Беродуал принцип действия: Целесообразность включения препарата Беродуал Н в лечение обострений бронхиальной астмы

Беродуал.

Преимущества

комбинированной

ингаляционной

бронхорасширяющей

терапии

И.Э.Степанян ЦНИИ туберкулеза РАМН, Москва

Потребность назначения бронхорасширяющих средств возникает у пациентов, страдающих острыми и хроническими заболеваниями органов дыхания, которые сопровождаются нарушением проходимости дыхательных путей. Арсенал бронхорасширяющих средств составляют препараты трех фармакологических групп: р-адреноагонисты, анти-холинергики и метилксантины. Преимущества и недостатки препаратов каждой из названных групп хорошо известны и должны учитываться при выборе лечения у конкретного пациента. Довольно часто действия одного бронхорасширяющего препарата оказывается недостаточно для достижения эффекта, и возникает потребность в одновременном назначении бронхолитиков, обладающих разными механизмами действия. Выбор комбинации препаратов всегда должен учитывать не только синергизм действия, но и возможность усиления нежелательных эффектов от совместного применения различных средств. Так, например, хорошо известна возможность усиления кардиотоксического эффекта при одновременном назначении р-адреноагонистов и метилксантинов. Важен выбор оптимального способа введения бронхолитика, и в этом плане несомненно преимущество ингаляционного пути, который приемлем для р-адреноагонистов и антихоли-нергических средств. К тому же назначение комбинированной терапии должно быть оправдано с точки зрения удорожания лечения.

Примером удачной комбинации бронхорасширяющих средств для ингаляционного применения является Беродуал, содержащий селективный р2-ад-реномиметик фенотерола гидробромид и блокатор М-холинорецепторов ипратропия бромид. Феноте-рол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов, он предупреждает развитие бронхоспазма, обусловленного воздействием гистамина, метахоли-на, холодного воздуха и аллергенов. Препарат также ингибирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток. Кроме того, высокие дозы фе-нотерола усиливают мукоцилиарный транспорт. Фенотерол также проявляет свойства стимулятора дыхания. Влияние фенотерола на сердечную деятельность, проявляющееся увеличением частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено стимуляцией р-адренорецепторов сердца и в терапевтических дозах выражено незначительно. Ипратропия бромид эффективно устраняет бронхоспазм, связанный с влиянием блуждающего нерва, уменьшает секрецию бронхиальных желез. При ингаляцион-

ном введении препарат вызывает бронходилата-цию, обусловленную, главным образом, локальным, а не системным антихолинергическим действием. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Идея создания комбинированного бронхолитика, два компонента которого оказывали бы действие на различные механизмы бронхоспазма, оказалась удачной и обеспечила успешное использование препарата на протяжении многих лет.

Свойства Беродуала были всесторонне изучены в многочисленных исследованиях, большинство из которых были проведены в первые годы его применения.

Было показано, что комбинация фенотерола гид-робромида/ипратропия бромида у больных бронхиальной астмой в первый же день приводила к выраженному бронхорасширяющему эффекту, который сохранялся на протяжении 3 мес, и не вызывала тахифилаксии [1].

Сравнение результатов как разового применения, так и длительного лечения сальбутамолом и комбинацией фенотерола гидробромида/ипратропия бромида пациентов с бронхообструктивными заболеваниями выявило преимущество комбинированного препарата, который демонстрировал лучшую эффективность (уменьшение кашля, одышки в дневное и ночное время, предотвращение эпизодов бронхоспазма, уменьшение потребности в дополнительных ингаляциях бронхолитика) и комплаенс пациентов [2-4].

Способность Беродуала уменьшать выраженность индуцированного кашля как у здоровых добровольцев, так и у астматиков, оказалась более выраженной по сравнению с ипратропием и окситропием [5].

Сравнение эффективности комбинированных препаратов фенотерола гидробромида/ипратропия бромида, содержащих различные дозы компонентов (Беродуала — 50 мкг фенотерола, 20 мкг ипратропия и Дуовента — 100 мкг и 40 мкг соответственно) у больных со стабильной бронхиальной астмой было проведено с целью определения оптимального режима дозирования. Результаты применения обоих препаратов по 2 дозы 4 раза в день в течение 3-х месяцев показали идентичность влияния обоих препаратов на показатели пикфлоуметрии и спирографии [6].

Трехмесячное применение фенотерола гидробро-мида/ипратропия бромида (Дуовент) у пациентов с ХОБЛ старше 60 лет показало отчетливое уменьшение симптомов, улучшение показателей бронхиальной проходимости, отсутствие тахифилаксии и выраженных нежелательных эффектов, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы [7].

В нашей стране опыт применения Беродуала имеет более чем четвертьвековую историю. Препарат зарекомендовал себя как безопасное и высокоэффективное бронхорасширяющее средство [8-9].

Основными показаниями для назначения Беро-дуала (как следует из инструкции по применению препарата) являются: «профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимым бронхоспазмом: хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхиальной астмы (БА), хронического бронхита».

Нарушение проходимости дыхательных путей, обусловленное воспалением, наблюдается не только при таких широко распространенных и детально изученных с точки зрения механизмов развития бронхиальной обструкции болезнях, как ХОБЛ и БА, но и при ряде других заболеваний. Бронхо-обструктивный синдром, обусловленный параспе-

Беродуал®Н

фенотерол 50 мкг + ипратропия бромид 20 мкг

Беродуал Н

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДВОЙНОГО ДЕЙСТВИЯ

Оптимальный выбор при бронхиальной обструкции различной этиологии

Быстрое и длительное действие

за счет двух компонентов, влияющих на два независимых механизма бронхообструкции

Расширенный спектр применения, включающий бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), либо их сочетание у одного больного

Безопасный клиническии профиль за счет снижения дозы симпатомиметика

*

10ыл соответствует ЛЮ ингаляционном дозам

Номер и дата регистрационного удостоверения

П № 013312/01 от 01.10.2007.

Для получения дополнительной информации по препарату обращайтесь в «Берингер Ингельхайм»:

119049, Москва, ул. Донская, 29/9, стр.1 Тел.: +7 495 411 7801, факс: +7 495 411 7802 [email protected]

ТЕРАПИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

цифическим воспалением, возникает при остром бронхите, пневмонии, активном туберкулезе легких и его остаточных изменениях, экзогенном аллергическом альвеолите, легочных эозинофолиях, сар-коидозе органов дыхания. Проблеме изучения нарушений проходимости бронхов при вышеперечисленных заболеваниях уделяют незаслуженно мало внимания, а в медицинской практике вопрос о необходимости бронхорасширяющей терапии возникает только в случаях резко выраженных нарушений, приводящих к дыхательной недостаточности.

Многолетний практический опыт применения Бе-родуала свидетельствует о том, что помимо упомянутых в инструкции заболеваний, препарат высокоэффективен и при ряде других состояний, сопровождающихся бронхиальной обструкцией. Бероду-ал также мог бы найти применение для лечения бронхообструктивного синдрома, выявляемого при многих заболеваниях органов дыхания, не включенных в список показаний для назначения препарата.

В целой серии работ было показано, что при остром бронхите довольно часто наблюдаются бронхо-обструктивные нарушения, и для их быстрого устранения целесообразно назначение короткодействующих р-агонистов или комбинации фенотеро-ла/ипратропия [10-13].

Обструкция мелких бронхов — одна из серьезных причин затяжного течения пневмонии. В случаях нарушения бронхиальной проходимости затяжное течение пневмонии встречается в 2,6 раза чаще, чем у больных с нормальной проходимостью дыхательных путей [14, 15].

Бронхообструктивный синдром встречается не менее чем у 1/3 больных туберкулезом, не имеющих сопутствующих бронхообструктивных заболеваний [16]. Было показано, что использование в комплексном лечении больных туберкулезом легких с бронхообструктивным синдромом ингаляций Беро-дуала уменьшает выраженность респираторных симптомов, ведет к существенному увеличению ОФВ1, позволяет ускорить абациллирование мокроты на 14,8-16,8%, повышает показатель качества жизни пациентов на 19,6-29,6% [17, 18].

Наиболее частыми и выраженными расстройствами механики дыхания у больных саркоидозом органов дыхания является нарушение проходимости бронхов и распределения воздуха в легких, которые играют важную роль в снижении вентиляционной способности легких и повышении энергозатрат на вентиляцию. Уменьшение показателя ОФВ1 было

выявлено у 20,4% больных активным саркоидозом органов дыхания [19].

Признаки нарушения проходимости дыхательных путей, выражавшиеся в снижении отношения ОФВ1/ЖЕЛ при различных клинических вариантах экзогенного аллергического альвеолита птицеводов были выявлены у 13-36% пациентов, причем снижение это было существенным — в пределах 55,2±10,8% -56±14,2% [20].

Таким образом, накопленный к настоящему моменту опыт использования Беродуала и сведения о наличии нарушений проходимости дыхательных путей при ряде заболеваний органов дыхания позволяют расширить список показаний для назначения препарата и включить в него острый бронхит, пневмонию, туберкулез легких и экзогенные аллергические альвеолиты, сопровождающиеся бронхо-обструктивным синдромом.

Создатели Беродуала регулярно модифицируют формы его выпуска с учетом требований времени. В соответствии с современными нормами экологической безопасности в конце XX века был разработан новый ДАИ — Беродуал Н, содержащий в качестве пропеллента безопасный для озонового слоя тет-рафторэтан. Многочисленные сравнительные исследования фреонового и бесфреонового ДАИ Беро-дуала не выявили существенных различий их эффективности и безопасности для пациентов [21-23]. К тому же ДАИ нового поколения не оказывают охлаждающего действия на слизистую дыхательных путей, которое было свойственно фреон-содержа-щим ингаляторам.

Безусловным достоинством Беродуала является возможность применения его в виде раствора для ингаляций с помощью небулайзера. Небулайзерные ингаляции раствора Беродуала широко используют в интенсивной терапии пациентов с обострениями бронхиальной астмы и ХОБЛ любой тяжести, а также назначают для планового лечения в случаях, когда пациенты не могут полноценно использовать дозированный ингалятор (маленькие дети, пациенты преклонного возраста и пр.) [24, 25]. Показания для применения раствора Беродуала через небулайзер возникают в случаях необходимости применения высоких доз бронхолитиков, затруднения координации вдоха и впрыскивания лекарства из ДАИ, при ОФВ1<1 л или при субъективном предпочтении не-булайзера. Использование небулайзерных ингаляций по сравнению с ДАИ на 40% повышает проникновение препарата в дыхательные пути, высоко-

Информация о препарате

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимым бронхоспазмом: хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, хронический бронхит, осложненный или не осложненный эмфиземой.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Дозу следует подбирать индивидуально. При отсутствии иных рекомендаций врача рекомендуется применение следующих доз.

Лечение приступов. Взрослым и детям старше 6 лет назначают 2 ингаляционные дозы. Если в течение 5 минут не наступает облегчения дыхания, можно назначить еще 2 ингаляционные дозы. При неэффективности 4 ингаляций следует без промедления обратиться за врачебной помощью. Прерывистая и длительная терапия: по 1-2 ингаляции на один прием, до 8 ингаляций в день (в среднем по 1-2 ингаляции 3 раза в день).

БЕРОДУАЛ Н (Берингер Ингельхайм, Германия) Ипратропия бромид, Фенотерол 20 мкг + 50 мкг/дозу, 200 доз, аэрозоль для ингаляций

Для получения максимального эффекта необходимо правильно использовать дозированный аэрозоль.

Перед использованием дозированного аэрозоля в первый раз встряхните баллон и дважды нажмите на клапан аэрозоля.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тахиаритмия; повышенная чувствительность к фенотеролу гидробромиду, атропиноподобным веществам или любым другим компонентам препарата, первый триместр беременности, детский возраст до 6 лет.

Разделы: Фармакологическое действие, Побочное действие, Взаимодействие, Передозировка, Особые указания — см. в инструкции по применению препарата.

эффективно и позволяет существенно уменьшить финансовые затраты на лечение, особенно у пациентов с тяжелой ХОБЛ [26].

Беродуал удобен для применения как в клинической, так и в амбулаторной практике. Высокий уровень безопасности Беродуала делает возможным его широкое использование и у детей младшего возраста, и у пожилых пациентов [27].

Беродуал можно применять при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы. После ингаляции препарата даже в высоких дозах, как правило, не отмечается кардиотоксических реакций. Результаты проведения небулайзерной терапии Беродуалом у пациентов с обострениями бронхиальной астмы и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ИБС, гипертоническая болезнь) показали, что препарат не оказывал заметного кардиотоксического действия [28].

Имеется опыт успешного применения небулай-зерных ингаляций Беродуала у больных ХОБЛ, находившихся на ИВЛ [29].

Безопасность применения Беродуала доказана результатами многих исследований, тем не менее, необходимо помнить об особенностях лекарственных взаимодействий, наличии ряда противопоказаний к применению препарата и возможности возникновения нежелательных эффектов.

Компоненты Беродуала хорошо совместимы между собой в ДАИ и растворе для небулайзера. Одновременное применение других р-адреномиметиков, антихолинергических средств системного действия, ксантиновых производных (например, теофиллина) может усиливать не только бронхорасширяющее действие, но и побочные эффекты Беродуала. Возможно значительное ослабление бронхорасширяющего действия Беродуала при одновременном применении р-адреноблокаторов. Гипокалиемия, связанная с применением р-адреномиметиков, может быть усилена одновременным применением ксанти-новых производных, стероидов и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструк-тивных заболеваний дыхательных путей. Гипокалие-мия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигок-син. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мони-торирование уровня калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать р-адренергические средства пациентам, получающим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, так как эти препараты могут усиливать действие р-адренер-гических средств. Ингаляции галогенизированных углеводородных анестетиков, например, галотана, трихлорэтилена или энфлурана, усиливают влияние р-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему. Совместное применение Беродуала с глюкокортикостероидами увеличивает эффективность терапии.

Беродуал нежелательно назначать пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тахиаритмией, повышенной чувствительностью к фенотерола гидробромиду, атропиноподобным препаратам или другим компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат при закрытоугольной глаукоме, коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, сахарном диабете, недавно перенесенном инфаркте миокарда, тяжелых органических заболеваниях сердца и сосудов, гипертиреозе, феохромоцитоме, гиперплазии пред-

стательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря, муковисцидозе, в 1-м триместре беременности, в период грудного вскармливания. Следует учитывать возможность ингибирующего влияния Беро-дуала на сократительную активность матки.

Наиболее частыми нежелательными эффектами являются тремор рук, нервозность, сухость во рту и изменение вкуса; реже отмечаются головная боль, головокружение, тахикардия, особенно у пациентов с отягощающими факторами.

Симптомы передозировки Беродуала обычно бывают связаны с избыточной стимуляцией р-ад-ренорецепторов под действием фенотерола. Наиболее вероятно появление учащенного сердцебиения, мелкого тремора скелетной мускулатуры, артериальной гипо- или гипертензии, увеличения разницы между систолическим и диастолическим АД, экстрасистолии, стенокардии, аритмии и чувства приливов крови к лицу, усиления бронхообструкции. Применение фенотерола в высоких дозах может приводить к стимуляции Р1-адреноре-цепторов, воздействовать на обмен веществ: вызывать липолиз, гликогенолиз, гипергликемию и ги-покалиемию (за счет повышенного поглощения калия скелетной мускулатурой), угнетать сократительную активность матки. Возможные симптомы передозировки, обусловленные ипратропия бромидом (такие как сухость во рту, нарушение аккомодации глаз), выражены слабо и транзиторны, что объясняется широким терапевтическим диапазоном доз этого препарата и его местным применением.

Лекарственные формы Беродуала постоянно совершенствуются с учетом изменяющихся требований медицинской практики. Наряду с переходом на бесфреоновые формы ДАИ развивается направление по созданию оригинальных беспропеллентных дозирующих систем, например, Респимат. Изучение эффективности ингаляционной терапии Беродуа-лом у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ с использованием Респимата в сравнении с фреоновым ДАИ показало, что профиль безопасности при использовании обоих ингаляционных устройств был одинаков, а эффект от введения 50 мкг фенотеро-ла/20 мкг ипратропия через Респимат был эквивалентен таковому от вдвое большей дозы, введенной с помощью ДАИ, т. е. была доказана высокая экономическая эффективность применения нового ингаляционного устройства [30-31].

Многолетний опыт использования Беродуала у больных с бронхообструктивными заболеваниями дает основание утверждать, что, несмотря на появление новых комбинаций бронхолитиков длительного действия, этот оригинальный комбинированный препарат не утратил своего значения и еще надолго останется в клинической и амбулаторной практике.

Литература

1. Carlone S., Angelici E., Palange P. et al. Tolerance to inhaled Du-ovent. A long-term study. Respiration. 1986; 50: Suppl 2: 218-221.

2. Flint K.C., Hockley B., Johnson N.M. A comparison between a combination of ipratropium bromide plus fenoterol in a single metered dose inhaler (Duovent) and salbutamol in asthma. Postgrad. Med. J. 1983; 59: 724-725.

3. Imhof E., Elsasser S., Karrer W. et al. Comparison of bronchodilator effects of fenoterol/ipratropium bromide and salbutamol in patients with chronic obstructive lung disease. Respiration. 1993; 60: 84-88.

4. Philip-Joet F., Reynaud-Gaubert M., Jirou-Najou J.L., Arnaud A. Comparison of Berodual and salbutamol in asthma: a multicenter evaluation. Respiration. 1990; 57: 379-383.

О

x

<u

J

ro

-O

X

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ТЕРАПИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

5.lund L., Madsen F., Svendsen U.G., Weeke B. Comparison of two aerosols containing both fenoterol and ipratropium in a high (Du-ovent) and low (Berodual) concentration, respectively. Respiration. 1986 ; 50 : Suppl 2 : 270-273.

7. Cecere L., Funaro G., De Cataldis G. et al. Long-term treatment with ‘Duovent’ in elderly patients affected by chronic obstructive lung disease. Respiration. 1986; 50: Suppl. 2: 245-248.

