Эстрадиола валерат: ЭСТРАДИОЛА ВАЛЕРАТ (ESTRADIOL VALERATE) ОПИСАНИЕ

Содержание

Список препаратов с ЭСТРАДИОЛА ВАЛЕРАТ

Многокомпонентые препараты

торговые наименования многокомпонентых препаратов, в состав которых входит активное вещество ЭСТРАДИОЛА ВАЛЕРАТ

Дивина

Набор таблеток: 21 шт. в блистере, 1 или 3 блистера в пачке, в т.ч.: таб. белого цвета 2 мг: 11 шт., таб. голубого цвета 2 мг+10 мг: 10 шт.

рег. №: П N013993/01 от 07.05.10 Дата перерегистрации: 20.12.17
Клайра®

Набор таб., покр. пленочн. оболочкой: 28 или 84 шт., в т.ч.: таб. темно-желтого цвета 3 мг: 2 шт., таб. розового цвета 2 мг+2 мг: 5 шт., таб. бледно-желтого цвета 2 мг+3 мг: 17 шт., таб. красного цвета 1 мг: 2 шт., таб. (плацебо) белого цвета: 2 шт.

рег. №: ЛП-000010 от 21.10.10 Дата перерегистрации: 22.08.18
Климен®

Драже двух видов: 21 шт. в блистере, 1 блистер в пачке, в т.ч.: драже белого цвета 2 мг: 11 шт., драже розового цвета 2 мг+1 мг: 10 шт.

рег. №: П N013533/01 от 16.07.09
Дочернее предприятие: SCHERING (Германия)
Цикло-Прогинова

Набор таб., покр. оболочкой: 21 шт. в коробке, в т.ч.: таб. белого цвета 2 мг: 11 шт., таб. светло-коричневого цвета 0.5 мг+2 мг: 10 шт.

рег. №: П N016035/01 от 24.03.10 Дата перерегистрации: 30.07.19

Цикло-Прогинова инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Cyclo-Progynova Драже (956)

Данная комбинация не применяется с целью контрацепции.

При наличии или ухудшении какого-либо указанных ниже из состояний или факторов риска, прежде чем начать или продолжить ЗГТ следует оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения.

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне ЗГТ, т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Поэтому, при назначении ЗГТ женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, «больших» плановых и травматологических операциях или массивной травме. В зависимости от причины или продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения ЗГТ

Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов снижает риск гиперплазии и рака эндометрия.

По данным клинических испытаний и результатам наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, биологическим действием ЗГТ или сочетанием обоих факторов. Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности лечения и возможно еще больше возрастает при сочетании эстрогенов с прогестагенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин с каждым годом задержки наступления естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение первых нескольких лет после прекращения ЗГТ.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

На фоне применения половых стероидов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Следует немедленно прекратить лечение, при появлении впервые мигренеподобных или частых и необычайно сильных головных болях, а также при появлении других симптомов — возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в т.ч. различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимы наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени ЗГТ следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половыми стероидными гормонами, необходимо немедленно прекратить ЗГТ.

Необходимо особое наблюдение за женщинами с умеренно-повышенным уровнем триглицеридов. В подобных случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее возрастание уровня триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ, обычно не возникает. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток под действием ЗГТ могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия.

Если лечение нерегулярных менструальных циклов не даст результатов, следует провести обследование для исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время проведения ЗГТ женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или УФ излучения.

Следующие состояния могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ. Хотя их взаимосвязь с ЗГТ не доказана, женщины с этими состояниями при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением врача: эпилепсия; доброкачественная опухоль молочной железы; бронхиальная астма; мигрень; порфирия; отосклероз; системная красная волчанка, малая хорея.

Прием половых стероидов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на содержание в плазме транспортных белков, таких как кортикостероид-связывающий глобулин и липидные/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза.

