Действие местноанестезирующих веществ: Ультракаин Д-С инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Ultracain D-S р-р д/инъекц. 40 мг+5 мкг/1 мл: амп. 2 мл 10 шт. (2195)

Содержание

Лидокаин 10 % 38 г аэрозоль

Торговое название

Лидокаин

Международное непатентованное название

Лидокаин

Лекарственная форма

Аэрозоль 10%, 38г

Состав

Один флакон содержит

активное вещество — лидокаин 3,8 г (4,8 мг в одной дозе),

вспомогательные вещества: масло мяты перечной, пропиленгликоль, этанол (96%).

Описание

Бесцветный спиртовой раствор с характерным ментоловым запахом

Фармакотерапевтическая группа

Анестетики местные. Амиды. Лидокаин

Код АТХ N01B В02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После местного применения лидокаин проникает в ткани и оказывает местноанестезирующее действие. Действие Лидокаин аэрозоля развивается в течение 1 минуты и продолжается 5-6 минут. Субъективное ощущение онемения может сохраняться до 15 минут. Лидокаин легко всасывается через слизистые оболочки и поврежденную кожу, но плохо всасывается через интактную кожу. Скорость абсорбции и количество активного вещества, попадающего в кровоток, зависит от дозы, типа, площади обрабатываемой поверхности (кожи или слизистой оболочки) и ее состояния, а также от длительности контакта с веществом. Накожное нанесение 500 мг лидокаина приводит к терапевтическим концентрациям препарата в крови. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час после нанесения препарата. После применения такой дозы концентрация лидокаина в сыворотке крови остается в пределах терапевтического диапазона в течение 7-8 часов. Количество активного вещества, наносимого однократно, не должно превышать 300-350 мг. Лидокаин метаболизируется в печени. Сначала он подвергается деалкилированию, затем гидролизу. Неизмененное вещество и его метаболиты в основном выделяются почками. Период полувыведения лидокаина — 1,6 часа.

Фармакодинамика

Лидокаин — амидный мембраностабилизирующий местный анестетик. Местные анестетики подавляют активность чувствительных нервных окончаний в коже и слизистых оболочках, то есть обратимо тормозят проведение импульсов в элементах нервной ткани (нейроне, аксоне и синапсах). Действие местноанестезирующих веществ основано на подавлении ионных токов через клеточную мембрану, необходимых для формирования импульса. Лидокаин угнетает вызванное стимуляцией преходящее повышение проницаемости для ионов натрия и в меньшей степени снижает проницаемость для ионов калия и натрия в покое, что приводит к стабилизации клеточных мембран нейронов. Лидокаин снижает скорость деполяризации при воздействии физиологических стимулов, а также уменьшает амплитуду потенциалов действия и тормозит проведение нервного импульса. Среди различных сенсорных модальностей, местные анестетики в первую очередь угнетают чувство боли, а затем — температурную и тактильную чувствительность. Если лидокаин всасывается после местного применения в большом количестве, он может вызвать как возбуждение, так и подавление функции центральной нервной системы. Его сердечно-сосудистые эффекты могут проявляться как нарушения проведения возбуждения и дилатация периферических сосудов.

Показания к применению

Лидокаин аэрозоль применяется во всех случаях, когда необходима анестезия кожи или слизистых оболочек.

Стоматологические процедуры и операции

— анестезия места инъекции перед введением инъекционного местного анестетика

— при операциях вскрытия поверхностных абсцессов

— удаление подвижного молочного зуба или костного фрагмента

— снятие швов с раны слизистой оболочки

— анестезия десны перед наложением фиксирующей коронки или мостовидного протеза

— ручное или инструментальное снятие зубного камня, удаление (иссечение) увеличенного межзубного сосочка

— с целью уменьшения или подавления повышенного глоточного рефлекса перед приготовлением слепка или наложением рентгеновской пленки (препарат следует применять только с эластичными материалами слепка;

в связи с риском аспирации применение препарата противопоказано, если для приготовления слепка используется гипс)

— у детей при френулотомии и вскрытии кист слюнных желез

— при удалении поверхностных доброкачественных опухолей слизистых оболочек.

Оториноларингология

— при лечении носовых кровотечений, перед электрокоагуляцией, септэктомией и резекцией полипов носовой полости

— для подавления глоточного рефлекса и анестезии мест инъекции

— в качестве дополнительной анестезии перед вскрытием перитонзиллярного абсцесса или пункции верхнечелюстной пазухи

— для анестезии при промывании пазух носа.

Эндоскопия и инструментальные методы исследования

— анестезия глотки перед введением различных трубок через нос или рот (гастро-дуоденальный зонд или зонд Сенгстакена)

— в случае смены трахеотомических трубок

Гинекология и акушерство

— при операциях на промежности и для проведения эпизиотомии

— снятие швов

— анестезия окружающих тканей при операции на влагалище и шейке матки

— для иссечения и обработки разрывов девственной плевы или шовного абсцесса.

Дерматология

— анестезия кожи или слизистых оболочек при малых хирургических операциях.

Способ применения и дозы

Аэрозоль для местного применения. При применении аэрозоля флакон следует держать в вертикальном положении. Доза препарата зависит от показаний и размеров анестезируемой поверхности. Одно нажатие на клапан сопровождается выделением 4,8мг лидокаина. Для предупреждения всасывания и токсических эффектов Лидокаин следует использовать в минимальных дозах, обеспечивающих необходимое обезболивание. Обычно достаточно 1-3 нажатий на клапан, однако в акушерстве их количество может достигать 15-20 (максимум — 40 нажатий на 70 кг веса тела).

Рекомендованные дозы в различных областях применения:

Область применения

Доза (число нажатий на клапан)

Стоматология

1-3

Стоматологическая хирургия

1-4

Оториноларингология

1-4

Эндоскопия

2-3

Акушерство

15-20

Гинекология

4-5

Дерматология

1-3

Смоченным марлевым тампоном препарат можно наносить на большие поверхности.

Дети

Лидокаин можно применять у детей, преимущественно методом нанесения (марлевым тампоном), что позволяет избежать испуга при распылении препарата, а также чувства жжения — обычный побочный эффект в педиатрии. Таким способом можно применять препарат и у детей в возрасте до 2-х лет.

Побочные действия

Очень редко (≤ 1/10 000)

— крапивница, ангионевротический отек, аллергические реакции, а в чрезвычайно тяжелых случаях – шок (применение препарата следует немедленно прекратить при возникновении любой реакции гиперчувствительности).

— симптомы возбуждения или угнетения центральной нервной системы, (повышенная возбудимость, головокружение, сонливость, судороги, потеря сознания, бронхоспазм, паралич дыхательных мышц)

Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

— временное нарушение чувствительности в месте введения

— преходящая боль в горле, хриплый голос, обратимая потеря голоса

— угнетение функции миокарда, брадикардия, остановка сердца, артериальная гипотензия

— умеренное чувство жжения и покалывания, при местном нанесении Лидокаина, которое исчезает по мере развития местноанестезирующего действия (через 1 минуту)

— преходящая эритема, преходящий отек в месте нанесения препарата

Частота системных эффектов после правильного применения аэрозоля Лидокаин чрезвычайно мала, т.к. количество препарата, который может попасть в кровоток чрезвычайно низко. В случае нанесения больших доз, а также при быстром всасывании, гиперчувствительности, идиосинкразии, плохой переносимости препарата, могут наблюдаться системные побочные эффекты.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим  осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует  предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации

Противопоказания

-повышенная чувствительность к лидокаину или любому другому компоненту препарата

Лекарственные взаимодействия

Лидокаин с осторожностью применяют у пациентов, принимающих антиаритмические препараты типа 1В (например, токаинид), из-за риска суммации токсических эффектов.

Исследований на взаимодействие с антиаритмическими препаратами класса III (такими как амиодарон) не проводились, тем не менее, их следует применять с осторожностью, так как возможна суммация кардиологических эффектов

Особые указания

Регионарная и местная анестезия должна проводиться опытными специалистами в соответствующем образом оборудованном помещении при доступности готового к немедленному использованию оборудования и препаратов, необходимых для проведения мониторинга сердечной деятельности и реанимационных мероприятий. Персонал, выполняющий анестезию, должен быть квалифицированным и обучен технике выполнения анестезии, должен быть знаком с диагностикой и лечением системных токсических реакций, нежелательных явлений и реакций и других осложнений.

Не следует допускать попадания аэрозоля в глаза и в дыхательные пути (риск аспирации). Требует особой осторожности нанесение препарата на область задней стенки глотки.

Препарат с осторожностью применяют у больных с эпилепсией, а также при брадикардии, нарушении проведения в сердце, нарушении функции печени и тяжелом шоке, особенно когда можно ожидать всасывания значительного количества препарата при обработке больших участков ткани высокими дозами.

Лидокаин хорошо всасывается через слизистые оболочки (особенно в трахее) и поврежденную кожу. Это следует принимать во внимание, особенно при обработке больших участков ткани у детей.

Требуется осторожность при нанесении Лидокаина в случае нарушения целостности слизистой оболочки и/или на инфицированные зоны.

Более низкие дозы следует применять у ослабленных и пожилых пациентов, при острых заболеваниях, а также у детей — учитывая возраст и общее состояние.

Нанесение на слизистую оболочку щек сопровождается риском дисфагии и последующей аспирации, особенно у детей. При нарушении чувствительности языка и слизистой оболочки щек повышается риск их прикусывания.

Лидокаин обладает порфириногенным эффектом, поэтому его можно применять только по экстренным показаниям у пациентов с острой порфирией.

При использовании Лидокаин аэрозоль не должен попадать на пластмассовую манжетку эндотрахеальной трубки (ПВХ/не-ПВХ), в связи с возможностью повреждения и снижения давления в манжетке.

Препарат содержит небольшое количество этанола. Препарат может изменить или усилить эффект других лекарственных средств.

Препарат содержит пропиленгликоль, что может вызвать раздражение слизистых или кожи.

Применение в педиатрии

У детей в возрасте до 2-х лет Лидокаин аэрозоль можно применять преимущественно методом нанесения (марлевым тампоном).

В случае применения препарата при хирургических операциях в области глотки или носоглотки следует учесть, что Лидокаин, подавляя глоточный рефлекс, попадая в гортань и трахею, подавляет кашлевой рефлекс, что может привести к бронхопневмонии. Это особенно важно у детей, поскольку у них чаще вызывается глотательный рефлекс. В связи с этим Лидокаин аэрозоль не рекомендуется для местной анестезии перед тонзиллэктомией и аденотомией у детей в возрасте до 8 лет.

Беременность и период лактации

Лидокаин аэрозоль можно применять во время беременности, так как в рекомендуемых дозах он не представляет опасности.

Лидокаин выделяется с грудным молоком, однако применение в обычных терапевтических дозах его количество, выделяющееся с молоком, слишком мало, чтобы нанести какой-либо вред грудному ребенку.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Отсутствуют данные, указывающие на то, что Лидокаин может влиять на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами. В зависимости от дозы, в очень редких случаях местные анестетики способны вызывать побочные эффекты со стороны нервной системы и, таким образом, могут влиять на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Передозировка

Симптомы: нарушения функций со стороны сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, описанные в разделе «Побочные действия».

Лечение: следует убедиться в проходимости дыхательных путей, при необходимости назначить оксигенотерапию и/или искусственную вентиляцию легких. При одиночных спазмах следует как можно быстрее ввести 50-100мг сукцинилхолина и/или 5-15 мг диазепама. Поскольку сукцинилхолин может вызывать остановку дыхания, он может применяться только специалистами, имеющими опыт интубации трахеи и ведения больных с параличом дыхательных мышц. Можно также использовать производные барбитуровой кислоты кратковременного действия (тиопентал-натрий). Для устранения симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия, нарушения проведения) используют атропин (0,5-1мг внутривенно) и симпатомиметики. При фибрилляции желудочков и остановке сердца необходимы реанимационные мероприятия.

Форма выпуска и упаковка

По 38 г препарата помещают в стеклянные флаконы коричневого цвета, снабженный дозирующим насосом с распылительной головкой. На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 15о С до 25о С!

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Кафедра обезболивания в стоматологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова

Вопросы к экзаменам

Перечень контрольных вопросов и заданий для проведения промежуточной аттестации по дисциплине Местное обезболивание.

01. Классификация местнообезболивающих препаратов по химической структуре. Механизм действия. Основные физико-химические свойства.

02. Клинико-фармакологическая характеристика артикаина. Показания к применению. Возможные побочные эффекты.

03. Влияние фармакокинетики и фармакодинамики на эффективность и токсичность местных анестетиков.

04. Клинико-фармакологическая характеристика мепивакаина. Показания к применению препаратов, содержащих мепивакаин. Побочные эффекты.

05. Сравнительная характеристика артикаина и лидокаина. Клинико-фармакологические обоснования показаний к их применению.

06. Эффективность инфильтрационного обезболивания на нижней челюсти в зависимость от выбора местного анестетика. Показания к применению.

07. Способ проводниковой анестезии у нижнечелюстного отверстия по Егорову П.М. Показания к применению. Преимущества и недостатки.

08. Анестезия у подбородочного отверстия. Анатомические ориентиры. Внеротовой и внутриротовой доступ. Показания к применению. Зона обезболивания. Преимущества и недостатки. Инструментальное обеспечение.

09. Способ проводниковой анестезии по Гоу-Гейтсу. Внеротовые и внутриротовые ориентиры. Показания к применению. Преимущества и недостатки.

10. Способ проводниковой анестезии у нижнечелюстного отверстия — торусальная анестезия. Внутриротовые ориентиры. Показания к применению. Осложнения.

11. Способы обезболивания моляров верхней челюсти. Показания. Значение выбора анестетика для эффективной анестезии.

12. Анатомо-топографическое обоснование проведения инфильтрационной анестезии на верхней челюсти. Техника выполнения анестезии у разных групп зубов. Инструментальное обеспечение.

13. Выполнение инфраорбитальной анестезии внеротовым доступом. Показания к использованию. Зона обезболивания. Инструментальное обеспечение.

14. Выполнение инфраорбитальной анестезии внутриротовым доступом. Показания к использованию. Зона обезболивания. Инструментальное обеспечение.

15. Способы проводниковой анестезии на верхней челюсти. Показания к проведению, профилактика осложнений, инструментальное обеспечение.

16. Анатомо-топографические ориентиры для выполнения обезболивания в области подглазничного отверстия. Техника выполнения при внеротовом доступе. Зона обезболивания. Инструментальное обеспечение. Профилактика осложнений.

17. Туберальная анестезия. Показания, техника проведения, зона обезболивания. Возможные осложнения и их профилактика. Инструментальное обеспечение.

18. Туберальная анестезия по Егорову П.М. (наружный доступ). Анатомо-топографические ориентиры. Показания, техника проведения, зона обезболивания. Инструментальное обеспечение.

19. Блокада носонебного нерва внутриротовым способом. Показания. Техника проведения. Зона обезболивания.

20. Палатинальная анестезия (блокада в области большого нёбного отверстия). Топографо-анатомические ориентиры. Показания, техника проведения, зона обезболивания. Инструментальное обеспечение.

21. Сравнительная характеристика артикаина и мепивакаина. Клинико-фармакологические обоснования показаний к их применению.

22. Сравнительная характеристика мепивакаина и лидокаина. Клинико-фармакологические обоснования показаний к их применению.

23. Роль вазоконстриктора в местнообезболивающем растворе. Возможные побочные эффекты и противопоказания к применению.

24. Клинико-фармакологическая характеристика лидокаина. Показания и противопоказания к его применению.

25. Сравнительная характеристика местноанестезирующих препаратов для поверхностной анестезии, показания к применению. Недостатки.

26. Сравнительная характеристика различных способов проводникового обезболивания у нижнечелюстного отверстия. Показания к применению. Возможные осложнения. Инструментальное обеспечение.

27. Способы проводникового обезболивания у нижнечелюстного отверстия. Сравнительная характеристика анестезии по Гоу-Гейтсу и мандибулярной анестезии. Показания к применению. Зона обезболивания. Инструментальное обеспечение.

28. Способ проводникового обезболивания у нижнечелюстного отверстия — мандибулярная анестезия. Характеристика. Способы клинического выполнения – аподактильный, классический, по Егорову. Показания к применению. Зона обезболивания. Инструментальное обеспечение.

29. Клинико-физиологическое обоснование выбора способа обезболивания при периостите в области моляров нижней челюсти.

30. Клинико-топографическое обоснование выбора способа обезболивания на нижней челюсти.

31. Анатомо-топографические ориентиры для выполнения обезболивания в области подбородочного отверстия. Техника выполнения. Зона обезболивания. Инструментальное обеспечение.

32. Интралигаментарная анестезия. Показания к использованию. Техника проведения и инструментальное обеспечение. Возможные осложнения.

33. Интрасептальная анестезия. Техника проведения. Возможные осложнения. Инструментальное обеспечение.

34. Классификация способов местной анестезии в стоматологии.

35. Показания к проведению проводниковых способов обезболивания у нижнечелюстного отверстия. Возможные местные и системные осложнения, их профилактика.

36. Классификация стоматологических инъекторов.

37. Клинико-фармакологическая характеристика анестетиков группы амидов. Показания к применению.

38. Проводниковые способы обезболивания для лечения резцов на верхней челюсти. Обоснование выбора анестезии и анестетика. Техника проведения.

39. Клинико-фармакологическая характеристика анестетиков группы сложных эфиров. Показания к применению.

40. Сравнительная характеристика прокаина (новокаина) и артикаина. Клинико-фармакологические обоснования показаний к применению.

41. Выбор способа обезболивания при лечении клыков на верхней челюсти. Обоснование выбора анестетика. Техника проведения.

42. Сравнительная характеристика прокаина (новокаина) и лидокаина. Клинико-фармакологические обоснования показаний к применению.

43. Способы обезболивания при лечении премоляров на верхней челюсти. Обоснование выбора анестетика. Возможные осложнения.

44. Клинико-фармакологическая характеристика прокаина (новокаина). Показания к применению. Побочные эффекты.

45. Выбор обезболивания при лечении моляров на верхней челюсти. Обоснование выбора способа и средства. Инструментальное обеспечение.

46. Пародонтальные способы обезболивания. Классификация. Преимущества и недостатки. Показания и противопоказания. Инструментальное обеспечение.

47. Интралигаментарная анестезия. Показания и противопоказания. Преимущества и недостатки. Техника проведения. Инструментальное обеспечение.

48. Анатомо-топографическое обоснование проведения инфильтрационной анестезии на верхней челюсти. Особенности обезболивания различных групп зубов.

49. Мепивакаин. Показания и противопоказания к применению. Возможные побочные эффекты.

50. Артикаин. Концентрация вазоконстриктора в артикаинсодержащих местнообезболивающих растворах.

51. Понятие об аппликационной анестезии. Современные средства для поверхностной анестезии, формы их выпуска. Показания. Методики применения.

52. Способ проводниковой анестезии у нижнечелюстного отверстия по Акинози-Вазирани. Анатомо-топографические ориентиры. Показания к применению. Преимущества и недостатки.

53. Состав карпулы с местнообезболивающим препаратом.

54. Лидокаин. Показания и противопоказания к применению. Возможные побочные эффекты.

55. Способ проводниковой анестезии у нижнечелюстного отверстия по Егорову П.М. Показания к применению. Преимущества и недостатки.

56. Понятие о максимально допустимой дозе местных анестетиков. Симптомы их передозировки.

57. Сравнительная характеристика различных способов проводникового обезболивания у нижнечелюстного отверстия. Показания к применению. Возможные осложнения. Инструментальное обеспечение.

58. Понятие об инфильтрационной анестезии. Способы инфильтрационного обезболивания. Показания. Техника выполнения. Инструментальное обеспечение.

59. Интралигаментарная анестезия. Эффективность обезболивания и особенности проведения анестезии различных групп зубов.

60. Способ проводниковой анестезии по Гоу-Гейтсу. Внеротовые и внутриротовые ориентиры. Показания к применению. Преимущества и недостатки.

61. Понятие о проводниковой анестезии. Показания. Возможные системные осложнения и их профилактика. Инструментальное обеспечение.

62. Проводниковые способы обезболивания на нижней челюсти. Показания. Возможные осложнения и их профилактика.

Поиск соединений с местноанестезирующей активностью при проводниковой анестезии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

А.А. ТУРГУМБАЕВА, Г.О. УСТЕНОВА

Асфендияров атындагы цазац рлттьщ медецинауниверситетi

ЦАЗАЦСТАНДЬЩ МАЦСАРЫНЫЦ «АЦМАЙ» TYPI НЕГ1З1НДЕ К0М1Р ЦЫШЦЫЛ ГАЗЫ КвМЕПМЕН АЛЫ^АН ЭКСТРАКТЫ^А

КАПСУЛ ДЭР1Л1К ЦАЛЫП ЖАСАУ ЖЭНЕ СТАНДАРТТАУ

Туйш: Алгаш рет еймдш шигазатыныц субстанциясына асказанда еритш «Карзамер» капсулы жасалынды.рамы одтайланып жэне жогаргы фармакологиялык эффективт эсер керсетедь сонымен катар турактылыгы аныкталды. ТYЙiндi свздер: «Карзамер» капсулы, биологиялык активт кешен, дэртк еймдш шиюзаты, кем1р кышкыл газы.

A.A. TURGUMBAYEVA, G.O. USTENOVA

Kazakh National Medical University named after S.D. Asfendiyarov

DEVELOPMENT AND STANDARDIZATION OF CAPSULES ON THE BASIS OF CARBON DIOXIDE EXTRACTS OF THE SAFFLOWER

SEEDS «AKMAY» GROWN IN KAZAKHSTAN

Resume: The first time on the basis of the herbal substance developed gastro-soluble capsule «Karzamer.» Optimally selected composition of contents of capsules ensures their stability when stored for 1 year and pronounced pharmacological effect. Keywords: Capsules «Karzamer», Biologically active additives, herbal drugs, supercritical carbon dioxide extraction.

УДК 616-089. 5-031. 84: 547. 298.4

Г.М. ПИЧХАДЗЕ, Д.М. КАДЫРОВА, Г.С. СМАГУЛОВА, К.Ж. ПРАЛИЕВ, К.Б. РАИМКУЛОВА

Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова Кафедра фармакологии

ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ С МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРИ ПРОВОДНИКОВОЙ АНЕСТЕЗИИ

В работе представлено изучение местноанестезирующей активности вновь синтезированных производных пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ-161, МАВ-162, МАВ-163, МАВ-171, МАВ-173 и МАВ-175.

Установлено, что из исследуемых выше веществ, соединение МАВ-175 в сериях опытов по изучению проводниковой анестезии проявило себя как высокоактивное местноанестезирующее вещество, превышающее активность эталонных препаратов. Ключевые слова: производные пиперидина, проводниковая анестезия, местные анестетики

Местная анестезия занимает одно из ведущих мест в современной медицине, она широко используется в стационарных и амбулаторных условиях, а также в качестве противошокового мероприятия на этапе транспортировки больных.

Особенно целесообразно использование местной анестезии у ослабленных больных, у пациентов, имеющих противопоказания к применению средств для наркоза, у больных пожилого и старческого возраста, часто страдающих сопутствующими заболеваниями [1]. Удельный вес этого вида обезболивания особенно возрос в последнее время. Это связано с совершенствованием представления о роли местной анестезии, а также появлением новых местных анестетиков [2]. Благодаря усилиям отечественных и зарубежных фармакологов, химиков и клиницистов к настоящему времени в распоряжении клиницистов имеется значительное количество местных анестетиков — новокаин, лидокаин, мепивакаин, рихлокаин, ропивакаин, бупивакаин. Однако, многие из них не всегда проявляют достаточной глубины и продолжительности обезболивающего действия, являются токсичными, могут вызывать различные побочные явления (раздражающее действие, аллергические реакции).

В связи с этим, несмотря на наличие большого количества разнообразных по химическому строению анестезирующих средств, поиск высокоактивных, малотоксичных анестетиков, особенно длительного действия, продолжается и является актуальной проблемой[3].

Главной целью Государственной Программы развития фармацевтической промышленности Республики Казахстан

является обеспечение населения республики собственными отечественными препаратами в необходимом обьеме в кратчайшие сроки. Важное место в программе уделяется научным исследованиям, направленным на поиск и создание новых оригинальных, эффективных лекарственных средств, особенно, из отечественного сырья. Одним из путей поиска новых лекарственных средств является изучение фармакологических свойств соединений целенаправленного синтеза среди различных аналогов известных, применяемых в медицине веществ. Как известно, среди органических соединений, которые можно использовать для синтеза местных анестетиков, большой интерес представляют производные пиперидина. Они являются продуктами восстановления пиридина и обладают низкой токсичностью[4].

В течение многих лет в «Институте химических наук» имени А.Б. Бектурова в лаборатории химии синтетических и природных лекарственных веществ под руководством академика К.Д. Пралиева ведутся систематические исследования в области синтеза местноанестезирующих соединений пиперидинового ряда.

Налаженный синтез производных пиперидина облегчает проблему сырья и промышленной технологии для получения новых соединений этого ряда. Учитывая актуальность и большую значимость проблемы, были проведены лабораторные испытания вновь синтезированных производных пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ-166, МАВ-167, МАВ-169, МАВ-170, МАВ-172, МАВ-174.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для экспериментального изучения специфической местноанестезирующей активности и острой токсичности вновь синтезированных соединений нами были использованы методы первичного скрининга, рекомендованные Фармакологическим комитетом РК и по методическим рекомендациям по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств [5,6]. Метод tail flick был разработан на кафедре фармакологии Санкт-Петербургского медицинского университета имени академика И.П.Павлова. Он позволяет определить скорость наступления анестезии, ее глубину, продолжительность полной анестезии и общую продолжительность анестезирующего действия препарата.

Активность соединений и препаратов сравнения изучалось в 0,1% растворах. Исследование проводилось на беспородных белых крысах-самцах, массой 200-250 грамм.

Принцип метода заключался в регистрации латентного периода отдергивания хвоста при термическом воздействии на его среднюю часть сфокусированным пучком света от оптоэлектронного анальгезиметра ТФ -003 до и после анестезии. Интенсивность термического ноцицептивного воздействия была отрегулирована таким образом, чтобы исходные реакции отдергивания хвоста возникали с латентным периодом в интервале 3-6 секунд. Вначале определяли порог болевой чувствительности. Затем равномерное с четырех сторон производили обкалывание корня хвоста крыс раствором испытуемых соединений и эталонных препаратов в объеме 1 мл. Животным контрольной группы вводили тем же способом и в том же объеме физиологический раствор. Раздражение наносились на 1 см дистальное места инъекции. После введения исследованного вещества и препаратов сравнения проводили повторное тестирование с определенным интервалом времени. Увеличение латентного периода рефлекса одергивания хвоста в 2 раза оценивалась как полная анестезия. Соединения и эталонные препараты (новокаин, лидокаин, тримекаин) сравнивались по временам наступления анестезии, длительности полной анестезии и общей продолжительности анестезирующего действия препарата.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

В таблице 1 представлены результаты изучения активности соединении МАВ-161, МАВ-162, МАВ-163, МАВ-171, МАВ-173

и МАВ-175 при проводниковой анестезии. Полную анестезию в этой серии опытов вызывают 4 вещества: МАВ-161, МАВ-171, МАВ-173, МАВ-175.