8. Чучалин А.Г., Колганова Н.А., Пашкова ТЛ. и др. Беродуал в лечении бронхиальной астмы. Сов. Meд. 1985; 11: 81.

9. Шмелев Е.И., Хмелькова Н.Г., Ноников Д.В. и др. Опыт длительного применения беродуала в лечении больных хроническим обструктивным бронхитом. Teр. архив. 1999; 3: 22-24.

10. Aagaard E., Gonzales R. Management of acute bronchitis in healthy adults. Infect. Dis. Clin. N. Am. 2004; 18: 919-937.

11. Buhagiar B. Acute Bronchitis. Malta Med. J. 2009; 21: 45-48.

12. Smucny J.J., Flynn C.A., Becker L.A. et al. Are b2-agonists Effective Treatment for Acute Bronchitis or Acute Cough in Patients Without Underlying Pulmonary Disease? A Systematic Review. J. Fam. Pract. 2001; 50: 945-951.

13. Wenzel R.P, Fowler III A.A.. Acute Bronchitis. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2125-2130.

14. Логунов О.В., Яковлев В.Н., Корытников К.И. Нарушение бронхиальной проходимости у больных острой пневмонией. Тер. архив. 1979; 51: 27-28.

15. Синопальников А.И., Зайцев А.А. Медленно разрешающаяся/ неразрешающаяся внебольничная пневмония. РМЖ. 2009; 17: 5: 361-367.

16. Степанян И.Э., Щербакова Г.В., Кубракова Е.П. К вопросу о лечении бронхиальной обструкции у больных туберкулезом органов дыхания. Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2004; 11:

12-18.

17. Визель А.А., Яушев М.Ф., Мустафин Р.Р., Гончарова Л.В. Бронхолитическая активность дозируемых аэрозолей при активном туберкулезе органов дыхания. Пробл. туберк. 1995; 2: 7-9.

18. Шмелев Е.И., Куклина Г.М. Современные принципы лечения бронхиальной обструкции у больных туберкулезом легких. Пробл. туберк. 2001; 7: 36-40.

19. Евфимьевский В.П., Романов В.В. Нарушения механики вентиляции у больных саркоидозом органов дыхания. Пробл. туб. 1989; 9: 34-37.

20. Нефедов В.Б. Функциональные исследования легких. Экзогенные аллергические альвеолиты / Под ред А.Г.Хоменко, Ст. Мюллера, В.Шиллинга. М.: Медицина, 1987; 91-194.

21. Шмелев Е.И. Бесфреоновые жидкостные ингаляторы в лечении обструктивных заболеваний легких. РМЖ. 2002; 23.

22. Maesen F.P., Greefhorst L.P, Smeets J.J. et al. Therapeutic equivalence of a novel HFA134a-containing metered-dose inhaler and the conventional CFC inhaler (Berodual) for the delivery of a fixed combination of fenoterol/ipratropium bromide. A randomized double-blind placebo-controlled crossover study in patients with asthma. Respiration. 1997; 64: 273-280.

23. Huchon G., Hofbauer P., Cannizzaro G. et al. Comparison of the safety of drug delivery via HFA- and CFC-metered dose inhalers in CAO. Eur. Respir. J. 2000; 15: 663-669.

24. Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакодинамика ингаляционных бронхолитических средств, применяемых в одной дозе через небу-лайзер у больных с тяжелыми обострениями бронхиальной астмы. Тер. архив. 2002; 3: 17-21.

25. Шмелев Е.И., Хмелькова Н.Г., Абубикиров А.Ф. Применение небулайзерной терапии беродуалом у пациентов с обострением хронического обструктивного бронхита. Тер. архив. 2000; 3: 26-28.

26. Лещенко И.В., Улыбин И.Б., Бушуев А.В. Клиническая и экономическая эффективность небулайзерной терапии в неотложной помощи при приступах бронхиальной астмы. Тер. архив. 2000; 8:

13-16.

27. Балаболкин И. И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003.

28. Маколкин В.И., Овчаренко С.И., Передельская О.А., Аксельрод А.С. Эффект высоких доз бронхолитиков на состояние сердечно-сосудистой системы во время лечения тяжелых обострений бронхиальной астмы. Кардиология. 2004; 2: 65-69.

29. Guerin C., Chevre A., Dessirier P et al. Inhaled fenoterol-ipratro-pium bromide in mechanically ventilated patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159: 1036-1042.

30. ra<ssner F., Hodder R., Bateman E.D. A review of ipratropium bromide/fenoterol hydrobromide (Berodual) delivered via Respimat Soft Mist Inhaler in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Drugs. 2004; 64: 1671-1682.

31. Vincken W., Bantje T, Middle M.V. et al. Long-Term Efficacy and Safety of Ipratropium Bromide plus Fenoterol via Respimat Soft Misttra-de mark Inhaler versus a Pressurised Metered-Dose Inhaler in Asthma. Clin. Drug Investig. 2004; 24: 17-28.

Содержание

Ингалятор omron c17 (ne-c101-ru) компрессорный

ИНГАЛЯТОР OMRON C17 (NE-C101-RU) КОМПРЕССОРНЫЙ — предназначен для преобразования жидкого лекарственного средства в аэрозоль для последующего вдыхания и доставки в дыхательные пути, в соответствии с рекомендациями медицинского специалиста.

Компрессорные небулайзеры Omron разработаны в тесной кооперации с практикующими врачами пульмонологами, экспертами области и пользователями в целях повышения эффективности лечения респираторных заболеваний, таких как астма, хронический бронхит, аллергия и др.

Приборы эффективны в использовании для людей всех возрастов, достаточно лишь сменить маску.

Основное преимущество Omron CompAir NE-C17 состоит в возможности непрерывной работы в сочетании с высокими производительностью и эффективностью.

Принцип работы ингалятора и небулайзерной камеры.

Лекарственное средство, подаваемое через канал для лекарственного средства, смешивается со сжатым воздухом, нагнетаемым компрессором (основным блоком). Лекарственное средство при смешивании со сжатым воздухом превращается в мелкодисперсный аэрозоль и направляется вверх, где при контакте с дефлектором разбивается на множество еще более мелких частиц аэрозоля, со средним размером от 2,5 до 2,75 мкм. При этом около 70% всех частиц имеют размеры меньше 5 мкм, что позволяет аэрозолю глубоко проникать в дыхательные пути, а оставшиеся 30% частиц с более крупным размером оседают в носоглотке. Данная важная особенность позволяет эффективно лечить всю дыхательную систему и не требует переключения между различными режимами для лечения той или иной области дыхательных путей.

ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ:

Качественный аэрозоль с характеристиками, подходящими для лечения нижних дыхательных путей, эффективная доставка аэрозоля в легкие

Размер частиц (MMAD): от 2,5 до 2,75 мкм

Широкий спектр применяемых лекарственных препаратов

Простота проведения ингаляции и чистки после процедуры

Комплектация включает маски для взрослых и детей

Небулайзерную камеру, загубник, насадку для носа можно кипятить

Соответствие Европейскому стандарту EN 13544-1:2007+A1:2009

Гарантия 3 года

ТЕХНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ:

Наименование: Ингалятор компрессорный

Модель: Omron CompAir NE-C17 (NE-C101-RU)

Технология виртуальных клапанов V.V.T.: Нет

Технология вибрирующей сетки V.M.T.: Нет

Длина воздуховодной трубки: 100 см

Средний размер частиц аэрозоля (MMAD — Mass Median Aerodynamic Diameter, аэродинамический диаметр частиц средней массы): от 2,5 до 2,75 мкм

Аэрозоль % < 5 мкм: 70,5 ± 2 %

Емкость резервуара для лекарственных средств: макс. 12 мл

Соответствующий объем для лекарственных средств: мин. 2 мл — макс. 12 мл

Остаточный объем лекарства: 0,7 мл до 0,8 мл

Эффективное распыление лекарственного средства

Производительность (выход аэрозоля): 0,30 мл/мин

Подача аэрозоля: от 0,2 мл до 0,3 мл (2 мл, 1% NaF)

Скорость подачи аэрозоля: от 0,05 мл/мин до 0,08 мл/мин (2 мл, 1% NaF)

Уровень шума: менее 63 дБ

Ручка для переноски: Нет

Работа от аккумулятора: Нет

Работа от сети: Да

Режим работы: Непрерывный

Быстрая и легкая очистка и дезинфекция

Прибор прост в использовании и в уходе. Его легко чистить, а небулайзерную камеру, загубник, насадку для носа и переходник можно кипятить.

Размеры прибора: 145 X 124 X 182 мм. (только компрессор)

Вес прибора: 1060 грамм (только компрессор)

Особенности: непрерывное действие, высокая производительность, средний размер частиц около 2,5 мкм

Сертификация в соответствии с Европейским стандартом EN 13544-1: Да

Опыт применения Беродуала у детей грудного возраста с синдромом бронхиальной обструкции

Болезни органов дыхания на протяжении многих лет стабильно лидируют в структуре заболеваемости детей раннего возраста. Основной этиологической причиной этих заболеваний является группа острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), которые часто протекают с осложнениями [1]. Одним из наиболее частых осложнений ОРВИ у детей раннего возраста является развитие бронхообструктивного синдрома (БОС). Небезопасность БОС, особенно у детей грудного возраста, проявляется в развитии тяжелых нарушений со стороны жизненно важных органов в виде дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, гипоксической энцефалопатии.

БОС — понятие патофизиологическое, это одна из разновидностей нарушения бронхиальной проходимости функционального или органического происхождения вследствие сужения просвета или окклюзии бронхов при очень широком спектре острых и хронических заболеваний.

БОС развивается у 30–50 % детей первых лет жизни, не является самостоятельной нозологической формой и не фигурирует в качестве диагноза. Одним из факторов риска развития БОС у детей грудного возраста являются анатомо-морфологические особенности органов дыхания: в грудной клетке среднезадний размер приблизительно равен боковому, ребра от позвоночника отходят практически под прямым углом, что ограничивает их экскурсию. Хрящи бронхиального дерева податливы, просвет их узкий. Мышечных и эластичных волокон в стенках респираторных альвеол содержится мало, поэтому они легко спадаются, способность пор Крона, которые соединяют альвеолы, обеспечивать коллатеральную вентиляцию при закупорке бронхиол снижена из-за рыхлости соединительной ткани. Слизистая оболочка хорошо васкуляризирована. Все эти особенности способствуют развитию оте­ка и гиперпродукции вязкого бронхиального секрета бокаловидными клетками при воспалении [2]. Именно воспаление в мелких бронхах приводит к развитию БОС.

Большую роль в развитии БОС отводят гиперреактивности бронхов у детей раннего возраста [3]. В основе гиперреактивности бронхов лежит дисбаланс между чувствительностью рецепторов парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС). Подобный механизм наблюдается в 94–97 % случаев гиперреактивности, поскольку у детей первого года жизни ВНС очень лабильна и в норме у них преобладают функции парасимпатического отдела, эффектами которого является сужение бронхов, расширение сосудов, что также способствует развитию бронхоспазма.

Развитие БОС тесно связано с преморбидным фоном, а именно с отягощенным аллергологическим анамнезом, перинатальной патологией, ранним искусственным вскармливанием, рахитом, гиперплазией вилочковой железы, повторными ОРВИ на первом году жизни. Роль ОРВИ в развитии БОС не вызывает сомнения, наиболее часто при данной патологии возбудителями являются вирус гриппа, аденовирус, микоплазма, хламидии. Вирусы вступают в контакт с нервными окончаниями, повреждают М2-рецепторы, изменяют метаболизм нейропептидов, повышая холинергическую чувствительность нервных волокон, и формируют гиперреактивность дыхательных путей [4].

Клинические проявления БОС у детей раннего возраста имеют ряд общих симптомов: удлинение выдоха, экспираторный шум «свистящее дыхание», участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, малопродуктивный кашель, тахипноэ, приступы удушья, снижение в крови парциальной концентрации О2. Наиболее значимой в клинической практике при данной патологии является патогенетическая терапия для восстановления дренажной функции бронхов [5].

С учетом многокомпонентности патогенеза БОС у детей раннего возраста при ОРВИ наше внимание привлек Беродуал — комбинированный препарат, который содержит b2-агонист (фенотерола гидробромид) и холинолитик (ипратропия бромид), имеющие разные точки приложения, а следовательно, и механизм действия. Беродуал, раствор для ингаляций, на данный момент является единственной фиксированной комбинацией бронхолитиков для использования через небулайзер и разрешен к применению у детей с первых месяцев жизни [6].

Материалы и методы

Под нашим наблюдением было 60 детей в возрасте от 1 месяца до 1 года, которые находились на лечении в отделении раннего возраста городской детской клинической больницы г. Полтавы с диагнозом ОРВИ, осложненной БОС. Диагноз ставился на основании клинических методов обследования, учитывая анамнез заболевания и аллергологический анамнез. На фоне стандартной терапии 30 детей получали ингаляции Беродуала через небулайзер (1 капля на 1 кг массы тела до 3 раз в сутки), они составили основную группу. 30 детей получали только стандартную терапию (муколитики, противовоспалительные и противовирусные препараты, селективные b2-агонисты). Эти дети составили контрольную группу. Все дети поступили в отделение в состоянии средней тяжести. У 12 (40 %) детей основной группы в анамнезе отмечался атопический дерматит, в контрольной группе данная патология отмечалась у 4 детей (13,3 %). Анемия 1-й степени отмечена у 6 (20 %) детей основной и у 4 (13,3 %) — контрольной группы.

Результаты и их обсуждение

При анализе клинических проявлений БОС у наблюдаемых нами детей отмечено значительное сокращение времени их продолжительности (рис. 1).

Так, непродуктивный, сухой, приступообразный кашель у детей основной группы наблюдался в течение 3 суток против 5 у детей контрольной группы. Одышка до 60–70 дыханий в минуту с участием вспомогательной мускулатуры в основной группе исчезала в течение первых суток, в контрольной группе — на протяжении 3 суток. В первые же сутки у детей, которые получали терапию Беродуалом через небулайзер, исчезали и свистящие «дистанционные» хрипы, в то время как у детей контрольной группы они отмечались до 4-го дня терапии. Аускультативно у детей основной группы хрипы выслушивались в течение 3 суток против 5 в контрольной группе. Наиболее длительными были проявления интоксикации (бледность, снижение аппетита, вялость, капризность), что объясняется отрицательным влиянием вирусной агрессии, которая не зависела от продолжительности БОС.

Вместе с тем всем детям проводилось в динамике определение сатурации кислорода в крови с помощью пульсоксиметрии. Повышение сатурации кислорода до 96–98 % у детей в основной группе отмечалось на вторые сутки, у детей контрольной группы улучшение сатурации отмечено только на 3-и сутки.

Выводы

Применение Беродуала в ингаляции через небулайзер для купирования острого проявления бронхообструктивного синдрома у детей первого года жизни на фоне ОРВИ является эффективным, позволяет в первые сутки восстановить проходимость бронхиального дерева, что способствует более быстрому восстановлению сатурации кислорода в крови.

Учитывая эффективность, а также безопасность неинвазивного способа доставки препарата в организм и короткую продолжительность применения, можно рекомендовать детям первого года жизни при бронхообструктивном синдроме в качестве бронхолитического средства неотложной помощи раствор Беродуала в ингаляциях через небулайзер.

Bibliography

1. Охотникова Е.Н. Особенности неотложной терапии синдрома бронхиальной обструкции у детей раннего возраста / Е.Н.Охотникова, Е.В. Шарикадзе // Здоровье ребенка. — 2012. — № 4(39). — С. 85-92.

2. Ласиця О.І. Бронхообструктивний синдром у дітей раннього віку та особливості муколітичної терапії / О.І. Ласиця, О.М.Охотникова // ПАГ. — 2004. — № 2. — С. 27-31.

3. Сорока Ю.А. Муколитическая терапия в педиатрической практике / Ю.А. Сорока // Клінічна педіатрія. — 2010. — № 1(22). — С. 10-15.

4. Царькова С.А. Беродуал в лечении бронхообструктивного синдрома: классика и современность / С.А. Царькова, И.В. Лещенко // Пульмонология. — 2007. — № 4. — С. 96-99.

5. Мизерницкий Ю.Л. Диагностика и принципы терапии острой бронхиальной обструкции у детей / Ю.Л. Мизерницкий // Педиатрия. — 2008. — № 1. — С. 77-80.

6. Інструкція для медичного застосування Беродуал (Berodual). Наказ Міністерства охороні здоров’я України від 23.06.10 № 503, рєестраційне посвідчення № UA/10751/01/0.

Ингаляторы при бронхиальной астме: какие бывают, как работают и с какими препаратами используются

Читайте в этой статье:


Приступы астмы сопровождаются острой дыхательной недостаточностью и требуют мгновенного купирования. Устранить дыхательный спазм, избавиться от удушья и нормализовать самочувствие помогает ингаляционная терапия. В отличие от таблеток и уколов она действует максимально быстро, доставляя лекарство непосредственно в бронхи. Какой ингалятор выбрать и как правильно его использовать? В данной статье вы найдете обзор по ингаляторам и препаратам для астматиков.

Преимущества и недостатки различных ингаляторов

1. Небулайзер

Один из эффективных вариантов для домашнего использования. Небулайзер может быть компрессорным (преобразует лекарство в аэрозоль струей воздуха) или с меш-технологией (образует аэрозоль за счет высокочастотной вибрации сетки-мембраны).


Пользоваться таким прибором удобно для профилактики и базового лечения.

Отдельный вид небулайзеров – портативный. Он работает от батареек или аккумуляторов. Их недостатком является сравнительно высокая стоимость.

2. Жидкостный ингалятор


Речь идет о компактном флаконе с дозатором, который всегда можно носить с собой. У жидкостных ингаляторов доступная цена и небольшой размер. Их всегда можно держать под рукой. Правда, пользоваться ими нужно правильно. Во-первых, лекарство попадает в дыхательные пути только на вдохе, а значит необходимо одновременно нажать на флакон и вдохнуть дозу. Во-вторых, действующее вещество может стать причиной побочных реакций, поэтому после ингаляции следует тщательно прополоскать рот.