Влияние эстрадиола валерата и диеногеста в составе КОК на систему гемостаза (обзор литературы)

В процессе эволюции в организме человека и млекопитающего возникли мощные антикоагуляционная и фибринолитическая системы, препятствующие тромбообразованию и поддерживающие жидкое состояние крови, характеризующиеся непрерывным внутрисосудистым свертыванием крови даже в физиологических условиях.

Влияние комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на состояние системы гемостаза и их роль в развитии осложнений, связанных с нарушением свертываемости крови, интенсивно изучаются в течение последних 20 лет. Согласно последним исследованиям, прием КОК приводит к сдвигам в системе гемостаза, свидетельствующим о тенденции к гиперкоагуляции, при одновременном компенсаторном усилении фибринолиза [7]. У здоровых женщин в возрасте до 40 лет при отсутствии наследственных и приобретенных факторов риска тромбообразования клинически значимого влияния на гемостаз при использовании современных низкодозированных и микродозированных КОК не происходит. Однако у женщин старшего репродуктивного возраста (40 лет и старше) на фоне приема гормональных контрацептивов выявляется тенденция к гиперкоагуляции: увеличение активности фактора VIII, снижение активности антитромбина и индекса резистентности к активированному протеину С—АРС (индекс АРС-резистентности — показатель, который отражает степень чувствительности исследуемой плазмы к активированному протеину С) [1—3, 9—11].

Современным женщинам в составе КОК необходим эстрогенный компонент, дающий минимум побочных эффектов и не приводящий к гиперэстрогении. Однако почти во всех КОК, представленных на современном фармацевтическом рынке, эстрогенным компонентом является синтетический стероид — этинилэстрадиол (ЭЭ), обладающий рядом биологических негативных свойств [19]. Для повышения безопасности и переносимости КОК и для расширения возможности выбора были разработаны препараты, содержащие не синтетические, а идентичные натуральным эстрогены, в частности, эстрадиола валерат (ЭВ).

Эстрадиола валерат — предшественник 17-β-эстрадиола. Это не натуральный, а биоидентичный гормон. Фармакологическое действие ЭВ наиболее изучено при использовании его в качестве менопаузальной гормональной терапии (МГТ) при гипоэстрогенных состояниях [4]. Его фармакокинетика и фармакодинамика не идентичны таковым для ЭЭ [8]. Биологический эффект от применения 2 мг ЭВ сопоставим с приемом 4—20 мкг ЭЭ в зависимости от органа-мишени. Однако действие 2 мг ЭВ на индукцию синтеза белка в печени (СГПГ, ангиотензиноген и параметры гемостаза) менее выражено, чем при применении 20 мг ЭЭ [6, 9, 20]. При приеме КОК показатели гемостаза могут изменяться (обычно в пределах нормы), при этом отмечаются как неблагоприятные эффекты, проявляющиеся снижением концентрации антикоагулянтных и повышением концентрации прокоагулянтных белков, так и благоприятные эффекты — повышение активности системы фибринолиза [5].

Эстрогены и гестагены в составе КОК обладают комплексным и сочетанным механизмами действия на показатели гемостаза.

В рандомизированном исследовании C. Klipping и соавт. [3] сравнивалось влияние на гемостаз ЭВ/диеногеста и ЭЭ/левоноргестрела. Результаты этого исследования показывают, что препарат, содержащий ЭВ/диеногест, имеет аналогичное или меньшее влияние на гемостаз по сравнению с монофазными КОК, содержащими ЭЭ/левоноргестрел. Прием ЭВ/диеногеста сопровождался значительно меньшим увеличением уровня D-димера (37% против 88% для ЭВ/диеногеста и ЭЭ/левоноргестрела соответственно) (см. таблицу) и менее выраженным ростом уровня протромбина и фибриногена. Индекс АРС-резистентности остался неизменным в обеих группах, в то время как средний коэффициент чувствительности АРС показал статистически значимое увеличение в группе ЭЭ/левоноргестрел. Однако, несмотря на отсутствие значимых различий между группами по большинству параметров в 3-м цикле приема препаратов, количество женщин со значениями выше референсных показателей было выше в группе ЭЭ/левоноргестрел [3].