Как и в предыдущей серии опытов, наиболее активным является вещество МАВ-175. Это соединение в 1% растворах вызывает полный блок проводимости в течение 82,5 минут (длительность полной анестезии), что превышает статистически достоверно соответствующие показатели МАВ-161, МАВ-171, МАВ-173 в 8, в 3.8 и в 1.4 раза. В указанной концентрации длительность полной анестезии соединения МАВ-175 превосходит соответствующие показатели тримекаина в 1,7 раз, новокаина — в 2,3 раза, а так же в 1,2 раза — лидокаина, однако эта разница последнем случае статистически незначима.

Общая продолжительность действия МАВ-175 превосходит статистически достоверно таковую всех испытанных соединений и препаратов сравнения.

Довольно выпаженную активность при этом виде анестезии оказывает соединения. МАВ-173. По длительности полной анестезии оно сильнее новокаина в 1,5 раза и несколько превышает соответствующей показатель лидокаина и тримекаина (р>0,05).

Общая продолжительность действия МАВ-173 составляет 158,3 минут, что в 3,74 раза больше, чем у новокаина, в 2,7 раз, чем у тримекаина и в 1,7 раз — чем у лидокаина. Умеренная активность в этой серии опытов отмечается у МАВ-171, МАВ-161, МАВ-162 и МАВ-163.

Полную анестезию вызывают вещества МАВ-171 и МАВ-161. Однако по этому показателю они статистически достоверно уступают лидокаину в 3.0 и 6.5 раза, тримекаину в 2,18 и 4,36 раза и новокаину, в 1,6 и 3,2 раза, соответственно. Среди перечисленных веществ наибольшая общая продолжительность действия отмечается у МАВ-171. МАВ-171 в растворах указанной концентрации действует значительно длительнее, чем МАВ-161, МАВ-162, МАВ-163 и превышает по этому показателю новокаин в 3,36 раза, тримекаин в 2,5 раза и лидокаин в 1,58 раза. МАВ-161 и МАВ-163 по длительности действия несколько активнее новокаина, сответствуют тримекаину и уступают лидокаину (р >0,05).

Чувствительность кожи морских свинок восстановливается при испытании МАВ-162 через 81,66 минуты, что в 1,9 раза медленее, чем при введении новокаина. Общая продолжительность действия МАВ-162 несколько превышает соответствующий показатель тримекаина и уступает лидокаину.

Таблица 1 — Активность и длительность действия 1% концентрации соединений при проводниковой анестезии

Соединения Препарат 1% раствор

Длительность полной анестезии (мин.) Общая продолжительность действия (мин.)

МАВ-161 10,83±6,43 Р1<0.001 P2<0.02 P3<0.05 56,16±10,96 Р1>0.05 P2>0.05 P3>0.05

МАВ-162 81,66±4,79 Р1>0.05 P2>0.05 P3<0.05

МАВ-163 67,5±7,18 Р1>0.05 P2>0.05 P3<0.05

МАВ-171 21,66±5,16 Р1<0.05 P2>0.05 P3>0.05 142,33±8,59 Р1<0.001 P2<0.01 P3<0.001

МАВ-173 55,5±4,6 Р1>0.05 P2>0.05 P3<0.05 158,3±5,9 Р1<0.001 P2<0.01 P3<0.001

МАВ-175 82,5±4,12 Р1<0.001 P2>0.05 P3<0.002 197,5±7,18 Р1<0.001 P2<0.002 P3<0.001

Тримекаин 47,3±8,4 56,9±12,8

Лидокаин 65,0±18,4 90,0±18,4

Новокаин 35,2±7,1 42,3±13,6

Примечания: р — коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином; р — по сравнению с лидокаином; р — по сравнению с новокаином.

Заключение. испытанные вещества, а также препараты сравнения, по

Таким образом можно заключить, что МАВ-175 является токсичности сопоставим с лидокаином и тримекаином

наиболее активным из всех изученных соединений. МАВ- (предыдущие исследования) и может быть рекомендован

175 превосходит как по длительности полной анестезии, для углубленного изучения.

так и по общей продолжительности действия все

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Rathmell J.P., Neal J.M., Viscomi C.M. Регионарная анестезия: Самое необходимое в анестезиологии /Пер. с англ.; Под общ.ред. А.П.Зильбера, В.В.Мальцева. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — 272 с.

2 Cateral W.A., Mackie К Местные анестетики //Клиническая фармакология по Гудману и Гилману /Под общей ред. А.Г.Гилмана. -Пер. с англ. — М.: Практика, 2006. — С. 291 — 306.

3 Ми1гоуМкЬйе1 F. Местная анестезия. Иллюстрированное практическое руководство / Пер. с англ. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. — 301 с.

4 С.Р. Насырова Изыскание новых местно анестетических средств среди вновь синтезированных производных пиперидинов: автореф. … канд. мед. наук. — Алматы, 2009. — 49 с.

5 5. Кузденбаева Р.С., Рахимов К.Д., Шин С.Н. Доклиническое изучение местноанестезирующей активности новых биологических веществ. (Методическое пособие для фармакологов).Гос. Фарм. Комитет РК. — Алматы: 2000. — 28 с.

6 Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. Методические рекомендации по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств.мыста лабораторлык шифрлер1 ЖЖЗ-161, ЖЖЗ -162, ЖЖЗ -163, ЖЖЗ -171, ЖЖЗ-173 жэне ЖЖЗ-175 жацадан синтезделген пиперидин туындыларыныц жерпшкп жансыздандыратын белсендштн зерттеу нэтижелер1 усынылган. Жогарыда зерттелген заттардыц ¡шшен ЖЖЗ-175 косылысы етгазпштш анестезияны зерттеу барысында эталонды препараттармен салыстырганда жогары белсендШк керсеткеш аныкталынды.

ТYЙiндi сездер: пиперидин туындылары, етгазпштш анестезия, жерплшт анестетиктер

G.M. PICHKHADZE, D.M. KADUROVA, G.S. SMAGULOVA, K.D. PRALIEV, K.B. RAIMKULOVA

Kazakh National Medical University named after S.D.Asfendiyarov Department of pharmacology

THE SEARCH COMPOUNDS WITH LOCAL ANESTHETIC ACTIVITY AT A CONDUCTIVE ANESTHESIA

Resume: The paper presents the study of the local anesthetic activity of newly synthesized derivatives piperidine under laboratory codes LAS-161, LAS — 162, LAS — 163, LAS — 171, LAS — 173 and LAS — 175. Found that the study of the above substances, the connection of the LAS — 175 in series experiments on conduction anesthesia proved to be a potent anesthetic, greater activity than standard drugs. Keywords: piperidine derivatives, conducting anaesthesia, local anesthetics

УДК: 616-089. 5-031. 84: 547. 298.4

Г.М. ПИЧХАДЗЕ, Г.С. СМАГУЛОВА, И.И. КИМ, К.Б. РАИМКУЛОВА

Казахский Национальный медицинский Университет им. С.Д.Асфендиярова Кафедра фармакологии

ТЕРМИНАЛЬНАЯ АНЕСТЕЗИЯ И ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ ВНОВЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА

В работе представлено изучение острой токсичности и местноанестезирующей активности вновь синтезированных производных пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ-161, МАВ-162, МАВ-163, МАВ-171, МАВ-173 и МАВ-175. при терминальной анестезии. Установлено, что все испытанные вещества не проявили активности при терминальной анестезии. Острая токсичность соединении, кроме МАВ-175, ниже, чем у препаратов сравнения. МАВ-175 по токсичности сопоставим с тримекаином и лидокаином. Ключевые слова:. производные пиперидина, терминальная анестезия, местные анестетики, острая токсичность

Местноанестезирующая активность при терминальной анестезии и острая токсичность вновь синтезированных производных пиперидина Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Зерттеу жацальиы: курш калдьщтарынан экологиялык таза жэне пайдалы 0HiM — ксилит eндiрудi Кдзакстан Республикасы Кызылорда облысы ymiH усынуы зерттеу жумысыныц жацалыгы болып табылады. Жумыс нэтижелерi мен корытынды: Ксилит 0ндiрiсi -арзан да , экологиялык жэне экономикалы; жагынан тиiмдi 0нiмдердiц бiрi, оны 0ндiру Yшiн KYрiш калдьщтарын

шигазат ретiнде колдануы химия 0ндiрiсiнiц пайда болуына алып келедi. Ксилит алу MYMкiншiлiгiн зерттей келе, KYрiш 0ндiрiсi калдыгынан ксилиттi 0ндiру жагдайы, барысы, бYгiнгi KYнi пайдалану салаларын талдай келе, KYрiш кебегiнiц химиялы; к¥рамына CYЙене отырып, Кызылорда облысы жагдайында одан ксилит алу MYMкiншiлiгi бар деп есептеуге болады.

ЭДЕБИЕТТЕР Т1З1М1

1 Жайлыбай К.Н. КYрiш егiншiлiгi жэне экология. — Алматы: 2006. — 308 б.

2 Казахстан KYрiшi: iзденiс, тэжiрибе, проблема. — Астана: 2003. — 183 б.

3 Алешин Е.П., Алешин Н.Е. Рис. — М.: 1993. — 256 с.

4 Шарков В.И., Куйбина Н.И., «Химиялы; гемицеллюлоза». — М.: 1972. — 212 б.

5 Корольков И.И. «Технология гидролизных производств». — М.: 1973. — 188 с.

6 Сапотницкий Е.С., «Перколяционный гидролиз растительного сырья». — М.: 1978. — 322 с.

7 1зтаев Э., Отыншиев Б. «Астыщтану жэне ди;аншылык; негiздерi». — Алматы: Кайнар, 1994. — 336 б.

8 «Казахстан Республикасыныц Президентi Н.Назарбаев «Казахстан хал;ына жолдауы». — Астана: Елорда, 2006. — 251 б.

С.Е. КЕЛ1МХАНОВА, С.Ш. КУППАНОВА, Л.Г. САТАЕВА

ИССЛЕДОВАНИЕ МЕТОДОВ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РИСОВОЙ ШЕЛУХИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КСИЛИТА

Резюме: В данной статье рассмотрены методы получения ксилита из отходов рисовой шелухи, для Кзылординской области — это очень дешевый и выгодный, как с экономической так и с экологической стороны продукт производства.

Ксилит находит широкое применение в фармацевтике, медицине и как продукт питания, так как оказывает бактерицидное действие, способствует повышению желудочного секрета и оттоку желчи и восстанавливает нарушенный обмен веществ. Ключевые слова: получение ксилита,отходы риса, технология обработки рисовой шелухи.

S.E. KELIMHANOVA, S.SH. KUPPANOVA, L.G. SATAEVA

RESEARCH OF METHODS OF THE USE OF RICE HUSK FOR THE RECEIPT OF XYLITOL

Resume: In this article the methods of receipt of xylitol are considered from wastes of rice husk, for the Kyzylordinskoy area — it very cheap and advantageous, as with economic so from an ecological side product of production.

Xylitol finds a wideuse in pharmaceutics, to medicine and as food stuff, because renders a bactericidal action, assists the increase of gastric

secret and outflow of bile and restores the broken metabolism.

Keywords: receipt of xylitol, wastes of rice, technology of treatment of rice husk.

УДК: 616-089. 5-031. 84: 547. 298.4

Г.М. ПИЧХАДЗЕ, И.И. КИМ, К. У. ЕСЕТОВА, Д.М. КАДЫРОВА, Г.С. МУХАМЕДЖАНОВА

Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова, Кафедра фармакологии

МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПРИ ТЕРМИНАЛЬНОЙ АНЕСТЕЗИИ И ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ ВНОВЬ

СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА

Изучены острая токсичность и местноанестезирующая активность при поверхностной анестезии вновь синтезированных производных пиперидина. Соединения не оказали эффекта при поверхностной анестезии. Наименее токсичным оказалось соединение под шифром МАВ — 174.

Ключевые слова: местная анестезия, острая токсичность, поверхностная анестезия

Известно, что наиболее частой проблемой, с которой сталкивается врач любого профиля, это устранение и профилактика болевого синдрома. Одним из путей решения этой проблемы является общее обезболивание, но при его использовании возможны серьезные осложнения и побочные эффекты. Все это во многих случаях препятствует применению общей анестезии в клинике, особенно в поликлинических условиях, где большинство амбулаторных операций и болезненных манипуляций проводится под местной анестезией. Местное обезболивание остается высокоэффективным и надежным способом борьбы с болевым синдромом. Кроме того, местная анестезия позволяет оказать скорую помощь и уменьшить время пребывания больного в стационаре [1].

Методическая простота и доступности выполнения в самых примитивных условиях способствует широкому распространению местной анестезии при оперативных вмешательствах на месте происшествия, особенно при массовом потоке пострадавших в экстремальных условиях. Кроме того, применение местных анестетиков в какой-то мере позволит избежать многих побочных эффектов, характерных для анальгетиков, в частности лекарственной зависимости. Это, несомненно, сыграет положительную роль в решении такой социальной проблемы, как наркомания [2].

Несмотря на определенные достижения отечественных и зарубежных фармакологов, химиков и клиницистов в области создания местноанестезирующих лекарственных

средств, многие традиционные и современные местные анестетики не лишены побочных эффектов, явлений непереносимости, а нередко обладают низкой активностью при поверхностной анестезии [3].

Поэтому, одной из важнейших задач фармакологии по-прежнему является поиск и изучение новых более эффективных и менее токсичных веществ, оказывающих местноанестезирующее действие.

Среди органических соединений, которые можно использовать для синтеза местных анестетиков, большой интерес представляют производные пиперидина. Они являются продуктами восстановления пиредина и обладают низкой токсичностью. Налаженный синтез производных пиперидина облегчает проблему сырья и промышленной технологии для получения соединений этого ряда, среди которых выявлены соединения с высокой местноанестезирующей активностью [4,5]. Целью данного исследования явилось изучение местноанестезирующей активности при терминальной анестезии и острой токсичности вновь синтезированных производных пиперидина. Материалы и методы исследования

Для экспериментального изучения специфической местноанестезирующей активности и острой токсичности вновь синтезированных соединений (под лабораторными шифрами МАВ — 161, МАВ — 166, МАВ- 167, МАВ- 169, МАВ-170, МАВ- 172, МАВ- 174, МАВ- 175 нами были использованы методы первичного скрининга, рекомендованные Фармакологическим комитетом РК [6,7]. Модель поверхностной анестезии. Метод Ренье-Сетникара.

В опытах были использованы ненаркотизированные кролики-самцы массой 2,0- 2,5 кг. Определялся порог чувствительности роговицы глаза кролика к тактильному воздействию. Раствор исследуемого вещества в объеме 0,2 мл (4 капли) инсталлировали в конъюнктивальный мешок глаза кролика в 2 раза с интервалом в 1 минуту.Первое определение поверхностной анестезии проводили на 3 минуте и повторяли через определенные промежутки времени (всего 13 определений). Каждый раз отмечали минимальное число прикосновений одинаковой силы и ритма вызывающее смыкание век.Каждую концентрацию вещества проверяли 8 раз. Определялась сила анестезии,

Таблице 1._

выраженная в индексах Ренье (максимальный индекс -1300), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Активность испытуемых соединений сравнивалась с эталонным анестетиком дикаином. Одновременно с выявлением местноанестезирующих свойств определялось раздражающее действие исследуемых соединений на ткани глаза кролика.

Методы определения острой токсичности.

Острая токсичность определялась при однократном подкожном введении соединений и эталонных препаратов мышам. В эксперимент брали белых беспородных мышей массой 17,0 — 22,0 г, разделенных на сериипо 6 животных в каждой испытуемой группе. Животные находились на стандартной диете в условиях вивария университета (предварительный карантин составлял 14 дней). Фиксировался характер внешних симптомов отравления, скорость их наступления, выраженность скорости регрессии и смертность. За животными, не погибшими в первые 24 часа, устанавливалось наблюдение до полного восстановления поведения и аппетита. Степень токсичности соединений и эталонных препаратов определяли по показателю (ЛД50), котораярассчитывалась по методу БеренсаРезультаты исследований статистически обработаны по общеизвестной методике. Сравнение активности испытуемых соединений с эталонным анестетиком проводилось по индексам Ренье, длительности полной анестезии и общей продолжительности действия.

Изученные соединения испытывались в 1% растворах. Результаты изучения терминальной анестезии вновь синтезированных производных пиперидина показали, что все изученные соединения вызывали мало выраженную анестезию, которая, как по силе действия (индекс Ренье -13-20), так и по продолжительности

местноанестезирующего эффекта значительно уступала дикаину. Все испытуемые соединения не вызывали полной анестезии, а общая продолжительность их действия составляла в среднем 5-10 мин. и оказывали умеренное раздражающее действие.

Результаты исследований и вычисленные из опытов данные средней смертельной дозы — ЛД50 со стандартной средней арифметической ошибкой представлены в таблице 1.

№ Соединение ЛД50 (мг/кг) Стандартная средняя арифметическая ошибка

1. МАВ 161 >1000

2. МАВ 166 175,8 19,6

3. МАВ 167 225 19,6

4. МАВ 169 >1000

5. МАВ 170 550 23,45

6. МАВ 172 212,5 9,63

7. МАВ 174 325 19,6

8. МАВ 175 245 19,3

9. Тримекаин 375,0 3,1

10. Лидокаин 248,6 18,4

11. Новокаин 480,0 1,0

12. Дикаин 41,5 1,0

Результаты опытов показали, что соединение под шифром МАВ — 174 по токсичности приближается к тримекаину и менее токсично, чем дикаин и лидокаин. Токсичность соединений МАВ -167 и МАВ — 175 соответствует лидокаину и меньше, чем у дикаина. Наименее токсичными оказались соединения МАВ — 161 и МАВ — 169 (плохо растворимые в воде), которые вводились в виде взвесей. ЛД50 их превышает 1000 мг/кг. МАВ — 170 по токсичности соответствует токсичности новокаина. Наиболее

токсичными оказались соединения МАВ — 166, аЛД50соединения МАВ — 172 приближалось к ЛД50лидокаина. Таким образом, можно заключить, что все испытанные соединения оказались мало активными при поверхностной анестезии и оказывали умеренно раздражающее действие на роговицу глаза кроликов. Наибольший интерес представляет МАВ — 174, который по токсичности оказался менее токсичным, чем лидокаин и дикаин, и приближался к тримекаину.Острая токсичность большинства изученных

соединений, кроме плохо растворимых, приближалась к лидокаину.

В связи с чем, представляется интересным изучение специфической местноанестезирующей активности большинства из них.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Стягайло C.B. Эффективность местной анестезии современными анестетиками при лечении пульпита и кариеса // Клиническая медицина. Вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения. — Алматы, 2007. — С. 373-380.

2 Каттерал У. Местные анестетики // Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. — М.: 2006. — С. 291 — 306.

3 Фесенко,В.С. Интоксикация местными анестетиками: старая опасность, современные мифы, новые препараты и «серебряная пуля» // Клинические вопросы. — 2008. -№ 4(17). — С. 135-142.

4 Пралиев К.Ж., Пичхадзе Г.М., Кадырова Д.М., Насырова С.Р. и др. Итоги и перспективы фармакологического изучения производных пиперидина в качестве мембраностабилизирующих средств // Вестник. — 2006. — №1. — С.251-255.

5 Насырова С.Р., Имашова Ш.О. Изыскание новых местноанестезирующих средств среди вновь синтезированных производных пиперидина //Сб. тезисов респуб. Науч. Конф., посвящ. 50-летию Западно-Казахстанской государственной медицинской академии им. М. Оспанова. — Актобе: 2007. — С. 25.

6 Кузденбаева Р.С., Рахимов К.Д., Шин С.Н. Доклиническое изучение местноанестезирующей активности новых биологических веществ // Методическое пособие для фармакологов. — Алматы: 2000. — 28 с.

7 Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. — М.: 2005. — 832 с.

Г.М. ПИЧХАДЗЕ, И.И. КИМ, К. У. ЕСЕТОВА, Д.М. КАДЫРОВА, Г.С. МУХАМЕДЖАНОВА

К,азац ¥лттыцмедицина УниверситетI им. С.Д.Асфендиярова Фармакология кафедрасы

ЖАНАДАН СИНТЕЗДЕЛГЕН ПИПЕРИДИН ТУЫНДЫЛАРЫНЫН, БЕТКЕЙЛ1К АНЕСТЕЗИЯДАFЫ ЖЕРГ1Л1КТ1 ЖАНСЫЗДАНДЫРАТЫН БЕЛСЕНД1Л1Г1 МЕН ЖЕДЕЛ УЫТТЫЛЬ^Ы

TyWh: жацадан синтезделген пиперидин туындыларыныц жедел уыттылыгы мен жергШкт жансыздандыратын белсендшт беткейлш анестезияда зерттелген. Косылыстар беткейлш анестезияда эсер керсеткен жок;. ЖЖЗ-174 косылысыныц уыттылыгы темен болып шьщты.

TyWh5Ï сездер: жерплшт анестезия, жедел уыттылы; беткейлш анестезия

G.M.PICHKHADZE, I.I.KIM, K.U.ESETOVA, D.M.KADYROVA, G.S.MUKHAMEDZHANOVA

Asfendijarov Kazakh national medical university Chair of pharmacology

LOCAL ANESTHETIC ACTIVITY AT TERMINAL ANESTHESIA AND ACUTE TOXICITY OF NEWLY SYNTHESIZED

PIPERIDINE DERIVATIVES

Resume: The acute toxicity and local anesthetic activity in surface anesthesia of newly synthesized derivatives of piperidine were investigated. The compounds didn’t have effect at the surface anesthesia. Compound under the code LAC — 174 had the least toxic. Keywords: local anesthesia, acute toxicity, surface anesthesia

Местноанестезирующие средства — Справочник химика 21

    Новокаин — бесцветные кристаллы, без запаха хорошо растворим в воде, спирте. Н.— эффективное местноанестезирующее средство. [c.91]

    Ксикаин — активное местноанестезирующее средство, по быстроте, силе и продолжительности действия превосходит новокаин. В отличие от новокаина ксикаин ие уменьшает антибактериальное действие сульфаниламидов. [c.77]

    МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА, вызывают [c.324]


    Применяют для снижения кровяного давления, а также при атеросклерозе, спазмах желудка и кишечника по 0,02—0,08 г. В глазной практике применяют в виде 4—10%-ных растворов как местноанестезирующее средство. [c.456]

    МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА, вызывают временную, обратимую блокаду чувствит. рецепторов (в [c.324]

    Легко раств. в воде. Местноанестезирующее средство. [c.591]

    Предпосылкой к синтезу местноанестезирующих средств — эфиров и-аминобензойной кислоты послужило то обстоятельство, что природный алкалоид кокаин, применяющийся в медицине как средство местноанестезирующего действия, не удовлетворял медицину вследствие присущих ему недостатков, основными из которых являются следующие  [c.261]

    Из трех возможных ее изомеров интерес для медицины пред ставляет /г-аминобензойная кислота (I), эфиры которой (II) проявляют физиологическую активность и вошли в медицинскую практику как местноанестезирующие средства. [c.261]

    Токсикологическое значение. Дикаин широко применяется в медицинской практике как сильное местноанестезирующее средство. Он токсичнее новокаина в несколько раз. Имели место отравления, связанные с ошибочным введением дикаина вместо новокаина. [c.200]

    Хинолин, или бензопиридин, обладает бактерицидным, антисептическим и жаропонижающим действием, но эти ценные-свойства хинолина не могут использоваться в медицине ввиду его высокой токсичности. Однако введение различных заместителей в ядро хинолина снижает его токсичность. Известен целый ряд производных хинолина, которые применяются в медицине как лекарственные средства с различной физиологической активностью производные 8-аминохинолина — плазмоцид, хиноцид и 4-аминохинолина — хингамин (противомалярийные-средства) производные 4-хинолинкарбоновой кислоты — совкаин (местноанестезирующее средство) производные 8-оксихино-лина—хинозол, нитроксолин, энтеросептол и др. (антибактериальные, антисептические средства). [c.317]

    Белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде, спирте, не растворим в эфире. Применяется в качестве местноанестезирующего средства. Он в 15—20 раз активнее новокаина значительно токсичнее его. [c.228]

    Местноанестезирующие средства, вызывающие местное обезболивание, парализуют нервные окончания, воспринимающие болевые ощущения. Такие средства имеют большое значение в хирургической практике. [c.326]

    Токсикологическое значение и метаболизм. Новокаин является местноанестезирующим средством. Отравления им связаны лишь с его медицинским применением (передозировка, идиосинкразия к препарату и т. п.). Будучи введен в организм человека, он быстро поступает в кровь и в течение 24 часов выделяется мочой. При этом только 2% его выводится в неизмененном состоянии. Около 90% вещества выделяется в виде метаболитов — продукта его гидролиза п-аминобензойной кислоты, частично аце-тилированной, и диэтиламиноэтанола. [c.199]


    Кокаин — эффективное местноанестезирующее средство — обладает рядом недостатков, ограничивающих его широкое применение (токсичность, пристрастие к препарату, возникающее в результате повторного применения его, нестойкость растворов при стерилизации). Поэтому еще с конца прошлого столетия начались изыскания заменителей кокаина. [c.327]

    Ввиду плохой растворимости анестезин в качестве местноанестезирующего средства применяют в форме мазей, присыпок и суппозиториев, а внутрь — в виде порошков. Парентеральное применение анестезина исключено. [c.328]

    Кокаин является типичным представителем большой группы местноанестезирующих средств, которые широко применяются в хирургической практике. [c.593]

    Хлористый этил применяется также при получении этилцеллюлозы (стр. 719 и 781) и как местноанестезирующее средство в медицине. [c.363]

    Из соединений, имеющих в качестве функциональной группы только простую или сложиоэфирную группы, в медицинской практике применяются немногие. Наиболее известными препаратами этого ряда являются диэтиловый эфир, димедрол, нитроглицерин, амилнитрит. Однако имеется множество лекарственных средств, которые наряду с другими функциональными группами в молекуле содержат либо простую, либо сложноэфирную группы. Например, местноанестезирующие средства (новокаин, анестезии, дикаии), тропановые, нндоловые алкалоиды, многие гормоны и витамины. [c.193]

    НОВОКАИН (прокаин, гидрохлорид Р-диэтиламиноэтило-вого эфира и-аминобензойной к-ты), 153—156°С легко растворяется в воде и спирте. Местноанестезирующее средство. [c.389]

    Дикаин — сильное местноанестезирующее средство, более активное и токсичное, чем новокаин применяется в глазной и оториноларинголо-гической практике, для анестезии при бронхе-, эзофагоскопии и бронхографии, для перидуральной анестезии. [c.75]

    Тримекани является активным анестетиком применяется в качестве местноанестезирующего средства. [c.79]

    Анестезин применяется как местноанестезирующее средство внутрь и наружно Внутрь применяется в порошке и таблетках по 0,3 г для обезболивания слизистых оболочек при неврозах желудка. Наружно применяется в виде 5—10% мази или ирисыпки при заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, а также для обезболевания раневых поверхностей. [c.264]

    Ноаокаин является одним из наиболее широко применяющихся местноанестезирующих средств [c.265]

    Фармакологическое исследование лупикаина показало, что он является прекрасным местноанестезирующим средством и во многих случаях может вполне заменить кокаин [c.190]

    Сложные эфиры ПАБК анестезин и новокаин используются в качестве местноанестезирующих средств. [c.342]

    Лупикаин впервые был синтезирован М. М. Кацнель-соном и М. И. Кабачником и рекомендован как местноанестезирующее средство, заменяющее кокаин. Синтез, модернизированный А. С. Садыковым, осуществляется [c.179]