3. Спейсер


Спейсер – это скорее не ингалятор, а вспомогательное устройство для ингаляторов с дозатором, однако и его стоит выделить в отдельную группу. Такая промежуточная емкость помогает экономно расходовать лекарство и лучше всего подходит для лечения детей, которым сложно контролировать процесс дыхания. Даже если малыш не сделал вдох при нажатии на флакон, можно быть уверенным, что нужная доза попадет в дыхательные пути. Минус спейсера – большой размер. Брать его с собой в дорогу, во время прогулок или путешествий не совсем удобно.

4. Порошковый аэрозоль


Данный ингалятор не требует одновременного нажатия и вдоха. Лекарство в виде порошка не оседает в ротовой полости. При этом вдох должен быть достаточно сильным, что делает порошковые ингаляторы не применимыми у пожилых людей. Еще один недостаток – высокая цена.

5. Гормональный ингалятор


Это устройство действует на основании стероидного вещества широкого профиля. Гормональный ингалятор следует применять только по назначению врача в случае, когда более щадящая терапия не дала результатов. Минус – сильные побочные эффекты и негативное воздействие на обмен веществ.

Препараты для ингалятора: обзор самых популярных лекарственных средств


При лечении бронхиальной астмы используются препараты с разнообразным спектром действия: от базовой терапии до снятия острых приступов. Самыми популярными являются следующие:

  • Симпатомиметики (Тербуталин, Сальбутамол, Пирбуретол и пр.) – расширяют бронхи и стимулируют их работу.
  • Блокаторы группы М-холинорецепторных (например, Атровент) – расслабляют бронхи.
  • Метилксантиновая группа (например, Теофиллин) – устраняют бронхоспазмы, расслабляя гладкую мускулатуру бронхов.


Кроме того, врач может назначить ингаляции с Лазолваном, Беродуалом или Сульфатом магния. Для детей и людей с непереносимостью лекарственных средств в качестве вещества для ингаляций применяется физраствор.

Когда ингаляции противопоказаны

Лечение ингаляциями не всегда возможно. Правда, в данном случае речь идет не об отдельных видах устройств, а о лекарственных средствах, которые требуется вдыхать. Отказаться от такой терапии придется при наличии ряда противопоказаний:

  • Кашель с кровью (легочное кровотечение), а также серьезные болезни легких (эмфизема и пневмоторакс).
  • Болезни сердца и сосудов, повышенное давление.
  • Индивидуальная непереносимость отдельных веществ.
  • Недавно перенесенный инсульт или инфаркт.

При выборе лекарства для терапии и профилактики приступов астмы следует проконсультироваться с врачом. Только специалист может подобрать подходящий препарат и грамотную схему лечения.


В заключение, стоит отметить, что важно не только приобрести нужный ингалятор, но и научиться правильно его использовать.

Обязательно ознакомьтесь с инструкцией к небулайзерам. В случае с ингалятором с дозатором потребуется особая сноровка (вдыхать препарат необходимо в момент нажатия на флакон). Если выбранное лечение не снимает симптоматику и не улучшает качество жизни, необходимо повторно обратиться к врачу для внесения корректировок.

инструкция по применению при бронхиальной астме, аналоги, можно ли применять при беременности

Выбор лекарственного средства для лечения бронхиальной астмы проводится врачом на основании имеющихся данных диагностики с учетом причин возникновения заболевания. Основными задачами терапии являются предотвращение бронхоспазма и быстрое снятие симптомов дыхательной недостаточности. Применение препарата Беродуал помогает быстро добиться заметного улучшения состояния больного, подходит для лечения взрослых, детей и беременных женщин во втором триместре, а также позволяет отсрочить необходимость назначения гормональных лекарств.

Показания к приёму

Беродуал назначают при хронических заболеваниях органов дыхания, основным симптомом которых является обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся обратимым спазмом бронхов и приступами сухого кашля. Официальный производитель лекарственного препарата в сопроводительной инструкции указывает следующие показания к его назначению:

Беродуал помогает подготовить дыхательные пути к введению гормонов, муколитиков, антибиотиков, а также используется с профилактической и диагностической целью для уточнения патогенеза заболевания.

Возможные ограничения

Список существующих противопоказаний, указанный в инструкции по применению препарата Беродуал, содержит длинный перечень названий возможных патологий. Ограничения по использованию лекарства могут носить временный или постоянный характер, поэтому основным условием безопасного лечения этим средством является предварительная консультация с врачом.
В группу абсолютных противопоказаний входят:

  1. Первый триместр беременности и поздний предродовой период у женщин. На раннем этапе вынашивания прием Беродуала может спровоцировать аномалии развития плода, а в поздние сроки негативный эффект от приема лекарственного средства может проявляться в угнетении дыхательной функции новорожденного ребенка.
  2. Заболевания сердца, протекающие с синдромом тахикардии, тахиаритмии или с признаками гипертрофии миокарда.
  3. Индивидуальная непереносимость действующего вещества или повышенная чувствительность к компонентам лекарства.

В группу относительных противопоказаний входят заболевания и патологические состояния организма, при которых применение препарата Беродуал часто сопровождается побочными эффектами и принимать его можно только под врачебным контролем:

  • Артериальная гипертензия.
  • Сердечная недостаточность.
  • Ишемическая болезнь сердца.
  • Сахарный диабет.
  • Обструкция мочевыводящих протоков.
  • Аденома простаты.
  • Глаукома.
  • Гипертиреоз.
  • Муковисцидоз.

Лечить бронхиальную астму с использованием препарата Беродуал при наличии перечисленных патологий следует под наблюдением врача и лучше в условиях стационара. Для эффективного и безопасного домашнего лечения рекомендуется применять лекарственные средства из другой группы, аналогичные по лечебному эффекту, но отличающиеся по действующему веществу. Использование препарата для проведения ингаляций у детей младше года, пациентов пожилого возраста, беременных и лактирующих женщин, а также у больных с патологией почек использование возможно в качестве средства оказания неотложной помощи. Для длительной терапии – более одного месяца – предпочтительнее применять комбинацию медикаментов из нескольких фармакологических групп.

Механизм действия

Описание механизма действия в аннотации содержит медицинские термины и большой объем научной информации, сложной для восприятия и требующей грамотного объяснения. Если обобщить сведения, указанные производителем, то принцип работы раствора для ингаляций или аэрозоля Беродуал заключается в блокировке гистаминовых рецепторов и расслаблении гладкой мускулатуры бронхов. Механизм комбинированного воздействия двух активных компонентов позволяет уменьшить роль аллергического раздражителя в возникновении бронхоспазма и восстановить проходимость дыхательных путей. В результате, человек, страдающий от проявлений обструкции, начинает нормально дышать. Одним из преимуществ лекарства Беродуал является то, что в его составе нет гормональных компонентов, в отличие от таблеток медикамент в виде спрея или раствора оказывает местное действие, не вовлекая в процесс эндокринную систему и не вызывая глобальных перестроек в организме. Положительный эффект от однократного применения достигается через 15 минут и сохраняется на протяжении 6 часов, что позволяет использовать Беродуал в схеме консервативной терапии или для снятия симптомов обострения у взрослых пациентов 2-3 раза в сутки.

Действующие компоненты

В состав препарата Беродуал входят два активных компонента, обеспечивающих лечебный эффект. При производстве лекарственного средства использовались фенотерола гидробромид и ипратропия бромида моногидрат, обладающие бронхолитической активностью. Оригинальный препарат, производимый в Германии и Италии, в отличие от более дешевых индийских заменителей, содержит действующие вещества высокой степени очистки в определенной пропорции. В 1 мл раствора находится 500 мкг фенотерола и 260 мкг ипратропия бромида.

Формы выпуска

Беродуал выпускают в двух лекарственных формах: виде раствора для ингаляций, который предназначен для разведения, и готового к использованию ингалятора с аналогичным содержанием активных компонентов.

  1. Ампулы или, точнее, флаконы с жидкостью объемом 20 мл оснащены пластиковой крышкой-капельницей с индикатором первого вскрытия, упрощающей отсчет капель, которые нужно использовать.
  2. Баллон со спреем Беродуал Н рассчитан на 200 впрыскиваний и укомплектован мундштуком для удобства использования. Ингалятор содержит жидкость, а не порошок для распыления, в отличие от похожих средств от бронхиальной астмы.

Вне зависимости от формы выпуска препарат отпускается из аптек по рецепту врача.

Руководство по приёму

Кратность приема и дозировка препарата Беродуал выбираются врачом с учетом индивидуальных особенностей, возраста и наличия сопутствующих патологий.

  • Делать раствор для заправки небулайзера необходимо перед каждым применением. Старую жидкость сливают, емкость промывают проточной водой и заливают новую порцию разведенного физраствором лекарства.
  • Пить Беродуал нельзя, он предназначен только для ингаляторного введения, а также не рекомендуется разводить препарат дистиллированной водой.
  • Использование готового спрея для ингаляций допускается не чаще 3 раз в день, при этом количество впрыскиваний определяется врачом.

Лечение грудничков до года с помощью препарата Беродуал проводится редко. Особенности строения и функционирования дыхательной системы у малышей отличаются, поэтому педиатры выбирают менее сильнодействующие лекарства.

Побочные реакции

При лечении препаратом Беродуал важно правильно выбрать дозировку и рассчитать длительность курса. При соблюдении рекомендованной схемы вероятность возникновения побочных эффектов является средней:

  1. Применение лекарства в течение длительного времени представляет опасность увеличения тяжести приступов, что затрудняет оказание первой помощи при снятии бронхоспазма.
  2. Во время применения лекарства отмечаются нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, которые проявляются в виде тахикардии, повышении артериального давления и приступов аритмии.
  3. Неврологическая симптоматика – тремор, тревожность, судорожная готовность, бессонница, головные боли, нарушение работы внешних анализаторов – встречаются при существенном превышении дозировки или при длительном приеме средства.
  4. Довольно часто возникают нарушения со стороны почек, проявляющиеся в задержке мочи, аллергические, а также негативные желудочно-кишечные реакции, такие как тошнота, рвота, понос.

Возникновение побочных эффектов является поводом для отмены препарата и выбора лекарственного средства из числа доступных аналогов.

Что лучше и эффективнее Беродуал или Амбробене для ингаляций

При воспалительных процессах нижних дыхательных путей оптимальный вариант лечения – ингаляции через небулайзер. Часто назначаемыми лекарственными средствами становятся Беродуал и Амбробене. А часто возникающим вопросом, – какому из препаратов отдать предпочтение, какой лучше справится с заболеванием. Сравним оба препарата. Рассмотрим плюсы и минусы каждого и возможность взаимозаменяемости:

Беродуал – экстренная помощь

Препарат – бронходилататор, лечебное действие которого обусловлено двумя составляющими:

  • М-холиноблокатором – ипратропия бромидом.
  • Бета-адреномиметиком – фенотеролом.

Оба компонента оказывают расслабляющее действие на гладкую мускулатуру бронхо-легочного дерева, снимают гипертонус, понижают секреторную функцию бронхов. Препарат не относится к гормональной терапии, поскольку в его составе отсутствуют кортикостероиды, что позволяет проводить лечение различным категориям пациентов.

При ингаляции Беродуалом улучшение состояния заметно через 7-10 минут, максимальное содержание в крови наблюдается через 2-2,5 часа. Быстрое устранение бронхоспазма позволяет использовать лекарство как «скорую помощь» при астматических приступах удушья, так и в длительной терапии бронхо-легочных заболеваний. Беродуал назначают:

  1. Для купирования приступов астмы.
  2. Снятия обструкции при бронхитах различной этиологии.
  3. Облегчения кашля за счет снижения гиперсекреции бронхов.
  4. Улучшения вентиляции легких при ХОБЛ.

Для ингаляции пользуются уже готовым к применению раствором, который разводят физиологическим раствором. Концентрация лекарственного средства отмеривается капельно, в зависимости от возрастной категории и сопутствующих заболеваний.

Амбробене – избавление от мокроты

Главный действующий компонент препарата – гидрохлорид амброксола. Оседая на слизистой бронхов, это вещество разрушает клеточную структуру экссудата, снижая его вязкость, что способствует более легкому отхождению мокроты.

Кроме того амброксол активизирует деятельность ресничек внутреннего эпителия. Скопившаяся слизь быстрее продвигается по бронхиальному дереву, снижается отек тканей, улучшается газообмен легких.

Активное действие препарата отмечается через 30 минут после ингаляторного введения, а максимальная доза достигается на 3 сутки. Амброксол обладает пролонгированным эффектом, поскольку образует суфрактанты. Это вещества, защищающие слизистую бронхо-легочного аппарата и усиливающие муколитическое воздействие на мокроту. Амбробене используют:

  • При вязкой, трудно отходящей мокроте.
  • Для улучшения дренажной функции бронхов.
  • Для разжижения экссудата и устранения сухого кашля.

Для ингаляций подходит жидкая форма препарата, необходимое количество которого разводят в соотношении 1:1 с физраствором. Дозировка зависит от возраста и состояния пациента.

Общие моменты

Сравнивая Амбробене и Беродуал, стоит отметить, что оба средства назначаются при схожих патологиях и имеют общие противопоказания. При ингаляторном введении и тот, и другой оказывают:

  • Местное воздействие, попадая на слизистую бронхиального дерева.
  • Пролонгированное действие, всасываясь в общий кровоток.

Активные вещества обоих средств способны проникать через плацентарный барьер, поэтому противопоказанием как для Беродуала, так и для Амбробене является I триместр беременности.

Сравнительная характеристика

Чтобы понять, возможна ли взаимозаменяемость препаратов, проведем сравнительный анализ.

Параметры для сравнения Беродуал

 

Амбробене
Действующее вещество · ипратропия бромид.

· фенотерол

· амброксол
Принцип действия Спазмолитик Муколитическое средство
Оказываемый эффект Расслабляет гладкую мускулатуру, в короткие сроки снимает обструкцию. Как результат – улучшение вентиляции легких Разжижает мокроту, усиливает дренажную функцию реснитчатого эпителия, очищает трахею и бронхи от слизи. Результат – улучшение вентиляции легких
Когда назначают · бронхоспазм.

· купирование приступа БА.

· бронхит с астматическим компонентом

· воспалительные заболевания бронхо-легочного аппарата с образованием густой вязкой мокроты.

· воспалительные процессы, сопровождающиеся сухим кашлем

Экстренная помощь Да. Устраняет бронхоспазм за 5 – 7 минут Нет. Не оказывает антиспастического действия
Использование у детей и беременных женщин До 2-х лет противопоказан, допустимо применение по экстренным показаниям под медицинским контролем.

Опасен в I триместре беременности, во II, III  назначается по экстренным показаниям с осторожностью.

Разрешен с младенческого возраста при условии правильно подобранной дозировки.

В I триместре не назначается, в последующий период лечение проводится под контролем анализов.

Как видно из таблицы, Амброксол и Беродуал имеют различный механизм воздействия. Поэтому, несмотря на схожий конечный результат, говорить об их взаимозаменяемости не приходится.

Особенности применения

Определить патологию «на глаз» и решить, какое из средств подойдет в конкретном случае непросто. Важно запомнить несколько правил:

  1. При наличии кашля со скудной или тяжело отходящей мокротой назначают Амбробене.
  2. При тех же симптомах и признаках бронхоспазма применяют Беродуал.
  3. При сочетании препаратов вначале проводят ингаляцию с Беродуалом. Через 10-15 минут – время достаточное для расслабления гладкой мускулатуры – ингаляцию с Амбробене.
  4. В некоторых случаях, когда наблюдается затрудненное дыхание с сухим натужным кашлем, лучший эффект дает совместное ингалирование. Препараты смешивают в одном стаканчике: 10 капель Беродуала, 2 мл Амбробене, 2 мл физраствора.
  5. Детям до 2-х лет процедуры проводят в условиях лечебного учреждения.

Оба препарата применяемые через ингалятор отлично справляются со своей лечебной функцией. Но они не способны заменить друг друга в силу различного механизма действия. Для достижения результата важно правильно определить патологию.

инструкция по применению, использование раствора и аэрозоля для ингаляций, дозировка

Беродуал для ингаляций применяют для лечения заболеваний органов дыхания. Используют его в том случае, если у больного имеется бронховая или легочная обструкция. Выпускают Беродуал в виде карманного ингалятора или аэрозоля для людей, страдающих от бронхиальной астмы. Также выпускают препарат в виде раствора для ингаляций, проводимых при помощи небулайзера или специального ингалятора.

Это наиболее популярное средство, обладающее бронхорасширяющими свойствами. Согласно инструкции по применению, Беродуал имеет много преимуществ, но также у него есть противопоказания и побочные эффекты.

Принцип действия

В состав Беродуала для ингаляций входят следующие вещества: феналотроп и ипратропия бромида. Одновременное действие этих двух компонентов способствуют быстрому снижению спазма гладкой мускулатуры, который и вызывает проблемы с дыханием. Препарат защищает от развития бронхолитических спазмов, к которому приводят такие факторы, как холодный воздух, аллергены и т. д.

Благодаря феналотропу снимается отечность, что позволяет избавиться от скапливания мокроты и появления мокрого кашля. Препарат пользуется большой популярностью у астматиков, так как позволяет снять спазм, не нарушая газообмена. Кроме того, эти два вещества не оказывают никакого влияния на газообмен. Они лишь способствуют уменьшению количества слизи и снятию спазм. Положительный эффект достигается даже при приеме небольших доз.

Показания к применению и преимущества препарата

Согласно инструкции, Беродуал используют для ингаляций при следующих заболеваниях:

  • хронический абстрактный бронхит;
  • эмфизематозный бронхит;
  • бронхиальная астма;
  • для подготовки дыхательных путей к использованию некоторых лекарственных средств, способных вызвать аллергическую реакцию;
  • при заболеваниях, которые могут привести к развитию бронхолитического спазма.