Изменение показателей гемостазиограммы до и после лечения [3]

Влияние КОК на систему коагуляции и фибринолиза в основном зависит от эстрогенного компонента в препарате. Уменьшение влияния ЭВ/диеногеста на гемостаз, наблюдаемое в данном исследовании, вероятно, связано с заменой синтетического эстрогена на биоидентичный. ЭВ оказывает значительно меньшее влияние на печеночную индукцию синтеза белка, чем ЭЭ [4, 6, 9, 10]. Однако изменения, наблюдаемые во время приема КОК, отражают влияние не только эстрогенного, но и прогестагенного компонента. Прогестаген может повлиять на связывание тестостерона или кортизола транспортными белками, тем самым оказывая влияние на системы гемостаза и фибринолиза [11]. Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, а также с кортикостероидсвязывающим глобулином. 10% от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином [20].

Роль гестагенного компонента КОК в развитии тромботических осложнений также активно обсуждается в последнее время. Вопрос о том, влияют ли гестагены на показатели гемостаза, до сих пор остается неясным. Например, в исследовании О. Арабаджи [15] показано, что прогестагены, также как и эстрогенный компонент, входящий в состав оральных гормональных контрацептивов, влияют на систему гемостаза, а более значимыми маркерами этого процесса служит фактор Р3 (тромбоцитарный тромбопластин, который является матрицей для взаимодействия плазменных факторов гемокоагуляции, обеспечивая образование коагулоактивных комплексов) и фактор Р4 (антигепариновый фактор, высвобождению которого из тромбоцитов способствует тромбин). Ускорение внутрисосудистого свертывания крови наблюдается уже после 1-го цикла применения КОК, и после трех циклов приема чисто гестагенного контрацептива (0,075 мг дезогестрела). Показано, что синтетические прогестины (у беременных и небеременных женщин) не вызывают гипергомоцистеинемию. Дидрогестерон (20 мг/сут), применяемый в непрерывном режиме на протяжении 20 нед, не изменяет уровень гомоцистеина в крови, а дезогестрел (0,075 мг/сут) при длительном (более 6—12 мес) приеме снижает уровень гомоцистеина. КОК, содержащие 30 мкг ЭЭ, повышают уровень гомоцистеина в крови с 1-го цикла приема. Установлено, что на фоне приема КОК с гестагеном III поколения (дезогестрел) степень гипергомоцистеинемии и интенсивности изменений тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза более выражена, чем на фоне приема комбинации ЭЭ и гестагена IV поколения (диеногеста) [15, 16].

В.И. Линников и Н.И. Бондаренко [12] в 2 исследованиях показали, что ЭВ/диеногест практически не оказывает тромбофилического влияния на прокоагулянтное и тромбоцитарное звенья системы гемостаза. В первом исследовании женщины (n=30) в возрасте 18—50 лет были рандомизированы в зависимости от применения препарата ЭВ/диеногест или трехфазного КОК, содержащего ЭЭ/левоноргестрел — в 1—6-й день цикла, 40 мкг ЭЭ/75 мкг левоноргестрела — на 7—11-й день, 30 мкг ЭЭ/125 мкг левоноргестрела — на 12—21-й день и плацебо на 22—28-й день (n=28) открытым методом. Препарат назначали в течение 10 циклов, чтобы проанализировать изменения гемостазиологических параметров. Уровень маркеров активации фрагмента протромбина Р1+2 (фрагменты протромбина) и D-димера в целом не изменился при применении ЭВ/диеногест и составил соответственно 0,5±33,0 и 0,9±39,7%; при применении КОК, содержащего ЭЭ/левоноргестрел, — соответственно 103±29,5 и 47,4± 67,9% [12]. Однако уровень этих маркеров при применении обоих препаратов зафиксирован в пределах нормы. Изменения других параметров гемостаза были незначительными и одинаковыми в обеих группах. Во втором открытом перекрестном исследовании сравнивали эффективность препарата ЭВ/диеногест и монофазного КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела, в течение 4 циклов с участием 22 женщин в возрасте 19—48 лет. При применении препарата ЭВ/диеногест и КОК, содержащего ЭЭ/левоноргестрел, выявлены одинаковые абсолютные изменения уровня протромбина Р1+2 от начального до 4-го цикла — соответственно 0,1±0,1 и 0,2±0,9 мкг/мл. Однако при назначении препарата ЭЭ/диеногест значительно меньше изменился уровень D-димера, чем при применении КОК, содержащего ЭЭ/левоноргестрел, — соответственно 0,4±0,1 и 0,7±0,1 мкг/мл (р<0,05). Все параметры были в пределах нормы. В целом оба препарата влияли незначительно на маркеры тромбофилии. Абсолютное изменение резистентности к АРС было менее выражено при применении ЭЭ/диеногест по сравнению с КОК, содержащим ЭЭ/левоноргестрел (0,05±0,30 и 0,07±0,30). Это способствовало тому, что чувствительность к АРС превышала таковую в норме после применения препарата, содержащего ЭЭ/левоноргестрел [12].