    Известны и др, методы ее получения. А. к. амфотерпа ее соли щелочных металлов и минеральных к-т хорошо растворимы в воде. А. к. образует производные, получаемые ка к превращением функциональных групп (Nh3 и СООН), так и замещением в бензольном ядре. Для колич. определения А. к. в животных тканях пользуются методом диазотироваиия и азосочетания с 1М-а-нафтил )тилендиамином с последующим фото-колориметрированием. Этиловый эфир А. к. — анестезин — об,ладает очень слабой витаминной активностью диэтиламиноэтиловый эфир — новокаин — местноанестезирующее средство, [c.89]

    Кокаин в количестве 1,5—2% содержится в листьях кока (ня ряду с другими aлкaлoидa и), это — кристаллическое соединение, с удельным вращением [а] = —15,8°. Применяется в медицине как местноанестезирующее средство. Большой недостаток кокаина — сначала возбуждающее, а затем тормозящее действие на центральную нервную систему. Синтез кокаина из простейших элементов осуществлен Р. Робинсоном (1917 г.). [c.592]

    Согласно этой классификации, лекарственные вещества подразделяются в общепринятом в химии порядке на неорганические и органические. Неорганические вещества рассматриваются по группам элементов периодической системы Д. И. Менделеева и основным классам неорганических соединений элементы, окислы, кислоты, основания, соли Органические вещества делятся на производные алифатического, алицикличе-ского, ароматического и гетероциклического ряда и далее подразделяются по основным классам органических соединений углеводороды, галоидо-производные, спирты, альдегиды и кетоны, кислоты, эфиры и т. д. гетероциклические соединения рассматриваются по группам, объединяющим производные отдельных гетероциклов (см. стр. 19). Присутствие в одной и той же химической группе веществ с различной физиологической активностью не лишает систему необходимой стройности, а лишь выявляет тесную связь между строением веществ и их физиологическим действием. В некоторых случаях, когда группа лекарственных веществ генетически связана (по химическим и фармакологическим признакам) с веществами иной химической структуры, представляется рациональным отклониться от чисто химической классификации и рассматривать такие вещества совместно. Например, большая группа местноанестезирующих средств типа новокаина, являющихся эфирами Р-диалкиламиноэтанола в п-аминобензойной кислоты, обязана своим возникновением изучению [c.17]

    Природный кокаин, или 1-кскаин, кристаллизуется из спирта в виде призм (темп, плавл. 98°) трудно растворим в воде, легко— в спирте и эфире. Он находит значительное применение в медицине (в виде хлоргидрата, плавящегося при 200—202°) как одно из наиболее сильных местноанестезирующих средств. В то же время кокаин является сильным наркотиком. Злоупотребление кокаином, который вызывает приятное опьянение, сопровождается тягостной. психической реакцией и приводит к истощению организма кокаинизм). [c.654]


    Ментол (1-метил-4-изопропилциклогексанол-3) — главная составная часть эфирного масла перечной мяты Mentha piperita). Он давно известен как вещество с сильным мятным запахом и холодящим действием. Вырабатывается ментол на заводах эфирных масел может быть получен синтетически. Применяется ментол как дезинфицирующее и местноанестезирующее средство используется в пищевой и парфюмерной промышленности. [c.138]

    Препарат оказывает седативное и гипотензивное действие успокаивает центральную нервную систему, усиливает действие снотворных, наркотических, анальгезирующих и местноанестезирующих средств. В механизме седативного эффекта играют роль уменьшение под влиянием препарата лабильности корковых нейронов и блокирующее влияние на ретикулярную формацию ствола мозга. Гипотензивный эффект связан с седативными свойствами, уменьшением возбудимости сосудодвигательных центров, умеренным ганглиоблокирующим и адренолитическим действием. Оксилидин мало токсичен хорошо всасывается и эффективен при парентеральном и перо-ральном применении. [c.23]


Вещества, влияющие на афферентную

Тема занятия
ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ

ИННЕРВАЦИЮ

(местноанестезирующие, вяжущие, обволакивающие, адсорбирующие и раздражающие средства)
Базовые знания

По курсу анатомии повторить разделы: «Периферический отдел нервной системы», «Учение об органах чувств». По курсу гистологии «Нервная ткань», «Нервная система» и «Органы чувств». По курсу физиологии: «Проведение нервного импульса и нервно-мышечная передача», «Физиология анализаторов».


Вопросы для самостоятельной подготовки

1. Классификация лекарственных веществ, влияющих на афферентный отдел периферической нервной системы.

2. Классификация местноанестезирующих средств по химическому строению. Механизм клеточного действия, факторы, влияющие на эффект местных анестетиков. Фармакологическая характеристика сложных эфиров ароматических кислот (кокаин, новокаин, анестезин) и замещенных амидов (лидокаин, тримекаин, бупивакаин, пиромекаин, ультракаин). Использование различных местноанестезирующих средств для терминальной, инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии. Резорбтивное действие местных анестетиков и клиническое применение. Токсические эффекты и меры помощи.

3. Фармакологическая характеристика органических вяжущих средств (танин, танальбин, лист шалфея, кора дуба, цветки ромашки, ромазулон) и неорганических (висмута нитрат основной, свинца ацетат, квасцы, цинка оксид). Механизм действия. Показания к применению.

4.Фармакологическая характеристика обволакивающих (слизь из крахмала и семян льна), адсорбирующих веществ (крахмал, уголь активированный, глина белая, тальк). Механизм действия, Показания к применению.

5.Фармакологическая характеристика раздражающих веществ (ментол, раствор аммиака, горчичники).

Выписать в рецептах


Новокаин

Тримекаин

Танальбин

Анестезин

Лист шалфея

Ромазулон

Лидокаин

Танин

Активированный уголь

Примеры заданий по врачебной рецептуре.

1.Производное амидов для терминальной анестезии.

2.Препарат из группы эфиров для инфильтрационной анестезии.

3. Вещество, эффективное при всех видах анестезии.

4.Средство, применяемое для спинномозговой анестезии.

5.Препарат из группы амидов для проводниковой анестезии.

6.Анестетик в мягкой лекарственной форме.

7.Препарат ромашки для внутреннего применения.

8.Вяжущее средство для лечения отравлений солями тяжелых металлов.

9.Ромазулон для полосканий.

10.Активированный уголь при метеоризме.

11. Настой листьев шалфея при стоматитах.

12.Вяжущее средство для наружного применения.

13.Вяжущее средство для приема внутрь.

Тестовые вопросы для самостоятельной работы

1.Выбрать местные анестетики производные сложных эфиров:

1.Кокаин. 2.Аммиак. 3.Танин. 4.Лидокаин. 5.Оксид цинка. 6.Новокаин. 7.Анестезин.

2.Указать местноанестезирующие средства, относящиеся к группе замещенных амидов.

1.Ультракаин. 2.Новокаин. 3.Лидокаин. 4.Танин. 5.Анестезин. 6.Тримекаин. 7.Пиромекаин.

3.Местные анестетики предупреждают генерацию нервного импульса и его проведение по нервному проводнику, потому что (выбрать один правильный ответ):

1.блокируют транспорт ионов калия через нейрональную мембрану;

2.блокируют транспорт ионов кальция через нейрональную мембрану;

3.блокируют транспорт ионов хлора через нейрональную мембрану;

4.угнетают синтез энергии в нейронах;

5.блокируют транспорт ионов натрия через нейрональную мембрану.

4.Выбрать препараты, используемые для инфильтрационной

анестезии:

1.Танин. 2.Раствор новокаина 5%. 3. Раствор лидокаина 10%. 4.Кокаин. 5.Тримекаин. 6. Раствор новокаина 0,5%.

5.Выбрать препараты, используемые для проводниковой анестезии:

1.Новокаин. 2.Танин. 3.Лидокаин. 4.Анестезин. 5.Кокаин. 6.Ультракаин. 7.Пиромекаин.

6.Указать факторы, усиливающие активность новокаина:

1.Системный прием сульфаниламидных препаратов.

2.Спазм регионарных сосудов.

3.Сдвиг рН-среды в кислую сторону.

4.Применение раздражающих средств.

5.Повышение концентрации.

7.Какое высказывание верно?

1.В кислой среде анестетики теряют свою активность.

2.На безмиелиновые проводники анестетики действуют слабее, чем на покрытые миелиновой оболочкой.

3.Резорбтивно анестетики применяют для повышения артериального давления.

4.Новокаин обладает противоаритмическим действием.

5.При отравлении местными анестетиками показаны вещества, повышающие артериальное давление.

8.Каковы показания к применению лидокаина.

1.Для внутривенного наркоза.

2.Для инфильтрационной анестезии.

3.При желудочковой экстрасистолии и тахикардии.

4.При интубации трахеи.

5.Для проводниковой анестезии.

9.Что характерно для токсического действия местноанестезирующих средств?

1.Резкое повышение артериального давления.

2.Урежение ритма сердечных сокращений.

3.Головокружение.

4.Аллергические реакции.

5.Резкие боли в животе.

10.Указать вещества, создающие механическую защиту и препятствующие возбуждению афферентных рецепторов.

1.Раздражающие. 2.Обволакивающие. 3.Адсорбирующие. 4.Отхаркивающие. 5.Местные анестетики. 6.Миорелаксанты.

11.Выбрать вяжущие и раздражающие вещества.

1.Ментол. 2.Окись цинка. 3.Ромазулон. 4.Новокаин. 5.Танин. 6.Горчичники. 7.Лидокаин.

12.Что характерно для вяжущих средств?

1.Образуют плотные альбуминаты на поверхности ткани.

2.Блокируют фермент холинэстеразу.

3.Истощают депо медиатора в гранулах.

4.Образуют коллоидную пленку на поверхности ткани и препятствуют возбуждению рецепторов.

5.Понижают проницаемость сосудистой стенки.

13.Что характерно для раздражающих средств?

1.Вызывают временный функциональный паралич чувствительных нервных окончаний.

2.Рефлекторно улучшают трофику тканей.

3.Истощают депо медиаторов в гранулах.

4.Неизбирательно возбуждают рецепторы афферентных нервов.

Выбрать один правильный ответ.

14. Местные анестетики могут блокировать проведение электри­ческого импульса:

1. Только по чувствительным нервным волокнам

2. Только по чувствительным и вегетативным волокнам

3. Только по чувствительным и двигательным волокнам

4. По любым нервным волокнам

15. Для купирования желудочковой аритмии при остром инфарк­те миокарда применяют:

1.Лидокаин. 2.Атропин. 3.Пропранолол. 4.Верапамил. 5.Адреналин.

Ответы к тестовым вопросам:

1.- 1,6,7. 2.-1,3,6,7 3.-5. 4.-5,6. 5.-1,3,6. 6.-2,5. 7.-1,4,5. 8.-2,3,4,5 9.-2,3,4. 10.-2,3. 11.-1,2,3,5,6. 12.-1,5. 13.-2,4. 14.- 4. 15.- 1.



Достарыңызбен бөлісу:

ИННЕРВАЦИЮ: МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА» — КиберПедия

 

 

Составитель:

Преподаватель кафедры фармакологии,

к.м.н.: ______________ Амренова К.Ш.

 

 

Семей – 2008 г.

Утверждена

на заседании кафедры

Протокол № _____

от «____» _________ 200_ г.

 

Заведующий кафедрой, д.м.н., профессор: ______________ Мусин М.Н.

 

 

1. ТЕМА:«Средства, влияющие на афферентную иннервацию: местноанестезирующие средства».

 

2. ЦЕЛЬ:

Научить:

· выписывать рецепты на различные лекарственные формы местных анестетиков

· выбирать лекарственную форму и способ применения местных анестетиков

· рассчитывать дозы и концентрации местных анестетиков

· оценивать возможности использования и прогнозирования воздействия местных анестетиков на функции органов и систем организма

 

Приобрести знания:

· о международных непатентованных названиях основных местных анестетиков;

· об основных лекарственных формах местных анестетиков;

· об общих закономерностях фармакокинетики и фармакодинамики местных анестетиков;

· о классификации местных анестетиков;

· о механизмах действия местных анестетиков;

· о нежелательных и побочных эффектах местных анестетиков, их предупреждению и ликвидации в случае их возникновения.

Закрепить навыки:

· по применению полученных знания в будущей профессиональной деятельности;

· по выписыванию рецептов на различные лекарственные формы местных анестетиков (тетракаин (дикаин), бензокаин (анестезин), пиромекаин, прокаин (новокаин), ксикаин (лидокаин), артикаин (ультракаин), тримекаин, бупивакаин) при определенных состояниях;

· по коррекции рецептов, замене препарата, оценке дозы местных анестетиков;

· по анализу действия местных анестетиков на основе совокупности их фармакологических свойств, механизмов и локализации действия

· по распознаванию нежелательных эффектов местных анестетиков, по их предупреждению и ликвидации в случае возникновения;

· по ориентировке в арсенале новых местных анестетиков, их преимуществах перед применяемыми препаратами, принципах взаимозаменяемости и наиболее часто используемых синонимах.

· по поиску и обработке данных о местных анестетиках для информации клинических и аптечных работников, а также населения;

3. ЗАДАЧИ ОБУЧЕНИЯ:

· сформировать у студентов представление об общих закономерностях действия местных анестетиков для обеспечения рационального выбора препаратов при различных видах анестезии

· по реферированию научной литературы и владению навыками самостоятельного получения новых знаний по фармакологии.

3. ЗАДАЧИ ОБУЧЕНИЯ:

· научить возможностям идентификации групп лекарственных средств на основе представлений об их свойствах;

· научить распознавать нежелательные эффекты изучаемых лекарственных средств и устранять их

· сформировать у студентов представление об общих закономерностях действия лекарственных веществ для обеспечения рационального выбора препаратов при различных заболевания

4. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ:

1. Местные анестетики (тетракаин (дикаин), бензокаин (анестезин), пиромекаин, прокаин (новокаин), ксикаин (лидокаин), артикаин (ультракаин), тримекаин, бупивакаин). Определение. Классификация.

2. Требования, предъявляемые к местным анестетикам. Локализация и механизм действия.

3. Сравнительная оценка современных анестетиков и их применение при разных видах анестезии. Особенности использования.

4. Препараты длительного действия.

5. Побочное и токсическое действие местноанестезирующих веществ и меры по их предупреждению.

5. МЕТОДЫ ОБУЧЕНИЯ И ПРЕПОДАВАНИЯ:

· дискуссия – устный разбор темы по основным вопросам.

· работа в малых группах

· составление фармакодинамических алгоритмов:

 

МЕХАНИЗМ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ НОВОКАИНА.

 

Механизм местноанестезирующего действия новокаина
Уровень Точка приложения Эффекты
1. Молекулярно-клеточный    
2. Тканевой или органный    
3. Системный или организменный    

 

· выполнение заданий по Руководству к лабораторным занятиям по фармакологии (РЛЗФ) Д.А. Харкевич 1988 г. стр. 35-37 задания I-ХII.

· решение задач по РЛЗФ Д.А. Харкевич 1988 г. стр.37-38 задачи 10-12.

· проведение опытов:

 

Опыт №1:Растворимость анестезирующих средств.

Описание:

В 2 пробирки наливают по 2 мл воды, затем в одну добавляют 0,05 г новокаина, а в другую – 0,05 г анестезина. Наблюдают за растворимостью препаратов.

Опыт № 2: Сравнительная характеристика местного действия дикаина и новокаина на роговицу глаза

Описание:

У кролика проверяют наличие роговичного рефлекса. Затем в один глаз закапывают 2 капли 1% раствора дикаина, а в другой – 2 капли 1% раствора новокаина, после чего вновь проверяют роговичный рефлекс. Результаты сравнивают.

Результаты опытов студенты самостоятельно обосновывают, делают выводы и заносят в тетрадь.

6. ЛИТЕРАТУРА:

ОСНОВНАЯ:

1. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. Москва. Изд. дом «ГЭОТАР-МЕД». 2000.

2. Харкевич Д.А. Руководство к лабораторным занятиям по фармакологии., М.: Медицина, 1988

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ:

1. Аляутдин Р.Н. Фармакология. Учебник. Москва. Изд. дом «ГЭОТАР-МЕД». 2004.-516с.

2. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология (перевод д.м.н., проф. Э.Э. Звартау.)- Санкт-Петербург, 1998.- 1043 с.

3. Гудман Г., Гилман Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Перевод 10-го издания. М. «Практика». 2006 г. 1648 с.

4. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г.Кукеса./- М.: Изд-во ММА, 1991.-760 с.

5. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология : в двух томах. Пер. с англ.- М.: Медицина, 1993.-478 с.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2003.-870 с.

7. Психотропные средства: Справочник практикующего врача / Пер. с англ. А.Н. Редькин; Ю.А. Александровский.-М.: Литтерра, 2006.-992 с. Яковлев В.П, Яковлев С.В.

8. Рациональная антимикробная фармакотерапия (руководство для практических врачей). М.:Литтерра. 2003.-1002 с.

7. КОНТРОЛЬ:

I. Исходного уровня знаний

Проводится в форме письменного контроля. Каждому студенту дается билет с тремя ситуационными задачами: 1 и 2 — на выписывание рецепта с указанием показаний и противопоказаний, 3 — на описание механизма действия лекарств или классификацию. Препараты, выписываемые в рецептах должны соответствовать препаратам, которые даны в разделе ЦЕЛЬ занятия (см. Закрепить навыки).

Задания исходного контроля:

I. ВЫПИСАТЬ в форме врачебного рецепта с указанием показаний и противопоказаний:

1. Средство, наиболее широко применяемое для инфильтрационной анестезии.

2. Средство для терминальной анестезии с адреналином.

3. Средство только для поверхностной анестезии с противоаритмической активностью.

4. Средство для всех видов анестезии со слабой противоаритмической активностью.

5. Наиболее активный и длительно действующий анестетик, структурный аналог лидокаина.

6. Анестезирующее средство, применяемое при кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом.

7. Местный анестетик длительного действия используемый только в стоматологии.

 

II. ОПИСАТЬ:

1. Классификацию местноанестезирующих средств.

2. Механизм местноанестезирующего действия новокаина.

II. Итогового уровня знаний

Проводится в конце занятия для оценки приобретенных студентами знаний и навыков по теме настоящего занятия в форме тестирования.

СЕМИПАЛАТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

 

 

 

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ ЗАНЯТИЙ

 

 

 

Составитель:

Преподаватель кафедры фармакологии,

к.м.н.: ______________ Амренова К.Ш.

 

 

Семей – 2008 г.

Утверждена

на заседании кафедры

Протокол № _____

от «____» _________ 200_ г.

 

Заведующий кафедрой, д.м.н., профессор: ______________ Мусин М.Н.

 

 

1. ТЕМА:«Средства, влияющие на афферентную иннервацию: местноанестезирующие средства».

 

2. ЦЕЛЬ:

Научить:

· выписывать рецепты на различные лекарственные формы местных анестетиков

· выбирать лекарственную форму и способ применения местных анестетиков

· рассчитывать дозы и концентрации местных анестетиков

· оценивать возможности использования и прогнозирования воздействия местных анестетиков на функции органов и систем организма

 

Приобрести знания:

· о международных непатентованных названиях основных местных анестетиков;

· об основных лекарственных формах местных анестетиков;

· об общих закономерностях фармакокинетики и фармакодинамики местных анестетиков;

· о классификации местных анестетиков;

· о механизмах действия местных анестетиков;

· о нежелательных и побочных эффектах местных анестетиков, их предупреждению и ликвидации в случае их возникновения.

Закрепить навыки:

· по применению полученных знания в будущей профессиональной деятельности;

· по выписыванию рецептов на различные лекарственные формы местных анестетиков (тетракаин (дикаин), бензокаин (анестезин), пиромекаин, прокаин (новокаин), ксикаин (лидокаин), артикаин (ультракаин), тримекаин, бупивакаин) при определенных состояниях;

· по коррекции рецептов, замене препарата, оценке дозы местных анестетиков;

· по анализу действия местных анестетиков на основе совокупности их фармакологических свойств, механизмов и локализации действия

· по распознаванию нежелательных эффектов местных анестетиков, по их предупреждению и ликвидации в случае возникновения;

· по ориентировке в арсенале новых местных анестетиков, их преимуществах перед применяемыми препаратами, принципах взаимозаменяемости и наиболее часто используемых синонимах.

· по поиску и обработке данных о местных анестетиках для информации клинических и аптечных работников, а также населения;

3. ЗАДАЧИ ОБУЧЕНИЯ:

· сформировать у студентов представление об общих закономерностях действия местных анестетиков для обеспечения рационального выбора препаратов при различных видах анестезии

· по реферированию научной литературы и владению навыками самостоятельного получения новых знаний по фармакологии.

3. ЗАДАЧИ ОБУЧЕНИЯ:

· научить возможностям идентификации групп лекарственных средств на основе представлений об их свойствах;

· научить распознавать нежелательные эффекты изучаемых лекарственных средств и устранять их

· сформировать у студентов представление об общих закономерностях действия лекарственных веществ для обеспечения рационального выбора препаратов при различных заболевания

4. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ:

1. Местные анестетики (тетракаин (дикаин), бензокаин (анестезин), пиромекаин, прокаин (новокаин), ксикаин (лидокаин), артикаин (ультракаин), тримекаин, бупивакаин). Определение. Классификация.

2. Требования, предъявляемые к местным анестетикам. Локализация и механизм действия.

3. Сравнительная оценка современных анестетиков и их применение при разных видах анестезии. Особенности использования.

4. Препараты длительного действия.

5. Побочное и токсическое действие местноанестезирующих веществ и меры по их предупреждению.

5. МЕТОДЫ ОБУЧЕНИЯ И ПРЕПОДАВАНИЯ:

· дискуссия – устный разбор темы по основным вопросам.

· работа в малых группах

· составление фармакодинамических алгоритмов:

 

МЕХАНИЗМ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ НОВОКАИНА.

 

Механизм местноанестезирующего действия новокаина
Уровень Точка приложения Эффекты
1. Молекулярно-клеточный    
2. Тканевой или органный    
3. Системный или организменный    

 

· выполнение заданий по Руководству к лабораторным занятиям по фармакологии (РЛЗФ) Д.А. Харкевич 1988 г. стр. 35-37 задания I-ХII.

· решение задач по РЛЗФ Д.А. Харкевич 1988 г. стр.37-38 задачи 10-12.

· проведение опытов:

 

Опыт №1:Растворимость анестезирующих средств.

Описание:

В 2 пробирки наливают по 2 мл воды, затем в одну добавляют 0,05 г новокаина, а в другую – 0,05 г анестезина. Наблюдают за растворимостью препаратов.

Опыт № 2: Сравнительная характеристика местного действия дикаина и новокаина на роговицу глаза

Описание:

У кролика проверяют наличие роговичного рефлекса. Затем в один глаз закапывают 2 капли 1% раствора дикаина, а в другой – 2 капли 1% раствора новокаина, после чего вновь проверяют роговичный рефлекс. Результаты сравнивают.

Результаты опытов студенты самостоятельно обосновывают, делают выводы и заносят в тетрадь.

6. ЛИТЕРАТУРА:

ОСНОВНАЯ:

1. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. Москва. Изд. дом «ГЭОТАР-МЕД». 2000.

2. Харкевич Д.А. Руководство к лабораторным занятиям по фармакологии., М.: Медицина, 1988

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ:

1. Аляутдин Р.Н. Фармакология. Учебник. Москва. Изд. дом «ГЭОТАР-МЕД». 2004.-516с.

2. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология (перевод д.м.н., проф. Э.Э. Звартау.)- Санкт-Петербург, 1998.- 1043 с.

3. Гудман Г., Гилман Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Перевод 10-го издания. М. «Практика». 2006 г. 1648 с.

4. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г.Кукеса./- М.: Изд-во ММА, 1991.-760 с.

5. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология : в двух томах. Пер. с англ.- М.: Медицина, 1993.-478 с.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2003.-870 с.

7. Психотропные средства: Справочник практикующего врача / Пер. с англ. А.Н. Редькин; Ю.А. Александровский.-М.: Литтерра, 2006.-992 с. Яковлев В.П, Яковлев С.В.

8. Рациональная антимикробная фармакотерапия (руководство для практических врачей). М.:Литтерра. 2003.-1002 с.

7. КОНТРОЛЬ:

I. Исходного уровня знаний

Проводится в форме письменного контроля. Каждому студенту дается билет с тремя ситуационными задачами: 1 и 2 — на выписывание рецепта с указанием показаний и противопоказаний, 3 — на описание механизма действия лекарств или классификацию. Препараты, выписываемые в рецептах должны соответствовать препаратам, которые даны в разделе ЦЕЛЬ занятия (см. Закрепить навыки).

Задания исходного контроля:

I. ВЫПИСАТЬ в форме врачебного рецепта с указанием показаний и противопоказаний:

1. Средство, наиболее широко применяемое для инфильтрационной анестезии.

2. Средство для терминальной анестезии с адреналином.

3. Средство только для поверхностной анестезии с противоаритмической активностью.

4. Средство для всех видов анестезии со слабой противоаритмической активностью.

5. Наиболее активный и длительно действующий анестетик, структурный аналог лидокаина.

6. Анестезирующее средство, применяемое при кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом.

7. Местный анестетик длительного действия используемый только в стоматологии.

 

II. ОПИСАТЬ:

1. Классификацию местноанестезирующих средств.

2. Механизм местноанестезирующего действия новокаина.

II. Итогового уровня знаний

Проводится в конце занятия для оценки приобретенных студентами знаний и навыков по теме настоящего занятия в форме тестирования.

СЕМИПАЛАТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

 

 

 

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ ЗАНЯТИЙ

 

BJA Образование

Если вы не помните свой пароль, вы можете сбросить его, введя свой адрес электронной почты и нажав кнопку «Сбросить пароль».Затем вы получите электронное письмо, содержащее безопасную ссылку для сброса пароля

Если адрес совпадает с действительной учетной записью, на адрес __email__ будет отправлено электронное письмо с инструкциями по сбросу пароля

BJA Образование

Если вы не помните свой пароль, вы можете сбросить его, введя свой адрес электронной почты и нажав кнопку «Сбросить пароль».Затем вы получите электронное письмо, содержащее безопасную ссылку для сброса пароля

Если адрес совпадает с действительной учетной записью, на адрес __email__ будет отправлено электронное письмо с инструкциями по сбросу пароля

BJA Образование

Если вы не помните свой пароль, вы можете сбросить его, введя свой адрес электронной почты и нажав кнопку «Сбросить пароль».Затем вы получите электронное письмо, содержащее безопасную ссылку для сброса пароля

Если адрес совпадает с действительной учетной записью, на адрес __email__ будет отправлено электронное письмо с инструкциями по сбросу пароля

Местные анестетики: обзор фармакологических соображений

Abstract

Местные анестетики имеют впечатляющую историю эффективности и безопасности в медицинской и стоматологической практике.Их использование настолько рутинно, а побочные эффекты настолько редки, что медицинские работники могут по понятным причинам упускать из виду многие из их фармакотерапевтических принципов. Цель этой статьи для повышения квалификации состоит в том, чтобы предоставить обзор и обновить основную фармакологию для различных местных анестетиков, используемых в настоящее время. Технические соображения будут рассмотрены в следующей статье.

