.org/10.1038/jcbfm.1990.127 (1990).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Логан, Дж. и др. . Объемные коэффициенты распределения без забора крови из графического анализа данных ПЭТ. Дж. Цереб. Кровоток Метаб. 16 , 834–840 (1996).

    КАС Статья Google ученый

  • Ясуно, Ф. и др. . Низкое связывание дофаминовых рецепторов d(2) в субрегионах таламуса при шизофрении. утра. J. Psychiatry 161 , 1016–1022 (2004).

    Артикул Google ученый

  • Малджян Дж. А., Лауриенти П.Дж., Крафт, Р. А. и Бердетт, Дж. Х. Автоматизированный метод нейроанатомического и цитоархитектонического анализа наборов данных фМРТ на основе атласа. Нейроизображение 19 , 1233–1239 (2003).

    Артикул Google ученый

  • Гормональная терапия

    Гормональная терапия, также называемая антиэстрогенной терапией, эндокринной терапией или гормональной терапией, используется для лечения всех стадий рака молочной железы, положительного по гормональным рецепторам.

    Гормон рецептор-положительный рак молочной железы — рак молочной железы, который имеет:

    • эстрогенные рецепторы

    • рецепторы прогестерона

    • как рецепторы эстрогена и прогестерона

    , когда эстроген или прогестерон прикрепляются к рецептору на Гормональный рецептор-положительный рак молочной железы, он заставляет клетку расти и размножаться.

    По данным Американского онкологического общества, около 66% всех случаев рака молочной железы являются положительными по рецептору гормона
    .

    Гормональные терапевтические препараты используются четырьмя способами:

    Для уменьшения опухоли перед операцией: Если рак молочной железы большой и позитивный по гормональным рецепторам, врач может порекомендовать гормональную терапию перед операцией для уменьшения опухоли. Лечение, проводимое до операции, называется неоадъювантным лечением, поэтому гормональная терапия, проводимая таким образом, называется неоадъювантной гормональной терапией.

    Для снижения риска рецидива: Если у вас диагностирован ранний рак молочной железы, положительный по гормональным рецепторам, ваш план лечения будет включать гормональную терапию после операции и, возможно, другие методы лечения для снижения риска рецидива рака (рецидив). ). Лечение, проводимое после операции, называется адъювантным лечением, поэтому гормональная терапия, проводимая таким образом, называется адъювантной гормональной терапией.

    Чтобы остановить рост рака на поздних стадиях: Если у вас диагностирован рак молочной железы на поздних стадиях, положительный по гормональным рецепторам, гормональная терапия может помочь остановить рост рака.

    Для снижения риска первого диагноза: Гормональная терапия также может использоваться для снижения риска рака молочной железы у некоторых женщин, которым не был поставлен диагноз. Женщины с гораздо более высоким, чем в среднем, риском рака молочной железы могут профилактически принимать препараты гормональной терапии, чтобы снизить риск развития гормон-рецептор-позитивного рака молочной железы.

    Препараты гормональной терапии действуют двумя способами:

    • блокируя выработку эстрогена в организме

    • блокируя действие эстрогена на клетки рака молочной железы негативный рак молочной железы.

      Важно знать, что гормональная терапия рака молочной железы отличается от заместительной гормональной терапии (ЗГТ) для лечения симптомов менопаузы. ЗГТ не используется для лечения рака молочной железы. Некоторые женщины принимают ЗГТ для лечения неприятных побочных эффектов менопаузы, таких как приливы и перепады настроения. ЗГТ используется для повышения уровня эстрогена, который падает после менопаузы. ЗГТ содержит эстроген и может содержать прогестерон и другие гормоны. Гормональная терапия рака молочной железы работает с точностью до наоборот — она блокирует или снижает уровень эстрогена в организме.

      Есть три основных типа лекарственных средств гормональной терапии, используемые для лечения рака молочной железы:

      • Ароматазы ингибиторы

      • селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERMS)

      • эстроген рецепторные пониженные механизмы (ERDS)

      • 2

      ароматаза Ингибиторы работают, блокируя фермент ароматазу, которая превращает гормон андроген в небольшое количество эстрогена в организме. Ингибиторы ароматазы не могут остановить выработку эстрогена яичниками, поэтому эти лекарства в основном используются для лечения женщин в постменопаузе, поскольку их яичники больше не работают.Перед менопаузой большая часть эстрогена в организме вырабатывается яичниками. Тем не менее, исследования направлены на то, чтобы увидеть, можно ли использовать ингибиторы ароматазы для лечения женщин в пременопаузе с диагнозом гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, если женщины также принимают лекарства, подавляющие работу яичников, чтобы остановить работу их яичников.