Беродуал для ингаляций выпускают в очень удобной форме в виде специального ингалятора, которым легко пользоваться пациентам, страдающих астмой. Также препарат может применяться в виде обычного раствора, который используют в домашних условиях через небулайзер. Это удобно для маленьких детей, болеющих астмой, и пожилых людей, которые очень слабы.

Преимуществом препарата является его быстрый эффект, который наступает через 15 – 20 минут, когда больной начинает ощущать значительную легкость при дыхании. Максимальный эффект наступает через два часа после применения ингалятора и сохраняется до 6 часов. Благодаря Беродуалу устраняется спазм бронхов, способствуя облегчению дыхания. Бронхи и сосуды расслабляются и происходит сокращение секреции железами, выделяющими мокроту и слизь.

Беродуал применяют в комплексном лечении. Ингаляции с этим препаратом и физраствором оказывают наилучший эффект. Кроме этого, Беродуал устраняет симптомы обструкции.

Противопоказания и побочные эффекты

Хотя этот препарат и можно принимать людям с проблемами кровеносных сосудов и сердца, но если такие заболевания очень тяжелые, то лучше всего отказаться от его приема, иначе можно навредить организму. К ним относят:

  • кардиомиопатию обструктивного гипертрофического характера;
  • коронарную недостаточность;
  • инфаркт миокарда;
  • гипертензию артериального типа;
  • тахиаритмию.

Кроме того, такое средство следует принимать с осторожностью людям, имеющих проблемы с мочевым пузырем, например, при обструкции его шейки, а также тем, кто страдает гипертиреозом, феохромоцитомой и муковисцидозом. Запрещен он людям с непереносимостью компонентов этого средства, беременным и кормящим женщинам, а также детям до шестилетнего возраста.

Побочные эффекты могут быть следующие:

  • головная боль, нервозность, головокружение, иногда нарушение психики;
  • местное раздражение, кашель, в редких случаях – парадоксальный бронхоспазм;
  • учащенное сердцебиение, тахикардия, аритмия, повышенное или пониженное артериальное давление;
  • иногда – аллергия в виде крапивницы или сыпи, отека языка, губ или даже лица;
  • тошнота или рвота.

Применение раствора Беродуал

Раствор для ингаляций представляет собой комбинированный препарат, оказывающий бронхолитическое действие. Он прозрачного цвета, без запаха и не содержит взвешенных частиц. Для проведения процедуры раствор необходимо разбавить в воде перед самым его применением. Между ингаляциями делают перерыв не меньше чем на 4 часа. Для использования раствора Беродуала требуется небулайзер, потому что все другие самодельные устройства способны вызвать передозировку.

Выпускают препарат в стеклянных флаконах, которые оснащаются капельницами для точной дозировки. Стандартная упаковка содержит 20 мл раствора. Нужно соблюдать точную дозировку, которую должен назначить лечащий врач. Перед применением необходимую дозу средства разводят физиологическим раствором, причем запрещено разбавлять его обычной или дистиллированной водой. Для каждой новой процедуры рекомендуется использовать новый свежий раствор. Длительность ингаляции зависит от вида небулайзера и от способа ингаляции, главное, чтобы весь раствор был израсходован по дозе.

Согласно инструкции, для ингаляций с Беродуалом дозировка должна быть следующей:

  • взрослым и детям старше 12 лет во время приступа бронхиальной астмы – 20 капель;
  • людям, страдающих тяжелой степенью бронхоспазма – 50 капель;
  • детям от 6 до 12 лет – 10 капель;
  • детям до 6 лет – 5 капель.

Во всех случаях раствор следует разбавлять физраствором объемом 4 мл. Если отсутствует положительный эффект, то рекомендуется добавлять по 2 – 3 капли, чтобы добиться видимого эффекта. Но нужно помнить, что для взрослого человека максимальная доза в сутки составляет 80 капель, а для ребенка – 40 капель. Грудным детям рекомендовано 10 капель в сутки.

Применение аэрозоля Беродуал

Согласно инструкции, аэрозоль назначают взрослым и детям старше 6 лет по две дозы для симптоматического лечения и в качестве профилактики хронических обструктивных заболеваний органов дыхания. Через 5 минут необходимо посмотреть на реакцию организма. Если приступ купировался слабо, то разрешается сделать еще два впрыскивания аэрозоля. При отсутствии и в этом случае эффекта следует обратиться ко врачу, а при тяжелом приступе нужно срочно вызвать неотложную помощь для устранения одышки и нормализации дыхания.

Чтобы применение аэрозоля принесло максимальную пользу, его следует использовать правильно. Перед каждым использованием баллон необходимо встряхивать. Нужно снять защитный колпачок, сделать выдох и поместить в полость рта мундштук. Баллончик при этом располагают вверх дном. Рекомендуется сделать глубокий вдох и сразу же нажать на баллончик, дыхание задерживают на несколько секунд и выдыхают.

Обычно Беродуал аэрозоль назначают по 1 – 2 дозы 3 раза в день. Специальный адаптер для рта был разработан таким образом, чтобы впрыскивать точную дозировку этого средства, а использовать другие аэрозоли не рекомендуется. Один аэрозольный баллон содержит ровно 200 доз препарата.

Симптомы передозировки следующие:

  • гипертензия;
  • тахикардия;
  • аритмия;
  • сердцебиение;
  • прилив крови к лицу;
  • ангинальная боль.

В этом случае, чтобы избавиться от симптомов, используют транквилизаторы или седативные лекарственные средства.

Применение аэрозоля для ингаляций имеет противопоказания:

  • тахиаритмия;
  • гиперчувствительность;
  • гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

Его не рекомендуется использовать при беременности, так как способен вызвать сокращение матки.

Побочные эффекты применения аэрозоля:

  • головная боль;
  • нервозность;
  • тахикардия;
  • головокружение;
  • учащенное сердцебиение;
  • понижение или повышение артериального давления;
  • тошнота;
  • кашель;
  • рвота;
  • сыпь, крапивница;
  • судорога;
  • чрезмерное потоотделение;
  • гипокалиемия;
  • судорога;
  • задержка мочи.

Если препарат вызывает ряд негативных последствий, то следует прекратить его прием.

Таким образом, для лечения различных заболеваний дыхательной системы врач может порекомендовать Беродуал. Ингаляции с ним помогают устранить симптомы недуга, но использовать препарат необходимо с осторожностью, потому что, несмотря на положительные качества, у него имеется ряд побочных эффектов.

Ингаляционный кортикостероид добавлен к ПРИНЦИПУ исследования COVID-19 19 в испытании пожилых людей (ПРИНЦИП).

Под руководством Оксфордского университета исследование PRINCIPLE оценивает методы лечения, которые могут помочь людям в возрасте старше 50 лет быстро выздороветь от болезни COVID-19 и предотвратить необходимость госпитализации.На данный момент в исследовании приняли участие более 2100 добровольцев со всей Великобритании.

У некоторых пациентов с COVID-19 иммунный ответ организма на вирус может вызвать сильное воспаление, которое может повредить клетки дыхательных путей и легких. Вдыхание будесонида, который часто используется для лечения астмы и ХОБЛ, в дыхательные пути помогает направить противовоспалительное лечение, потенциально сводя к минимуму повреждение легких, которое в противном случае могло бы быть вызвано вирусом.

Участники исследования будут случайным образом распределены для получения лечения по почте наряду с обычной помощью врача общей практики.Они будут проинструктированы принимать ингаляционные кортикостероиды два раза в день в течение 14 дней, при этом каждая затяжка обеспечивает дозу 400 мкг будесонида.

Затем участников будут наблюдать в течение 28 дней, и их результаты будут сравниваться с результатами участников, которые были рандомизированы для получения только обычного ухода.

«Будесонид — это относительно дешевый, безопасный и простой в применении препарат для лечения респираторных заболеваний, который может сыграть свою роль в лечении COVID-19», — сказал Крис Батлер, профессор первичной медицинской помощи в отделении первичной медицинской помощи Наффилда. Медицинские науки и руководство исследованием PRINCIPLE.

«Только путем включения добровольцев в рандомизированное контролируемое исследование, такое как PRINCIPLE, мы можем оценить, есть ли явные преимущества или вред, связанные с потенциальными методами лечения, такими как будесонид».

Тем не менее, Батлер сказал, что для исследования по-прежнему требуется «намного больше» добровольцев, чтобы ответить на вопрос, как не допустить госпитализации людей с COVID-19.

Ричард Хоббс, профессор медицинских наук первичной медико-санитарной помощи и один из руководителей исследования, сказал, что из клинических испытаний было известно, что внутривенное лечение кортикостероидами с дексаметазоном может снизить смертность у пациентов, которые уже госпитализированы.

«Если мы обнаружим, что будесонид является эффективным способом лечения болезни COVID-19 и предотвращения госпитализации, то после одобрения регулирующими органами его можно будет быстро развернуть по всей Великобритании».

Улучшенная доставка фенотерола плюс ипратропия бромида с использованием Респимат® по сравнению с обычным дозированным ингалятором

Реферат

Астму можно эффективно лечить с помощью ингаляционных бронходилататоров. Цель этого исследования состояла в том, чтобы описать зависимость доза-реакция комбинированных доз фенотерола гидробромида (F) и ипратропия бромида (I) (F/I), доставленных через Respimat®, ингалятор мягкого тумана, и установить Respimat ® такая же эффективная и безопасная, как стандартная продаваемая доза F/I (100/40  мкг), которая доставляется через обычный дозирующий ингалятор (MDI).

В двойном слепом (внутри устройства) перекрестном исследовании со сбалансированной неполной блок-схемой 62 пациента со стабильной бронхиальной астмой (средний объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ) 63% от ожидаемого) были рандомизированы в пяти исследованиях. центры для получения пяти из восьми возможных видов лечения: плацебо, F/I 12,5/5, 25/10, 50/20, 100/40 или 200/80   мкг, доставленных через Respimat®; F/I 50/20 или 100/40  мкг доставляли через MDI.

Результаты легочной функции были основаны на наборе данных по протоколу, включающем 47 пациентов.Все дозы F/I вызывали большее увеличение ОФВ 1 , чем плацебо. Была получена логарифмическая линейная зависимость доза-реакция для среднего увеличения ОФВ 1 до 6 ч (AUC 0–6 ч ) и пикового ОФВ 1 во всем диапазоне доз, вводимых Респимат®. Статистически не было продемонстрировано терапевтической эквивалентности между какой-либо дозой Ф/И, вводимой Респимат®, по сравнению с ДАИ. Однако дозы 12,5/5 и 25/10 мкг F/I, введенные с через Respimat®, были ближе всего (немного выше) к дозе F/I 100/40 µg, доставленной через MDI.Фармакокинетические данные 34 пациентов показали двукратное повышение системной доступности обоих препаратов после ингаляции Респимата® по сравнению с ДИ. В целом активное лечение хорошо переносилось и было безопасным в отношении основных показателей жизнедеятельности, электрокардиографии, лабораторных показателей и нежелательных явлений.

Таким образом, комбинированное введение фенотерола гидробромида и ипратропия бромида через Respimat® столь же эффективно и безопасно, как и более высокие дозы через дозированный ингалятор.

Национальные и международные руководства по лечению астмы рекомендуют ингаляции бета- 2 -агонистов короткого действия, когда это требуется пациенту, в качестве начальной бронхолитической терапии при острой тяжелой астме 1–6. Кроме того, это может быть дополнено антихолинергическими средствами при недостаточном контроле астмы 7.

Симпатомиметик, фенотерола гидробромид (F), обладает высокой активностью и селективностью в отношении бета- 2 -адренорецепторов и вызывает бронходилатацию за счет расслабления гладкой мускулатуры бронхов.Ипратропия бромид (I) имеет другой механизм действия, действуя как антихолинергический агент на мускариновые рецепторы в дыхательных путях, уменьшая бронхоконстрикцию. Эти два соединения также различаются по фармакодинамике: F имеет быстрое начало действия, вызывая быструю бронходилатацию короткого действия. Напротив, I имеет более медленное начало, но более продолжительное действие. Этот дополнительный механизм между F и I привел к их использованию в комбинациях с фиксированными дозами в течение нескольких лет [8-11].

В настоящее время имеется ряд ингаляторов для проведения противоастматической терапии 12.Дозированные ингаляторы (ДИ) являются наиболее распространенными из-за их безопасности, эффективности и простоты использования. Однако в этих устройствах используются пропелленты на основе хлорфторуглеродов (ХФУ), которые изымаются из обращения по экологическим соображениям 13. В настоящее время разрабатываются альтернативы ДИ на основе ХФУ, некоторые из которых уже доступны. К ним относятся MDI, содержащие гидрофторалкановые пропелленты, и ингаляторы сухого порошка (DPI) 14, 15, причем каждое устройство имеет преимущества и недостатки, основанные на характеристиках осаждения в легких, надежности, консистенции и простоте использования.Кроме того, был разработан Respimat® (Boehringer Ingelheim KG, Ингельхайм, Германия): многоразовый ингалятор с механическим приводом, не содержащий пропеллента, многодозовый ингалятор мягкого тумана (SMI). Респимат® высвобождает лекарственный раствор в виде мягкого тумана в течение 1,2 с со скоростью частиц (∼10 м·с −1 ), что в пять раз меньше, чем при использовании обычных ДИ16. доза приходится на фракцию мелких частиц (частицы диаметром <5,8 мкм). Сцинтиграфические исследования показали, что меньший размер частиц и более низкая скорость доставки дозы Респимата® улучшают отложение в легких по сравнению с обычными ДИ 17–23.Кроме того, клинически значимая бронходилатация наблюдалась в двухсторонних перекрестных пилотных исследованиях с прототипом SMI, доставляющим либо F, либо I, у астматиков или пациентов с хронической обструктивной болезнью легких 24, 25.

Настоящее исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности препарата Респимат® при доставке комбинированных доз Ф и И (Ф/И) по сравнению с обычным ДИ у пациентов со стабильной астмой.

Материалы и методы

пациентов

Пациенты, подходящие для исследования, были в возрасте 18–65  лет со стабильной круглогодичной бронхиальной астмой по определению Американского торакального общества 26.При первоначальном скрининговом посещении каждый пациент давал письменное информированное согласие и проходил полное медицинское обследование для выполнения критериев включения и исключения. Включенные пациенты имели стабильную астму без госпитализации по поводу обострения и без серьезной смены лекарств в течение ≥6 недель до исследования. У всех включенных пациентов начальный объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ) составлял 40–80% от прогнозируемого нормального значения в соответствии со стандартными критериями 27, 28. Кроме того, у всех пациентов наблюдалась обратимая обструкция дыхательных путей, о чем свидетельствует увеличение в ОФВ 1 ≥15% в течение 60 мин после вдыхания двух вдохов 50/20 мкг F/I через MDI без спейсера после отмены других бронхорасширяющих препаратов.Кроме того, исходный уровень ОФВ 1 для каждого пациента в каждый день тестирования должен был быть в пределах 20% и 0,3  л от значения, полученного в первый день тестирования. Приемлемыми субъектами были некурящие или бывшие курильщики, которые бросили курить в течение ≥ 1  лет и со стажем не более десяти пачек лет. Субъекты исключались, если у них была инфекция дыхательных путей, тяжелое обострение астмы в течение 6 недель до исследования или непереносимость исследуемых препаратов или вспомогательных веществ. Пациенты также не допускались к участию, если они были беременны или кормили грудью, получали пероральные кортикостероиды в течение 6 недель до исследования или получали бета-блокаторы.Соответствующее время отмены использовалось для других легочных препаратов (антигистаминные препараты 48  ч, ингаляционные бета- 2 -симпатомиметики короткого действия 8  ч, ингаляционные бета- 2 -симпатомиметики длительного действия 48  ч, ингаляционные антихолинергические препараты 12  ч, ксантины замедленного высвобождения 72  ч. ). Использование ингаляционного кромолина натрия/недокромила и стабильное использование ингаляционных кортикостероидов разрешалось за 1  часа до предварительной оценки функции легких.

Шестьдесят два подходящих пациента были рандомизированы.Данные восьми пациентов из одного испытательного центра были исключены из анализа эффективности и безопасности из-за серьезных нарушений протокола. Остальные 54 пациента были включены в анализ безопасности. Пятьдесят пациентов были включены в набор данных об эффективности лечения, поскольку один пациент отказался от исследования после первого дня испытаний, а трое пациентов были исключены из-за недостаточности данных. После досрочного прекращения лечения еще одного пациента и исключения двух других пациентов с неполными данными, анализ по протоколу, наконец, был основан на 47 пациентах без серьезных нарушений протокола (таблица 1⇓).

Таблица 1—

Демографические данные пациентов и исходные характеристики

Это исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и одобрено Комитетом по этике Федеральной палаты врачей земли Рейнланд-Пфальц (Landesärztekammer von Rheinland-Pfalz).

Дизайн исследования

В рандомизированный пятипериодный перекрестный (сбалансированный неполный блок) план в пяти исследовательских центрах включены пациенты, получавшие пять из этих восьми возможных видов лечения: плацебо; П/И дозы 12.5/5, 25/10, 50/20, 100/40 или 200/80  мкг доставлено через Респимат®; или дозы F/I 50/20 или 100/40  мкг, доставляемые с использованием обычного ДИ. В каждый день тестирования пациенты вдыхали либо одну ингаляцию Респимат®, либо две ингаляции , доставленные через ДИ: либо две ингаляции 50/20 мкг, либо одну ингаляцию 50/20 мкг F/I плюс одну ингаляцию плацебо ДИ (все устройства от Берингер-Ингельхайм КГ). Лечение было открытым между устройствами и двойным слепым методом внутри каждого устройства. Легочную функцию пациентов (ОФВ 1 и форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ)), нежелательные явления и жизненные показатели оценивали в течение 6  часов после ингаляции, как описано ниже.Дни тестирования были разделены на ≥2 дня, и лекарство вдыхалось в одно и то же время в каждый день тестирования ± 0,5  часа, между 07:00 и 10:00 ч.