Ключевые слова: Местные анестетики, Фармакология, Лекарственная токсичность, Стоматология

Местные анестетики нарушают нервную проводимость, ингибируя приток ионов натрия через каналы или ионофоры в мембранах нейронов.Обычно эти каналы находятся в состоянии покоя, когда ионы натрия не могут проникнуть внутрь. Когда нейрон стимулируется, канал принимает активированное или открытое состояние, в котором ионы натрия диффундируют в клетку, инициируя деполяризацию. Вслед за этим внезапным изменением мембранного напряжения натриевый канал переходит в инактивированное состояние, во время которого дальнейший приток прекращается, в то время как активные транспортные механизмы возвращают ионы натрия наружу. После этой реполяризации канал принимает нормальное состояние покоя.Оценка этих состояний натриевых каналов помогает объяснить предпочтительную чувствительность местных анестетиков к различным классам нейронных волокон.

Местные анестетики имеют большее сродство к рецепторам в натриевых каналах в их активированном и инактивированном состояниях, чем в состоянии покоя. 1 , 2 Таким образом, нервные волокна с более высокой скоростью возбуждения наиболее восприимчивы к действию местных анестетиков. Кроме того, более мелкие волокна, как правило, более восприимчивы, потому что данный объем раствора местного анестетика может легче блокировать необходимое количество натриевых каналов для полного прерывания передачи импульса.По этим причинам крошечные быстродействующие вегетативные волокна являются наиболее чувствительными, за ними следуют сенсорные волокна и, наконец, соматические двигательные волокна. 1 , 2 Анестезиолог, блокирующий смешанные спинномозговые нервы, хорошо осведомлен об этих различиях в чувствительности. Когда пациенты восстанавливаются после спинальной анестезии, у них сначала восстанавливаются произвольные двигательные функции, затем возвращается чувствительность и, наконец, они могут мочиться (автономный контроль). Стоматолог, как правило, не обращает на это внимания, потому что ветви тройничного нерва, подвергающиеся анестезии во время стоматологических процедур, состоят только из небольших быстродействующих чувствительных волокон.Однако многие классы сенсорных волокон также различаются по диаметру и частоте возбуждения. Например, болевые волокна более чувствительны, чем волокна, передающие давление и проприоцепцию. Несмотря на полную анестезию болевых волокон, пациента может беспокоить ощущение давления.

ОБЩИЕ СВОЙСТВА МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Молекулярная структура всех местных анестетиков состоит из 3 компонентов: (а) липофильное ароматическое кольцо, (б) промежуточная сложноэфирная или амидная связь и (в) третичный амин.Каждый из этих компонентов придает молекуле определенные клинические свойства. (См. .)

Местный анестетик.

Эффективность анестетика

Местные анестетики различаются по эффективности, что позволяет использовать концентрации, которые обычно находятся в диапазоне от 0,5 до 4%. Это в значительной степени является результатом различий в растворимости липидов, которые усиливают диффузию через нервные оболочки и нервные мембраны. Это свойство определяется ароматическим кольцом и его заместителями, а также добавленными к третичному амину.Например, бупивакаин является более жирорастворимым и активным, чем артикаин, что позволяет изготавливать его в виде концентрации 0,5% (5 мг/мл), а не концентрации 4% (40 мг/мл).

Время начала действия

Повышенная растворимость препарата в липидах не только повышает эффективность, но и обеспечивает более быструю диффузию через клеточные мембраны. Для местных анестетиков это ускоряет начало анестезии в изолированных волокнах во время исследований in vitro, но следует учитывать, что клинически вступают в действие и другие факторы.Например, присущие сосудорасширяющие свойства могут способствовать системной абсорбции до того, как анестетик достигнет мембраны нерва. Высокая растворимость в липидах может препятствовать дисперсии в тканевых жидкостях, а также способствовать секвестрации в соседних жировых тканях или миелиновых оболочках. В любом случае меньшее количество молекул достигает мембраны нейрона и начало отсрочено. Следовательно, в отличие от исследований изолированных волокон in vitro, большая растворимость в липидах обычно замедляет начало анестезии в клинических условиях.Введение более высоких концентраций, которые позволяют большему количеству молекул достичь мембраны и ускорить начало действия, может компенсировать это влияние. Хотя бупивакаин и артикаин хорошо растворимы в липидах, 4% концентрация артикаина обеспечивает гораздо более быстрое начало действия.

Несмотря на множество факторов, влияющих на количество местного анестетика, достигающего нервных волокон, наиболее важным фактором, определяющим начало анестезии, является доля этих молекул, находящихся в жирорастворимом, а не в водорастворимом состоянии.Концевой амин, показанный на рисунке, может существовать в третичной форме (3 связи), растворимой в липидах, или в четвертичной форме (4 связи), положительно заряженной и делающей молекулу водорастворимой. Чтобы основа для местного анестетика была стабильной в растворе, ее готовят в виде гидрохлоридной соли. Таким образом, молекулы находятся в четвертичном, водорастворимом состоянии во время инъекции и не могут проникнуть в нейрон. Следовательно, время начала местной анестезии напрямую связано с долей молекул, которые превращаются в третичную жирорастворимую структуру при воздействии физиологического pH (7.4). Эта пропорция определяется константой ионизации (pKa) анестетика и рассчитывается по уравнению Хендерсона-Хассельбаха:

Проще говоря, если бы местный анестетик имел pKa 7,4 и вводился в ткани, имеющие физиологическую рН 7,4, 50% молекул будут существовать в четвертичной (катионной) форме, а 50% будут существовать в третичной (незаряженной) форме; только половина молекул будет растворима в липидах и способна проникать в нейрон. К сожалению, pKa для всех местных анестетиков больше 7.4 (физиологический pH), и, следовательно, большая часть молекул существует в четвертичной водорастворимой форме при введении в нормальную ткань. Клиническое предостережение заключается в том, что чем выше pKa местного анестетика, тем меньше молекул доступно в их липидорастворимой форме. Это отсрочит начало. Кроме того, кислая среда, связанная с воспаленными тканями, снижает их pH значительно ниже 7,4 и еще больше способствует четвертичной, водорастворимой конфигурации. Это было предложено как одно из объяснений трудностей при попытке обезболить воспаленные или инфицированные ткани. 1 , 2 В таких ситуациях, например, бупивакаин (рКа 8,1) менее желателен, чем мепивакаин (рКа 7,6).

Следует, однако, пояснить, что как только третичные молекулы попадают в нейрон, они реионизируются в четвертичную форму, что приписывают фактической блокаде натриевых каналов. Последовательность событий, которая приводит к блокаде нейронов, показана на рис.

Местноанестезирующее действие. Введенный местный анестетик существует в равновесии в виде четвертичной соли (BH + ) и третичного основания (B).Доля каждого определяется pKa анестетика и pH ткани. Жирорастворимое основание (В) необходимо для проникновения как в эпиневрий, так и в нейрональную мембрану. Как только молекула достигает аксоплазмы нейрона, амин получает ион водорода, и эта ионизированная четвертичная форма (BH + ) отвечает за фактическую блокаду натриевых каналов. Равновесие между (BH + ) и (B) определяется pH тканей и pKa анестетика (pH/pKa).

Метаболизм и выведение

Промежуточная цепь или сцепление обеспечивает удобную основу для классификации местных анестетиков, а также определяет характер их выведения. Амиды биотрансформируются в печени, а сложные эфиры гидролизуются в кровотоке эстеразами плазмы. Местные анестетики на основе сложных эфиров больше не упаковываются в зубные картриджи и используются нечасто, за исключением бензокаина, который содержится в нескольких препаратах для местной анестезии. Артикаин уникален в этом отношении.Он классифицируется как амид в соответствии с его промежуточной связью, но также содержит боковую цепь сложного эфира в ароматическом кольце. Гидролиз этой боковой цепи делает молекулу неактивной, и поэтому она удаляется таким же образом, как и эфирные анестетики.

Продолжительность действия

Местные анестетики различаются по продолжительности действия в первую очередь из-за различий в их сродстве к белку. Как и большинство лекарств, местные анестетики обратимо связываются с белками плазмы, циркулируя в кровотоке.Это свойство выражается как процент циркулирующего лекарственного средства, связанного с белком, и было обнаружено, что оно также коррелирует со сродством анестетика к белку в натриевых каналах. Чем выше тенденция к связыванию с белками, тем дольше анестетик будет поддерживать нервную блокаду. Например, бупивакаин связывается с белками на 95% по сравнению с 55% для мепивакаина, и это объясняется разницей в продолжительности их нервной блокады.

На продолжительность анестезии также влияет время, в течение которого местный анестетик остается в непосредственной близости от нервных волокон.Локальное секвестрирование высоко растворимых в липидах анестетиков может привести к постоянному высвобождению к мембранам нейронов, продлевая продолжительность, но сужение соседних сосудов является более значительным в этом отношении. По этой причине во многие препараты добавляют вазопрессоры, чтобы замедлить всасывание и продлить анестезию. Это особенно важно, поскольку сами местные анестетики различаются по своей способности вызывать вазодилатацию. Например, при использовании без вазопрессоров лидокаин сокращает продолжительность действия за счет расширения местных сосудов, в то время как мепивакаин и бупивакаин этого не делают.Простые препараты лидокаина могут быть полезны для непродолжительных процедур после инфильтрации, но их эффективность при блокаде нервов низкая.

ТОКСИЧНОСТЬ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Системная токсичность, связанная с местными анестетиками, зависит от дозы, но понять эти дозы не всегда просто. Использование картриджей с анестезией в стоматологии, к сожалению, привело к небрежности в оценке фактического количества анестетика, которое мы вводим нашим пациентам. К сожалению, эта практика продолжает развиваться во время обучения студентов и во многих уважаемых стоматологических публикациях.Стоматологический картридж представляет собой объем, а не дозу, которую правильнее выразить в миллиграммах или микрограммах. Более того, зубные картриджи часто содержат 2 препарата: местный анестетик и вазопрессор, каждый из которых имеет отдельную дозу. Еще больше усложняет ситуацию то, что стоматологические картриджи содержат особые объемы, такие как 1,7 или 1,8 мл. Сумма этих проблем делает фактические расчеты дозировки трудными и поддается запоминанию количества на картридж, а не фактической оценке правильных доз. Эта практика еще более усложняется, когда картриджи содержат различные концентрации местных анестетиков и вазопрессоров.Чтобы упростить расчет дозировки, целесообразно отказаться от концепции картриджей и считать, что каждый содержит 2 мл объема. Это приведет к завышению количества, вводимого пациенту, что является безопасной практикой. Например, если были введены 4½ картриджа, оцените его как 9 мл. Эту единицу объема легче преобразовать в приблизительную дозу каждого лекарства в миллиграммах или микрограммах, как показано на рис.

Таблица 1.

Приблизительные дозировки *

По мере всасывания местных анестетиков из места инъекции их концентрация в кровотоке повышается, а периферическая и центральная нервная системы (ЦНС) угнетаются в зависимости от дозы способ.(См. .) Низкие концентрации в сыворотке используются клинически для подавления сердечных аритмий и судорожных припадков, но по иронии судьбы более высокие концентрации вызывают судорожную активность. Судорожные припадки являются первым опасным для жизни последствием передозировки местного анестетика. Предположительно, это происходит из-за избирательного угнетения центральных тормозных путей, которые позволяют возбуждающим путям выходить из-под контроля. По мере того, как концентрации в сыворотке продолжают расти, все пути ингибируются, что приводит к коме, остановке дыхания и, в конечном итоге, к сердечно-сосудистому коллапсу.Доказательства токсичности лидокаина могут проявляться при концентрациях > 5 мкг/мл, но для судорожных припадков обычно требуются концентрации > 10 мкг/мл.

Приблизительные концентрации в сыворотке и системные эффекты лидокаина.

Крайне важно, чтобы местные анестетики считались средствами, угнетающими ЦНС, и они потенцируют любое угнетение дыхания, связанное с седативными средствами и опиоидами. Кроме того, сывороточные концентрации, необходимые для возникновения судорог, ниже, если присутствует гиперкарбия (повышенный уровень углекислого газа).Это тот случай, когда угнетение дыхания вызывается одновременным введением седативных средств и опиоидов. Гудсон и Мур задокументировали катастрофические последствия взаимодействия этого препарата у педиатрических пациентов, получающих процедурную седацию, наряду с чрезмерными дозами местных анестетиков. 3

Хотя все местные анестетики несут сопоставимый риск токсичности ЦНС, следует отметить, что бупивакаин проявляет больший потенциал прямой сердечной токсичности, чем другие агенты. 1 , 2 Объяснение не полностью установлено, но считается, что оно связано с тем фактом, что бупивакаин имеет большее сродство к конфигурациям неактивных и покоящихся натриевых каналов и диссоциирует от этих каналов медленнее. Это задерживает восстановление после потенциалов действия, делая сердечные ткани восприимчивыми к аритмиям. Эта проблема актуальна для некоторых медицинских процедур, во время которых бупивакаин вводят в очень высоких дозах. Никогда не было обнаружено, что это происходит при дозах до максимальных, рекомендованных для стоматологической анестезии.

Очевидный вопрос заключается в том, какая системная концентрация в сыворотке крови следует за введением конкретной дозы местного анестетика. В 1972 г. Скотт и др. опубликовали одно из серии знаковых клинических исследований, в которых оценивались переменные, определяющие последующие концентрации лидокаина и прилокаина в сыворотке крови. 4 Неудивительно, что концентрации в сыворотке меняются в зависимости от относительной васкуляризации тканей, в которые вводили анестетик. При использовании лидокаина в дозе 400 мг самые высокие уровни в сыворотке наблюдались при последующей инфильтрации слизистой оболочки влагалища, а самые низкие — после подкожной абдоминальной инфильтрации.Однако в каждом случае пиковый уровень в сыворотке наблюдался через 20–30 минут после инъекции только лидокаина. Независимо от пути введения пиковые уровни снижались, а скорость всасывания замедлялась при добавлении эпинефрина 1 ∶ 200 000 к раствору местного анестетика. Разумно предположить, что системные концентрации после подслизистой инъекции в полость рта будут приближаться к таковым после инъекции в слизистую оболочку влагалища из-за схожей сосудистой системы. К сожалению, существует очень мало стоматологических исследований, посвященных более высоким дозам местных анестетиков.Тем не менее, Hersh et al. 5 опубликовали впечатляющее исследование, в котором были получены сопоставимые результаты после нескольких внутриротовых инъекций всего 7 картриджей (по 1,7 мл каждый  =  ∼480 мг) артикаина, содержащего эпинефрин 1 ∶ 200 000. (См. ). Можно обоснованно заключить, что соблюдение опубликованных максимальных рекомендуемых доз местных анестетиков не приведет к системным уровням в сыворотке, приближающимся к уровням, связанным с токсичностью.

Концентрации местного анестетика в сыворотке. (Пояснение см. в тексте.Адаптировано из Scott et al. 4 и Hersh et al. 5 )

Дополнительные переменные также рассматривались Scott et al. 4 Как и ожидалось, дозировка и скорость введения напрямую связаны с концентрацией в сыворотке. Концентрация раствора, например, 2% против 4%, значения не имела; концентрации в сыворотке были связаны с общей дозой. Введение 20 мл 2% или 10 мл 4% (400 мг) приводило к такой же концентрации в сыворотке. При использовании лидокаина или других анестетиков, независимо от их лекарственной концентрации, следует учитывать вводимую дозу (миллиграммы), а не объем (миллилитры или картриджи).

Вопреки общепринятому мнению, возраст или вес пациента не позволяют прогнозировать системную концентрацию в сыворотке после доз, рассчитанных как миллиграммы на возраст (годы) или миллиграммы на килограмм. Однако при лечении детей максимальные дозы обычно выражаются в мг/кг, и это следует соблюдать в качестве меры предосторожности. Однако это не имеет большого значения для взрослых, и следует придерживаться рекомендаций, выраженных в виде максимальной дозы в миллиграммах, независимо от веса или возраста.Очевидно, что это максимальное количество не должно превышаться при расчете доз в мг/кг для детей старшего возраста.

При рассмотрении токсичности любого класса препаратов следует помнить о метаболитах, а также об исходном препарате. Метаболит прилокаина, o -толуидин, может окислять железо в гемоглобине из двухвалентного (Fe 2+ ) в трехвалентное (Fe 3+ ). Измененные таким образом гемы не связывают кислород, а нормальные гемы на одной и той же молекуле гемоглобина не сразу выделяют кислород.Эта форма гемоглобина называется метгемоглобином, и когда более 1% общего гемоглобина изменяется таким образом, состояние называется метгемоглобинемией. Пациенты выглядят цианотичными и становятся симптоматическими, когда доля метгемоглобина превышает 15%. 6 Насыщение гемоглобина по данным пульсоксиметрии (SpO 2 ) будет снижаться, несмотря на клинические признаки эффективной оксигенации и вентиляции. Например, показания пульсоксиметра могут быть <90%, но фактическое давление кислорода в артериальной крови (PaO 2 ) может быть в пределах нормы (>80 мм рт.ст.).Состояние становится опасным для жизни, когда уровень метгемоглобина превышает 50–60%, и его лечат с помощью внутривенного введения метиленового синего, который восстанавливает гемов до их нормального состояния. Метгемоглобинемия, связанная с прилокаином, вряд ли последует за введением рекомендуемых доз. Редко можно встретить больного с наследственной метгемоглобинемией, которой противопоказано применение прилокаина.

Аллергия на местные анестетики

Пациенты нередко заявляют, что у них аллергия на местные анестетики.Однако при тщательном расспросе обычно обнаруживается, что то, что они испытали, было либо синкопальным эпизодом, связанным с инъекцией, либо учащенным сердцебиением, связанным с адреналином, содержащимся либо в растворе, либо высвобождаемым эндогенно. Аллергические реакции после инъекций местных анестетиков, скорее всего, связаны с консервантами (метилпарабен) или антиоксидантами (сульфиты), содержащимися в растворе. 7 Метилпарабен включен в многодозовые флаконы для предотвращения роста микробов.Он больше не встречается в одноразовых флаконах или стоматологических картриджах. Сульфиты препятствуют окислению вазопрессоров и входят только в те стоматологические картриджи, которые содержат эпинефрин или левонордефрин.

Аллергические реакции вызываются иммунными механизмами, посредством которых лимфоциты становятся сенсибилизированными к антигену и при последующем воздействии вызывают ряд патофизиологических изменений. Гелл и Кумбс впервые классифицировали реакции гиперчувствительности (аллергические) как типы от I до IV, основываясь на различных иммунологических механизмах. 8 Реакции типа I возникают в течение нескольких минут после провокации и опосредуются антителами или иммуноглобулином Е (IgE), вырабатываемыми В-лимфоцитами. Этот тип чаще всего провоцируется компонентами местных анестетиков. Реакции типа 4 отсрочены на несколько дней после провокации и опосредованы сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Этот тип реакции на местные анестетики встречается очень редко.

Чтобы лекарства были иммуногенными, они должны иметь большую молекулярную массу и обладать несколькими валентностями, чтобы иммунные клетки могли их распознавать. 9 Крупные белки, такие как инсулин животного происхождения, отвечают этим требованиям и хорошо зарекомендовали себя как иммуногенные. Большинство молекул лекарств слишком малы и фактически объединяются с другими молекулами, которые действуют как носители, вызывая аллергическую реакцию. В случае сульфаниламидных антибиотиков, например, фенильное кольцо, содержащее аминовую замену, является виновником образования иммуногенного комплекса. Этот фрагмент является общим для других производных парааминобензойной кислоты (ПАБК), таких как метилпарабен и некоторые, но не все эфирные местные анестетики.В этих случаях может существовать потенциал перекрестной аллергенности, поскольку они имеют эту общую молекулярную структуру, например, сульфаниламидные антибиотики, метилпарабен и сложные эфиры ПАБК.

Неосторожно описывать сложные эфиры как более аллергенные, чем амиды, при обсуждении местных анестетиков. Сложный эфир представляет собой просто химическую связь и не придает соединению иммуногенности. Скорее, виновником является молекулярный компонент, соединенный этой связью. Это заблуждение привело к тому, что несколько агентов были ошибочно обозначены как перекрестно аллергенные с сульфаниламидными антибиотиками.Артикаин классифицируется как амидный местный анестетик из-за связи между его липидорастворимым кольцом и концевым амином. Его тиофеновое кольцо содержит атом серы, не обладающий иммуногенными свойствами, и боковую цепь сложного эфира, которая делает соединение неактивным после гидролиза. Однако артикаин не высвобождает метаболит, напоминающий ПАБК, и не вызывает опасений относительно перекрестной иммуногенности с сульфаниламидами. Напротив, прокаин является представителем сложных эфиров, полученных из ПАБК, и при гидролизе высвобождается часть, которая потенциально иммуногенна.

Молекулярные структуры и аллергенность. Иммуногенность свойственна препаратам, имеющим фенильное кольцо с замещением параамином. Это встречается в сульфаниламидных антибиотиках и соединениях, содержащих парааминобензойную кислоту (ПАБК), таких как некоторые солнцезащитные средства и косметика. Он также содержится в метилпарабеновых консервантах и ​​местных анестетиках на основе сложных эфиров, таких как прокаин. Эфирные связи (прокаин) или боковые цепи (артикаин) не являются иммуногенными, равно как и атом серы тиофенового кольца (артикаин).* указывает на иммуногенный фрагмент.

Последнее заблуждение касается сульфитов. Их включают в растворы местных анестетиков, содержащие вазопрессоры, для предотвращения их окисления. Это неорганические соединения (-SO 3 ), которые вызывают аллергические реакции, но они не имеют никакого отношения к иммуногенности, приписываемой родственным ПАБК соединениям. Эти агенты также используются в качестве антиоксидантов в свежих фруктах и ​​овощах для сохранения их цвета и внешнего вида. Существенно, что у пациентов с аллергией на такие продукты могут возникать перекрестные реакции с растворами местных анестетиков, содержащими вазопрессоры, поскольку они содержат те же сульфиты.

Сообщения об аллергических реакциях на местные анестетики довольно часто появляются в научной литературе. 10 , 11 Однако трудно понять точность или фактическую частоту из-за непоследовательности в методах подтверждения, которые включают кожные прик-тесты, внутрикожные инъекции и провокационные провокации лекарствами. Во многих случаях не было подтверждено фактического виновника, консерванта или фактического местного анестетика. Кроме того, только очень немногие действительно подтвердили наличие IgE к препарату-нарушителю с помощью иммуноблоттинга.Обширный анализ этой литературы недавно был проведен Speca et al. 12

Практически во всех случаях у пациентов действительно наблюдались признаки и симптомы, соответствующие аллергической реакции. Был ли фактический патогенез действительно иммуноопосредованным (аллергия), вероятно, скорее академический, чем прагматический. Заключительное событие в этих реакциях связано с синтезом и высвобождением медиаторов, называемых в совокупности аутакоидами, наиболее важными из которых являются гистамин и лейкотриены.Эти аутакоиды не только оказывают прямое воздействие на ткани, но также могут рекрутировать различные воспалительные клетки, которые способствуют так называемому ответу поздней фазы, который может не проявляться в течение нескольких дней после провокации. Действительно, лекарства нередко вызывают эти аутакоиды в результате действия, которое не является иммунно-опосредованным и, следовательно, не может быть правильно классифицировано как аллергия. Меперидин стимулирует высвобождение гистамина из тучных клеток, а нестероидные противовоспалительные препараты могут стимулировать синтез лейкотриенов.В таких случаях реакцию пациента условно называют псевдоаллергической, чтобы отличить ее от истинной аллергии, которая является иммуноопосредованной.

Если пациент описывает реакцию, которая, по крайней мере, клинически соответствует аллергии, стоматологу следует избегать использования вызывающего раздражение агента до тех пор, пока он не будет осмотрен аллергологом. В случае, если перед получением медицинского разрешения требуется анестезия, самым разумным выбором будет либо мепивакаин, либо прилокаин без вазопрессоров. Принято считать, что если местные анестетики действительно вызывают аллергию, то эфиры ПАБК более вероятны, чем амидные местные анестетики.Кроме того, избегая тех растворов, которые содержат вазопрессоры, можно избежать любых бисульфитов, которые включены в качестве антиоксидантов. Возможна чувствительность к различным сульфитам, особенно у больных астмой или атопией. Эти принципы лежат в основе блок-схемы, представленной в . Ни в коем случае нельзя отказывать пациенту в преимуществах местной анестезии на основании ошибочных предположений об аллергии.

Лечение пациентов с аллергией на местные анестетики. Исключить распространенные реакции, ошибочно истолковываемые как аллергия, например обмороки и тахикардию.Затем установите, что характер их реакции по крайней мере напоминал реакцию гиперчувствительности, например сыпь, зуд, крапивница или одышка. Если препарат известен, выберите другой амид, не содержащий вазопрессоров, чтобы не было сульфитов. В противном случае направьте пациента к аллергологу для тестирования сульфитов и образцовых местных анестетиков, таких как лидокаин, мепивакаин и прилокаин. (Адаптировано из deShazo and Kemp. 13 )

Местная токсичность

Ишемический некроз тканей может следовать за инъекциями местных анестетиков.Это может быть связано с раздражающим действием раствора, давлением больших объемов или сужением сосудов вазопрессорами. Эта проблема вызывает наибольшую озабоченность при инъекции в прикрепленную слизистую оболочку, такую ​​как твердое небо. Также растет озабоченность по поводу прямой нейротоксичности, связанной с составами, содержащими высокие концентрации, такие как 4% артикаин и прилокаин.

Хаас и Леннон сообщили об увеличении частоты парестезий в Канаде после введения артикаина в середине 1980-х годов. 14 Только в 1993 г. было зарегистрировано 14 случаев парестезии, и все они были связаны с артикаином или прилокаином. Когда артикаин был впервые представлен на одобрение в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, было установлено, что он имеет более высокий риск парестезии, чем лидокаин.

Совсем недавно Garisto et al. 15 проанализировали заявления о парестезии в Соединенных Штатах в период с ноября 1997 г. по август 2008 г. и обнаружили 248 случаев парестезии после стоматологических процедур.В большинстве случаев (∼95%) проводилась блокада нижнечелюстного нерва, и в 89% из них был поражен язычный нерв. Было обнаружено, что по сравнению с другими местными анестетиками парестезия была в 7,3 раза более вероятной при применении 4% артикаина и в 3,6 раза чаще при использовании 4% прилокаина. Аналогичные результаты из сообщений о парестезии в Дании были опубликованы Hillerup et al. 16 Эти данные могут быть еще более важными, если учесть количество случаев, которые вполне могут остаться незарегистрированными.

Хотя стоматологическое сообщество медленно достигло консенсуса по этому вопросу, следует понимать, что в литературе по медицинской анестезии решительно утверждается, что более высокая концентрация растворов местных анестетиков увеличивает риск прямой нейротоксичности для нервных стволов: «Все клинически используемые местные анестетики могут оказывать прямое токсическое воздействие на нервы, если они достигают достаточно высоких внутриневральных концентраций.Клиницисты должны знать, что концентрации составных растворов местных анестетиков сами по себе нейротоксичны и что их разбавление in situ или в тканях необходимо для безопасного использования». 1

Этот факт также подтверждается Hillerup et al., которые продемонстрировали большую нервную токсичность 4 по сравнению с 2% артикаином в препаратах седалищного нерва. 17 Как и в случае со всеми лекарствами, каждый практикующий врач должен провести анализ пользы и риска перед использованием лекарства. Только в том случае, если польза от использования артикаина перевешивает риск для этого практикующего врача у этого пациента, его следует рассматривать для использования.Возможно, было бы целесообразно ограничить использование 4% концентраций для инфильтрации и избегать их использования для блокады нервов, выбирая вместо этого агенты, приготовленные в более низких концентрациях. 15 , 16

СРАВНЕНИЕ С МЕСТНЫМИ АНЕСТЕТИКАМИ

Лидокаин продолжает оставаться наиболее широко используемым местным анестетиком в Соединенных Штатах, но все эти препараты имеют сопоставимую эффективность. Они различаются по эффективности и нескольким фармакокинетическим параметрам, которые объясняют различия в начале и продолжительности анестезии.Выбор конкретного агента должен учитывать продолжительность запланированной процедуры и проблемы, связанные с концентрацией вазопрессоров. Для длительных процедур бупивакаин является логичным выбором, но согласно исследованиям, в которых сравнивались различные анестетики, он считается одним из наиболее болезненных агентов во время инъекции. 18 ,20 Одна из стратегий заключается в обеспечении первых 60–90 минут анестезии с использованием менее раздражающего агента (лидокаина или прилокаина), а затем повторной инъекции бупивакаина в анестезированную ткань для обеспечения хорошего обезболивания в послеоперационном периоде. период.Такая стратегия наиболее эффективна после блокад нервов; после инфильтрации следует ожидать более короткую продолжительность анестезии пульпы. (См. .)