В исследовании M. Raps и соавт. [17] показано, что индекс АРС-резистентности у пациенток, принимавших ЭВ/диеногест, был немного ниже, чем у пациенток, принимавших ЭЭ/левоноргестрел, –0,44 (95% ДИ: –1,04—0,17) на 2-й день цикла, –0,20 (95% ДИ: –0,76—0,37) на 7-й день, –0,27 (95% ДИ: –0,81—0,28) на 24-й день и –0,34 (95% ДИ: –0,91—0,24) на 26-й день. Статистически значимых различий в значениях индекса АРС-резистентности между группами пациенток, принимавших КОК, содержащие ЭВ/диеногест и ЭЭ/левоноргестрел, не найдено, в связи с чем был сделан вывод о сопоставимых рисках развития тромбозов.

Появление новых режимов и комбинаций расширяет возможности использования комбинации ЭВ/диеногест, так как раньше она применялась в основном в препаратах для проведения МГТ, а в настоящее время стала использоваться с целью контрацепции.

Следует отметить, что влияние ЭВ наиболее изучено при использовании препаратов в МГТ, однако нет достаточно обоснованной доказательной базы о влиянии на организм женщины ЭВ в составе КОК. Нельзя интерпретировать полученные данные, касающиеся профиля безопасности действия ЭВ на органы-мишени при проведении МГТ, с ожидаемыми результатами использования КОК с ЭВ, поскольку исследования в основном проводились у пациенток с гипоэстрогенией и ановуляцией. В то время как применение КОК рекомендуется лицам с высокой яичниковой активностью в активный репродуктивный период [18].

Необоснованно также проводить аналогию профиля безопасности воздействия на органы-мишени между монофазными КОК с ЭЭ и четырехфазным КОК с ЭВ, поскольку они содержат разные эстрогены, имеют разную фазность и соответственно по-разному воздействуют на репродуктивную функцию. Так, известно, что трехфазные КОК в отличие от монофазных не рекомендуется назначать женщинам с целью контрацепции при функциональных кистах яичников, нарушениях менструального цикла, поскольку они в меньшей степени подавляют ФСГ и Л.Г. При этом на фоне приема КОК, содержащих ЭВ, отмечались лучшие показатели уровня D-димера [13, 14]. В условиях ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ в 2014 г. было проведено исследование, которое включало 30 женщин (средний возраст 27,7±2,9 года), нуждающихся в контрацепции. 1-ю группу составили 15 пациенток, получавших КОК Клайра, 2-ю группу — 15 женщин, получавших КОК, 28-дневный цикл которого включает 30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела в 1—21-й дни с 7-дневным перерывом. Параметры системы гемостаза оценивали исходно и по окончании 3-го цикла приема препаратов. Полученные данные свидетельствуют о хорошем профиле безопасности обоих исследуемых препаратов, учитывая тот факт, что на фоне их приема изучаемые параметры системы гемостаза не выходили за пределы референсных значений. При этом Клайра оказывает сходное или менее выраженное влияние на параметры системы гемостаза нежели монофазный КОК, содержащий ЭЭ и левоноргестрел. Это выражается в достоверно значимом меньшем увеличении уровня D-димера. Изменения значений факторов прокоагуляции и антикоагуляции также были менее выраженными в группе пациенток, получавших Клайра.