Методы

Легочную функцию (ОФВ 1 , ФЖЕЛ) измеряли с помощью спирометрии в начале исследования, затем через 5, 15, 30, 60 и 90  мин и через 2, 3, 4, 5 и 6  ч после введения тестируемого препарата на всех дни испытаний. Первичной конечной точкой был средний ОФВ 1 в литрах. Это было определено как площадь под кривой изменения ОФВ 1 по сравнению с исходным уровнем в день теста до 6 ч, деленная на 6 ч (AUC 0–6 ч ).Вторичными конечными точками, используемыми для оценки бронхорасширяющего ответа пациента, были пиковое изменение ОФВ 1 , время до начала и продолжительность терапевтического ответа и время до пика терапевтического ответа. Терапевтический ответ определяли как измерение ОФВ 1 , превышающее значение до введения дозы на 15% в любое время в течение 6-часового периода наблюдения. Время до начала определяли как линейную интерполяцию времени первого терапевтического ответа и времени наблюдения непосредственно перед первым терапевтическим ответом (даже если это было значение до введения дозы).

Системную фармакокинетику F и I также оценивали как вторичную конечную точку и определяли путем измерения уровней в плазме и экскреции с мочой обоих препаратов после доставки у 34 пациентов из двух исследовательских центров. Плазменные концентрации F или I измеряли в образцах крови перед введением дозы и через 3, 10, 59 и 119  мин после ингаляции. Экскрецию обоих препаратов с мочой оценивали путем сбора образцов мочи до введения дозы и в интервалах времени 0–0,5 и 0,5–6  ч после ингаляции тестируемого препарата.Концентрации F и I измеряли с помощью радиоиммуноанализа и радиорецепторного анализа соответственно. Данные об экскреции с мочой были объединены в период от 0 до 6  часов. Пределы количественного определения этих анализов составляли 20 пг·мл -1 для F в плазме и моче и 50 и 200 пг·мл -1 для I в плазме и моче соответственно. Радиорецепторный анализ не был достаточно чувствителен для измерения концентрации I в плазме вплоть до номинальной дозы 40  мкг с помощью обоих устройств. Следовательно, фармакокинетическая оценка I ограничивается данными мочи, объединенными с 0–6 часов.

Физические осмотры и лабораторные проверки безопасности проводились при поступлении и в последний день тестирования. Частота сердечных сокращений и артериальное давление (АД) контролировались и записывались перед тестированием во все дни тестирования. Запись электрокардиографии (ЭКГ) в 12 отведениях была сделана при скрининге и в последний день теста (≥5  часов после ингаляции). Исследователь регистрировал все нежелательные явления, уделяя особое внимание кашлю, свистящему дыханию и парадоксальной бронхоконстрикции. Парадоксальная бронхоконстрикция определялась как падение ОФВ 1 на ≥15% ниже исходного уровня через 5, 15 и 30  мин или раньше после ингаляции тестируемого препарата.Клинически значимые изменения показателей жизнедеятельности определяли следующим образом: 1) снижение систолического АД: ниже 100 мм рт.ст. со снижением более чем на 20 мм рт.ст. ниже исходного уровня; 2) повышение систолического АД: выше 150 мм рт.ст. с повышением на 25 мм рт.ст. выше исходного уровня; 3) снижение диастолического АД: ниже 60 мм рт.ст. со снижением более чем на 10 мм рт.ст. от исходного уровня; 4) повышение диастолического АД: выше 90 мм рт.ст. с повышением более чем на 10 мм рт.ст. над исходным уровнем; 5) снижение частоты сердечных сокращений: ниже 50 уд·мин -1 со снижением более чем на 10 уд·мин -1 ниже исходного уровня; 6) повышение частоты сердечных сокращений: более 100 уд·мин -1 с повышением более чем на 20 уд·мин -1 выше исходного уровня.

Статистический анализ

Основная интересующая гипотеза заключалась в том, чтобы продемонстрировать зависимость доза-реакция в изученном диапазоне доз на основе AUC 0–6 ч . Ожидаемая разница в AUC 0–6 ч между самой низкой и самой высокой дозой, введенной через Респимат®, составила 0,15  л. Учитывая сбалансированный неполный 5-периодный план с 8 процедурами, для выявления этого потребовалась выборка из 40 пациентов. разница в лечении на двустороннем уровне значимости 5% с мощностью 90%.Первичный анализ эффективности был выполнен на наборе данных по протоколу, включая пациентов с как минимум до введения дозы и одним постдозовым ОФВ 1 в ≥2 дней испытаний, исключая пациентов с серьезными нарушениями протокола. Набор данных, предназначенных для лечения, включая всех пациентов, у которых были удовлетворительные данные до и после введения дозы в течение ≥2 дней испытаний, использовался для подтверждения результатов первичного анализа набора данных по протоколу. Средние наименьшие квадраты были получены с использованием дисперсионного анализа (ANOVA), подходящего для перекрестных исследований.Факторами, включенными в ANOVA, были центр, пациент в центре, период и лечение. ANOVA использовался для сравнения самой высокой и самой низкой дозы Респимата®. Терапевтическая эквивалентность между MDI и Respimat® оценивалась путем расчета 90% доверительных интервалов для скорректированной средней разницы между каждой дозой Respimat® и MDI, сопровождаемой проверкой вероятности того, что разница между парами препаратов будет настолько велика, насколько это возможно. 0,15  л. Ожидалось, что более одной дозы препарата Респимат® будут терапевтически эквивалентны ДАИ, и только для 40 пациентов оценки средних значений должны были быть неточными.Таким образом, логарифмическая кривая доза-реакция была построена визуально и использовалась для выбора точки на логарифмической кривой доза-реакция Респимат®, которая находится ближе всего к стандартной дозе MDI. Вторичный анализ был проведен на наборе данных по протоколу для сравнения каждой дозы Респимата® и плацебо. Все анализы были также повторены для вторичного пика конечной точки FEV 1 увеличения. Средние значения наименьших квадратов для FEV 1 и FVC в каждый момент времени были получены путем выполнения отдельного ANOVA в каждый момент времени с использованием модели, описанной выше.Для каждой обработки наносили график зависимости среднего квадрата от времени. Количество пациентов с нежелательными явлениями было сведено в таблицу по лечению. Скорректированные средние изменения артериального давления и частоты пульса по сравнению с приемом дозы анализировали с использованием ANOVA в каждый момент времени, как описано для спирометрии. Статистический анализ проводили с использованием системы статистического анализа (SAS) (версия 6.08, SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США).

Результаты

Эффективность

Все виды лечения Ф/И вызывали значительно большее увеличение ОФВ 1 , чем плацебо (p=0.0001). Скорректированные средние кривые зависимости от времени показывают бронхорасширяющую эффективность всех лекарственных препаратов в изученном диапазоне доз (рис. 1⇓). Скорректированная AUC 0–6 ч после введения через Respimat® F/I доз 12,5/5, 25/10, 50/20, 100/40 и 200/80  мкг составила 0,60, 0,73, 0,79, 0,90 и 1,03  л соответственно по сравнению с 0,14  л после введения плацебо Респимат®. Скорректированная AUC 0–6  ч показала логарифмически линейную зависимость доза-реакция во всем диапазоне доз, вводимых Респиматом® (рис.2⇓). Подобная зависимость не была обнаружена для двух доз F/I, введенных MDI; AUC 0–6  ч была немного выше для более низкой дозы, 0,67 л, по сравнению с 0,64 л для более высокой дозы.

Рис. 1.—

Изменение среднего объема форсированного выдоха за одну секунду (ΔОФВ 1 ) по сравнению с предварительной дозой после ингаляции фенотерола и ипратропия, введенных Респиматом® (РМТ) или дозирующим ингалятором (МДУ) (набор данных согласно протоколу). ⧫: RMT плацебо; •: РМТ 25/10 мкг; ▪: РМТ 100/40 мкг; ▴: ДИ 50/20 мкг; ◊: РМТ 12.5/5 мкг; ○: РМТ 50/20 мкг; □: 200/80 мкг; ▵: МДИ 100/40 мкг.

Рис. 2.—

Кривая доза-реакция среднего изменения объема форсированного выдоха за одну секунду (AUC 0–6 h ) по сравнению с предварительной дозой. □: Респимат®; ▪: ДИ (дозированный ингалятор).

Сравнение AUC 0–6 ч между самой низкой и самой высокой дозой F/I (12,5/5 и 200/80  мкг) показало, что бронходилатация была значительно выше при более высокой дозе (p = 0,0001: разница в лечении 0.42 л; 95% доверительный интервал 0,25–0,59  л). При сравнении устройств для AUC 0–6 ч не удалось продемонстрировать терапевтическую эквивалентность между любой из доз Ф/И, доставляемых Респиматом®, и обычной дозой ДИ (100/40 мкг). Однако значения AUC 0–6 ч для доз F/I 12,5/5 и 25/10 мкг, доставляемых Респиматом®, были самыми близкими и немного превышали значения для дозы 100/40 мкг через MDI, соответственно (рис. . 3⇓).

Рис. 3.—

Сравнение терапевтической эквивалентности для среднего объема форсированного выдоха за одну секунду (AUC 0–6 ч ): 90% доверительные интервалы и p-значения для тестов эквивалентности между фенотеролом/ипратропием (F/I) через Респимат® и 100/ 40 мкг F/I через дозирующий ингалятор .○: скорректированные средние различия.

Оценка данных для вторичных конечных точек в этом исследовании дала аналогичные результаты с логарифмически-линейной зависимостью доза-реакция в диапазоне доз F/I, вводимых Респимат®, для скорректированных средних изменений пикового ОФВ 1 от предварительная доза для всех восьми процедур. Опять же, между двумя дозами F/I, введенными через MDI, не было очевидной очевидной дозовой зависимости.

Среднее время до начала терапевтического ответа при каждом активном лечении варьировалось от 2.3–4,6  мин. Более того, средняя продолжительность ответа превышала 6 ч периода наблюдения для всех видов лечения, за исключением дозы 12,5/5 мкг, доставляемой Респиматом®, и дозы 100/40 мкг через MDI. Среднее время, необходимое для достижения пикового ОФВ 1 , составляло 75–120  мин для всех активных видов лечения.

Результаты эффективности для первичной конечной точки, основанные на данных по протоколу, были подтверждены в соответствующих анализах для пациентов, намеревающихся лечиться (n = 50, включая 47 пациентов по протоколу и 3 пациентов с отсутствующими данными или нарушениями протокола). .

Фармакокинетика

Концентрация F в плазме и экскреция с мочой приведены в таблицах 2, 3 и 4⇓⇓⇓. Введение Респимат® приводило к более высоким значениям в плазме по сравнению с теми же дозами, что и ДИ. Экскреция F при эквивалентных дозах также выглядела более высокой для Респимат® 100 мкг и 50 мкг, что указывает на тенденцию к более высоким дозам. Поскольку концентрация I в плазме не может быть определена с помощью радиорецепторного анализа, показаны только данные экскреции с мочой (таблицы  5 и 6⇓⇓).После введения однократных доз 20 или 40 мкг I количество выводимого препарата было значительно выше для Респимат®, чем для ДИ. В целом фармакокинетические исследования показали, что системное воздействие F и I было пропорционально дозе вдыхаемого препарата. Кроме того, системная доступность обоих препаратов была в два раза выше после ингаляции через Респимат® по сравнению с ДИ.

Таблица 2—

Вариабельность площади под кривой (AUC) в плазме и кумулятивной экскреции фенотерола с мочой

Таблица 3—

Сравнение скорректированных средних геометрических данных площади под кривой (AUC) с помощью парного t-критерия

Таблица 4—

Сравнение скорректированных средних геометрических данных экскреции с мочой с помощью парного t-критерия

Таблица 5—

Скорректированные средние геометрические, 95% доверительные интервалы (ДИ)

Таблица 6—

Сравнение скорректированных средних геометрических данных экскреции ипратропия бромида с мочой с помощью парного t-критерия

Безопасность

В целом лечение было безопасным и хорошо переносимым.Всего в ходе исследования было зарегистрировано 33 нежелательных явления (таблица 7⇓). Не сообщалось о побочных эффектах при самой низкой дозе F/I 12,5/5 мкг. Количество пациентов с побочными эффектами было сходным после приема плацебо (5/30 пациентов), получавших самую высокую дозу F/I при приеме Респимат® (5/30). Частота нежелательных явлений в других группах лечения была низкой и не имела четкой зависимости от дозы. Нежелательных явлений не наблюдалось более чем у двух пациентов в любой день лечения. Парадоксальный бронхоспазм наблюдался у 2 из 29 пациентов в группе плацебо.Однако эти результаты были бессимптомными и не регистрировались как нежелательные явления.

Таблица 7—

Общее воздействие препарата и нежелательные явления при каждом лечении

Произошло одно серьезное событие: обострение астмы из-за инфекции дыхательных путей, которая потребовала госпитализации на ночь и была сочтена не связанной с тестируемым препаратом. Пациент выздоровел и смог завершить испытание, как и планировалось. Два нежелательных явления привели к отмене. Один пациент выбыл из исследования через 1-2 недели после 2-го дня тестирования из-за симптомов простуды, лихорадки и бронхита.Другой пациент выбыл из исследования в первый день тестирования после ингаляции препарата (200/80 мкг F/I, Респимат®) после обморока во время забора крови, связанного с нейровегетативной дистонией.

Сравнение физических осмотров, записей ЭКГ и лабораторных скрининговых тестов, проведенных до включения в исследование и после его завершения, не выявило различий. Количество пациентов с клинически значимыми изменениями показателей жизнедеятельности было низким и сбалансированным в течение восьми курсов лечения (таблица 8⇓).

Таблица 8—

Количество пациентов с клинически значимыми изменениями показателей жизнедеятельности для каждого лечения

Обсуждение

В этом исследовании все препараты Ф/И приводили к клинически значимым улучшениям бронхорасширяющего действия, включая комбинированную дозу Ф/И 12,5/5 мкг через Респимат®. Кроме того, была получена логарифмическая линейная зависимость доза-реакция в диапазоне доз F/I, вводимых Респимат®, для первичной конечной точки, AUC 0–6 ч .Никакой зависимости доза-реакция не наблюдалось для доз F/I, вводимых MDI.

Сравнение значений AUC 0–6  ч не смогло продемонстрировать терапевтическую эквивалентность между MDI и любой из доз F/I, вводимых Респиматом®, из-за значительно более высокой, чем ожидалось, вариабельности. Это может быть связано с широким спектром наблюдаемых ответов, что связано с относительно высоким уровнем обратимости дыхательных путей в этой группе пациентов. Хотя терапевтическую эквивалентность невозможно было продемонстрировать статистически, ответы на дозы F/I, равные 12.5/5 и 25/10 мкг, введенные через Respimat®, были ближе всего или немного превосходили дозу F/I 100/40 мкг, доставленную через MDI.

В соответствии с результатами увеличения AUC 0–6  ч , кривые доза-реакция пикового увеличения ОФВ 1 также показали логарифмическую линейность в диапазоне доз F/I, вводимых Респимат®, и отсутствие четкой зависимость доза-реакция между дозами MDI.

Все препараты Ф/И продемонстрировали быстрое начало эффекта (медианы варьировались от 2,3–4,6  мин) и увеличенная продолжительность бронходилатации (более 6  ч), при этом среднее время достижения пикового эффекта колеблется в пределах 75–120  мин. Фармакодинамика в исследовании хорошо согласуется с данными других исследований F/I, вводимых через MDI. Например, Rammeloo и др. . 29 продемонстрировали начало ответа в течение 10 минут, максимальный эффект через 1 час и продолжительность ответа более 6 часов.

Фармакокинетические анализы продемонстрировали системную доступность F и I после введения через Респимат®, основанную на скорректированных средних значениях AUC в плазме и кумулятивной экскреции с мочой за 0–6  часов, по меньшей мере вдвое превышали показатели, полученные после введения с помощью MDI.Однако, как подчеркивали другие, фармакокинетические результаты не могут быть напрямую переведены в фармакодинамические ответы 30. Отсутствие тесной корреляции подтверждается наблюдением высокой межсубъектной вариабельности спирометрических данных.

Все виды лечения Ф/И хорошо переносились независимо от того, вводились ли они Респиматом® или обычным ДИ. Не было никаких признаков клинически значимых изменений частоты сердечных сокращений или систолического и диастолического артериального давления при любом из восьми исследуемых препаратов.Кроме того, ни у одного из пациентов не было ухудшения на ЭКГ или физикальном обследовании по сравнению с исходным уровнем. В целом, частота нежелательных явлений на протяжении всего исследования была низкой. Отмечалась несколько более высокая частота типичных системных бета-адренергических реакций нервозности и тремора в группе с самой высокой дозой Респимата®, что отражает более высокую системную экспозицию препарата.

Maesen et al также сообщили о превосходных характеристиках устройства Respimat® по сравнению с обычным MDI.31. В исследовании по определению диапазона доз дозы F, вводимые через Respimat® или MDI, сравнивали у 61 пациента с астмой. Дозы F 12,5 и 25 мкг, вводимые Респимат®, были терапевтически эквивалентны дозе 100 мкг, доставляемой через MDI.

В заключение, результаты настоящего исследования показывают, что доставка фенотерола гидробромида и ипратропия бромида с помощью Респимат® так же безопасна и эффективна у пациентов со стабильной астмой, как и дозированный ингалятор под давлением, при значительно более низких дозах.Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения эффективности и безопасности доставки фенотерола гидробромида и ипратропия бромида с помощью Респимат® при длительном лечении пациентов с бронхиальной астмой и хроническими обструктивными заболеваниями легких.

  • Получено 6 июля 1999 г.
  • Принято 15 сентября 2000 г.

Список литературы

  1. Американское торакальное общество. Стандарты диагностики и ухода за больными хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой.Am Rev Respir Dis 1987; 136: 225–243.

  2. Beveridge RC, Grunfeld AF, Hodder RV, Verbeek PR. Руководство по неотложной помощи при астме у взрослых. Консультативный комитет по астме CAEP/CTS. Канадская ассоциация врачей скорой помощи и Канадское торакальное общество. CMAJ 1996; 155: 25–37.