Таблица 2.

Местные анестетики в картриджах 21 , 22

, особенно когда зубы симптоматические. 22 ,24 Любое незначительное преимущество артикаина компенсируется его повышенным риском возникновения парестезий, о котором говорилось выше.Однако для инфильтрации нижней челюсти артикаин явно лучше и не несет риска нейротоксичности, если только его не вводят вблизи подбородочного нерва. 22 , 25 , 26 Превосходство артикаина можно объяснить его высокой растворимостью в липидах и концентрацией его составов. В отличие от других анестетиков, ароматическим кольцом которых является бензол, артикаин имеет тиофеновое кольцо и замещения, которые обеспечивают большую растворимость в липидах, чем другие местные анестетики, за исключением бупивакаина.Это свойство должно было позволить его формулу в более низкой концентрации, но на самом деле он был приготовлен в виде 4% раствора. Артикаин не только лучше растворим в липидах, но и его состав обеспечивает большее количество молекул, чем, например, равный объем 2% лидокаина. На сегодняшний день не было опубликовано исследований, сравнивающих артикаин с 4% растворами лидокаина при инфильтрации нижней челюсти. Лидокаин в этой концентрации будет представлять неприемлемый риск системной токсичности, что вводит еще одно привлекательное свойство артикаина: характер клиренса.

Хотя артикаин классифицируется как амид, из-за связи его промежуточной цепи тиофеновое кольцо также содержит боковую цепь сложного эфира. Эта цепь гидролизуется эстеразами плазмы, что делает молекулу неактивной. В результате период полувыведения артикаина составляет всего 20–40 минут по сравнению с >90 минутами для лидокаина и других амидов, требующих печеночного клиренса. По этой причине артикаин представляет меньший риск системной токсичности во время длительных приемов, когда вводятся дополнительные дозы анестетика.Напоминаем, однако, что артикаин с концентрацией 4% содержит в два раза больше дозы лидокаина с концентрацией 2% на вводимый объем, и их максимальные рекомендуемые дозы идентичны.

ВАЗОПРЕССОРЫ

Вазопрессоры – это препараты, вызывающие сужение кровеносных сосудов за счет активации альфа-1-адренорецепторов. Их комбинируют с местными анестетиками для обеспечения гемостаза в операционном поле и замедления всасывания анестетика. Отсроченное всасывание местных анестетиков не только снижает риск системной токсичности, но и продлевает продолжительность анестезии.Эпинефрин является наиболее распространенным средством, используемым для этой цели, несмотря на то, что он проявляет значительную сердечную стимуляцию из-за его дополнительного действия в качестве бета-1-адренергического агониста.

Несмотря на популярность эпинефрина 1 ∶ 100 000, концентрации выше 1 ∶ 200 000 (5 мкг/мл) практически не дают преимуществ. Более высокие концентрации не обеспечивают лучшего начала или продолжительности блокады нижнего альвеолярного нерва. 29 , 30 Более высокие концентрации также не снижают концентрацию местного анестетика в сыворотке. 4 , 5 Однако более высокие концентрации, например, 1 ∶ 100 000 (10 мкг/мл) и 1 ∶ 50 000 (20 мкг/мл), могут обеспечить лучший гемостаз при инфильтрации в операционном поле, когда это влияние желанный.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

Чтобы должным образом решить вопросы безопасности, необходимо сначала понять принципы расчета дозировки, представленные в этой статье. Продолжаются споры о вредном влиянии адреналина на пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Часто этот спор продолжается без полной оценки фактического действия и эффектов этого широко используемого наркотика. Эпинефрин действует как агонист альфа-, бета-1 и бета-2 рецепторов. Эти действия объясняют его влияние на сердечно-сосудистую систему, как показано на рис. Прежде чем анализировать эту цифру, важно прояснить распространенное заблуждение. Стоматолог считает адреналин сосудосуживающим средством на основании его действия при введении в подслизистые ткани. Это связано с тем, что крошечные сосуды в этом месте содержат только альфа-рецепторы.Более крупные системные артерии, которые определяют артериальное сопротивление и диастолическое кровяное давление, содержат гораздо больше бета-2, чем альфа-рецепторов, и после абсорбции низкие дозы адреналина вызывают расширение этих сосудов.

Действие эпинефрина на сердечно-сосудистую систему. 31 На следующем графике показан типичный ответ сердечно-сосудистой системы на адреналин, вводимый в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 10 мкг/мин. (Это количество, содержащееся в 1 мл концентрации 1 ∶ 100 000.) Эпинефрин увеличивает частоту сердечных сокращений (ЧСС), активируя бета-1 рецепторы в синоатриальном узле, нормальном кардиостимуляторе сердца. Он также активирует бета-1-рецепторы на клетках миокарда, повышая их сократительную способность и повышая систолическое артериальное давление (САД). Однако он активирует бета-2-рецепторы системных артерий, вызывая вазодилатацию. Это снижение артериального сопротивления приводит к снижению диастолического давления (ДАД). Эти эффекты приводят к небольшому изменению среднего артериального давления (САД).

Клинические испытания однозначно подтвердили, что даже небольшие дозы адреналина в растворах местных анестетиков влияют на сердечно-сосудистую функцию.Dionne et al. 32 изучали влияние 3 картриджей 2% лидокаина с эпинефрином 1 ∶ 100 000 (~60 мкг адреналина). Подслизистая инъекция этой дозы увеличивала сердечный выброс, частоту сердечных сокращений и ударный объем. Системное артериальное сопротивление было снижено, а среднее артериальное давление практически не изменилось. Аналогичным образом Hersh et al. 5 наблюдал аналогичные результаты после введения артикаина, содержащего 1 ∶ 100 000 (~120 мкг) и 1 ∶ 200 000 (~60 мкг) адреналина, с большей реакцией на более высокую дозировку.Эти выводы согласуются с хорошо известными влияниями, как показано на рис.

Результаты исследований, подобных только что упомянутым, следует рассматривать в перспективе. Например, влияние примерно 120 мкг адреналина, опубликованное Hersh et al. 5 , было незначительным: частота сердечных сокращений увеличивается примерно на 8–10 ударов в минуту, а артериальное давление изменяется в среднем примерно на 5 мм рт. ст. Тем не менее, 14 участников были в полном порядке, с показателями жизнедеятельности в покое, которые в среднем составляли 68 для частоты сердечных сокращений, 125 мм рт.ст. для систолического давления и 73 мм рт.ст. для диастолического давления.Кроме того, они не принимали никаких серьезных лекарств. Очевидно, такие люди могут легко переносить введенные дозы, но следует отметить, что 2 из этих здоровых участников действительно сообщили об учащенном сердцебиении.

Даже небольшие дозы адреналина вызывают сердечно-сосудистые эффекты; это однозначно. Вопрос заключается в том, представляют ли влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему значительный риск для пациентов с различными степенями компрометации. Стандарты и руководящие принципы продолжают продвигаться, но на самом деле все они анекдотичны.Предполагать введение ограничения «2 картриджа» для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями наивно. В конечном счете, решение требует от стоматолога здравого клинического суждения, основанного на тщательном анализе каждого рассматриваемого пациента. Если показана консультация с лечащим врачом пациента, обсудите предполагаемый диапазон доз в микрограммах, а не в концентрациях или картриджах. Например, если планируется использовать 2–4 картриджа с местным анестетиком, объясните, что вы будете использовать 40–80 мкг адреналина, введенного подслизисто, а не 2–4 картриджа с адреналином 1 ∶ 100 000.Врач не знаком с дозировкой, выраженной в картриджах или концентрациях. В качестве справки рассмотрим обычную дозу адреналина для лечения аллергической реакции, которая составляет 0,3 мг или 300 мкг. Врача обычно интересуют дозы 100 мкг или более.

Левонордефрин (Неокобефрин) — вазопрессор в сочетании с 2% мепивакаином в США. Он больше похож на норадреналин, чем на адреналин, но не имеет активности в отношении бета-2-рецепторов. По этой причине он повышает не только систолическое артериальное давление, как адреналин, но также диастолическое и среднее артериальное давление.У некоторых пациентов это может вызвать рефлекторное влияние блуждающего нерва на частоту сердечных сокращений, что может компенсировать некоторую прямую стимуляцию сердечного ритма бета-1-рецепторами. Однако исследования, оценивающие влияние на сердечно-сосудистую систему после внутрикостных инъекций, не выявили большой разницы между адреналином и левонордефрином. 33 , 34 Вероятно, это объясняется быстрой абсорбцией, которая позволяет осуществлять прямую стимуляцию бета-1 до того, как вмешаются рефлекторные реакции на среднее артериальное давление.Сравнение адреналина и левонордефрина представлено в .

Таблица 3.

Действие эпинефрина в сравнении с левонордефрином

Максимально допустимые дозы вазопрессоров не установлены. Выражать ограничения с точки зрения назначений нецелесообразно; время лечения может составлять от 30 минут до 3–4 часов. Кроме того, влияние данной дозы вазопрессора на пациентов сильно варьирует. Максимальное влияние адреналина обычно наблюдается в течение 5–10 минут после инъекции 5 и быстро снижается; эпинефрин и левонордефрин являются катехоламинами и быстро метаболизируются катехол-о-метилтрансферазой.Фактически период полувыведения большинства катехоламинов составляет всего 1–3 минуты. Как правило, гемодинамические эффекты проявляются в течение нескольких минут после инъекции и полностью исчезают через 10–15 минут. Доза эпинефрина 40 мкг (приблизительно 2 картриджа, содержащие эпинефрин 1 ∶ 100 000) является наиболее консервативным и часто упоминаемым ограничением дозы для пациентов со значительным сердечно-сосудистым заболеванием. Следует пояснить, что это руководство более точно отражает 30-минутные периоды времени, а не встречи.Более рациональное предложение – основывать дозировку на оценке пациента, а не на максимальных количествах. Например, если по какой-либо причине медицинский статус пациента вызывает сомнения, разумным протоколом является запись исходной частоты сердечных сокращений и артериального давления до операции и повторно после каждых введенных 20–40 мкг. Это соответствует 1–2 картриджам с концентрацией 1 ∶ 100 000 адреналина. Практически любой пациент может переносить сердечно-сосудистые воздействия такого количества. Если состояние пациента остается стабильным, могут быть введены дополнительные дозы с последующей аналогичной переоценкой основных показателей жизнедеятельности.

Лекарственные взаимодействия

Потенциальные лекарственные взаимодействия были подробно рассмотрены в предыдущей статье для повышения квалификации в этом журнале. 35 Наиболее важные из них связаны с возможной усиленной стимуляцией сердечно-сосудистой системы. Вазопрессоры, обнаруженные в местных анестетических образованиях, обладают кардиотоническим действием, и это может стать более значительным, когда пациенты лечатся любым лекарством, имеющим аналогичное влияние. К ним относятся трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминоксидазы, дигоксин, гормоны щитовидной железы или любые симпатомиметики, используемые для контроля веса или нарушений внимания.Вазопрессоры не противопоказаны этим пациентам, но их следует вводить с осторожностью, как описано выше для пациентов с медицинскими нарушениями. Пациентам с подозрением на злоупотребление стимулирующими препаратами, например кокаином, может быть целесообразно вообще избегать вазопрессоров.

Осторожное использование вазопрессоров также рекомендуется для пациентов, получающих лечение неселективными бета-блокаторами. В отличие от селективных агентов, которые блокируют только бета-1-рецепторы сердца, неселективные агенты также блокируют сосудистые бета-2-рецепторы.В этом случае альфа-агонистическое действие вазопрессоров становится более выраженным, а диастолическое и среднее артериальное давление могут стать опасно повышенными. Обычно это сопровождается внезапным рефлекторным замедлением сердечного ритма. Существенные последствия этого взаимодействия хорошо задокументированы. 36 ,38 Взаимодействие с бета-адреноблокаторами происходит во времени, идентичном тому, которое наблюдается для нормального сердечно-сосудистого ответа на адреналин. Он начинается после абсорбции из места инъекции, которая обычно достигает пика в течение 5 минут и снижается в течение последующих 10–15 минут.Вазопрессоры не противопоказаны пациентам, принимающим неселективные бета-блокаторы, но дозы должны быть консервативными, а артериальное давление следует периодически контролировать во время введения, как описано выше. Следует избегать использования ретракционных нитей десны, пропитанных рацемическим адреналином. Эти продукты содержат адреналин в количествах, намного превышающих те, которые содержатся в препаратах для местной анестезии.

Местные анестетики: обзор фармакологических соображений

Abstract

Местные анестетики имеют впечатляющую историю эффективности и безопасности в медицинской и стоматологической практике.Их использование настолько рутинно, а побочные эффекты настолько редки, что медицинские работники могут по понятным причинам упускать из виду многие из их фармакотерапевтических принципов. Цель этой статьи для повышения квалификации состоит в том, чтобы предоставить обзор и обновить основную фармакологию для различных местных анестетиков, используемых в настоящее время. Технические соображения будут рассмотрены в следующей статье.

Ключевые слова: Местные анестетики, Фармакология, Лекарственная токсичность, Стоматология

Местные анестетики нарушают нервную проводимость, ингибируя приток ионов натрия через каналы или ионофоры в мембранах нейронов.Обычно эти каналы находятся в состоянии покоя, когда ионы натрия не могут проникнуть внутрь. Когда нейрон стимулируется, канал принимает активированное или открытое состояние, в котором ионы натрия диффундируют в клетку, инициируя деполяризацию. Вслед за этим внезапным изменением мембранного напряжения натриевый канал переходит в инактивированное состояние, во время которого дальнейший приток прекращается, в то время как активные транспортные механизмы возвращают ионы натрия наружу. После этой реполяризации канал принимает нормальное состояние покоя.Оценка этих состояний натриевых каналов помогает объяснить предпочтительную чувствительность местных анестетиков к различным классам нейронных волокон.

Местные анестетики имеют большее сродство к рецепторам в натриевых каналах в их активированном и инактивированном состояниях, чем в состоянии покоя. 1 , 2 Таким образом, нервные волокна с более высокой скоростью возбуждения наиболее восприимчивы к действию местных анестетиков. Кроме того, более мелкие волокна, как правило, более восприимчивы, потому что данный объем раствора местного анестетика может легче блокировать необходимое количество натриевых каналов для полного прерывания передачи импульса.По этим причинам крошечные быстродействующие вегетативные волокна являются наиболее чувствительными, за ними следуют сенсорные волокна и, наконец, соматические двигательные волокна. 1 , 2 Анестезиолог, блокирующий смешанные спинномозговые нервы, хорошо осведомлен об этих различиях в чувствительности. Когда пациенты восстанавливаются после спинальной анестезии, у них сначала восстанавливаются произвольные двигательные функции, затем возвращается чувствительность и, наконец, они могут мочиться (автономный контроль). Стоматолог, как правило, не обращает на это внимания, потому что ветви тройничного нерва, подвергающиеся анестезии во время стоматологических процедур, состоят только из небольших быстродействующих чувствительных волокон.Однако многие классы сенсорных волокон также различаются по диаметру и частоте возбуждения. Например, болевые волокна более чувствительны, чем волокна, передающие давление и проприоцепцию. Несмотря на полную анестезию болевых волокон, пациента может беспокоить ощущение давления.

ОБЩИЕ СВОЙСТВА МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Молекулярная структура всех местных анестетиков состоит из 3 компонентов: (а) липофильное ароматическое кольцо, (б) промежуточная сложноэфирная или амидная связь и (в) третичный амин.Каждый из этих компонентов придает молекуле определенные клинические свойства. (См. .)

Местный анестетик.

Эффективность анестетика

Местные анестетики различаются по эффективности, что позволяет использовать концентрации, которые обычно находятся в диапазоне от 0,5 до 4%. Это в значительной степени является результатом различий в растворимости липидов, которые усиливают диффузию через нервные оболочки и нервные мембраны. Это свойство определяется ароматическим кольцом и его заместителями, а также добавленными к третичному амину.Например, бупивакаин является более жирорастворимым и активным, чем артикаин, что позволяет изготавливать его в виде концентрации 0,5% (5 мг/мл), а не концентрации 4% (40 мг/мл).

Время начала действия

Повышенная растворимость препарата в липидах не только повышает эффективность, но и обеспечивает более быструю диффузию через клеточные мембраны. Для местных анестетиков это ускоряет начало анестезии в изолированных волокнах во время исследований in vitro, но следует учитывать, что клинически вступают в действие и другие факторы.Например, присущие сосудорасширяющие свойства могут способствовать системной абсорбции до того, как анестетик достигнет мембраны нерва. Высокая растворимость в липидах может препятствовать дисперсии в тканевых жидкостях, а также способствовать секвестрации в соседних жировых тканях или миелиновых оболочках. В любом случае меньшее количество молекул достигает мембраны нейрона и начало отсрочено. Следовательно, в отличие от исследований изолированных волокон in vitro, большая растворимость в липидах обычно замедляет начало анестезии в клинических условиях.Введение более высоких концентраций, которые позволяют большему количеству молекул достичь мембраны и ускорить начало действия, может компенсировать это влияние. Хотя бупивакаин и артикаин хорошо растворимы в липидах, 4% концентрация артикаина обеспечивает гораздо более быстрое начало действия.

Несмотря на множество факторов, влияющих на количество местного анестетика, достигающего нервных волокон, наиболее важным фактором, определяющим начало анестезии, является доля этих молекул, находящихся в жирорастворимом, а не в водорастворимом состоянии.Концевой амин, показанный на рисунке, может существовать в третичной форме (3 связи), растворимой в липидах, или в четвертичной форме (4 связи), положительно заряженной и делающей молекулу водорастворимой. Чтобы основа для местного анестетика была стабильной в растворе, ее готовят в виде гидрохлоридной соли. Таким образом, молекулы находятся в четвертичном, водорастворимом состоянии во время инъекции и не могут проникнуть в нейрон. Следовательно, время начала местной анестезии напрямую связано с долей молекул, которые превращаются в третичную жирорастворимую структуру при воздействии физиологического pH (7.4). Эта пропорция определяется константой ионизации (pKa) анестетика и рассчитывается по уравнению Хендерсона-Хассельбаха:

Проще говоря, если бы местный анестетик имел pKa 7,4 и вводился в ткани, имеющие физиологическую рН 7,4, 50% молекул будут существовать в четвертичной (катионной) форме, а 50% будут существовать в третичной (незаряженной) форме; только половина молекул будет растворима в липидах и способна проникать в нейрон. К сожалению, pKa для всех местных анестетиков больше 7.4 (физиологический pH), и, следовательно, большая часть молекул существует в четвертичной водорастворимой форме при введении в нормальную ткань. Клиническое предостережение заключается в том, что чем выше pKa местного анестетика, тем меньше молекул доступно в их липидорастворимой форме. Это отсрочит начало. Кроме того, кислая среда, связанная с воспаленными тканями, снижает их pH значительно ниже 7,4 и еще больше способствует четвертичной, водорастворимой конфигурации. Это было предложено как одно из объяснений трудностей при попытке обезболить воспаленные или инфицированные ткани. 1 , 2 В таких ситуациях, например, бупивакаин (рКа 8,1) менее желателен, чем мепивакаин (рКа 7,6).

Следует, однако, пояснить, что как только третичные молекулы попадают в нейрон, они реионизируются в четвертичную форму, что приписывают фактической блокаде натриевых каналов. Последовательность событий, которая приводит к блокаде нейронов, показана на рис.

Местноанестезирующее действие. Введенный местный анестетик существует в равновесии в виде четвертичной соли (BH + ) и третичного основания (B).Доля каждого определяется pKa анестетика и pH ткани. Жирорастворимое основание (В) необходимо для проникновения как в эпиневрий, так и в нейрональную мембрану. Как только молекула достигает аксоплазмы нейрона, амин получает ион водорода, и эта ионизированная четвертичная форма (BH + ) отвечает за фактическую блокаду натриевых каналов. Равновесие между (BH + ) и (B) определяется pH тканей и pKa анестетика (pH/pKa).

Метаболизм и выведение

Промежуточная цепь или сцепление обеспечивает удобную основу для классификации местных анестетиков, а также определяет характер их выведения. Амиды биотрансформируются в печени, а сложные эфиры гидролизуются в кровотоке эстеразами плазмы. Местные анестетики на основе сложных эфиров больше не упаковываются в зубные картриджи и используются нечасто, за исключением бензокаина, который содержится в нескольких препаратах для местной анестезии. Артикаин уникален в этом отношении.Он классифицируется как амид в соответствии с его промежуточной связью, но также содержит боковую цепь сложного эфира в ароматическом кольце. Гидролиз этой боковой цепи делает молекулу неактивной, и поэтому она удаляется таким же образом, как и эфирные анестетики.

Продолжительность действия

Местные анестетики различаются по продолжительности действия в первую очередь из-за различий в их сродстве к белку. Как и большинство лекарств, местные анестетики обратимо связываются с белками плазмы, циркулируя в кровотоке.Это свойство выражается как процент циркулирующего лекарственного средства, связанного с белком, и было обнаружено, что оно также коррелирует со сродством анестетика к белку в натриевых каналах. Чем выше тенденция к связыванию с белками, тем дольше анестетик будет поддерживать нервную блокаду. Например, бупивакаин связывается с белками на 95% по сравнению с 55% для мепивакаина, и это объясняется разницей в продолжительности их нервной блокады.

На продолжительность анестезии также влияет время, в течение которого местный анестетик остается в непосредственной близости от нервных волокон.Локальное секвестрирование высоко растворимых в липидах анестетиков может привести к постоянному высвобождению к мембранам нейронов, продлевая продолжительность, но сужение соседних сосудов является более значительным в этом отношении. По этой причине во многие препараты добавляют вазопрессоры, чтобы замедлить всасывание и продлить анестезию. Это особенно важно, поскольку сами местные анестетики различаются по своей способности вызывать вазодилатацию. Например, при использовании без вазопрессоров лидокаин сокращает продолжительность действия за счет расширения местных сосудов, в то время как мепивакаин и бупивакаин этого не делают.Простые препараты лидокаина могут быть полезны для непродолжительных процедур после инфильтрации, но их эффективность при блокаде нервов низкая.

ТОКСИЧНОСТЬ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Системная токсичность, связанная с местными анестетиками, зависит от дозы, но понять эти дозы не всегда просто. Использование картриджей с анестезией в стоматологии, к сожалению, привело к небрежности в оценке фактического количества анестетика, которое мы вводим нашим пациентам. К сожалению, эта практика продолжает развиваться во время обучения студентов и во многих уважаемых стоматологических публикациях.Стоматологический картридж представляет собой объем, а не дозу, которую правильнее выразить в миллиграммах или микрограммах. Более того, зубные картриджи часто содержат 2 препарата: местный анестетик и вазопрессор, каждый из которых имеет отдельную дозу. Еще больше усложняет ситуацию то, что стоматологические картриджи содержат особые объемы, такие как 1,7 или 1,8 мл. Сумма этих проблем делает фактические расчеты дозировки трудными и поддается запоминанию количества на картридж, а не фактической оценке правильных доз. Эта практика еще более усложняется, когда картриджи содержат различные концентрации местных анестетиков и вазопрессоров.Чтобы упростить расчет дозировки, целесообразно отказаться от концепции картриджей и считать, что каждый содержит 2 мл объема. Это приведет к завышению количества, вводимого пациенту, что является безопасной практикой. Например, если были введены 4½ картриджа, оцените его как 9 мл. Эту единицу объема легче преобразовать в приблизительную дозу каждого лекарства в миллиграммах или микрограммах, как показано на рис.

Таблица 1.

Приблизительные дозировки *

По мере всасывания местных анестетиков из места инъекции их концентрация в кровотоке повышается, а периферическая и центральная нервная системы (ЦНС) угнетаются в зависимости от дозы способ.(См. .) Низкие концентрации в сыворотке используются клинически для подавления сердечных аритмий и судорожных припадков, но по иронии судьбы более высокие концентрации вызывают судорожную активность. Судорожные припадки являются первым опасным для жизни последствием передозировки местного анестетика. Предположительно, это происходит из-за избирательного угнетения центральных тормозных путей, которые позволяют возбуждающим путям выходить из-под контроля. По мере того, как концентрации в сыворотке продолжают расти, все пути ингибируются, что приводит к коме, остановке дыхания и, в конечном итоге, к сердечно-сосудистому коллапсу.Доказательства токсичности лидокаина могут проявляться при концентрациях > 5 мкг/мл, но для судорожных припадков обычно требуются концентрации > 10 мкг/мл.

Приблизительные концентрации в сыворотке и системные эффекты лидокаина.

Крайне важно, чтобы местные анестетики считались средствами, угнетающими ЦНС, и они потенцируют любое угнетение дыхания, связанное с седативными средствами и опиоидами. Кроме того, сывороточные концентрации, необходимые для возникновения судорог, ниже, если присутствует гиперкарбия (повышенный уровень углекислого газа).Это тот случай, когда угнетение дыхания вызывается одновременным введением седативных средств и опиоидов. Гудсон и Мур задокументировали катастрофические последствия взаимодействия этого препарата у педиатрических пациентов, получающих процедурную седацию, наряду с чрезмерными дозами местных анестетиков. 3

Хотя все местные анестетики несут сопоставимый риск токсичности ЦНС, следует отметить, что бупивакаин проявляет больший потенциал прямой сердечной токсичности, чем другие агенты. 1 , 2 Объяснение не полностью установлено, но считается, что оно связано с тем фактом, что бупивакаин имеет большее сродство к конфигурациям неактивных и покоящихся натриевых каналов и диссоциирует от этих каналов медленнее. Это задерживает восстановление после потенциалов действия, делая сердечные ткани восприимчивыми к аритмиям. Эта проблема актуальна для некоторых медицинских процедур, во время которых бупивакаин вводят в очень высоких дозах. Никогда не было обнаружено, что это происходит при дозах до максимальных, рекомендованных для стоматологической анестезии.