Таким образом, исследования последних лет не дают основания предположить, что прием КОК обусловливает активацию свертывающей системы. Не имеется и достаточных объяснений эпидемиологической связи между их приемом и увеличением числа тромбоэмболических поражений. В критериях ВОЗ по приемлемости контрацепции даны рекомендации для минимизации риска тромботических осложнений при использовании КОК. А изучение влияния КОК нового поколения, содержащего ЭВ/диеногест, на систему гемостаза является перспективным и требует дальнейших клинических исследований. При этом биоидентичные эстрогены представляют большой интерес для дальнейшего изучения. Таким образом, Клайрахарактеризуется уникальным динамическим режимом дозирования с нейтральным действием на систему гемокоагуляции/фибринолиза. При этом дозировка обоих гормональных компонентов в препарате подобрана с учетом минимальной эффективной дозы для каждого дня цикла. Каждый 28-дневный цикл включает 3 мг ЭВ в 1—2-й день; ЭВ 2 мг/диеногест 2 мг на 3—7-й день; ЭВ 2 мг/диеногест 3 мг на 8—24-й день; ЭВ 1 мг на 25—26-й день, и плацебо на 27—28-й день. Раннее преобладание эстрогена с постепенным снижением дозы (с 3 дo 2 и до 1 мг) обеспечивает начальную пролиферацию эндометрия и повышение его чувствительности к воздействию прогестагена, начиная с середины цикла. Повышающаяся доза прогестагена (от 0 до 2 и до 3 мг) создает преобладание прогестагенного влияния во второй половине цикла, обеспечивая стабильность стромы эндометрия особенно к концу цикла, а точный режим дозирования обеспечивает надежный контрацептивный эффект и хороший контроль цикла с нейтральным влиянием на систему гемокоагуляции/фибринолиза.

Эстрадиола валерат — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула

Содержание

Структурная формула

Русское название

Эстрадиола валерат

Английское название

Estradiol valerate

Латинское название вещества Эстрадиола валерат

Oestradioli valeras (род. Oestradioli valeratis)

Химическое название

Oestradioli valeratis

Брутто формула

C23H32O3

Фармакологическая группа вещества Эстрадиола валерат

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие эстрогенное.

Фармакология

Восполняет недостаточную выработку эндогенных эстрогенов. Регулирует обмен жиров, белков и углеводов, водно-электролитный баланс, понижает уровень холестерина ЛПНП в крови; вызывает пролиферативные изменения в эндометрии, предотвращает уменьшение массы костей и остеопороз. Купирует соматические, психические и другие климактерические симптомы в периоды пре- и постменопаузы или после овариэктомии.

Применение вещества Эстрадиола валерат

Эстрогенная недостаточность (климакс, постменопаузный период, овариэктомия при доброкачественных заболеваниях, лучевая кастрация), ассоциированная с вазомоторными симптомами (приливы, головная боль), нарушением сна, депрессивными состояниями, раздражительностью, нервозностью, повышенной потливостью, головокружением; гипестезия мочевого пузыря; дегенеративные изменения кожи и слизистых оболочек; профилактика остеопороза в климактерическом периоде.