      Есть три ингибитора ароматазы, используемые для лечения рака молочной железы:

      • Arimidex (химическое название: анастрозол)

      • аромасин (химическое название: ExeMestane)

      • Femara (химическое название: Letrozole)

      Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM) блокируют действие эстрогена на клетки рака молочной железы, встраиваясь в эстрогеновые рецепторы.Если SERM находится в рецепторе эстрогена, эстроген не может прикрепиться к раковой клетке, и клетка не получает сигналов эстрогена для роста и размножения.

      Клетки других тканей организма, таких как кости и матка, также имеют рецепторы эстрогена. Но каждый рецептор эстрогена имеет немного различную структуру, в зависимости от типа клетки, в которой он находится. Таким образом, рецепторы эстрогена в клетках молочной железы отличаются от рецепторов эстрогена в костных клетках, и оба этих рецептора эстрогена отличаются от рецепторов эстрогена в матке.Как следует из их названия, SERM «избирательны». Это означает, что SERM, который блокирует действие эстрогена в клетках молочной железы, может активировать действие эстрогена в других клетках, таких как кости, печень и клетки матки.

      SERM можно использовать для лечения женщин в пре- и постменопаузе, а также мужчин. Существует три SERM:

      • тамоксифен в форме таблеток, также называемый тамоксифен цитрат (торговая марка Nolvadex), и в жидкой форме (торговая марка: Soltamox)

      • Evista (химическое название: raloxifene)

      • 5

        5 (химическое название: торемифен)

      Подавляющие регуляторы рецепторов эстрогена (ERD) , как и SERM, блокируют воздействие эстрогена на клетки рака молочной железы, сидя в рецепторах эстрогена.ERD также снижают количество рецепторов эстрогена и изменяют форму рецепторов эстрогена в клетках молочной железы, поэтому они также не работают. Существует один ERD, используемый для лечения рака молочной железы:

      • Faslodex (химическое название: фулвестрант)

      В течение многих лет женщины получали гормональную терапию в течение пяти лет после операции по поводу рака молочной железы на ранней стадии, положительного по гормональным рецепторам. В большинстве случаев стандарт лечения составляет пять лет тамоксифена или два-три года тамоксифена, за которыми следуют два-три года ингибитора ароматазы, в зависимости от менопаузального статуса.

      Недавние исследования показали, что в некоторых случаях прием тамоксифена в течение 10 лет вместо пяти лет после операции снижает риск рецидива и повышает выживаемость женщины.

      В большинстве случаев женщины в постклимактерическом периоде, у которых диагностирован гормональный рецептор-положительный рак молочной железы на ранней стадии, должны принимать ингибиторы ароматазы в течение пяти лет после операции, чтобы снизить риск рецидива. После этого, если рак молочной железы был обнаружен в лимфатических узлах, что называется узлово-позитивным заболеванием, женщина будет принимать ингибитор ароматазы в течение дополнительных пяти лет, в общей сложности 10 лет лечения гормональной терапией.

      Врачи призывают к приему гормональной терапии в течение 10 лет после операции расширенной адъювантной гормональной терапии.

      У женщин в пременопаузе большая часть эстрогена в организме вырабатывается яичниками. В некоторых случаях лекарство может быть использовано для временного прекращения работы яичников, что называется подавлением яичников или отключением яичников. Обычно используются два препарата:

      • Золадекс (химическое название: гозерелин)

      • Люпрон (химическое название: лейпролид)

      Эти препараты вводятся в виде инъекций один раз в месяц в течение нескольких месяцев или каждые несколько месяцев.Их можно использовать отдельно или в сочетании с другими препаратами гормональной терапии для лечения женщин в пременопаузе.

      Как только вы перестанете принимать лекарство, ваши яичники обычно снова начнут функционировать. Время, необходимое для восстановления яичников, варьируется от женщины к женщине.

      Некоторые женщины с гораздо более высоким, чем в среднем, риском рака молочной железы могут выбрать удаление яичников, называемое профилактическим или превентивным удалением яичников, либо до, либо после того, как у них будет диагностирован рак молочной железы.

    Написать ответ

    Ваш адрес email не будет опубликован.