Очевидный вопрос заключается в том, какая системная концентрация в сыворотке крови следует за введением конкретной дозы местного анестетика. В 1972 г. Скотт и др. опубликовали одно из серии знаковых клинических исследований, в которых оценивались переменные, определяющие последующие концентрации лидокаина и прилокаина в сыворотке крови. 4 Неудивительно, что концентрации в сыворотке меняются в зависимости от относительной васкуляризации тканей, в которые вводили анестетик. При использовании лидокаина в дозе 400 мг самые высокие уровни в сыворотке наблюдались при последующей инфильтрации слизистой оболочки влагалища, а самые низкие — после подкожной абдоминальной инфильтрации.Однако в каждом случае пиковый уровень в сыворотке наблюдался через 20–30 минут после инъекции только лидокаина. Независимо от пути введения пиковые уровни снижались, а скорость всасывания замедлялась при добавлении эпинефрина 1 ∶ 200 000 к раствору местного анестетика. Разумно предположить, что системные концентрации после подслизистой инъекции в полость рта будут приближаться к таковым после инъекции в слизистую оболочку влагалища из-за схожей сосудистой системы. К сожалению, существует очень мало стоматологических исследований, посвященных более высоким дозам местных анестетиков.Тем не менее, Hersh et al. 5 опубликовали впечатляющее исследование, в котором были получены сопоставимые результаты после нескольких внутриротовых инъекций всего 7 картриджей (по 1,7 мл каждый  =  ∼480 мг) артикаина, содержащего эпинефрин 1 ∶ 200 000. (См. ). Можно обоснованно заключить, что соблюдение опубликованных максимальных рекомендуемых доз местных анестетиков не приведет к системным уровням в сыворотке, приближающимся к уровням, связанным с токсичностью.

Концентрации местного анестетика в сыворотке. (Пояснение см. в тексте.Адаптировано из Scott et al. 4 и Hersh et al. 5 )

Дополнительные переменные также рассматривались Scott et al. 4 Как и ожидалось, дозировка и скорость введения напрямую связаны с концентрацией в сыворотке. Концентрация раствора, например, 2% против 4%, значения не имела; концентрации в сыворотке были связаны с общей дозой. Введение 20 мл 2% или 10 мл 4% (400 мг) приводило к такой же концентрации в сыворотке. При использовании лидокаина или других анестетиков, независимо от их лекарственной концентрации, следует учитывать вводимую дозу (миллиграммы), а не объем (миллилитры или картриджи).

Вопреки общепринятому мнению, возраст или вес пациента не позволяют прогнозировать системную концентрацию в сыворотке после доз, рассчитанных как миллиграммы на возраст (годы) или миллиграммы на килограмм. Однако при лечении детей максимальные дозы обычно выражаются в мг/кг, и это следует соблюдать в качестве меры предосторожности. Однако это не имеет большого значения для взрослых, и следует придерживаться рекомендаций, выраженных в виде максимальной дозы в миллиграммах, независимо от веса или возраста.Очевидно, что это максимальное количество не должно превышаться при расчете доз в мг/кг для детей старшего возраста.

При рассмотрении токсичности любого класса препаратов следует помнить о метаболитах, а также об исходном препарате. Метаболит прилокаина, o -толуидин, может окислять железо в гемоглобине из двухвалентного (Fe 2+ ) в трехвалентное (Fe 3+ ). Измененные таким образом гемы не связывают кислород, а нормальные гемы на одной и той же молекуле гемоглобина не сразу выделяют кислород.Эта форма гемоглобина называется метгемоглобином, и когда более 1% общего гемоглобина изменяется таким образом, состояние называется метгемоглобинемией. Пациенты выглядят цианотичными и становятся симптоматическими, когда доля метгемоглобина превышает 15%. 6 Насыщение гемоглобина по данным пульсоксиметрии (SpO 2 ) будет снижаться, несмотря на клинические признаки эффективной оксигенации и вентиляции. Например, показания пульсоксиметра могут быть <90%, но фактическое давление кислорода в артериальной крови (PaO 2 ) может быть в пределах нормы (>80 мм рт.ст.).Состояние становится опасным для жизни, когда уровень метгемоглобина превышает 50–60%, и его лечат с помощью внутривенного введения метиленового синего, который восстанавливает гемов до их нормального состояния. Метгемоглобинемия, связанная с прилокаином, вряд ли последует за введением рекомендуемых доз. Редко можно встретить больного с наследственной метгемоглобинемией, которой противопоказано применение прилокаина.

Аллергия на местные анестетики

Пациенты нередко заявляют, что у них аллергия на местные анестетики.Однако при тщательном расспросе обычно обнаруживается, что то, что они испытали, было либо синкопальным эпизодом, связанным с инъекцией, либо учащенным сердцебиением, связанным с адреналином, содержащимся либо в растворе, либо высвобождаемым эндогенно. Аллергические реакции после инъекций местных анестетиков, скорее всего, связаны с консервантами (метилпарабен) или антиоксидантами (сульфиты), содержащимися в растворе. 7 Метилпарабен включен в многодозовые флаконы для предотвращения роста микробов.Он больше не встречается в одноразовых флаконах или стоматологических картриджах. Сульфиты препятствуют окислению вазопрессоров и входят только в те стоматологические картриджи, которые содержат эпинефрин или левонордефрин.

Аллергические реакции вызываются иммунными механизмами, посредством которых лимфоциты становятся сенсибилизированными к антигену и при последующем воздействии вызывают ряд патофизиологических изменений. Гелл и Кумбс впервые классифицировали реакции гиперчувствительности (аллергические) как типы от I до IV, основываясь на различных иммунологических механизмах. 8 Реакции типа I возникают в течение нескольких минут после провокации и опосредуются антителами или иммуноглобулином Е (IgE), вырабатываемыми В-лимфоцитами. Этот тип чаще всего провоцируется компонентами местных анестетиков. Реакции типа 4 отсрочены на несколько дней после провокации и опосредованы сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Этот тип реакции на местные анестетики встречается очень редко.

Чтобы лекарства были иммуногенными, они должны иметь большую молекулярную массу и обладать несколькими валентностями, чтобы иммунные клетки могли их распознавать. 9 Крупные белки, такие как инсулин животного происхождения, отвечают этим требованиям и хорошо зарекомендовали себя как иммуногенные. Большинство молекул лекарств слишком малы и фактически объединяются с другими молекулами, которые действуют как носители, вызывая аллергическую реакцию. В случае сульфаниламидных антибиотиков, например, фенильное кольцо, содержащее аминовую замену, является виновником образования иммуногенного комплекса. Этот фрагмент является общим для других производных парааминобензойной кислоты (ПАБК), таких как метилпарабен и некоторые, но не все эфирные местные анестетики.В этих случаях может существовать потенциал перекрестной аллергенности, поскольку они имеют эту общую молекулярную структуру, например, сульфаниламидные антибиотики, метилпарабен и сложные эфиры ПАБК.

Неосторожно описывать сложные эфиры как более аллергенные, чем амиды, при обсуждении местных анестетиков. Сложный эфир представляет собой просто химическую связь и не придает соединению иммуногенности. Скорее, виновником является молекулярный компонент, соединенный этой связью. Это заблуждение привело к тому, что несколько агентов были ошибочно обозначены как перекрестно аллергенные с сульфаниламидными антибиотиками.Артикаин классифицируется как амидный местный анестетик из-за связи между его липидорастворимым кольцом и концевым амином. Его тиофеновое кольцо содержит атом серы, не обладающий иммуногенными свойствами, и боковую цепь сложного эфира, которая делает соединение неактивным после гидролиза. Однако артикаин не высвобождает метаболит, напоминающий ПАБК, и не вызывает опасений относительно перекрестной иммуногенности с сульфаниламидами. Напротив, прокаин является представителем сложных эфиров, полученных из ПАБК, и при гидролизе высвобождается часть, которая потенциально иммуногенна.

Молекулярные структуры и аллергенность. Иммуногенность свойственна препаратам, имеющим фенильное кольцо с замещением параамином. Это встречается в сульфаниламидных антибиотиках и соединениях, содержащих парааминобензойную кислоту (ПАБК), таких как некоторые солнцезащитные средства и косметика. Он также содержится в метилпарабеновых консервантах и ​​местных анестетиках на основе сложных эфиров, таких как прокаин. Эфирные связи (прокаин) или боковые цепи (артикаин) не являются иммуногенными, равно как и атом серы тиофенового кольца (артикаин).* указывает на иммуногенный фрагмент.

Последнее заблуждение касается сульфитов. Их включают в растворы местных анестетиков, содержащие вазопрессоры, для предотвращения их окисления. Это неорганические соединения (-SO 3 ), которые вызывают аллергические реакции, но они не имеют никакого отношения к иммуногенности, приписываемой родственным ПАБК соединениям. Эти агенты также используются в качестве антиоксидантов в свежих фруктах и ​​овощах для сохранения их цвета и внешнего вида. Существенно, что у пациентов с аллергией на такие продукты могут возникать перекрестные реакции с растворами местных анестетиков, содержащими вазопрессоры, поскольку они содержат те же сульфиты.

Сообщения об аллергических реакциях на местные анестетики довольно часто появляются в научной литературе. 10 , 11 Однако трудно понять точность или фактическую частоту из-за непоследовательности в методах подтверждения, которые включают кожные прик-тесты, внутрикожные инъекции и провокационные провокации лекарствами. Во многих случаях не было подтверждено фактического виновника, консерванта или фактического местного анестетика. Кроме того, только очень немногие действительно подтвердили наличие IgE к препарату-нарушителю с помощью иммуноблоттинга.Обширный анализ этой литературы недавно был проведен Speca et al. 12

Практически во всех случаях у пациентов действительно наблюдались признаки и симптомы, соответствующие аллергической реакции. Был ли фактический патогенез действительно иммуноопосредованным (аллергия), вероятно, скорее академический, чем прагматический. Заключительное событие в этих реакциях связано с синтезом и высвобождением медиаторов, называемых в совокупности аутакоидами, наиболее важными из которых являются гистамин и лейкотриены.Эти аутакоиды не только оказывают прямое воздействие на ткани, но также могут рекрутировать различные воспалительные клетки, которые способствуют так называемому ответу поздней фазы, который может не проявляться в течение нескольких дней после провокации. Действительно, лекарства нередко вызывают эти аутакоиды в результате действия, которое не является иммунно-опосредованным и, следовательно, не может быть правильно классифицировано как аллергия. Меперидин стимулирует высвобождение гистамина из тучных клеток, а нестероидные противовоспалительные препараты могут стимулировать синтез лейкотриенов.В таких случаях реакцию пациента условно называют псевдоаллергической, чтобы отличить ее от истинной аллергии, которая является иммуноопосредованной.

Если пациент описывает реакцию, которая, по крайней мере, клинически соответствует аллергии, стоматологу следует избегать использования вызывающего раздражение агента до тех пор, пока он не будет осмотрен аллергологом. В случае, если перед получением медицинского разрешения требуется анестезия, самым разумным выбором будет либо мепивакаин, либо прилокаин без вазопрессоров. Принято считать, что если местные анестетики действительно вызывают аллергию, то эфиры ПАБК более вероятны, чем амидные местные анестетики.Кроме того, избегая тех растворов, которые содержат вазопрессоры, можно избежать любых бисульфитов, которые включены в качестве антиоксидантов. Возможна чувствительность к различным сульфитам, особенно у больных астмой или атопией. Эти принципы лежат в основе блок-схемы, представленной в . Ни в коем случае нельзя отказывать пациенту в преимуществах местной анестезии на основании ошибочных предположений об аллергии.

Лечение пациентов с аллергией на местные анестетики. Исключить распространенные реакции, ошибочно истолковываемые как аллергия, например обмороки и тахикардию.Затем установите, что характер их реакции по крайней мере напоминал реакцию гиперчувствительности, например сыпь, зуд, крапивница или одышка. Если препарат известен, выберите другой амид, не содержащий вазопрессоров, чтобы не было сульфитов. В противном случае направьте пациента к аллергологу для тестирования сульфитов и образцовых местных анестетиков, таких как лидокаин, мепивакаин и прилокаин. (Адаптировано из deShazo and Kemp. 13 )

Местная токсичность

Ишемический некроз тканей может следовать за инъекциями местных анестетиков.Это может быть связано с раздражающим действием раствора, давлением больших объемов или сужением сосудов вазопрессорами. Эта проблема вызывает наибольшую озабоченность при инъекции в прикрепленную слизистую оболочку, такую ​​как твердое небо. Также растет озабоченность по поводу прямой нейротоксичности, связанной с составами, содержащими высокие концентрации, такие как 4% артикаин и прилокаин.

Хаас и Леннон сообщили об увеличении частоты парестезий в Канаде после введения артикаина в середине 1980-х годов. 14 Только в 1993 г. было зарегистрировано 14 случаев парестезии, и все они были связаны с артикаином или прилокаином. Когда артикаин был впервые представлен на одобрение в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, было установлено, что он имеет более высокий риск парестезии, чем лидокаин.

Совсем недавно Garisto et al. 15 проанализировали заявления о парестезии в Соединенных Штатах в период с ноября 1997 г. по август 2008 г. и обнаружили 248 случаев парестезии после стоматологических процедур.В большинстве случаев (∼95%) проводилась блокада нижнечелюстного нерва, и в 89% из них был поражен язычный нерв. Было обнаружено, что по сравнению с другими местными анестетиками парестезия была в 7,3 раза более вероятной при применении 4% артикаина и в 3,6 раза чаще при использовании 4% прилокаина. Аналогичные результаты из сообщений о парестезии в Дании были опубликованы Hillerup et al. 16 Эти данные могут быть еще более важными, если учесть количество случаев, которые вполне могут остаться незарегистрированными.

Хотя стоматологическое сообщество медленно достигло консенсуса по этому вопросу, следует понимать, что в литературе по медицинской анестезии решительно утверждается, что более высокая концентрация растворов местных анестетиков увеличивает риск прямой нейротоксичности для нервных стволов: «Все клинически используемые местные анестетики могут оказывать прямое токсическое воздействие на нервы, если они достигают достаточно высоких внутриневральных концентраций.Клиницисты должны знать, что концентрации составных растворов местных анестетиков сами по себе нейротоксичны и что их разбавление in situ или в тканях необходимо для безопасного использования». 1

Этот факт также подтверждается Hillerup et al., которые продемонстрировали большую нервную токсичность 4 по сравнению с 2% артикаином в препаратах седалищного нерва. 17 Как и в случае со всеми лекарствами, каждый практикующий врач должен провести анализ пользы и риска перед использованием лекарства. Только в том случае, если польза от использования артикаина перевешивает риск для этого практикующего врача у этого пациента, его следует рассматривать для использования.Возможно, было бы целесообразно ограничить использование 4% концентраций для инфильтрации и избегать их использования для блокады нервов, выбирая вместо этого агенты, приготовленные в более низких концентрациях. 15 , 16

СРАВНЕНИЕ С МЕСТНЫМИ АНЕСТЕТИКАМИ

Лидокаин продолжает оставаться наиболее широко используемым местным анестетиком в Соединенных Штатах, но все эти препараты имеют сопоставимую эффективность. Они различаются по эффективности и нескольким фармакокинетическим параметрам, которые объясняют различия в начале и продолжительности анестезии.Выбор конкретного агента должен учитывать продолжительность запланированной процедуры и проблемы, связанные с концентрацией вазопрессоров. Для длительных процедур бупивакаин является логичным выбором, но согласно исследованиям, в которых сравнивались различные анестетики, он считается одним из наиболее болезненных агентов во время инъекции. 18 ,20 Одна из стратегий заключается в обеспечении первых 60–90 минут анестезии с использованием менее раздражающего агента (лидокаина или прилокаина), а затем повторной инъекции бупивакаина в анестезированную ткань для обеспечения хорошего обезболивания в послеоперационном периоде. период.Такая стратегия наиболее эффективна после блокад нервов; после инфильтрации следует ожидать более короткую продолжительность анестезии пульпы. (См. .)

Таблица 2.

Местные анестетики в картриджах 21 , 22

, особенно когда зубы симптоматические. 22 ,24 Любое незначительное преимущество артикаина компенсируется его повышенным риском возникновения парестезий, о котором говорилось выше.Однако для инфильтрации нижней челюсти артикаин явно лучше и не несет риска нейротоксичности, если только его не вводят вблизи подбородочного нерва. 22 , 25 , 26 Превосходство артикаина можно объяснить его высокой растворимостью в липидах и концентрацией его составов. В отличие от других анестетиков, ароматическим кольцом которых является бензол, артикаин имеет тиофеновое кольцо и замещения, которые обеспечивают большую растворимость в липидах, чем другие местные анестетики, за исключением бупивакаина.Это свойство должно было позволить его формулу в более низкой концентрации, но на самом деле он был приготовлен в виде 4% раствора. Артикаин не только лучше растворим в липидах, но и его состав обеспечивает большее количество молекул, чем, например, равный объем 2% лидокаина. На сегодняшний день не было опубликовано исследований, сравнивающих артикаин с 4% растворами лидокаина при инфильтрации нижней челюсти. Лидокаин в этой концентрации будет представлять неприемлемый риск системной токсичности, что вводит еще одно привлекательное свойство артикаина: характер клиренса.

Хотя артикаин классифицируется как амид, из-за связи его промежуточной цепи тиофеновое кольцо также содержит боковую цепь сложного эфира. Эта цепь гидролизуется эстеразами плазмы, что делает молекулу неактивной. В результате период полувыведения артикаина составляет всего 20–40 минут по сравнению с >90 минутами для лидокаина и других амидов, требующих печеночного клиренса. По этой причине артикаин представляет меньший риск системной токсичности во время длительных приемов, когда вводятся дополнительные дозы анестетика.Напоминаем, однако, что артикаин с концентрацией 4% содержит в два раза больше дозы лидокаина с концентрацией 2% на вводимый объем, и их максимальные рекомендуемые дозы идентичны.

ВАЗОПРЕССОРЫ

Вазопрессоры – это препараты, вызывающие сужение кровеносных сосудов за счет активации альфа-1-адренорецепторов. Их комбинируют с местными анестетиками для обеспечения гемостаза в операционном поле и замедления всасывания анестетика. Отсроченное всасывание местных анестетиков не только снижает риск системной токсичности, но и продлевает продолжительность анестезии.Эпинефрин является наиболее распространенным средством, используемым для этой цели, несмотря на то, что он проявляет значительную сердечную стимуляцию из-за его дополнительного действия в качестве бета-1-адренергического агониста.

Несмотря на популярность эпинефрина 1 ∶ 100 000, концентрации выше 1 ∶ 200 000 (5 мкг/мл) практически не дают преимуществ. Более высокие концентрации не обеспечивают лучшего начала или продолжительности блокады нижнего альвеолярного нерва. 29 , 30 Более высокие концентрации также не снижают концентрацию местного анестетика в сыворотке. 4 , 5 Однако более высокие концентрации, например, 1 ∶ 100 000 (10 мкг/мл) и 1 ∶ 50 000 (20 мкг/мл), могут обеспечить лучший гемостаз при инфильтрации в операционном поле, когда это влияние желанный.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

Чтобы должным образом решить вопросы безопасности, необходимо сначала понять принципы расчета дозировки, представленные в этой статье. Продолжаются споры о вредном влиянии адреналина на пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Часто этот спор продолжается без полной оценки фактического действия и эффектов этого широко используемого наркотика. Эпинефрин действует как агонист альфа-, бета-1 и бета-2 рецепторов. Эти действия объясняют его влияние на сердечно-сосудистую систему, как показано на рис. Прежде чем анализировать эту цифру, важно прояснить распространенное заблуждение. Стоматолог считает адреналин сосудосуживающим средством на основании его действия при введении в подслизистые ткани. Это связано с тем, что крошечные сосуды в этом месте содержат только альфа-рецепторы.Более крупные системные артерии, которые определяют артериальное сопротивление и диастолическое кровяное давление, содержат гораздо больше бета-2, чем альфа-рецепторов, и после абсорбции низкие дозы адреналина вызывают расширение этих сосудов.

Действие эпинефрина на сердечно-сосудистую систему. 31 На следующем графике показан типичный ответ сердечно-сосудистой системы на адреналин, вводимый в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 10 мкг/мин. (Это количество, содержащееся в 1 мл концентрации 1 ∶ 100 000.) Эпинефрин увеличивает частоту сердечных сокращений (ЧСС), активируя бета-1 рецепторы в синоатриальном узле, нормальном кардиостимуляторе сердца. Он также активирует бета-1-рецепторы на клетках миокарда, повышая их сократительную способность и повышая систолическое артериальное давление (САД). Однако он активирует бета-2-рецепторы системных артерий, вызывая вазодилатацию. Это снижение артериального сопротивления приводит к снижению диастолического давления (ДАД). Эти эффекты приводят к небольшому изменению среднего артериального давления (САД).

Клинические испытания однозначно подтвердили, что даже небольшие дозы адреналина в растворах местных анестетиков влияют на сердечно-сосудистую функцию.Dionne et al. 32 изучали влияние 3 картриджей 2% лидокаина с эпинефрином 1 ∶ 100 000 (~60 мкг адреналина). Подслизистая инъекция этой дозы увеличивала сердечный выброс, частоту сердечных сокращений и ударный объем. Системное артериальное сопротивление было снижено, а среднее артериальное давление практически не изменилось. Аналогичным образом Hersh et al. 5 наблюдал аналогичные результаты после введения артикаина, содержащего 1 ∶ 100 000 (~120 мкг) и 1 ∶ 200 000 (~60 мкг) адреналина, с большей реакцией на более высокую дозировку.Эти выводы согласуются с хорошо известными влияниями, как показано на рис.

Результаты исследований, подобных только что упомянутым, следует рассматривать в перспективе. Например, влияние примерно 120 мкг адреналина, опубликованное Hersh et al. 5 , было незначительным: частота сердечных сокращений увеличивается примерно на 8–10 ударов в минуту, а артериальное давление изменяется в среднем примерно на 5 мм рт. ст. Тем не менее, 14 участников были в полном порядке, с показателями жизнедеятельности в покое, которые в среднем составляли 68 для частоты сердечных сокращений, 125 мм рт.ст. для систолического давления и 73 мм рт.ст. для диастолического давления.Кроме того, они не принимали никаких серьезных лекарств. Очевидно, такие люди могут легко переносить введенные дозы, но следует отметить, что 2 из этих здоровых участников действительно сообщили об учащенном сердцебиении.

Даже небольшие дозы адреналина вызывают сердечно-сосудистые эффекты; это однозначно. Вопрос заключается в том, представляют ли влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему значительный риск для пациентов с различными степенями компрометации. Стандарты и руководящие принципы продолжают продвигаться, но на самом деле все они анекдотичны.Предполагать введение ограничения «2 картриджа» для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями наивно. В конечном счете, решение требует от стоматолога здравого клинического суждения, основанного на тщательном анализе каждого рассматриваемого пациента. Если показана консультация с лечащим врачом пациента, обсудите предполагаемый диапазон доз в микрограммах, а не в концентрациях или картриджах. Например, если планируется использовать 2–4 картриджа с местным анестетиком, объясните, что вы будете использовать 40–80 мкг адреналина, введенного подслизисто, а не 2–4 картриджа с адреналином 1 ∶ 100 000.Врач не знаком с дозировкой, выраженной в картриджах или концентрациях. В качестве справки рассмотрим обычную дозу адреналина для лечения аллергической реакции, которая составляет 0,3 мг или 300 мкг. Врача обычно интересуют дозы 100 мкг или более.

Левонордефрин (Неокобефрин) — вазопрессор в сочетании с 2% мепивакаином в США. Он больше похож на норадреналин, чем на адреналин, но не имеет активности в отношении бета-2-рецепторов. По этой причине он повышает не только систолическое артериальное давление, как адреналин, но также диастолическое и среднее артериальное давление.У некоторых пациентов это может вызвать рефлекторное влияние блуждающего нерва на частоту сердечных сокращений, что может компенсировать некоторую прямую стимуляцию сердечного ритма бета-1-рецепторами. Однако исследования, оценивающие влияние на сердечно-сосудистую систему после внутрикостных инъекций, не выявили большой разницы между адреналином и левонордефрином. 33 , 34 Вероятно, это объясняется быстрой абсорбцией, которая позволяет осуществлять прямую стимуляцию бета-1 до того, как вмешаются рефлекторные реакции на среднее артериальное давление.Сравнение адреналина и левонордефрина представлено в .

Таблица 3.

Действие эпинефрина в сравнении с левонордефрином

Максимально допустимые дозы вазопрессоров не установлены. Выражать ограничения с точки зрения назначений нецелесообразно; время лечения может составлять от 30 минут до 3–4 часов. Кроме того, влияние данной дозы вазопрессора на пациентов сильно варьирует. Максимальное влияние адреналина обычно наблюдается в течение 5–10 минут после инъекции 5 и быстро снижается; эпинефрин и левонордефрин являются катехоламинами и быстро метаболизируются катехол-о-метилтрансферазой.Фактически период полувыведения большинства катехоламинов составляет всего 1–3 минуты. Как правило, гемодинамические эффекты проявляются в течение нескольких минут после инъекции и полностью исчезают через 10–15 минут. Доза эпинефрина 40 мкг (приблизительно 2 картриджа, содержащие эпинефрин 1 ∶ 100 000) является наиболее консервативным и часто упоминаемым ограничением дозы для пациентов со значительным сердечно-сосудистым заболеванием. Следует пояснить, что это руководство более точно отражает 30-минутные периоды времени, а не встречи.Более рациональное предложение – основывать дозировку на оценке пациента, а не на максимальных количествах. Например, если по какой-либо причине медицинский статус пациента вызывает сомнения, разумным протоколом является запись исходной частоты сердечных сокращений и артериального давления до операции и повторно после каждых введенных 20–40 мкг. Это соответствует 1–2 картриджам с концентрацией 1 ∶ 100 000 адреналина. Практически любой пациент может переносить сердечно-сосудистые воздействия такого количества. Если состояние пациента остается стабильным, могут быть введены дополнительные дозы с последующей аналогичной переоценкой основных показателей жизнедеятельности.

Лекарственные взаимодействия

Потенциальные лекарственные взаимодействия были подробно рассмотрены в предыдущей статье для повышения квалификации в этом журнале. 35 Наиболее важные из них связаны с возможной усиленной стимуляцией сердечно-сосудистой системы. Вазопрессоры, обнаруженные в местных анестетических образованиях, обладают кардиотоническим действием, и это может стать более значительным, когда пациенты лечатся любым лекарством, имеющим аналогичное влияние. К ним относятся трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминоксидазы, дигоксин, гормоны щитовидной железы или любые симпатомиметики, используемые для контроля веса или нарушений внимания.Вазопрессоры не противопоказаны этим пациентам, но их следует вводить с осторожностью, как описано выше для пациентов с медицинскими нарушениями. Пациентам с подозрением на злоупотребление стимулирующими препаратами, например кокаином, может быть целесообразно вообще избегать вазопрессоров.

Осторожное использование вазопрессоров также рекомендуется для пациентов, получающих лечение неселективными бета-блокаторами. В отличие от селективных агентов, которые блокируют только бета-1-рецепторы сердца, неселективные агенты также блокируют сосудистые бета-2-рецепторы.В этом случае альфа-агонистическое действие вазопрессоров становится более выраженным, а диастолическое и среднее артериальное давление могут стать опасно повышенными. Обычно это сопровождается внезапным рефлекторным замедлением сердечного ритма. Существенные последствия этого взаимодействия хорошо задокументированы. 36 ,38 Взаимодействие с бета-адреноблокаторами происходит во времени, идентичном тому, которое наблюдается для нормального сердечно-сосудистого ответа на адреналин. Он начинается после абсорбции из места инъекции, которая обычно достигает пика в течение 5 минут и снижается в течение последующих 10–15 минут.Вазопрессоры не противопоказаны пациентам, принимающим неселективные бета-блокаторы, но дозы должны быть консервативными, а артериальное давление следует периодически контролировать во время введения, как описано выше. Следует избегать использования ретракционных нитей десны, пропитанных рацемическим адреналином. Эти продукты содержат адреналин в количествах, намного превышающих те, которые содержатся в препаратах для местной анестезии.