  3. Шеффер А.Л., Таггарт В.С. Национальная программа обучения астме. Группа экспертов представила рекомендации по диагностике и лечению астмы.Национальный институт сердца, легких и крови. Med Care 1993; 31: MS20–MS28.

  4. Руководство по лечению астмы Заявление Британского торакального общества, Британской педиатрической ассоциации, Исследовательского отдела Королевского колледжа врачей в Лондоне, Королевского фонда, Национальной кампании по борьбе с астмой, Королевского колледжа врачей общей практики, Практикующие в Астматической группе, Британской ассоциации скорой и неотложной медицины и Британской педиатрической респираторной группе.Thorax 1993;48:S21–S24.

  5. Fireman P. Агонисты В2 и их безопасность при лечении астмы. Allergy Proc 1995;16:235–239.

  6. Никлас Р.А. Национальные и международные рекомендации по диагностике и лечению астмы. Curr Opin Pulm Med 1997; 3: 51–55.

  7. Британское торакальное обществоНациональная кампания против астмыКоролевский колледж врачей Лондона.Британские рекомендации по лечению астмы: обзор 1995 г. и заявление о позиции. Thorax 1997; 52:S1–21.

  8. Traunecker W, Muacevic G. Фармакологические эффекты комбинации гидробромида фенотерола и бромида ипратропия. Дыхание 1986; 50: 244–251.

  9. Molkenboer JFWM, Cornelissen PJG. Двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование по оценке эффективности Беродуала по сравнению с его компонентами ипратропия бромидом и фенотеролом при хроническом бронхите.Postgrad Med J 1987; 64:19a–20a.

  10. Чакраварти А., Пратли М., Барчарб Дж., и др. Исследование взаимодействия ипратропия и фенотерола у взрослых, страдающих астмой. Postgrad Med J 1987; 63:5a.

  11. Baculard A. Роль Бронходуала в длительном лечении астмы у детей. Arch Pediatr 1995; 2: 149S–153S.

  12. Павия Д. Эффективность и безопасность ингаляционной терапии при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме.Респирология 1997; 2:5–20.

  13. Павия Д., Маклеод Л. Воздействие вдыхаемых аэрозолей на окружающую среду. Eur Respir Rev 1994; 4:75–77.

  14. Партридж М., Вальдшнеп А. Дозированные ингаляторы, не содержащие хлорфторуглеродов. BMJ 1995; 310: 684–685.

  15. Wetterlin K. Turbuhaler: Новый порошковый ингалятор для введения лекарств в дыхательные пути.Фарм Рез 1988; 5:506-508.

  16. Zierenberg B, Eicher J, Dunne S, Freund B. Boehringer Ingelheirn Небулайзер BINEB® новый подход к ингаляционной терапии. Respir Drug Deliv V 1996;187–193.

  17. Стид К.П., Тоуз Л.Дж., Фройнд Б., Ньюман С.П. Отложения фенотерола гидробромида в легких и ротоглотке из прототипа III ручного многодозового небулайзера Респимат. Eur J Pharm Sci 1997; 5:55–61.

  18. Ньюман С.П., Стид К.П., Ридер С.Дж., Хупер Г., Циренберг Б. Эффективная доставка аэрозоля флунизолида в легкие из нового портативного ручного многодозового небулайзера. J Pharm Sci 1996; 85:960–964.

  19. Стид К.П., Фройнд Б., Тоуз Л., Ньюман С.П. Высокое отложение фенотерола в легких из BINEB®, нового многодозового небулайзера. Eur Respir J 1995; 8: 204 с.

  20. Стид К.П., Циренберг Б., Ридер С., Ньюман С.П.Отложение флунизолида в легких из BINEB®, нового многодозового небулайзера, в два раза выше, чем из дозированного ингалятора под давлением. Eur Respir J 1995; 8:122с.

  21. Newman SP, Steed KP, Towse L, Zierenberg B. BINEB® (окончательный прототип): новый ручной многодозовый небулайзер, проверенный с помощью гамма-сцинтиграфии. Eur Respir J 1996; 9: 441–442.

  22. Ньюман С.П., Браун Дж., Стид К.П., Ридер С.Дж., Кладдерс Х.Отложение фенотерола в легких из Респимат®, нового ингаляционного устройства для доставки лекарств в легкие. J Aerosol Med 1997; 10:268.

  23. Newman SP, Brown J, Steed KP, Reader SJ, Kladders H. Депонирование фенотерола и флунизолида в легких с использованием нового устройства для ингаляционных лекарств: сравнение Respimat® с обычными дозированными ингаляторами со спейсерами и без них. Грудь 1998; 113: 957–958.

  24. Maesen FPV, Smeets JJ, Smeets P, Wald FDM, Cornelissen PJG.Пилотное исследование по сравнению эффективности и безопасности фенотерола, вводимого из ДИ, с дозированным раствором из нового устройства (BINEB®). Eur Respir J 1995; 8: 258 с.

  25. Maesen FPV, Smeets JJ, Smeets P, Wald FDM, Comelissen PJG. Пилотное исследование по сравнению эффективности и безопасности бромида ипратропия, вводимого из ДИ, с дозированным раствором из нового устройства (BINEB®). Eur Respir J 1995; 8: 426 с.

  26. Американское торакальное общество.Медицинская секция Американской ассоциации легких. Стандарты диагностики и ухода за больными хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 225–244.

  27. Стандартизация спирометрии-обновление 1987 года. Заявление Американского торакального общества. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 1285–1298.

  28. Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC.Легочные объемы и форсированные дыхательные потоки. Отчет Рабочей группы по стандартизации тестов функции легких. Европейское сообщество стали и угля. Официальное заявление Европейского респираторного общества. Eur Respir J 1993; 16: 5–40.

  29. Rammeloo RHU, Luursema PB, Sips AP, Beumer HM, Wald FDM, Cornelissen PJG. Терапевтическая эквивалентность комбинации фенотерола/ипратропиурна бромида (беродуала), вдыхаемой в виде сухого порошка и дозированного ингалятора при хронической обструктивной болезни дыхательных путей.Дыхание 1992; 59: 322–326.

  30. Кристин Х. Стандарты биоэквивалентности ингаляционных продуктов. Clin Pharmacokinet 1994; 26:1–6.

  31. Maesen FPV, ван Ноорд Дж. А., Смитс Дж. Дж., Greefhorst APM, Dewberry H, Cornelissen PJG. Исследование определения диапазона доз, сравнивающее новый ингалятор мягкого тумана с обычным дозирующим ингалятором (ДИ) для доставки фенотерола пациентам с астмой. EurRespirJ 1997; 10:128с.

Изменение течения хронической обструктивной болезни легких

История компании Берингер Ингельхайм в области разработки лекарств от респираторных заболеваний насчитывает почти 100 лет. В области респираторных заболеваний инновационные методы лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, идиопатического легочного фиброза, рака легких, аллергического ринита и детского респираторного дистресс-синдрома были созданы в наших исследовательских центрах в Германии и по всему миру.Специально для лечения ХОБЛ наши продукты представлены на рынке уже более 40 лет. Забегая вперед, наша цель состоит в том, чтобы существенно изменить течение болезни.

Зачем фокусироваться на ХОБЛ? Бремя и проблемы

Поражая около 300 миллионов человек во всем мире и являясь основной причиной смерти во всем мире 1 , 2 , ХОБЛ остается областью, представляющей значительный клинический интерес. Ожидается, что бремя болезни будет увеличиваться из-за старения населения 2 и увеличения других факторов риска ХОБЛ 3 , 4 .Хотя основным фактором риска является курение сигарет, загрязнение воздуха и другие факторы окружающей среды также играют определенную роль. Использование электронных сигарет (вейпинг) также растет, и, хотя его влияние еще не выяснено, вейпинг может вызвать повреждение легких и был связан с сообщениями о заболеваниях легких 3 .

ХОБЛ представляет собой сложное и гетерогенное неизлечимое заболевание, которое может сильно различаться по своим проявлениям от пациента к пациенту, даже у пациентов с одинаковой степенью ограничения воздушного потока 5 .Он бывает нескольких форм, одной из которых является эмфизема, вызывающая прогрессирующее повреждение воздушных мешочков или альвеол легких. Типичные симптомы, связанные с основным повреждением легких, включают одышку (особенно во время физической активности), постоянный кашель и/или свистящее дыхание и частый бронхит. Несмотря на лечение, проблемы с дыханием со временем ухудшаются, и пациенты могут становиться все менее активными.

Ранние стадии заболевания в основном бессимптомны; в результате ХОБЛ часто диагностируется поздно, причем более чем у трех четвертей людей уже имеется умеренная или тяжелая/очень тяжелая обструкция дыхательных путей на момент постановки диагноза 6 .Мелкие дыхательные пути, часто называемые тихой зоной легких, считаются одним из первых участков, где развивается ХОБЛ. Площадь поверхности мелких дыхательных путей огромна ( рис. 1 ), что означает, что большая часть функциональной легочной ткани может быть разрушена до того, как болезнь станет симптоматической.

Рисунок 1. Мелкие дыхательные пути: немая зона легких.

Занижение симптомов распространено при ХОБЛ 3 . Многие люди без значительных спирометрических признаков ХОБЛ по-прежнему страдают респираторными симптомами, такими как одышка, кашель и выделение мокроты, и подвергаются повышенному риску смерти и прогрессирования заболевания.Тем не менее, эти люди не находятся на радарах врачей в соответствии с диагностическими критериями Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) 3 , 7 . Это привело к предложению новых, более широких критериев диагностики ХОБЛ, включающих воздействие окружающей среды, клинические симптомы и компьютерную томографию (КТ), а также результаты спирометрии 7 . Такой подход потенциально может позволить нам нацелиться на болезнь до непоправимого ущерба.

Цели лечения ХОБЛ включают уменьшение симптомов, профилактику и лечение обострений, снижение смертности, связанной с заболеванием 3 , и изменение основного характера заболевания (также известное как «модификация заболевания»). Современные методы лечения обеспечивают симптоматическое облегчение и могут снизить риск или тяжесть обострений, но пока не существует фармакологических методов лечения для предотвращения прогрессирования разрушения легких.

Роль бронходилатации

Бронхолитическая терапия является основой лечения больных ХОБЛ.Бронходилататоры работают, изменяя тонус гладкой мускулатуры дыхательных путей, что приводит к их расширению, что, в свою очередь, улучшает скорость выдоха 3 . Поскольку обструкция дыхательных путей и связанные с ней симптомы (в частности, одышка) являются основными проблемами для большинства пациентов с ХОБЛ, разработка эффективных и хорошо переносимых бронходилататоров уже давно является важной целью терапии ХОБЛ.

В качестве альтернативы увеличению дозы одного бронходилататора глобальное руководство GOLD рекомендует комбинировать два бронходилататора с взаимодополняющими механизмами действия для усиления эффекта бронходилатации 3 .Действительно, комбинация мускаринового антагониста длительного действия (ДДАХ) с длительно действующим β 2 -агонистом (ДДБА) действительно улучшает бронходилатацию и исходы для пациентов по сравнению с ДДАХ или ДДБА по отдельности 3 .

У нас есть опыт использования бронходилататоров для поддерживающей терапии у людей с ХОБЛ ( Рис. 2 ). Сюда входят LAMA Spiriva ® (тиотропий; впервые доступен в 2002 г.), доставляемый с помощью HandiHaler ® , а затем через ингалятор Respimat ® Soft Mist™, и LABA Striverdi ® (олодатерол; впервые доступен в 2014), поставляемый с помощью Respimat ® .Совсем недавно, в 2015 г., двойная комбинированная терапия ДДХА/ДДБА с фиксированными дозами Spiolto ® /Stiolto ® (тиотропий/олодатерол), доставляемая с использованием Respimat ® , была одобрена для использования при ХОБЛ и в настоящее время доступна в 87 стран.

Рис. 2. Берингер Ингельхайм: Наследие в области респираторных заболеваний.

Комбинация тиотропий/олодатерол увеличивает функцию легких, улучшает качество жизни, связанное со здоровьем, и уменьшает одышку по сравнению с тиотропием или олодатеролом по отдельности, при этом различий в переносимости не наблюдалось 8 , 9 .Тиотропий/олодатерол также увеличивает объем вдоха и выносливость при физической нагрузке 10 по сравнению с плацебо и монотерапией бронходилататорами. Это имеет особое значение, поскольку многие пациенты могут попасть в порочный круг избегания активности, ослабления мышц и усиления одышки, что приводит к дальнейшему снижению физической активности в ущерб качеству жизни, связанному со здоровьем. Использование бронхорасширяющей терапии может позволить людям с ХОБЛ поддерживать или повышать уровень активности и улучшать долгосрочный прогноз.

Обоснование необходимости раннего вмешательства

Даже у людей с легкой формой ХОБЛ часто проявляются такие симптомы, как одышка, которые обычно связаны с непереносимостью физической нагрузки и ограничением физической активности. Однако больные могут не обращаться за медицинской помощью до тех пор, пока симптомы не станут стойкими и не возникнет значительное нарушение дыхания.

Большинству пациентов GOLD рекомендует начальную фармакологическую терапию с применением одного бронходилататора, тогда как двойная терапия LAMA/LABA рекомендуется для более симптоматических пациентов 3 .Тем не менее, есть все больше случаев максимизации бронходилатации как можно раньше в течении болезни. Мы проанализировали данные нашей большой программы клинических испытаний, чтобы оценить достоинства двойной бронходилатации. Эти результаты показывают преимущества двойной терапии тиотропием/олодатеролом у широкого круга пациентов, включая пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов с различной степенью симптомов и тяжести ХОБЛ 9 . Тройная терапия ДДАХ/ДДБА/ингаляционными кортикостероидами также занимает важное место – эскалация до тройной терапии может быть необходима для пациентов, у которых развиваются дальнейшие обострения на фоне двойной бронходилатации, особенно среди пациентов с более высоким уровнем эозинофилов 3 .

Инновации в разработке ингаляторов

То, как лекарственные препараты доставляются к месту их действия в легких, чрезвычайно важно. Исторически сложилось так, что мы были ответственны за выпуск первого коммерчески доступного дозированного ингалятора (ДИ) в Европе и США. Устройства, которые мы разработали для использования у людей с ХОБЛ, включают флаконы с разовой дозой Atrovent ® и Combivent ® (для использования в небулайзерах), ингалятор сухого порошка (DPI) HandiHaler ® , Atrovent ® и Беродуал. ® ДИ под давлением (pMDI) и, совсем недавно, ингалятор Respimat ® Soft Mist™, который доступен как в одноразовом, так и в многоразовом форматах ( Рис.2 ).

Ингалятор Respimat

® Soft Mist™: инженерный подвиг

До разработки Respimat ® мы столкнулись с парадоксом. Хотя большому количеству пациентов назначают ингаляторы, такие как DPI, которые требуют активной ингаляции для успешной доставки лекарства, многие из них не могут вдыхать достаточно сильно или не всегда выполняют принудительный ингаляционный маневр, что означает, что они не используют свои ингаляторы эффективно 11 , 12 .pMDI, с другой стороны, имеют другие проблемы, требующие только относительно медленного и глубокого вдоха, но требующие координации между активацией устройства и вдохом, чтобы гарантировать, что частицы лекарства эффективно достигают легких 11 , 12 . Неэффективное использование как DPI, так и pMDI может привести к отложению частиц препарата в горле и во рту 12 , 13 . Поэтому очень важно, чтобы каждому пациенту подбирался подходящий ингалятор, при этом выбор устройства важен, как и препарат, выбранный для лечения.На самом деле GOLD рекомендует, чтобы пациенты, которые не могут освоить свой ингалятор, могли подумать о смене устройства доставки 3 .

В ответ на эту загадку наши штатные инженеры разработали ингалятор Respimat ® Soft Mist™ ( рис. 3 ). Этот инновационный ингалятор нового поколения без пропеллента разработан с целью решить проблемы пациентов с помощью существующих ингаляторов, сохраняя при этом низкий уровень выбросов углерода 12 , 14 .Ключевым техническим прорывом в разработке Respimat ® стал Uniblock — система насадок ингалятора, которая сочетает в себе фильтры и насадки из силикона и стекла, наклоненные под определенным углом, так что две тонкие струи жидкости сходятся в одной точке. тщательно контролируемый угол для создания медленно движущегося аэрозоля, от которого происходит термин «мягкий туман», для оптимизированной доставки лекарств 12 . Раствор лекарства проталкивается через эту систему с использованием механической энергии уникального пружинного механизма для создания мелкодисперсного аэрозоля из вдыхаемых мелких капель 12 .Респимат ® образует медленно движущийся, долго сохраняющийся «мягкий туман» лекарственного средства, который может облегчить вдыхание и способствует более высокому отложению лекарственного средства в легких по сравнению с DPI или pMDI 13 , 15 .

Рис. 3. Поперечное сечение устройства Респимат 12 . Это произведение находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0International License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).

Использование ингалятора Респимат ® также имеет хорошие последствия для лечения заболеваний мелких дыхательных путей (SAD), ранней стадии поражения легких при ХОБЛ 13 , 16 . Считается, что примерно у трех четвертей пациентов с ХОБЛ САР трудно диагностировать и оценить из-за недоступности мелких дыхательных путей 16 , 17 . Учитывая неопровержимые доказательства важности САР в развитии ХОБЛ, использование ингаляционных препаратов, которые оптимизируют доставку в малые дыхательные пути, имеет важное значение.

Важно отметить, что Респимат ® образует аэрозольные капли соответствующего размера, чтобы обеспечить доставку лекарства по легким, включая малые дыхательные пути, без потери мелких капель во время выдоха 13 . Сцинтиграфия in vivo и модели in vitro, основанные на КТ-изображениях и вычислительной гидродинамике, использовались для демонстрации эффективного глубокого осаждения легких с помощью ингалятора Respimat ® ; при сравнении с рядом различных DPI было показано, что Респимат ® вызывает наименьшее отложение аэрозольных частиц в горле и самое высокое отложение во всех областях легких 13 .