Противопоказания

Гиперчувствительность, гиперплазия эндометрия, эндометриоз, миома, рак молочной железы или подозрение на него, другие гормонозависимые новообразования или подозрение на них, доброкачественные или злокачественные опухоли печени (в т.ч. в анамнезе), тяжелые нарушения функции печени, тромбоэмболические процессы (в т.ч. в анамнезе), сахарный диабет, врожденные нарушения жирового обмена, гипертриглицеридемия, синдромы Дубина-Джонсона и Ротора, вагинальные кровотечения неясного генеза, отосклероз с обострением в период предыдущей беременности, беременность, грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Эстрадиола валерат

Головная боль, тошнота, маточные кровотечения, обострение эндометриоза, диспепсия, ощущение напряженности в молочных железах, увеличение массы тела, стимуляция роста гормонозависимых новообразований, кожная пигментация в виде пятен.

Взаимодействие

Регулярный прием некоторых ЛС (барбитураты, фенилбутазон, гидантоин, рифампицин, ампициллин и др.) может приводить к снижению эффективности. Возможно изменение потребности в пероральных гипогликемических ЛС.

Способ применения и дозы

Внутрь, ежедневно, по 1 драже в течение 21 дня, затем недельный перерыв. Курс — 6 мес.

Меры предосторожности

Перед началом лечения необходимо пройти общее и гинекологическое обследование, включая обследование молочных желез.

Прием препарата необходимо немедленно прекратить в следующих случаях: возникновение впервые мигренеподобной или частое возникновение необычно сильной головной боли, нарушение восприятия (расстройства зрения, слуха), первые признаки тромбофлебита или тромбоэмболических явлений (необычные боли в ногах или опухание ног, колющие боли при дыхании или кашель неясной этиологии), затруднение дыхания и ощущение боли в грудной полости, запланированные операции (за 6 нед до операции), иммобилизация (например после несчастных случаев), возникновение желтухи, гепатита, появление зуда по всему телу, учащение эпилептических припадков, сильное повышение АД.

Если возникают маточные кровотечения, необходимо обратиться к врачу с целью выяснения их причины.

Торговые названия с действующим веществом Эстрадиола валерат

Обзор терапевтических возможностей комбинированного орального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-7-39-44

Обзор терапевтических возможностей комбинированного орального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест

О.И. ЛИСИЦЫНА, Е.Г. ХИЛЬКЕВИЧ

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации: 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Информация об авторах:

Учитывая, что частота абортов в России на сегодня остается достаточно высокой, на первый план выходит стратегия регулирования фертильности путем оказания консультативной помощи по поводу контрацепции женщинам различного возраста. Доказано, что комбинированные оральные контрацептивы являются наиболее эффективным методом предотвращения наступления нежелательной беременности. Инновационный комбинированный оральный контрацептив, содержащий эстрадиола валерат (ЭВ) и диеногест (ДНГ), в динамическом режиме обеспечивает эффективное торможение овуляции и достаточный контроль цикла. ДНГ/ЭВ имеет высокую эффективность, приемлемость и переносимость и может успешно применяться у сексуально активных женщин, нуждающихся в контрацепции, вне зависимости от их возраста. Как и любой современный контрацептив, указанный препарат обладает целым арсеналом выраженных терапевтических возможностей, которые могут быть использованы в реальной клинической практике. Кроме того, комбинация ЭВ и ДНГ является высокоэффективным средством в терапии меноррагий. Процент пациенток, у которых лечение было успешным и привело к снижению менструальной кровопотери, оказался высоким. Эффективность препарата подтверждается уже при кровотечении отмены в конце первого лечебного цикла и продолжает постепенно нарастать при дальнейшем приеме.