Местные анестетики: обзор фармакологических соображений

Abstract

Местные анестетики имеют впечатляющую историю эффективности и безопасности в медицинской и стоматологической практике.Их использование настолько рутинно, а побочные эффекты настолько редки, что медицинские работники могут по понятным причинам упускать из виду многие из их фармакотерапевтических принципов. Цель этой статьи для повышения квалификации состоит в том, чтобы предоставить обзор и обновить основную фармакологию для различных местных анестетиков, используемых в настоящее время. Технические соображения будут рассмотрены в следующей статье.

Ключевые слова: Местные анестетики, Фармакология, Лекарственная токсичность, Стоматология

Местные анестетики нарушают нервную проводимость, ингибируя приток ионов натрия через каналы или ионофоры в мембранах нейронов.Обычно эти каналы находятся в состоянии покоя, когда ионы натрия не могут проникнуть внутрь. Когда нейрон стимулируется, канал принимает активированное или открытое состояние, в котором ионы натрия диффундируют в клетку, инициируя деполяризацию. Вслед за этим внезапным изменением мембранного напряжения натриевый канал переходит в инактивированное состояние, во время которого дальнейший приток прекращается, в то время как активные транспортные механизмы возвращают ионы натрия наружу. После этой реполяризации канал принимает нормальное состояние покоя.Оценка этих состояний натриевых каналов помогает объяснить предпочтительную чувствительность местных анестетиков к различным классам нейронных волокон.

Местные анестетики имеют большее сродство к рецепторам в натриевых каналах в их активированном и инактивированном состояниях, чем в состоянии покоя. 1 , 2 Таким образом, нервные волокна с более высокой скоростью возбуждения наиболее восприимчивы к действию местных анестетиков. Кроме того, более мелкие волокна, как правило, более восприимчивы, потому что данный объем раствора местного анестетика может легче блокировать необходимое количество натриевых каналов для полного прерывания передачи импульса.По этим причинам крошечные быстродействующие вегетативные волокна являются наиболее чувствительными, за ними следуют сенсорные волокна и, наконец, соматические двигательные волокна. 1 , 2 Анестезиолог, блокирующий смешанные спинномозговые нервы, хорошо осведомлен об этих различиях в чувствительности. Когда пациенты восстанавливаются после спинальной анестезии, у них сначала восстанавливаются произвольные двигательные функции, затем возвращается чувствительность и, наконец, они могут мочиться (автономный контроль). Стоматолог, как правило, не обращает на это внимания, потому что ветви тройничного нерва, подвергающиеся анестезии во время стоматологических процедур, состоят только из небольших быстродействующих чувствительных волокон.Однако многие классы сенсорных волокон также различаются по диаметру и частоте возбуждения. Например, болевые волокна более чувствительны, чем волокна, передающие давление и проприоцепцию. Несмотря на полную анестезию болевых волокон, пациента может беспокоить ощущение давления.

ОБЩИЕ СВОЙСТВА МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Молекулярная структура всех местных анестетиков состоит из 3 компонентов: (а) липофильное ароматическое кольцо, (б) промежуточная сложноэфирная или амидная связь и (в) третичный амин.Каждый из этих компонентов придает молекуле определенные клинические свойства. (См. .)

Местный анестетик.

Эффективность анестетика

Местные анестетики различаются по эффективности, что позволяет использовать концентрации, которые обычно находятся в диапазоне от 0,5 до 4%. Это в значительной степени является результатом различий в растворимости липидов, которые усиливают диффузию через нервные оболочки и нервные мембраны. Это свойство определяется ароматическим кольцом и его заместителями, а также добавленными к третичному амину.Например, бупивакаин является более жирорастворимым и активным, чем артикаин, что позволяет изготавливать его в виде концентрации 0,5% (5 мг/мл), а не концентрации 4% (40 мг/мл).

Время начала действия

Повышенная растворимость препарата в липидах не только повышает эффективность, но и обеспечивает более быструю диффузию через клеточные мембраны. Для местных анестетиков это ускоряет начало анестезии в изолированных волокнах во время исследований in vitro, но следует учитывать, что клинически вступают в действие и другие факторы.Например, присущие сосудорасширяющие свойства могут способствовать системной абсорбции до того, как анестетик достигнет мембраны нерва. Высокая растворимость в липидах может препятствовать дисперсии в тканевых жидкостях, а также способствовать секвестрации в соседних жировых тканях или миелиновых оболочках. В любом случае меньшее количество молекул достигает мембраны нейрона и начало отсрочено. Следовательно, в отличие от исследований изолированных волокон in vitro, большая растворимость в липидах обычно замедляет начало анестезии в клинических условиях.Введение более высоких концентраций, которые позволяют большему количеству молекул достичь мембраны и ускорить начало действия, может компенсировать это влияние. Хотя бупивакаин и артикаин хорошо растворимы в липидах, 4% концентрация артикаина обеспечивает гораздо более быстрое начало действия.

Несмотря на множество факторов, влияющих на количество местного анестетика, достигающего нервных волокон, наиболее важным фактором, определяющим начало анестезии, является доля этих молекул, находящихся в жирорастворимом, а не в водорастворимом состоянии.Концевой амин, показанный на рисунке, может существовать в третичной форме (3 связи), растворимой в липидах, или в четвертичной форме (4 связи), положительно заряженной и делающей молекулу водорастворимой. Чтобы основа для местного анестетика была стабильной в растворе, ее готовят в виде гидрохлоридной соли. Таким образом, молекулы находятся в четвертичном, водорастворимом состоянии во время инъекции и не могут проникнуть в нейрон. Следовательно, время начала местной анестезии напрямую связано с долей молекул, которые превращаются в третичную жирорастворимую структуру при воздействии физиологического pH (7.4). Эта пропорция определяется константой ионизации (pKa) анестетика и рассчитывается по уравнению Хендерсона-Хассельбаха:

Проще говоря, если бы местный анестетик имел pKa 7,4 и вводился в ткани, имеющие физиологическую рН 7,4, 50% молекул будут существовать в четвертичной (катионной) форме, а 50% будут существовать в третичной (незаряженной) форме; только половина молекул будет растворима в липидах и способна проникать в нейрон. К сожалению, pKa для всех местных анестетиков больше 7.4 (физиологический pH), и, следовательно, большая часть молекул существует в четвертичной водорастворимой форме при введении в нормальную ткань. Клиническое предостережение заключается в том, что чем выше pKa местного анестетика, тем меньше молекул доступно в их липидорастворимой форме. Это отсрочит начало. Кроме того, кислая среда, связанная с воспаленными тканями, снижает их pH значительно ниже 7,4 и еще больше способствует четвертичной, водорастворимой конфигурации. Это было предложено как одно из объяснений трудностей при попытке обезболить воспаленные или инфицированные ткани. 1 , 2 В таких ситуациях, например, бупивакаин (рКа 8,1) менее желателен, чем мепивакаин (рКа 7,6).

Следует, однако, пояснить, что как только третичные молекулы попадают в нейрон, они реионизируются в четвертичную форму, что приписывают фактической блокаде натриевых каналов. Последовательность событий, которая приводит к блокаде нейронов, показана на рис.

Местноанестезирующее действие. Введенный местный анестетик существует в равновесии в виде четвертичной соли (BH + ) и третичного основания (B).Доля каждого определяется pKa анестетика и pH ткани. Жирорастворимое основание (В) необходимо для проникновения как в эпиневрий, так и в нейрональную мембрану. Как только молекула достигает аксоплазмы нейрона, амин получает ион водорода, и эта ионизированная четвертичная форма (BH + ) отвечает за фактическую блокаду натриевых каналов. Равновесие между (BH + ) и (B) определяется pH тканей и pKa анестетика (pH/pKa).

Метаболизм и выведение

Промежуточная цепь или сцепление обеспечивает удобную основу для классификации местных анестетиков, а также определяет характер их выведения. Амиды биотрансформируются в печени, а сложные эфиры гидролизуются в кровотоке эстеразами плазмы. Местные анестетики на основе сложных эфиров больше не упаковываются в зубные картриджи и используются нечасто, за исключением бензокаина, который содержится в нескольких препаратах для местной анестезии. Артикаин уникален в этом отношении.Он классифицируется как амид в соответствии с его промежуточной связью, но также содержит боковую цепь сложного эфира в ароматическом кольце. Гидролиз этой боковой цепи делает молекулу неактивной, и поэтому она удаляется таким же образом, как и эфирные анестетики.

Продолжительность действия

Местные анестетики различаются по продолжительности действия в первую очередь из-за различий в их сродстве к белку. Как и большинство лекарств, местные анестетики обратимо связываются с белками плазмы, циркулируя в кровотоке.Это свойство выражается как процент циркулирующего лекарственного средства, связанного с белком, и было обнаружено, что оно также коррелирует со сродством анестетика к белку в натриевых каналах. Чем выше тенденция к связыванию с белками, тем дольше анестетик будет поддерживать нервную блокаду. Например, бупивакаин связывается с белками на 95% по сравнению с 55% для мепивакаина, и это объясняется разницей в продолжительности их нервной блокады.

На продолжительность анестезии также влияет время, в течение которого местный анестетик остается в непосредственной близости от нервных волокон.Локальное секвестрирование высоко растворимых в липидах анестетиков может привести к постоянному высвобождению к мембранам нейронов, продлевая продолжительность, но сужение соседних сосудов является более значительным в этом отношении. По этой причине во многие препараты добавляют вазопрессоры, чтобы замедлить всасывание и продлить анестезию. Это особенно важно, поскольку сами местные анестетики различаются по своей способности вызывать вазодилатацию. Например, при использовании без вазопрессоров лидокаин сокращает продолжительность действия за счет расширения местных сосудов, в то время как мепивакаин и бупивакаин этого не делают.Простые препараты лидокаина могут быть полезны для непродолжительных процедур после инфильтрации, но их эффективность при блокаде нервов низкая.

ТОКСИЧНОСТЬ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Системная токсичность, связанная с местными анестетиками, зависит от дозы, но понять эти дозы не всегда просто. Использование картриджей с анестезией в стоматологии, к сожалению, привело к небрежности в оценке фактического количества анестетика, которое мы вводим нашим пациентам. К сожалению, эта практика продолжает развиваться во время обучения студентов и во многих уважаемых стоматологических публикациях.Стоматологический картридж представляет собой объем, а не дозу, которую правильнее выразить в миллиграммах или микрограммах. Более того, зубные картриджи часто содержат 2 препарата: местный анестетик и вазопрессор, каждый из которых имеет отдельную дозу. Еще больше усложняет ситуацию то, что стоматологические картриджи содержат особые объемы, такие как 1,7 или 1,8 мл. Сумма этих проблем делает фактические расчеты дозировки трудными и поддается запоминанию количества на картридж, а не фактической оценке правильных доз. Эта практика еще более усложняется, когда картриджи содержат различные концентрации местных анестетиков и вазопрессоров.Чтобы упростить расчет дозировки, целесообразно отказаться от концепции картриджей и считать, что каждый содержит 2 мл объема. Это приведет к завышению количества, вводимого пациенту, что является безопасной практикой. Например, если были введены 4½ картриджа, оцените его как 9 мл. Эту единицу объема легче преобразовать в приблизительную дозу каждого лекарства в миллиграммах или микрограммах, как показано на рис.

Таблица 1.

Приблизительные дозировки *

По мере всасывания местных анестетиков из места инъекции их концентрация в кровотоке повышается, а периферическая и центральная нервная системы (ЦНС) угнетаются в зависимости от дозы способ.(См. .) Низкие концентрации в сыворотке используются клинически для подавления сердечных аритмий и судорожных припадков, но по иронии судьбы более высокие концентрации вызывают судорожную активность. Судорожные припадки являются первым опасным для жизни последствием передозировки местного анестетика. Предположительно, это происходит из-за избирательного угнетения центральных тормозных путей, которые позволяют возбуждающим путям выходить из-под контроля. По мере того, как концентрации в сыворотке продолжают расти, все пути ингибируются, что приводит к коме, остановке дыхания и, в конечном итоге, к сердечно-сосудистому коллапсу.Доказательства токсичности лидокаина могут проявляться при концентрациях > 5 мкг/мл, но для судорожных припадков обычно требуются концентрации > 10 мкг/мл.

Приблизительные концентрации в сыворотке и системные эффекты лидокаина.

Крайне важно, чтобы местные анестетики считались средствами, угнетающими ЦНС, и они потенцируют любое угнетение дыхания, связанное с седативными средствами и опиоидами. Кроме того, сывороточные концентрации, необходимые для возникновения судорог, ниже, если присутствует гиперкарбия (повышенный уровень углекислого газа).Это тот случай, когда угнетение дыхания вызывается одновременным введением седативных средств и опиоидов. Гудсон и Мур задокументировали катастрофические последствия взаимодействия этого препарата у педиатрических пациентов, получающих процедурную седацию, наряду с чрезмерными дозами местных анестетиков. 3

Хотя все местные анестетики несут сопоставимый риск токсичности ЦНС, следует отметить, что бупивакаин проявляет больший потенциал прямой сердечной токсичности, чем другие агенты. 1 , 2 Объяснение не полностью установлено, но считается, что оно связано с тем фактом, что бупивакаин имеет большее сродство к конфигурациям неактивных и покоящихся натриевых каналов и диссоциирует от этих каналов медленнее. Это задерживает восстановление после потенциалов действия, делая сердечные ткани восприимчивыми к аритмиям. Эта проблема актуальна для некоторых медицинских процедур, во время которых бупивакаин вводят в очень высоких дозах. Никогда не было обнаружено, что это происходит при дозах до максимальных, рекомендованных для стоматологической анестезии.

Очевидный вопрос заключается в том, какая системная концентрация в сыворотке крови следует за введением конкретной дозы местного анестетика. В 1972 г. Скотт и др. опубликовали одно из серии знаковых клинических исследований, в которых оценивались переменные, определяющие последующие концентрации лидокаина и прилокаина в сыворотке крови. 4 Неудивительно, что концентрации в сыворотке меняются в зависимости от относительной васкуляризации тканей, в которые вводили анестетик. При использовании лидокаина в дозе 400 мг самые высокие уровни в сыворотке наблюдались при последующей инфильтрации слизистой оболочки влагалища, а самые низкие — после подкожной абдоминальной инфильтрации.Однако в каждом случае пиковый уровень в сыворотке наблюдался через 20–30 минут после инъекции только лидокаина. Независимо от пути введения пиковые уровни снижались, а скорость всасывания замедлялась при добавлении эпинефрина 1 ∶ 200 000 к раствору местного анестетика. Разумно предположить, что системные концентрации после подслизистой инъекции в полость рта будут приближаться к таковым после инъекции в слизистую оболочку влагалища из-за схожей сосудистой системы. К сожалению, существует очень мало стоматологических исследований, посвященных более высоким дозам местных анестетиков.Тем не менее, Hersh et al. 5 опубликовали впечатляющее исследование, в котором были получены сопоставимые результаты после нескольких внутриротовых инъекций всего 7 картриджей (по 1,7 мл каждый  =  ∼480 мг) артикаина, содержащего эпинефрин 1 ∶ 200 000. (См. ). Можно обоснованно заключить, что соблюдение опубликованных максимальных рекомендуемых доз местных анестетиков не приведет к системным уровням в сыворотке, приближающимся к уровням, связанным с токсичностью.

Концентрации местного анестетика в сыворотке. (Пояснение см. в тексте.Адаптировано из Scott et al. 4 и Hersh et al. 5 )

Дополнительные переменные также рассматривались Scott et al. 4 Как и ожидалось, дозировка и скорость введения напрямую связаны с концентрацией в сыворотке. Концентрация раствора, например, 2% против 4%, значения не имела; концентрации в сыворотке были связаны с общей дозой. Введение 20 мл 2% или 10 мл 4% (400 мг) приводило к такой же концентрации в сыворотке. При использовании лидокаина или других анестетиков, независимо от их лекарственной концентрации, следует учитывать вводимую дозу (миллиграммы), а не объем (миллилитры или картриджи).

Вопреки общепринятому мнению, возраст или вес пациента не позволяют прогнозировать системную концентрацию в сыворотке после доз, рассчитанных как миллиграммы на возраст (годы) или миллиграммы на килограмм. Однако при лечении детей максимальные дозы обычно выражаются в мг/кг, и это следует соблюдать в качестве меры предосторожности. Однако это не имеет большого значения для взрослых, и следует придерживаться рекомендаций, выраженных в виде максимальной дозы в миллиграммах, независимо от веса или возраста.Очевидно, что это максимальное количество не должно превышаться при расчете доз в мг/кг для детей старшего возраста.

При рассмотрении токсичности любого класса препаратов следует помнить о метаболитах, а также об исходном препарате. Метаболит прилокаина, o -толуидин, может окислять железо в гемоглобине из двухвалентного (Fe 2+ ) в трехвалентное (Fe 3+ ). Измененные таким образом гемы не связывают кислород, а нормальные гемы на одной и той же молекуле гемоглобина не сразу выделяют кислород.Эта форма гемоглобина называется метгемоглобином, и когда более 1% общего гемоглобина изменяется таким образом, состояние называется метгемоглобинемией. Пациенты выглядят цианотичными и становятся симптоматическими, когда доля метгемоглобина превышает 15%. 6 Насыщение гемоглобина по данным пульсоксиметрии (SpO 2 ) будет снижаться, несмотря на клинические признаки эффективной оксигенации и вентиляции. Например, показания пульсоксиметра могут быть <90%, но фактическое давление кислорода в артериальной крови (PaO 2 ) может быть в пределах нормы (>80 мм рт.ст.).Состояние становится опасным для жизни, когда уровень метгемоглобина превышает 50–60%, и его лечат с помощью внутривенного введения метиленового синего, который восстанавливает гемов до их нормального состояния. Метгемоглобинемия, связанная с прилокаином, вряд ли последует за введением рекомендуемых доз. Редко можно встретить больного с наследственной метгемоглобинемией, которой противопоказано применение прилокаина.

Аллергия на местные анестетики

Пациенты нередко заявляют, что у них аллергия на местные анестетики.Однако при тщательном расспросе обычно обнаруживается, что то, что они испытали, было либо синкопальным эпизодом, связанным с инъекцией, либо учащенным сердцебиением, связанным с адреналином, содержащимся либо в растворе, либо высвобождаемым эндогенно. Аллергические реакции после инъекций местных анестетиков, скорее всего, связаны с консервантами (метилпарабен) или антиоксидантами (сульфиты), содержащимися в растворе. 7 Метилпарабен включен в многодозовые флаконы для предотвращения роста микробов.Он больше не встречается в одноразовых флаконах или стоматологических картриджах. Сульфиты препятствуют окислению вазопрессоров и входят только в те стоматологические картриджи, которые содержат эпинефрин или левонордефрин.

Аллергические реакции вызываются иммунными механизмами, посредством которых лимфоциты становятся сенсибилизированными к антигену и при последующем воздействии вызывают ряд патофизиологических изменений. Гелл и Кумбс впервые классифицировали реакции гиперчувствительности (аллергические) как типы от I до IV, основываясь на различных иммунологических механизмах. 8 Реакции типа I возникают в течение нескольких минут после провокации и опосредуются антителами или иммуноглобулином Е (IgE), вырабатываемыми В-лимфоцитами. Этот тип чаще всего провоцируется компонентами местных анестетиков. Реакции типа 4 отсрочены на несколько дней после провокации и опосредованы сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Этот тип реакции на местные анестетики встречается очень редко.

Чтобы лекарства были иммуногенными, они должны иметь большую молекулярную массу и обладать несколькими валентностями, чтобы иммунные клетки могли их распознавать. 9 Крупные белки, такие как инсулин животного происхождения, отвечают этим требованиям и хорошо зарекомендовали себя как иммуногенные. Большинство молекул лекарств слишком малы и фактически объединяются с другими молекулами, которые действуют как носители, вызывая аллергическую реакцию. В случае сульфаниламидных антибиотиков, например, фенильное кольцо, содержащее аминовую замену, является виновником образования иммуногенного комплекса. Этот фрагмент является общим для других производных парааминобензойной кислоты (ПАБК), таких как метилпарабен и некоторые, но не все эфирные местные анестетики.В этих случаях может существовать потенциал перекрестной аллергенности, поскольку они имеют эту общую молекулярную структуру, например, сульфаниламидные антибиотики, метилпарабен и сложные эфиры ПАБК.

Неосторожно описывать сложные эфиры как более аллергенные, чем амиды, при обсуждении местных анестетиков. Сложный эфир представляет собой просто химическую связь и не придает соединению иммуногенности. Скорее, виновником является молекулярный компонент, соединенный этой связью. Это заблуждение привело к тому, что несколько агентов были ошибочно обозначены как перекрестно аллергенные с сульфаниламидными антибиотиками.Артикаин классифицируется как амидный местный анестетик из-за связи между его липидорастворимым кольцом и концевым амином. Его тиофеновое кольцо содержит атом серы, не обладающий иммуногенными свойствами, и боковую цепь сложного эфира, которая делает соединение неактивным после гидролиза. Однако артикаин не высвобождает метаболит, напоминающий ПАБК, и не вызывает опасений относительно перекрестной иммуногенности с сульфаниламидами. Напротив, прокаин является представителем сложных эфиров, полученных из ПАБК, и при гидролизе высвобождается часть, которая потенциально иммуногенна.

Молекулярные структуры и аллергенность. Иммуногенность свойственна препаратам, имеющим фенильное кольцо с замещением параамином. Это встречается в сульфаниламидных антибиотиках и соединениях, содержащих парааминобензойную кислоту (ПАБК), таких как некоторые солнцезащитные средства и косметика. Он также содержится в метилпарабеновых консервантах и ​​местных анестетиках на основе сложных эфиров, таких как прокаин. Эфирные связи (прокаин) или боковые цепи (артикаин) не являются иммуногенными, равно как и атом серы тиофенового кольца (артикаин).* указывает на иммуногенный фрагмент.

Последнее заблуждение касается сульфитов. Их включают в растворы местных анестетиков, содержащие вазопрессоры, для предотвращения их окисления. Это неорганические соединения (-SO 3 ), которые вызывают аллергические реакции, но они не имеют никакого отношения к иммуногенности, приписываемой родственным ПАБК соединениям. Эти агенты также используются в качестве антиоксидантов в свежих фруктах и ​​овощах для сохранения их цвета и внешнего вида. Существенно, что у пациентов с аллергией на такие продукты могут возникать перекрестные реакции с растворами местных анестетиков, содержащими вазопрессоры, поскольку они содержат те же сульфиты.

Сообщения об аллергических реакциях на местные анестетики довольно часто появляются в научной литературе. 10 , 11 Однако трудно понять точность или фактическую частоту из-за непоследовательности в методах подтверждения, которые включают кожные прик-тесты, внутрикожные инъекции и провокационные провокации лекарствами. Во многих случаях не было подтверждено фактического виновника, консерванта или фактического местного анестетика. Кроме того, только очень немногие действительно подтвердили наличие IgE к препарату-нарушителю с помощью иммуноблоттинга.Обширный анализ этой литературы недавно был проведен Speca et al. 12

Практически во всех случаях у пациентов действительно наблюдались признаки и симптомы, соответствующие аллергической реакции. Был ли фактический патогенез действительно иммуноопосредованным (аллергия), вероятно, скорее академический, чем прагматический. Заключительное событие в этих реакциях связано с синтезом и высвобождением медиаторов, называемых в совокупности аутакоидами, наиболее важными из которых являются гистамин и лейкотриены.Эти аутакоиды не только оказывают прямое воздействие на ткани, но также могут рекрутировать различные воспалительные клетки, которые способствуют так называемому ответу поздней фазы, который может не проявляться в течение нескольких дней после провокации. Действительно, лекарства нередко вызывают эти аутакоиды в результате действия, которое не является иммунно-опосредованным и, следовательно, не может быть правильно классифицировано как аллергия. Меперидин стимулирует высвобождение гистамина из тучных клеток, а нестероидные противовоспалительные препараты могут стимулировать синтез лейкотриенов.В таких случаях реакцию пациента условно называют псевдоаллергической, чтобы отличить ее от истинной аллергии, которая является иммуноопосредованной.

Если пациент описывает реакцию, которая, по крайней мере, клинически соответствует аллергии, стоматологу следует избегать использования вызывающего раздражение агента до тех пор, пока он не будет осмотрен аллергологом. В случае, если перед получением медицинского разрешения требуется анестезия, самым разумным выбором будет либо мепивакаин, либо прилокаин без вазопрессоров. Принято считать, что если местные анестетики действительно вызывают аллергию, то эфиры ПАБК более вероятны, чем амидные местные анестетики.Кроме того, избегая тех растворов, которые содержат вазопрессоры, можно избежать любых бисульфитов, которые включены в качестве антиоксидантов. Возможна чувствительность к различным сульфитам, особенно у больных астмой или атопией. Эти принципы лежат в основе блок-схемы, представленной в . Ни в коем случае нельзя отказывать пациенту в преимуществах местной анестезии на основании ошибочных предположений об аллергии.

Лечение пациентов с аллергией на местные анестетики. Исключить распространенные реакции, ошибочно истолковываемые как аллергия, например обмороки и тахикардию.Затем установите, что характер их реакции по крайней мере напоминал реакцию гиперчувствительности, например сыпь, зуд, крапивница или одышка. Если препарат известен, выберите другой амид, не содержащий вазопрессоров, чтобы не было сульфитов. В противном случае направьте пациента к аллергологу для тестирования сульфитов и образцовых местных анестетиков, таких как лидокаин, мепивакаин и прилокаин. (Адаптировано из deShazo and Kemp. 13 )

Местная токсичность

Ишемический некроз тканей может следовать за инъекциями местных анестетиков.Это может быть связано с раздражающим действием раствора, давлением больших объемов или сужением сосудов вазопрессорами. Эта проблема вызывает наибольшую озабоченность при инъекции в прикрепленную слизистую оболочку, такую ​​как твердое небо. Также растет озабоченность по поводу прямой нейротоксичности, связанной с составами, содержащими высокие концентрации, такие как 4% артикаин и прилокаин.

Хаас и Леннон сообщили об увеличении частоты парестезий в Канаде после введения артикаина в середине 1980-х годов. 14 Только в 1993 г. было зарегистрировано 14 случаев парестезии, и все они были связаны с артикаином или прилокаином. Когда артикаин был впервые представлен на одобрение в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, было установлено, что он имеет более высокий риск парестезии, чем лидокаин.

Совсем недавно Garisto et al. 15 проанализировали заявления о парестезии в Соединенных Штатах в период с ноября 1997 г. по август 2008 г. и обнаружили 248 случаев парестезии после стоматологических процедур.В большинстве случаев (∼95%) проводилась блокада нижнечелюстного нерва, и в 89% из них был поражен язычный нерв. Было обнаружено, что по сравнению с другими местными анестетиками парестезия была в 7,3 раза более вероятной при применении 4% артикаина и в 3,6 раза чаще при использовании 4% прилокаина. Аналогичные результаты из сообщений о парестезии в Дании были опубликованы Hillerup et al. 16 Эти данные могут быть еще более важными, если учесть количество случаев, которые вполне могут остаться незарегистрированными.