Углеродный след и экологические преимущества ингалятора Respimat

®

Защита окружающей среды, сохранение природных ресурсов и повышение экологической осведомленности — принципы, которые высоко ценятся в Берингер Ингельхайм.

Большое количество людей используют ингаляторы; на самом деле, в Соединенном Королевстве (Великобритания) примерно 1,2 миллиона человек живут с диагностированной ХОБЛ (большинству из которых будет назначена ингаляционная терапия), в то время как 5,4 миллиона человек в настоящее время получают лечение, опять же в основном ингаляционную терапию, от астмы.Поскольку на ДИ приходится почти 4% выбросов парниковых газов Национальной службой здравоохранения Великобритании (NHS), использование пропеллентов на основе гидрофторалканов в ингаляторах подвергается все более тщательному изучению. Национальная служба здравоохранения обязалась установить цель, чтобы к 2022 году не менее 50% прописанных ингаляторов имели низкий потенциал глобального потепления 14 . Respimat ® использует механическую энергию и не содержит пропеллента, что делает его экологически безопасным вариантом. Фактически, углеродный след оригинального одноразового ингалятора Respimat ® примерно в 20 раз меньше, чем у гидрофторалкановых продуктов pMDI, и аналогичен углеродному следу DPI 14 .

Дальнейшее снижение воздействия на окружающую среду было обеспечено новым многоразовым ингалятором Respimat ® второго поколения, который впервые был выпущен в 2019 году. Благодаря отзывам пациентов и врачей, это была эволюция одноразового Respimat ®. и пример нашей приверженности дизайну ингалятора, ориентированному на пациента и безвредному для окружающей среды. Новый многоразовый ингалятор можно использовать с шестью картриджами, что повышает удобство для пациентов, а также повышает простоту использования 15 .Важно отметить, что в течение шестимесячного срока службы многоразового ингалятора Respimat ® его углеродный след снижается в три раза по сравнению с одноразовым ингалятором Respimat®, что представляет собой значительный вклад в устойчивое развитие 14 . В знак признания этого вклада Respimat ® многоразового использования стал лауреатом премии Pharmapack Eco-Design Award 2020. Награды Pharmapack отмечают последние инновации упаковочных компаний в секторах лекарств, медицинских устройств, товаров для здоровья и ветеринарных препаратов.

Будущие направления: роль прецизионной медицины в лечении ХОБЛ

Мы опираемся на наш богатый опыт разработки бронхолитиков и ингаляторов с текущими программами клинических разработок, направленными на улучшение перспектив для людей с ХОБЛ. ХОБЛ является гетерогенным и прогрессирующим заболеванием. Как сама ХОБЛ, так и эмфизема — основная причина ограничения воздушного потока при ХОБЛ — связаны со снижением и снижением функции легких. Хотя современные варианты фармакологического лечения могут улучшить функцию легких, в конечном итоге они мало что делают для предотвращения или обращения вспять снижения объема форсированного выдоха за 1 секунду — наиболее часто используемого маркера тяжести заболевания и прогрессирования ХОБЛ — с течением времени.Для выбора будущей терапии необходимо более глубокое понимание прогрессирования заболевания.

Биомаркеры, в том числе связанные с эмфиземой и САР, могут помочь в характеристике пациентов как с точки зрения ответа на терапию, так и в прогнозировании и мониторинге течения заболевания. Они также могут помочь определить механизмы, ответственные за разрушение легких при ХОБЛ, что, в свою очередь, может определить новые цели лечения, на которые бронходилататоры — хотя и являются основой терапии — не воздействуют напрямую.

Для дополнения результатов текущих исследований, таких как COPDGene ® (copdgene.org), Раннее исследование ХОБЛ Британского фонда легких (imperial.ac.uk/blf-early-copd-partnership), ECLIPSE (eclipse-copd.com ), SPIROMICS (spiromics.org), COSYCONET (www-mhh.asconet.net) и CanCOLD (cancold.ca), мы проводим исследование FOOTPRINTS ® (NCT02719184), целью которого является выявление биомаркеров прогрессирования ХОБЛ. – в частности, прогрессирование эмфиземы или потери функции легких – в течение трехлетнего периода ( рис.4 ).

Рисунок 4. Основные исследования биомаркеров хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

FOOTPRINTS ® оценивает ряд биомаркеров в крови и других биологических жидкостях у бывших курильщиков с ХОБЛ по сравнению со здоровыми бывшими курильщиками. К ним относятся биомаркеры, относящиеся к активности протеазы, биомаркеры внеклеточного матрикса и биомаркеры воспаления. Толщина стенки дыхательных путей, эмфизема и воздушные ловушки оцениваются с помощью КТ.

Сопоставление характеристик пациента, биомаркеров воспаления и целостности тканей, результатов визуализации и функции легких позволяет лучше понять прогрессирование деструкции легких и прогрессирование эмфиземы. Это, в свою очередь, может способствовать разработке будущих методов лечения для замедления или остановки прогрессирования заболевания при ХОБЛ и выявления тех пациентов, которые подвергаются наибольшему риску прогрессирования заболевания. FOOTPRINTS ® также направлен на выявление различных типов пациентов с ХОБЛ и их относительных рисков прогрессирования заболевания.Это может включать выявление «быстро прогрессирующих», у которых больше неудовлетворенных потребностей.

Будущие направления: изменение течения болезни

В соответствии с нашими клиническими исследованиями в области точной медицины мы также разрабатываем инновационные методы лечения, которые могут еще больше улучшить жизнь людей с ХОБЛ. Мы исследуем новые молекулы, способные замедлить разрушение легких и, следовательно, изменить течение болезни, с конечной целью разработки поддерживающего лечения, замедляющего прогрессирование эмфиземы.При нацеливании на пациентов с сохраненным нарушением соотношения спирометрии (группа высокого риска развития ХОБЛ) в будущем можно будет даже предотвратить или обратить вспять повреждение легких 7 .

В последнее время внимание было сосредоточено на связи между воспалением, связанным с ХОБЛ, и повреждением тканей, а также на дисбалансе между типом ферментов, называемых сериновыми протеиназами, и их ингибиторами (, рис. 5, ). Некоторые сериновые протеазы, в том числе нейтрофильная эластаза, катепсин G и протеиназа-3, участвуют в разрушении альвеолярной ткани 18 и поэтому являются потенциальными мишенями для лечения.

Рис. 5. Возможные мишени для изменения течения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Хотя эти механизмы были исследованы ранее 19 , 20 , степень ингибирования активности нейтрофильной эластазы у пациентов была умеренной. В настоящее время мы оцениваем ингибирование нейтрофильной эластазы и катепсина С в доклинических и клинических исследованиях, чтобы изучить захватывающий потенциал этих молекул при ХОБЛ и других респираторных заболеваниях, с надеждой перейти от улучшения функции легких к изменению течения заболевания.

Несмотря на то, что нам есть что отметить в отношении нашего наследия в области респираторных заболеваний, охватывающего почти 100 лет инноваций в области разработки лекарств и устройств, существует постоянная медицинская потребность в методах лечения, которые могут изменить основную природу заболевания. Учитывая, что доступные в настоящее время методы лечения сосредоточены на контроле симптомов и снижении риска, нам необходимо максимально повысить эффективность этих методов лечения, сосредоточив внимание на ранней и точной диагностике, оптимизации бронходилатации и адаптации выбора лечения к потребностям пациента.Это, в свою очередь, может помочь оптимально управлять симптомами, чтобы поддерживать и улучшать качество жизни пациентов и снижать риск обострений. Также важно, чтобы выбор ингалятора соответствовал возможностям и предпочтениям пациентов, включая использование инновационных ингаляторов, таких как Respimat ® и Respimat ® многоразового использования, чтобы помочь оптимизировать лечение ХОБЛ. Между тем, наши текущие исследовательские и клинические программы направлены на то, чтобы нацелиться на силу точной медицины.Расширяя наши знания о биомаркерах, специфичных для ХОБЛ, и продолжая оценивать инновационные новые цели лечения, мы надеемся достичь нашей цели по изменению течения заболевания.

Только так мы сможем улучшить прогноз для людей с ХОБЛ.

История разработки Respimat®: инновации, ориентированные на пациента

Факторы, влияющие на разработку и удобство использования альтернативных ингаляционных устройств устройств в 1950-х, 60-х и 70-х годах (рис.1) [6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]. Признание разрушительного воздействия хлорфторуглеродных (ХФУ) пропеллентов на озоновый слой привело к принятию ООН в 1987 г. Монреальского протокола, предписывающего постепенный отказ от использования озоноразрушающих химических веществ [17]. Страны-участницы договорились отказаться от использования ХФУ к январю 1997 г. [14].

Рис. 1

Историческое развитие ингаляционных устройств [6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]. CFC хлорфторуглерод, DPI ингалятор для сухого порошка, HFA гидрофторалкан, pMDI дозирующий ингалятор под давлением

Поскольку ХФУ использовались для получения энергии, необходимой для производства вдыхаемых частиц лекарств из суспензий в дозированных ингаляторах под давлением (pMDI), фармацевтическим компаниям пришлось искать альтернативные способы доставки лекарств [4, 5].В течение 1990-х годов были представлены ДИ на основе гидрофторалканов (ГФА); HFA не влияют на озоновый слой, хотя все же способствуют глобальному потеплению [17]. Формула HFA pMDI была изменена для улучшения доставки лекарственного средства по сравнению с их аналогами CFC: введение аэрозольных растворов и использование сорастворителей (таких как этанол) привело к уменьшению размера частиц и более низкой скорости шлейфа, что помогло увеличить осаждение лекарственного средства в дыхательные пути [3, 18]. Однако короткая продолжительность распыления HFA pMDI (менее половины секунды) и высокая скорость аэрозоля (распространяющегося со скоростью 2–8 м/с) [19] могут привести к тому, что большая часть лекарственного средства попадет на заднюю стенку глотки. вместо вдыхания в легкие [3, 4], что увеличивает риск развития местных и системных побочных эффектов [1].Как правило, HFA pMDI по-прежнему требуют медленного и контролируемого вдоха для оптимального депонирования лекарственного средства [3, 20], и пациент должен иметь адекватную координацию для синхронизации срабатывания и вдоха [4, 5]. Чтобы обойти эти проблемы координации, спейсеры и удерживающие камеры с клапанами используются с HFA pMDI у маленьких детей и пожилых пациентов [1, 3], а в качестве альтернативы были разработаны ингаляторы, активируемые дыханием [18].

Ограниченное количество ингаляторов с сухим порошком (ИСП) было внедрено до прекращения использования ХФУ, и они продолжают развиваться [5].Пассивные DPI по своей конструкции приводятся в действие дыханием и исключают необходимость в пропеллентах за счет использования энергии вдоха для рассеивания сухого порошка и доставки вдыхаемого лекарства в легкие. Однако эффективная доставка лекарств зависит от усилия вдоха, емкости легких и сужения дыхательных путей, которые различаются у разных пациентов [3,4,5]. Определенная скорость вдоха необходима для создания достаточной турбулентной силы в ингаляторе для диспергирования препарата на частицы, достаточно мелкие для проникновения в дыхательные пути [4, 21, 22], а минимальная скорость вдоха зависит от конкретного устройства: >90 л/мин для DPI с низким сопротивлением, 50–60 л/мин для DPI со средним сопротивлением и <50 л/мин для DPI с высоким сопротивлением [18].Чтобы еще больше исключить зависимость от скорости вдоха для адекватной работы ингалятора, последнее поколение DPI является активным или усиленным [18]. Тем не менее, остается проблема разработки DPI, которые могут надежно генерировать аэрозоли с малыми частицами и уменьшать закупорку ротоглотки (что происходит, когда большая часть лекарственного средства остается связанной с его носителем) [5, 22]. Некоторые DPI уязвимы к влаге и требуют особых мер предосторожности при использовании [5, 22], а это означает, что они могут быть не зарегистрированы для использования в жарких и влажных климатических зонах.

Небулайзеры представляют собой портативные устройства, которые генерируют вдыхаемые аэрозольные частицы из водного раствора или суспензии лекарственного средства [18]. Вместо использования химических пропеллентов небулайзеры используют альтернативные источники энергии. Струйные (или пневматические) небулайзеры используют столкновение между высокоскоростным газом и жидкостью, тогда как ультразвуковые небулайзеры используют высокую частоту колебаний (> 1 МГц). Небулайзеры с вибрирующей сеткой, представленные совсем недавно, показали повышенную эффективность и надежность доставки лекарств, они тише и более портативны, чем струйные небулайзеры [18, 23].Поскольку небулайзеры не требуют координации действий пациента между вдохом и срабатыванием, они особенно полезны для доставки респираторных препаратов неамбулаторным или пожилым пациентам с астмой или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или детям с легочными заболеваниями [1, 3, 23, 24]. Однако многие небулайзеры громоздки и различаются по эффективности; большая часть дозы препарата теряется при выдохе [1]. Поскольку не всегда обязательно, чтобы конкретный раствор лекарственного средства сочетался с конкретным распылителем, может возникнуть риск непостоянства дозировки.Небулайзеры также требуют регулярной очистки и технического обслуживания для сохранения эффективности работы и предотвращения бактериальной нагрузки (загрязнения) [1, 3].

Обоснование разработки Respimat

®

Концепция и разработка ингалятора Respimat ® Soft Mist™ были обусловлены намерением решить проблемы, связанные с существующими ингаляторами, и улучшить их характеристики. Основные цели заключались в том, чтобы: (1) избегать пропеллентов при одновременном снижении требований к координации пациента и усилию вдоха; (2) оптимизировать доставку лекарств в легкие и; (3) улучшить опыт приема ингаляционных препаратов у пациентов.Обоснование этих целей и шаги, предпринятые для их достижения, описаны ниже.

Избегание пропеллентов и необходимость координации действий пациента или усилий при вдохе

Концепция создания аэрозоля для Respimat ® основана на положительных аспектах технологии распыления. Они включали образование аэрозоля из жидкости (таким образом избегая потенциальных проблем, связанных с составами сухих порошков), отказ от химических пропеллентов, снижение требований к пациентам тщательно координировать приведение в действие ингалятора с вдохом и снижение усилия вдоха, необходимого для эффективной работы ингалятора.Принятый подход был уникальным и отличался от попытки разработать портативный карманный ингалятор, который мог бы производить из раствора эффективный аэрозоль, вдыхаемый при одном дыхании. Особое внимание уделялось также надежности, поэтому предпочтение отдавалось полностью механическому подходу, приводимому в действие сжатием пружины [5].

Первые инновационные прототипы ингаляторов, специально предназначенные для достижения этой цели, были разработаны в начале 1990-х годов, в том числе один с использованием технологии ультразвукового распыления, устройство с пневматическим приводом под давлением (как и для обычных небулайзеров с соплом для смешивания жидкости и газа) и устройство «высокое давление/маленькое отверстие»; они были способны распылять жидкость и генерировать мелкие частицы подходящего размера для вдыхания.Устройство с использованием ультразвукового распыления не рассматривалось, так как технология требовала питания от батареи, а производительность считалась недостаточно надежной. Пневматическое устройство оказалось непрактичным для карманного ингалятора, но в конечном итоге превратилось в систему капиллярного распыления, которая сегодня используется в карманных аэрозолях (например, аэрозольная система TRUSPRAY ® , Lindal Group) [25]. Ингалятор «высокое давление/маленькое отверстие» стал ингалятором Respimat ® .

Для достижения цели получения мелких частиц из раствора в начале разработки Respimat ® было признано, что использование только давления требует использования очень маленьких сопел или отверстий (обычно диаметром 5 мкм).Впервые это было проверено на лабораторной модели с металлическим насосом, шприцем (резервуаром для раствора) и рычагом, который сжимал пружину для подачи раствора в дозирующую камеру (рис. 2) [4, 5, 26]. Отпускание пружины с помощью спусковой кнопки обеспечивало поршню необходимую энергию для подачи струй жидкости под высоким давлением через микроканалы в сопле, что создавало «мягкий туман». Эта процедура распыления жидкости привела к получению частиц подходящего размера для вдыхания [т.е. благоприятный диапазон для среднемассового аэродинамического диаметра (доза мелкодисперсных частиц или FPD), 1–5 мкм], аналогичный тем, которые генерируются небулайзерными устройствами [18].

Рис. 2

Эволюция конструкции ингалятора Respimat ®

В 1992 году микроканальное сопло, из которого создавался аэрозольный туман на исходной лабораторной модели, превратилось в Uniblock, чрезвычайно тонкую систему сопел, включающую структуру фильтра и изготовленную из кремния и стекла (рис. 3) [5]. Размер Uniblock составляет всего 2,5 × 2,0 × 1,1 мм 3 , а из одной кремниевой пластины диаметром 15 см (с использованием точных технологий микроэлектронной промышленности) можно изготовить 2000 отдельных блоков Uniblock, что повышает эффективность производства.Форсунка Uniblock позволяет выбрать наилучший размер частиц и время распыления для выбранного препарата путем изменения размера канала/отверстия форсунки и угла падения распылителя (как объяснено ниже). Таким образом, компонент может быть адаптирован для доставки растворов с различными физическими свойствами, содержащих различные респираторные препараты.

Рис. 3

Схематические изображения ингалятора Респимат ® и насадки Uniblock

Параллельно с разработкой Uniblock исходные стальные компоненты прототипа были преобразованы в формованные пластмассы для создания карманного портативного ингалятора [4, 5].Пружинный механизм, который обеспечивает энергию, необходимую для создания аэрозоля под высоким давлением, также был точно настроен таким образом, чтобы он мог «заряжаться» пациентом простым поворотом основания ингалятора наполовину (180°) [4, 5, 27]. При нажатии кнопки высвобождения дозы запасенная механическая энергия пружины проталкивает отмеренный лекарственный раствор через каналы Uniblock, создавая две тонкие струи жидкости. Они сходятся под контролируемым углом, образуя медленно движущийся мелкодисперсный туман, характерный для ингалятора Respimat ® [4, 5], что позволило зарегистрировать товарный знак описания «Soft Mist™» [28] (номера патентов : US 5497944 A; US 5662271 A; EP 0521061 B1).Энергия, необходимая для создания аэрозоля, является механической, и поэтому цель отказа от использования пропеллентов была достигнута. Кроме того, работа ингалятора Респимат ® не зависит от усилия вдоха пациента.