Хотя стоматологическое сообщество медленно достигло консенсуса по этому вопросу, следует понимать, что в литературе по медицинской анестезии решительно утверждается, что более высокая концентрация растворов местных анестетиков увеличивает риск прямой нейротоксичности для нервных стволов: «Все клинически используемые местные анестетики могут оказывать прямое токсическое воздействие на нервы, если они достигают достаточно высоких внутриневральных концентраций.Клиницисты должны знать, что концентрации составных растворов местных анестетиков сами по себе нейротоксичны и что их разбавление in situ или в тканях необходимо для безопасного использования». 1

Этот факт также подтверждается Hillerup et al., которые продемонстрировали большую нервную токсичность 4 по сравнению с 2% артикаином в препаратах седалищного нерва. 17 Как и в случае со всеми лекарствами, каждый практикующий врач должен провести анализ пользы и риска перед использованием лекарства. Только в том случае, если польза от использования артикаина перевешивает риск для этого практикующего врача у этого пациента, его следует рассматривать для использования.Возможно, было бы целесообразно ограничить использование 4% концентраций для инфильтрации и избегать их использования для блокады нервов, выбирая вместо этого агенты, приготовленные в более низких концентрациях. 15 , 16

СРАВНЕНИЕ С МЕСТНЫМИ АНЕСТЕТИКАМИ

Лидокаин продолжает оставаться наиболее широко используемым местным анестетиком в Соединенных Штатах, но все эти препараты имеют сопоставимую эффективность. Они различаются по эффективности и нескольким фармакокинетическим параметрам, которые объясняют различия в начале и продолжительности анестезии.Выбор конкретного агента должен учитывать продолжительность запланированной процедуры и проблемы, связанные с концентрацией вазопрессоров. Для длительных процедур бупивакаин является логичным выбором, но согласно исследованиям, в которых сравнивались различные анестетики, он считается одним из наиболее болезненных агентов во время инъекции. 18 ,20 Одна из стратегий заключается в обеспечении первых 60–90 минут анестезии с использованием менее раздражающего агента (лидокаина или прилокаина), а затем повторной инъекции бупивакаина в анестезированную ткань для обеспечения хорошего обезболивания в послеоперационном периоде. период.Такая стратегия наиболее эффективна после блокад нервов; после инфильтрации следует ожидать более короткую продолжительность анестезии пульпы. (См. .)

Таблица 2.

Местные анестетики в картриджах 21 , 22

, особенно когда зубы симптоматические. 22 ,24 Любое незначительное преимущество артикаина компенсируется его повышенным риском возникновения парестезий, о котором говорилось выше.Однако для инфильтрации нижней челюсти артикаин явно лучше и не несет риска нейротоксичности, если только его не вводят вблизи подбородочного нерва. 22 , 25 , 26 Превосходство артикаина можно объяснить его высокой растворимостью в липидах и концентрацией его составов. В отличие от других анестетиков, ароматическим кольцом которых является бензол, артикаин имеет тиофеновое кольцо и замещения, которые обеспечивают большую растворимость в липидах, чем другие местные анестетики, за исключением бупивакаина.Это свойство должно было позволить его формулу в более низкой концентрации, но на самом деле он был приготовлен в виде 4% раствора. Артикаин не только лучше растворим в липидах, но и его состав обеспечивает большее количество молекул, чем, например, равный объем 2% лидокаина. На сегодняшний день не было опубликовано исследований, сравнивающих артикаин с 4% растворами лидокаина при инфильтрации нижней челюсти. Лидокаин в этой концентрации будет представлять неприемлемый риск системной токсичности, что вводит еще одно привлекательное свойство артикаина: характер клиренса.

Хотя артикаин классифицируется как амид, из-за связи его промежуточной цепи тиофеновое кольцо также содержит боковую цепь сложного эфира. Эта цепь гидролизуется эстеразами плазмы, что делает молекулу неактивной. В результате период полувыведения артикаина составляет всего 20–40 минут по сравнению с >90 минутами для лидокаина и других амидов, требующих печеночного клиренса. По этой причине артикаин представляет меньший риск системной токсичности во время длительных приемов, когда вводятся дополнительные дозы анестетика.Напоминаем, однако, что артикаин с концентрацией 4% содержит в два раза больше дозы лидокаина с концентрацией 2% на вводимый объем, и их максимальные рекомендуемые дозы идентичны.

ВАЗОПРЕССОРЫ

Вазопрессоры – это препараты, вызывающие сужение кровеносных сосудов за счет активации альфа-1-адренорецепторов. Их комбинируют с местными анестетиками для обеспечения гемостаза в операционном поле и замедления всасывания анестетика. Отсроченное всасывание местных анестетиков не только снижает риск системной токсичности, но и продлевает продолжительность анестезии.Эпинефрин является наиболее распространенным средством, используемым для этой цели, несмотря на то, что он проявляет значительную сердечную стимуляцию из-за его дополнительного действия в качестве бета-1-адренергического агониста.

Несмотря на популярность эпинефрина 1 ∶ 100 000, концентрации выше 1 ∶ 200 000 (5 мкг/мл) практически не дают преимуществ. Более высокие концентрации не обеспечивают лучшего начала или продолжительности блокады нижнего альвеолярного нерва. 29 , 30 Более высокие концентрации также не снижают концентрацию местного анестетика в сыворотке. 4 , 5 Однако более высокие концентрации, например, 1 ∶ 100 000 (10 мкг/мл) и 1 ∶ 50 000 (20 мкг/мл), могут обеспечить лучший гемостаз при инфильтрации в операционном поле, когда это влияние желанный.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

Чтобы должным образом решить вопросы безопасности, необходимо сначала понять принципы расчета дозировки, представленные в этой статье. Продолжаются споры о вредном влиянии адреналина на пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Часто этот спор продолжается без полной оценки фактического действия и эффектов этого широко используемого наркотика. Эпинефрин действует как агонист альфа-, бета-1 и бета-2 рецепторов. Эти действия объясняют его влияние на сердечно-сосудистую систему, как показано на рис. Прежде чем анализировать эту цифру, важно прояснить распространенное заблуждение. Стоматолог считает адреналин сосудосуживающим средством на основании его действия при введении в подслизистые ткани. Это связано с тем, что крошечные сосуды в этом месте содержат только альфа-рецепторы.Более крупные системные артерии, которые определяют артериальное сопротивление и диастолическое кровяное давление, содержат гораздо больше бета-2, чем альфа-рецепторов, и после абсорбции низкие дозы адреналина вызывают расширение этих сосудов.

Действие эпинефрина на сердечно-сосудистую систему. 31 На следующем графике показан типичный ответ сердечно-сосудистой системы на адреналин, вводимый в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 10 мкг/мин. (Это количество, содержащееся в 1 мл концентрации 1 ∶ 100 000.) Эпинефрин увеличивает частоту сердечных сокращений (ЧСС), активируя бета-1 рецепторы в синоатриальном узле, нормальном кардиостимуляторе сердца. Он также активирует бета-1-рецепторы на клетках миокарда, повышая их сократительную способность и повышая систолическое артериальное давление (САД). Однако он активирует бета-2-рецепторы системных артерий, вызывая вазодилатацию. Это снижение артериального сопротивления приводит к снижению диастолического давления (ДАД). Эти эффекты приводят к небольшому изменению среднего артериального давления (САД).

Клинические испытания однозначно подтвердили, что даже небольшие дозы адреналина в растворах местных анестетиков влияют на сердечно-сосудистую функцию.Dionne et al. 32 изучали влияние 3 картриджей 2% лидокаина с эпинефрином 1 ∶ 100 000 (~60 мкг адреналина). Подслизистая инъекция этой дозы увеличивала сердечный выброс, частоту сердечных сокращений и ударный объем. Системное артериальное сопротивление было снижено, а среднее артериальное давление практически не изменилось. Аналогичным образом Hersh et al. 5 наблюдал аналогичные результаты после введения артикаина, содержащего 1 ∶ 100 000 (~120 мкг) и 1 ∶ 200 000 (~60 мкг) адреналина, с большей реакцией на более высокую дозировку.Эти выводы согласуются с хорошо известными влияниями, как показано на рис.

Результаты исследований, подобных только что упомянутым, следует рассматривать в перспективе. Например, влияние примерно 120 мкг адреналина, опубликованное Hersh et al. 5 , было незначительным: частота сердечных сокращений увеличивается примерно на 8–10 ударов в минуту, а артериальное давление изменяется в среднем примерно на 5 мм рт. ст. Тем не менее, 14 участников были в полном порядке, с показателями жизнедеятельности в покое, которые в среднем составляли 68 для частоты сердечных сокращений, 125 мм рт.ст. для систолического давления и 73 мм рт.ст. для диастолического давления.Кроме того, они не принимали никаких серьезных лекарств. Очевидно, такие люди могут легко переносить введенные дозы, но следует отметить, что 2 из этих здоровых участников действительно сообщили об учащенном сердцебиении.

Даже небольшие дозы адреналина вызывают сердечно-сосудистые эффекты; это однозначно. Вопрос заключается в том, представляют ли влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему значительный риск для пациентов с различными степенями компрометации. Стандарты и руководящие принципы продолжают продвигаться, но на самом деле все они анекдотичны.Предполагать введение ограничения «2 картриджа» для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями наивно. В конечном счете, решение требует от стоматолога здравого клинического суждения, основанного на тщательном анализе каждого рассматриваемого пациента. Если показана консультация с лечащим врачом пациента, обсудите предполагаемый диапазон доз в микрограммах, а не в концентрациях или картриджах. Например, если планируется использовать 2–4 картриджа с местным анестетиком, объясните, что вы будете использовать 40–80 мкг адреналина, введенного подслизисто, а не 2–4 картриджа с адреналином 1 ∶ 100 000.Врач не знаком с дозировкой, выраженной в картриджах или концентрациях. В качестве справки рассмотрим обычную дозу адреналина для лечения аллергической реакции, которая составляет 0,3 мг или 300 мкг. Врача обычно интересуют дозы 100 мкг или более.

Левонордефрин (Неокобефрин) — вазопрессор в сочетании с 2% мепивакаином в США. Он больше похож на норадреналин, чем на адреналин, но не имеет активности в отношении бета-2-рецепторов. По этой причине он повышает не только систолическое артериальное давление, как адреналин, но также диастолическое и среднее артериальное давление.У некоторых пациентов это может вызвать рефлекторное влияние блуждающего нерва на частоту сердечных сокращений, что может компенсировать некоторую прямую стимуляцию сердечного ритма бета-1-рецепторами. Однако исследования, оценивающие влияние на сердечно-сосудистую систему после внутрикостных инъекций, не выявили большой разницы между адреналином и левонордефрином. 33 , 34 Вероятно, это объясняется быстрой абсорбцией, которая позволяет осуществлять прямую стимуляцию бета-1 до того, как вмешаются рефлекторные реакции на среднее артериальное давление.Сравнение адреналина и левонордефрина представлено в .

Таблица 3.

Действие эпинефрина в сравнении с левонордефрином

Максимально допустимые дозы вазопрессоров не установлены. Выражать ограничения с точки зрения назначений нецелесообразно; время лечения может составлять от 30 минут до 3–4 часов. Кроме того, влияние данной дозы вазопрессора на пациентов сильно варьирует. Максимальное влияние адреналина обычно наблюдается в течение 5–10 минут после инъекции 5 и быстро снижается; эпинефрин и левонордефрин являются катехоламинами и быстро метаболизируются катехол-о-метилтрансферазой.Фактически период полувыведения большинства катехоламинов составляет всего 1–3 минуты. Как правило, гемодинамические эффекты проявляются в течение нескольких минут после инъекции и полностью исчезают через 10–15 минут. Доза эпинефрина 40 мкг (приблизительно 2 картриджа, содержащие эпинефрин 1 ∶ 100 000) является наиболее консервативным и часто упоминаемым ограничением дозы для пациентов со значительным сердечно-сосудистым заболеванием. Следует пояснить, что это руководство более точно отражает 30-минутные периоды времени, а не встречи.Более рациональное предложение – основывать дозировку на оценке пациента, а не на максимальных количествах. Например, если по какой-либо причине медицинский статус пациента вызывает сомнения, разумным протоколом является запись исходной частоты сердечных сокращений и артериального давления до операции и повторно после каждых введенных 20–40 мкг. Это соответствует 1–2 картриджам с концентрацией 1 ∶ 100 000 адреналина. Практически любой пациент может переносить сердечно-сосудистые воздействия такого количества. Если состояние пациента остается стабильным, могут быть введены дополнительные дозы с последующей аналогичной переоценкой основных показателей жизнедеятельности.

Лекарственные взаимодействия

Потенциальные лекарственные взаимодействия были подробно рассмотрены в предыдущей статье для повышения квалификации в этом журнале. 35 Наиболее важные из них связаны с возможной усиленной стимуляцией сердечно-сосудистой системы. Вазопрессоры, обнаруженные в местных анестетических образованиях, обладают кардиотоническим действием, и это может стать более значительным, когда пациенты лечатся любым лекарством, имеющим аналогичное влияние. К ним относятся трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминоксидазы, дигоксин, гормоны щитовидной железы или любые симпатомиметики, используемые для контроля веса или нарушений внимания.Вазопрессоры не противопоказаны этим пациентам, но их следует вводить с осторожностью, как описано выше для пациентов с медицинскими нарушениями. Пациентам с подозрением на злоупотребление стимулирующими препаратами, например кокаином, может быть целесообразно вообще избегать вазопрессоров.

Осторожное использование вазопрессоров также рекомендуется для пациентов, получающих лечение неселективными бета-блокаторами. В отличие от селективных агентов, которые блокируют только бета-1-рецепторы сердца, неселективные агенты также блокируют сосудистые бета-2-рецепторы.В этом случае альфа-агонистическое действие вазопрессоров становится более выраженным, а диастолическое и среднее артериальное давление могут стать опасно повышенными. Обычно это сопровождается внезапным рефлекторным замедлением сердечного ритма. Существенные последствия этого взаимодействия хорошо задокументированы. 36 ,38 Взаимодействие с бета-адреноблокаторами происходит во времени, идентичном тому, которое наблюдается для нормального сердечно-сосудистого ответа на адреналин. Он начинается после абсорбции из места инъекции, которая обычно достигает пика в течение 5 минут и снижается в течение последующих 10–15 минут.Вазопрессоры не противопоказаны пациентам, принимающим неселективные бета-блокаторы, но дозы должны быть консервативными, а артериальное давление следует периодически контролировать во время введения, как описано выше. Следует избегать использования ретракционных нитей десны, пропитанных рацемическим адреналином. Эти продукты содержат адреналин в количествах, намного превышающих те, которые содержатся в препаратах для местной анестезии.

Местная, местная и регионарная анестезия и анестетики — StatPearls

Непрерывное обучение

Передача нервных импульсов происходит, когда открываются потенциалзависимые натриевые каналы на мембране нейронов, что обеспечивает массивный приток натрия.Это вызывает деполяризацию мембраны и распространение импульса. Местные анестетики блокируют передачу нервных импульсов в периферической и центральной нервной системе, не вызывая угнетения центральной нервной системы или изменения психического состояния. Блокада обычно происходит в ступенчатой ​​последовательности в зависимости от концентрации и объема местного анестетика, при этом сначала блокируются вегетативные импульсы, затем сенсорные импульсы и, наконец, моторные импульсы. Местные анестетики используются для анестезии кожи, подкожной клетчатки и периферических нервов при инвазивных или хирургических процедурах.В этом упражнении описываются показания, механизм действия, методы введения, серьезные побочные эффекты, противопоказания, токсичность и мониторинг местных, местных и регионарных анестетиков, чтобы медицинские работники могли направлять лечение пациентов, когда они указаны как часть межпрофессиональной команды.

Цели:

  • Опишите различные механизмы действия наиболее распространенных местных анестетиков.

  • Определите различные показания для использования местных или местных анестетиков.

  • Ознакомьтесь с противопоказаниями и побочными эффектами различных местных или местных анестетиков.

  • Объясните важность улучшения координации помощи между межпрофессиональной бригадой для улучшения оказания помощи пациентам, которым может помочь терапия с местной и местной/регионарной анестезией.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Передача нервного импульса происходит, когда потенциалзависимые натриевые каналы на мембране нейронов открываются, что обеспечивает массивный приток натрия.Это приводит к деполяризации мембраны и распространению нервного импульса. Местные анестетики блокируют передачу нервных импульсов в периферической и центральной нервной системе, не вызывая угнетения центральной нервной системы или изменения психического состояния. Блокада обычно происходит в ступенчатой ​​последовательности в зависимости от концентрации и объема местного анестетика, при этом сначала блокируются вегетативные импульсы, затем сенсорные импульсы и, наконец, двигательные импульсы.

Местные анестетики анестезируют кожу, подкожную клетчатку и периферические нервы при инвазивных или хирургических процедурах.Продолжительность действия местных анестетиков может составлять от 30 минут до 12 часов и более. Диапазон зависит от локализации блокады (например, обильное кровоснабжение означает более короткую продолжительность), конкретного используемого местного анестетика и его подготовки (липосомные препараты создают препараты с пролонгированным высвобождением).

К широко используемым в клинической практике местным анестетикам относятся следующие:

Аминоамиды

  • MEPIVACAINE

    MEPIVACAINE

  • Lidocaine

  • ETIDOCAINE

  • BUPIVACAINE

  • Levobupivacaine

    7

  • Ropivacaine

Аминоэфиры

  • ProCaine

  • Tetracaine

  • Benzocaine

Из-за переменной фармакодинамики, фармакокинетики и профиль токсичности различных местных анестезии, предполагаемой процедуры будет определять используемый агент.

Недавно FDA одобрило липосомальный бупивакаин для послеоперационного обезболивания. Надеемся, что эта формулировка снизит зависимость от опиатов в послеоперационном периоде.[1]

В нескольких отчетах указано, что лидокаин может также действовать как средство, подавляющее шум в ушах. Препарат требует внутривенной инъекции, но риск системной токсичности остается серьезной проблемой.[2][3][4][5]

Механизм действия

Местные анестетики блокируют потенциалзависимые натриевые каналы, что предотвращает поступление натрия в клетку и блокирует передачу импульсов.Местные анестетики также относятся к антиаритмическим препаратам класса I из-за блокады натриевых каналов сердца, а лидокаин является прототипом класса IB. Они избирательно блокируют каналы, которые часто деполяризуются (как это происходит при тахиаритмиях) и, следовательно, замедляют передачу.[6]

Два подкласса местных анестетиков классифицируются в зависимости от места, где происходит метаболизм. Аминоамиды, такие как бупивакаин, ропивакаин и лидокаин, гидролизуются в печени, тогда как холинэстеразы плазмы метаболизируют аминоэфиры, такие как прокаин, хлорпрокаин и тетракаин.

Аминоамиды стабильны в растворе, тогда как аминоэфиры нестабильны. Аллергические реакции или реакции гиперчувствительности более вероятны при использовании аминоэфиров, чем аминоамидов.

Местные анестетики работают в неионогенной форме. При низком рН преобладает ионизированная форма; это может отсрочить начало действия; это также объясняет, почему местные анестетики неэффективны в очагах воспаления, где распространена кислая среда. Таким образом, многие клиницисты добавляют бикарбонат натрия, чтобы преодолеть кислотность тканей и повысить эффективность местного анестетика.

Эпинефрин часто добавляют к раствору местного анестетика, что позволяет клиницисту использовать более низкую дозу анестетика и повысить безопасность. Кроме того, адреналин действует как вазоконстриктор и задерживает всасывание анестетика в периферические артериолы, тем самым увеличивая продолжительность действия. Добавление адреналина также может улучшить гемостаз, вызывая сужение сосудов в операционном поле.

Однако используемая доза эпинефрина не должна превышать концентрацию от 1 до 100 000.У некоторых пациентов препарат может вызывать аритмии, особенно у пациентов, получающих галотан. Эпинефрин также может поставить под угрозу жизнеспособность лоскута, поэтому хирург должен учитывать это, решая, следует ли его использовать и в какой дозе. Наконец, пациенту не следует наносить адреналин на нос, ухо или половой член.

Введение

Местные анестетики можно применять местно и подкожно для анестезии местных тканей. Местное применение некоторых агентов (например, вязкого лидокаина) может включать пероральный прием с полосканием рта и слюной, а также полоскание горла и проглатывание для эффекта анестезии глотки.Пероральные аппликации также могут включать такие средства, как бензокаин, наносимый на десны или афтозный стоматит. Эти местные анестетики также можно вводить вокруг периферических нервов и в нейроаксиальное пространство для анестезии крупных нервов или дерматомальных очагов. Лидокаин также вводят внутривенно для обеспечения хирургической анестезии конечности, такой как блокада Бира, или в качестве сердечного антиаритмического средства.

Побочные эффекты

Местные анестетики имеют значительный риск системной токсичности при внутрисосудистом или пероральном введении в чрезмерных дозах.Симптомы обычно сначала проявляются в центральной нервной системе (металлический привкус, слуховые изменения, онемение вокруг рта, затуманенное зрение, возбуждение, судороги), за которыми следуют сердечно-сосудистые эффекты (гипотензия, снижение сердечной сократимости, аритмии, полная сердечная блокада, сердечно-сосудистый коллапс). Бупивакаин особенно кардиотоксичен, и были сообщения о сердечно-сосудистом коллапсе при отсутствии предшествующих неврологических симптомов. Сердечно-легочный шунт или экстракорпоральная мембранная оксигенация по-прежнему полезны в рефрактерных случаях.[9][10][11]

Гиперчувствительность

Аллергические реакции или реакции гиперчувствительности на местные анестетики встречаются редко. В большинстве случаев реакция гиперчувствительности связана не с самим анестетиком, а с раствором консерванта. Риск аллергической реакции выше при использовании сложноэфирной группы, чем при использовании амидов. Причиной реакции гиперчувствительности, по-видимому, является парааминобензойная кислота, которая является продуктом распада, образующимся под действием фермента псевдохолинэстеразы.Парааминобензойная кислота считается чрезвычайно антигенной и быстро повышает чувствительность лимфоцитов.

Реакция на местный анестетик чаще всего возникает из опасений, беспокойства и фобии по поводу игл. Эти ощущения могут привести к вазовагальной реакции, панической атаке или синкопальному эпизоду.

Если у пациента развивается реакция гиперчувствительности на один анестетик из группы сложных эфиров, он, как правило, также будет чувствителен ко всем другим анестетикам того же класса. Таким образом, в таких случаях лучше использовать анестетик аминогруппы.

Противопоказания

Сообщалось об аллергии для каждого класса местных анестетиков, но перекрестной чувствительности не наблюдалось. Местные анестетики на основе сложных эфиров метаболизируются в соединение, подобное парааминобензойной кислоте, и сообщалось об анафилаксии. Амидные местные анестетики иногда содержат консервант метилпарабен, который, как сообщается, также вызывает тяжелые аллергические реакции.

Важно знать, какой класс местных анестетиков вызвал реакцию, и избегать использования этого класса в будущем.Некоторые патологические состояния, включая снижение сердечного выброса, почечную патологию, тяжелое заболевание печени, активность холинэстеразы, фетальный ацидоз, сепсис, могут изменить фармакодинамику и фармакокинетику конкретных местных анестетиков. Например, у пациентов с угнетенной функцией печени может наблюдаться пролонгированное действие или повышенный риск токсичности амидов. У пациентов с дефицитом холинэстеразы могут наблюдаться пролонгированные эффекты эфиров.[12]

Мониторинг

Широко доступны рекомендуемые максимальные дозы местных анестетиков.Тем не менее, практикующие врачи всегда должны использовать самую низкую дозу, необходимую для достижения желаемого результата, из-за значительного риска системной токсичности. Все местные анестетики являются сосудорасширяющими средствами, кроме кокаина. Кокаин является ингибитором обратного захвата норадреналина, таким образом, потенцируя симпатическую стимуляцию и вызывая гипертензию и желудочковую возбудимость.

Токсичность

Местные и местные анестетики, как правило, безопасны при правильном дозировании и остаются ограниченными местом введения, например нервным сплетением или инфильтрированной тканью.Однако, если большое количество местного анестетика попадает в системный кровоток, токсичность может быть результатом сверхтерапевтических доз препарата.

Пациентов с подозрением на передозировку местного анестетика следует немедленно лечить внутривенным введением 20% липидной эмульсии в дозе 1,5 мл/кг (тощей массы тела) в течение 1 минуты с последующей инфузией 0,25 мл/кг/мин. Болюсное введение может быть повторено до двух раз при рефрактерных сердечно-сосудистых нарушениях. Инфузия может быть увеличена до 0,5 мл/кг/мин, если у пациента восстанавливается сердечная функция, но остается гипотензия.Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мл/кг в течение первых 30 минут (согласно консенсусному заявлению Американского общества регионарной анестезии и медицины боли от 2011 г.).

Улучшение результатов медицинских бригад

Местные анестетики используются многими медицинскими работниками, включая анестезиологов, медсестер-анестезиологов, практикующих медсестер и помощников по уходу, поставщиков первичной медико-санитарной помощи, врачей отделений неотложной помощи, хирургов, медперсонал и фармацевтов. Эти различные дисциплины должны координироваться, так как межпрофессиональная команда должна вносить свой вклад в свою область знаний, чтобы оптимизировать терапевтический эффект этих препаратов и свести к минимуму побочные эффекты, особенно потенциальные системные побочные эффекты.[Уровень 5]

Медицинскому персоналу важно знать о токсичности этих агентов и всегда использовать минимально возможную дозу. При парентеральном введении этих средств в помещении должно быть реанимационное оборудование. Бесчисленные судебные дела возникали просто из-за того, что в комнате не было даже маски с клапаном мешка.

Каталожные номера

1.
Литман РС. Деятельность и решения Консультативного комитета по анестезирующим и обезболивающим препаратам в эпоху опиоидного кризиса.Анестезиология. 2020 01 октября; 133 (4): 740-749. [PubMed: 32773684]
2.
Олавин А.М., М. Дас Дж. StatPearls [Интернет]. Издательство StatPearls; Остров сокровищ (Флорида): 2 июля 2021 г. Спинальная анестезия. [PubMed: 30725984]
3.
Shah J, Votta-Velis EG, Borgeat A. Новые местные анестетики. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2018 июнь;32(2):179-185. [PubMed: 30322458]
4.
Ву С, Тан К.С. Усовершенствованная субконъюнктивальная анестезия при хирургии катаракты. Asia Pac J Ophthalmol (Phila).2018 сен-октябрь;7(5):296-300. [PubMed: 30264551]
5.
Frattinger C, Grange I, Line Cavalie M, Rouhana K, Dziadzko M. [Местное применение обезболивающего крема для спинальной анестезии в плановой ортопедической хирургии]. Соинс. 2018 сен;63(828):14-17. [PubMed: 30213307]
6.
Földi MC, Pesti K, Zboray K, Toth AV, Hegedűs T, Málnási-Csizmadia A, Lukacs P, Mike A. Механизм неблокирующего ингибирования натриевых каналов, выявленный конформацией -селективная фотомаркировка.Бр Дж. Фармакол. 2021 март; 178(5):1200-1217. [PubMed: 33450052]
7.
Манковиц С.Л. Управление разрывами. J Emerg Med. 2017 сен; 53 (3): 369-382. [PubMed: 28847677]
8.
Диас Р., Дэйв Н., Туллу М.С., Дешмукх CT. Системная токсичность местных анестетиков после перорального приема у ребенка: пересмотр дибукаина. Индиан Джей Анаст. 2017 июль; 61 (7): 587-589. [Бесплатная статья PMC: PMC5530745] [PubMed: 28794532]
9.
Yang Y, Liu Z, Wei Q, Cao D, Yang L, Zhu Y, Wei X, Tang Z, Liu L, Han P.Эффективность и безопасность интраректальной местной анестезии при трансректальной биопсии предстательной железы под ультразвуковым контролем: систематический обзор и метаанализ.

Написать ответ

Ваш адрес email не будет опубликован.