Переходное давление, связанное с образованием аэрозольного тумана из ингалятора Respimat ® , составляет около 25 МН/м 2 (250 бар) [5]. Однако скорость аэрозоля, выходящего из зоны удара (которая составляет ~25 мкм за пределами униблока Respimat ® ), снижается до 0.8 м/с, что в 3–10 раз медленнее, чем для pMDI [5, 19], и соответствует более низкому диапазону скорости потока вдоха пациента [5]. Средняя продолжительность распыления составляет 1,2–1,5 с (по сравнению с 0,15–0,36 с для pMDI) [5, 19, 26], что упрощает координацию срабатывания и вдоха для пациентов (см. сопроводительное видео, доступное на http://www. medengine.com/Redeem/C708F06011CA2C8B).

Оптимизация доставки лекарств в легкие

Степень, в которой респираторные препараты эффективно облегчают симптомы и/или воздействуют на патофизиологию заболевания легких, имеет первостепенное значение для конструкции ингалятора.Эффективность доставки лекарственного средства в целевые области легких должна быть оптимизирована, а внелегочная доставка должна быть минимальной. В качестве ключевого фактора, определяющего лечебный эффект, предполагаемая доза вдыхаемого лекарственного средства должна последовательно достигать дыхательных путей пациента в сопоставимом распределении при каждом использовании ингалятора.

Для получения одобрения регулирующих органов система доставки лекарств Респимат ® должна была соответствовать строгим требованиям к воспроизводимости вдыхаемой дозы [5]. Стабильности дозирования с помощью ингалятора Респимат ® способствует конструкция корпуса картриджа с лекарственным средством, представляющего собой алюминиевый цилиндр, содержащий пластиковый складной мешок с двойными стенками, который сжимается при использовании раствора лекарственного средства.Это необходимо для того, чтобы капилляр всегда был погружен в раствор до последнего нажатия, независимо от ориентации ингалятора при загрузке дозы. Размер этого цилиндра точно соответствует внутренним размерам ингалятора. Правильная доза для каждого срабатывания забирается в дозирующую камеру фиксированного объема из внутреннего резервуара картриджа с лекарством через капилляр с обратным клапаном (рис. 3) [4, 5]. Этот процесс обеспечивает однородность объема распыления без эффекта «затухания» по мере истощения картриджа [3].

Ингалятор Респимат ® улучшает проникновение лекарств в дыхательные пути за счет оптимизации трех других характеристик устройства: скорости аэрозоля, размера частиц и внутреннего сопротивления [5, 29]. Чтобы ингаляционное лекарство было эффективным при респираторных заболеваниях, оно должно достичь периферических дыхательных путей. Если скорость аэрозоля слишком высока, повышается риск инерционного воздействия на горло, тогда как аэрозоль с низкой скоростью с большей вероятностью приведет к осаждению лекарственного средства в периферических отделах легких и окажет предполагаемое терапевтическое действие [3, 29].Частицы слишком большого размера (≥6 мкм) будут осаждаться в ротоглотке [3] и крупных проводящих дыхательных путях, оказывая минимальное или отсутствующее клиническое воздействие, в то время как частицы слишком маленького размера (<1 мкм) могут вообще не осаждаться и выдохнул. Ингаляторы, создающие высокий FPD, способны откладывать больше частиц лекарственного средства в клинически значимых областях (например, в средних и мелких дыхательных путях и периферических бронхиолах). FPD аэрозольного облака представляет собой долю массы лекарственного средства, заключенную в аэрозольных частицах с аэродинамическим диаметром ≤5.0 мкм [5, 30]. Более 60% дозы препарата, выведенной Респиматом ® , приходится на FPD ≤5,0 мкм [31], что усиливает осаждение частиц в более мелких бронхах и бронхиолах [32]. Обширное общее отложение лекарственного средства в легких при использовании Респимат ® было показано с помощью гамма-сцинтиграфии [3, 33, 34, 35].

В совокупности рабочие характеристики ингалятора Респимат ® обеспечивают улучшенную доставку вдыхаемого лекарства пациенту.Повышение эффективности доставки ингаляционного препарата в легкие с помощью Респимат ® также позволило снизить номинальную дозу препарата без потери фармакодинамического эффекта или клинической эффективности при астме и ХОБЛ [5, 36, 37, 38, 39]. Например, клинические исследования при ХОБЛ показали сопоставимую бронхорасширяющую эффективность и системную экспозицию однократного ежедневного приема тиотропия Респимат ® в дозе 5 мкг и тиотропия ХандиХалер ® в дозе 18 мкг [38, 40].

Улучшение опыта использования ингалятора для пациентов

Инновационный дизайн, ориентированный на пациента

Для улучшения опыта использования ингалятора пациентами были внесены эстетические и практические улучшения в конструкцию Респимат ® на основе отзывов пациентов и медицинских работников. , где были испытаны альтернативные карманные прототипы из формованного пластика (рис.2) [3, 4]. Самые ранние прототипы имели ограничения: например, версия 1992 года была перевернутой (работала с мундштуком вверху), что могло сбивать с толку пациентов, поскольку сильно отличалось от обычно используемых ДАИ. Первая конструкция, использованная в клинических испытаниях (1994 г.), имела цилиндрическую форму и съемную крышку, но ее можно было потерять. Тем не менее, усовершенствованная и впоследствии выпущенная на рынок версия ингалятора Респимат ® [без изменений с момента утверждения Респимат ® Беродуал ® (бромид ипратропия и гидробромид фенотерола) в 2003 г.] включает в себя функции, улучшающие визуальную привлекательность и удобство использования, основанные на отзывы пользователей.Текущий ингалятор имеет цветовую маркировку (для определения класса препарата), прозрачное основание (для обозначения лекарственного препарата и вставки картриджа), колпачок, закрывающий кнопку выпуска дозы (во избежание случайного высвобождения при повороте основания), который откидывается. (чтобы избежать неправильного размещения), запорный механизм (активируется при выдаче помеченных срабатываний) и индикатор дозы, который входит в красную зону, когда остается только 7 дневное лекарство [4, 26, 41, 42]. Поскольку разработка Respimat ® была завершена еще до выхода на рынок, общая платформа ингалятора оставалась неизменной более десяти лет [41], что избавляло пациентов от необходимости адаптироваться к изменениям конструкции.

Последний процесс разработки ингалятора Respimat ® заключался в оценке его пригодности для использования с клапанной удерживающей камерой (спейсером) и лицевой маской для молодых педиатрических пациентов. Исследование, оценивающее профили манипулирования и ингаляционного потока, показало, что все дети в возрасте до 5 лет могут добиться успеха в ингаляции при базовой подготовке и помощи со стороны родителя/опекуна [43]. Было показано, что оценка теоретической дозы, доставляемой в легкие, по профилям ингаляционного потока подтверждает и дополняет фармакокинетические анализы, проведенные в клинических исследованиях детей той же возрастной группы с муковисцидозом [44].

Respimat
® Обращение и удобство использования

Ингаляторы должны использоваться правильно, чтобы гарантировать достижение желаемого терапевтического эффекта, и на это сильно влияет интуитивное использование. Кроме того, успешная доставка лекарства в легкие (по определению врача) связана с удовлетворенностью пациента своим ингалятором; удовлетворение способствует долгосрочному соблюдению поддерживающей респираторной терапии и связано с улучшением клинических результатов [1, 3, 45, 46, 47].Оценки, проведенные во время клинических испытаний и исследований с использованием инструментов самоотчетов [включая простые опросы, характерные для Respimat ® , утвержденный вопросник удовлетворенности и предпочтений пациентов (PASAPQ) и вопросник обращения (исследовательский инструмент)] показали, что пациенты с ХОБЛ или астмы считают, что Respimat ® прост в использовании [3, 45, 48,49,50,51,52,53] и предпочитают этот ингалятор другим типам устройств, таким как pMDI или DPI [3, 49,50,51, 52, 54].

Клинические испытания и исследования обращения также показали, что Respimat ® можно использовать в любом возрасте, от малышей до пожилых людей.Он обеспечивает эффективную доставку лекарств у детей [37, 43, 55], включая детей младше 5 лет при использовании спейсера [27, 43]. В одном исследовании неофициальные данные свидетельствуют о том, что детям в возрасте 6–15 лет было легко научиться использовать Респимат ® , и они предпочли этот ингалятор использованию ДАИ [37]. В исследовании детей в возрасте 4–12 лет был отмечен высокий уровень успешных ингаляционных маневров (75%), что выгодно отличалось от зарегистрированных показателей успеха, полученных в исследованиях удобства использования DPI [55].

Правильное использование ингалятора является необходимым условием адекватного соблюдения режима лечения [47], а Respimat ® был разработан для легкого ежедневного использования.Чтобы подготовиться к первому применению Респимат ® , пациент вставляет картридж с лекарством и заправляет его, поворачивая основание до щелчка, открывая колпачок и нажимая кнопку выпуска дозы. Этот процесс повторяется до тех пор, пока при нажатии на кнопку выпуска дозы не появится видимый спрей [4, 5, 27, 42]. Затем эти действия повторяются еще три раза. После заполнения Respimat ® действует как ингалятор «нажми и вдохни», и пациенты следуют инструкциям по использованию, состоящим из трех шагов: ПОВЕРНУТЬ, ОТКРЫТЬ, НАЖАТЬ [27].Чтобы убедиться, что инструкции по обращению с Respimat ® просты для выполнения (с минимальной вероятностью ошибки), недавно были проведены исследования человеческого фактора в Европейском союзе, Соединенных Штатах Америки, Южной Америке и Японии [41] в соответствии с Рекомендации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для медицинских устройств [56]. Были протестированы три альтернативных набора инструкций на ошибки при использовании, а также на понятность и предпочтения пациентов. В результате полученных отзывов инструкции Respimat ® были изменены с улучшенным макетом, разделами «Подготовка» и «Ежедневное использование» с цветовой маркировкой, улучшенным акцентом на основных этапах обращения, использованием краткого маркированного текста и включение больших изображений (рис.4) [41].

Рис. 4

Инструкции по применению Респимат ® для пациентов: предпочтительная концепция, основанная на исследованиях человеческого фактора [41]

Другие рекомендации по практическому использованию

Ингаляторы Respimat ® имеют длительный срок хранения (3 года) и 3 месяца использования после первого применения [57]. Для использования в течение 1 месяца Respimat ® может быть приспособлен для выдачи до 120 нажатий из одного картриджа с лекарством, в зависимости от частоты дозирования предписанной схемы лечения [5].Конструкция ингалятора Респимат ® и картриджа с лекарственным средством обеспечивает его нечувствительность к контаминации [5], а лекарственный раствор состоит из воды с добавлением консервантов для обеспечения микробной стабильности [4, 5]. Поскольку аэрозоль создается из раствора, а не из сухого порошка, он не чувствителен к влаге, что позволяет использовать его во влажных климатических зонах.

В целом, ингалятор Респимат ® демонстрирует многие из предложенных характеристик «идеального» ингалятора [22] в отношении механики доставки лекарств, опыта использования ингалятора пациентом и других общих фармацевтических аспектов (табл. 1) [58].

Таблица 1 Предлагаемые характеристики «идеального» ингалятора (адаптировано из [22]), применимые к Респимат ®

Фенотерол плюс ипратропия бромид – обзор

4.3 Альтернативы лактозе в составе сухих порошков для ингаляций

Существуют и другие стратегии составления рецептур, кроме использования лактозы в составе сухого порошка [5]. Тем не менее, поскольку это не является целью данной статьи, мы кратко остановимся на этих интересных разработках.

Другие сахара и полиолы, такие как маннит, глюкоза, трегалоза, декстроза, мальтоза, сорбит, мальтит и ксилит, были протестированы в качестве потенциальных носителей и вспомогательных веществ в DPI [4, 66, 170, 191, 216–219]. Безводная глюкоза уже используется в качестве носителя в продаваемом продукте Bronchodual ® (Boehringer). Показано, что физико-химическая природа сахаров и их гигроскопические свойства влияют на образование аэрозоля лекарственного средства из смесей. Средние силы адгезии значительно различались для каждого из сахаров в следующем порядке убывания: сорбит > лактоза > маннит > глюкоза [170].

На самом деле, возможно, потребуется рассмотреть вспомогательные вещества, которые изменяют гигроскопические свойства частиц лекарственного средства. Недавно было показано, что аминокислоты (например, глицин, аланин, лейцин, изолейцин) снижают гигроскопичность и улучшают поверхностную активность и плотность заряда частиц [220, 221]. Были разработаны новые составы с использованием твердых липидных микрочастиц, состоящих из дистеароилфосфатидилхолина и холестерина, двух физиологически хорошо переносимых компонентов, в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя и/или носителя для улучшения депонирования будесонида [222].Тот же состав липидов также использовался для покрытия частиц лекарственных препаратов для изменения свойств поверхности частиц и усиления образования аэрозолей [223].

Интересно отметить, что количество вспомогательных веществ, которые были объявлены безопасными для использования при легочной доставке, ограничено. Использование неутвержденного наполнителя связано с дополнительной работой, затратами и временем и сопряжено с риском отказа со стороны регулирующих органов. Более того, добавление носителя в повышенных пределах снижает дозу вводимого активного лекарственного средства.Таким образом, возрастает интерес к составам, которые не требуют носителя для повышения текучести микронизированного лекарственного средства (а именно, составы «без носителя»). Например, порошки тобрамицина без носителя, свойства поверхности частиц которых модифицированы за счет создания пленки аморфного лекарственного средства, были получены методом распылительной сушки и показали высокую FPF [224].

Раннее распознавание симптомов и лечение симптомов у пациентов с обострением ХОБЛ: качественное исследование

https://doi.org/10.1016/j.apnr.2021.151522Получить права и содержание

Резюме

История вопроса

Обострение хронической обструктивной болезни легких (ОХОБЛ) является наиболее частой причиной смерти пациентов с ХОБЛ. Это побуждает больных ХОБЛ часто заканчиваться неожиданной или непредсказуемой смертью.

Цели

Цель состояла в том, чтобы изучить жизненный опыт распознавания симптомов и объяснить схему успешного лечения симптомов у пациентов с обострением ХОБЛ.

Дизайн

Хайдеггеровский герменевтический феноменологический подход.

Настройка

Интервью проводились дома у участников с использованием телефона Android или iOS (iPhone).

Участники

Двадцать участников были набраны до насыщения методом целенаправленной выборки.

Методы

Полуструктурированное интервью использовалось для дословного описания подробного опыта. Анализ данных на основе семиступенчатого герменевтического процесса.

Результаты

Были идентифицированы два конститутивных шаблона с реляционными темами.Во-первых, распознавание симптомов состояло из четырех тем: значение обострения ХОБЛ, характер обострения ХОБЛ, настораживающие признаки и продромальные симптомы, а также факторы риска обострения ХОБЛ. Во-вторых, управление симптомами состояло из четырех тем: методы лечения симптомов (во время обострения ХОБЛ), методы лечения симптомов (во время стабильного состояния ХОБЛ для предотвращения состояния ХОБЛ), источник знаний о лечении симптомов и факторы, влияющие на распознавание симптомов и симптомы. управление.

Выводы

Использование хайдеггеровской герменевтической феноменологии в качестве исследовательской методологии выполнило задачи настоящего исследования.Это позволит медицинским работникам выбирать и рекомендовать стратегии или методы, которые с наибольшей вероятностью будут соответствовать ограничениям, установленным индивидуальными возможностями, для обеспечения наилучшего качества жизни у пациентов с ХОБЛ.

Ключевые слова

Обострение хронической обструктивной болезни легких (ОХОБЛ)

Распознавание симптомов

Лечение симптомов

Хайдеггеровский герменевтический феноменологический подход

Рекомендуемые статьи

Издано Elsevier Inc.

Беродуал – инструкция по применению, показания, дозы

Знаете ли вы, что:

Есть очень любопытные медицинские синдромы, например, навязчивое глотание предметов. В желудке одного больного, страдающего этой манией, было обнаружено 2500 инородных тел.

Антидепрессант Кломипрамин вызывает оргазм у 5% больных.

Самое редкое заболевание – болезнь Кура. Им болеют только представители племени Форе в Новой Гвинее.Больной умирает от смеха. Считается, что поедание человеческого мозга является причиной возникновения болезни.

Желудок человека неплохо справляется с посторонними предметами и без врачебного вмешательства. Известно, что желудочный сок способен растворять даже монеты.

Кровь человека «бежит» по сосудам под огромным давлением и при нарушении их целостности способна стрелять на расстояние до 10 метров.

Препарат от кашля Терпинкод является одним из лидеров продаж вовсе не из-за своих лечебных свойств.

Если улыбаться всего два раза в день – можно снизить кровяное давление и уменьшить риск возникновения инфарктов и инсультов.

74-летний житель Австралии Джеймс Харрисон становился донором крови около 1000 раз. У него редкая группа крови, антитела к которой помогают выжить новорожденному с тяжелой формой анемии. Таким образом, австралийка спасла около двух миллионов детей.

Первый вибратор был изобретен в 19 веке. Он работал на паровой машине и предназначался для лечения женской истерии.

Печень – самый тяжелый орган в нашем организме. Его средний вес составляет 1,5 кг.

Четыре дольки темного шоколада содержат около двухсот калорий. Так что если вы не хотите поправляться, лучше не есть больше двух долек в сутки.

По данным исследований ВОЗ ежедневный получасовой разговор по мобильному телефону увеличивает вероятность развития опухоли головного мозга на 40%.

Работа, которая человеку не по душе, гораздо вреднее для его психики, чем безработица вообще.

Люди, привыкшие регулярно завтракать, гораздо реже страдают ожирением.

В течение жизни у среднего человека вырабатывается не более и не менее двух больших луж слюны.

Написать ответ

Ваш адрес email не будет опубликован.