Ключевые слова: эстрадиола валерат, диеногест, гормональная контрацепция, меноррагия

Для цитирования: Лисицына О.И., Хилькевич Е.Г. Обзор терапевтических возможностей комбинированного орального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест. Медицинский совет. 2019; 7: 39-44. РО!: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-7-39-44.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Overview of the therapeutic possibilities of combined oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest

Olga I. LISITSYNA, Elena G. KHILKEVICH

National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of Russia: Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia

About the authors:

Лисицына Ольга Игоревна — ординатор Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения

Российской Федерации; тел.: +7 (916) 719-54-06; e-mail: [email protected] Хилькевич Елена Григорьевна — д.м.н., врач акушер-гинеколог хирургического отделения Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный

здравоохранения Российской Федерации; тел.: +7 (495) 438-77-83; e-mail: [email protected]

медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства

Lisitsyna Olga Igorevna — intern of General Surgery, National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Healthcare of Russia;

tel.: +7 (916) 719-54-06; e-mail: [email protected]

Khilkevich Elena Grigorevna — leading researcher of General Surgery, National Medical Research Center of Obstetrics,

Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Healthcare of Russia; tel.: +7 (495) 438-77-83; e-mail: [email protected]

ABSTRACT

Taking into account that the frequency of abortions in Russia today remains quite high, the strategy of fertility regulation through the provision of contraceptive advice to women of various ages comes to the fore. It has been proven that combined oral contraceptives are the most effective method of preventing unwanted pregnancies. An innovative combination of oral contraceptives containing estradiol valerate (EV) and dienogest (DNG) dynamically provides effective inhibition of ovulation and sufficient cycle control. DNG/EV has high efficacy, acceptability and tolerability and can be successfully used in sexually active women in need of contraception, regardless of their age. Like any modern contraceptive, this drug possesses a whole arsenal of pronounced therapeutic possibilities, which can be used in real clinical practice. In addition, the combination of EV and DNG is highly effective in the therapy of menorrhagia. The percentage of patients who had successful treatment and resulted in a decrease in menstrual blood loss was high. The effectiveness of the drug is confirmed by the bleeding of withdrawal at the end of the first treatment cycle and continues to increase gradually with further administration.

Keywords: estradiol valerate, diengest, hormonal contraception, menorrhagia

For citing: Lisitsyna O.I., KhiLkevich E.G. Overview of the therapeutic possibilities of combined oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest. Meditsinsky Sovet. 2019; 7: 39-44. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-7-39-44.

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Планирование семьи — важная медико-социальная проблема, актуальность которой сегодня не снижается. В России этот вопрос стоит особенно остро, поскольку частота абортов остается достаточно высокой. На территории РФ в год совершается свыше 1 млн абортов. ВОЗ признала аборт серьезной проблемой здравоохранения многих стран. Учитывая, что ни один аборт не проходит бесследно для здоровья женщины и является главным повреждающим фактором репродуктивной системы, врачу акушеру-гинекологу необходимо предотвращать каждый случай такой беременности. Тогда наиболее важную профилактическую роль играет стратегия регулирования фертильности — консультативная персонифицированная помощь по поводу контрацепции женщинам различного возраста.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются наиболее эффективным методом предотвращения наступления нежелательной беременности. С момента открытия первого гормонального контрацептива прошло уже более 50 лет. За эти годы были достигнуты значительные успехи в разработке новых противозачаточных технологий: переход от высокодозированных КОК к низ-кодозированным препаратам, создание контрацептивных средств, включающих идентичные натуральным эстрогены и высокоселективные прогестагены, разработан фазный режим использования контрацептивов. Так, переход от этинилэстрадиола к натуральным эстрогенам в составе КОК позволил избежать ряда нежелательных эффектов, связанных непосредственно с этинильным радикалом, и в частности отрицательное воздействие на липидный профиль, появление желудочно-кишечных и психоэмоциональных расстройств, повысил безопасность и переносимость указанных препаратов [1]. В свою очередь, переход к динамичному режиму дозирования, с преобладанием эстрогенов в начальной фазе цикла и прогестагена в середине и конце цикла, решил проблему контроля менструального цикла и повысил приемлемость использования гормональной контрацепции [2, 3].

Так, в результате ряда тщательных научных исследований был разработан комбинированный оральный контрацептив, в состав которого входит эстроген, идентичный натуральному, — эстрадиола валерат (ЭВ) и гестаген 4-го поколения — ДНГ. Указанный препарат применяют в соответствии с динамическим режимом дозирования, приближенного к колебаниям гормонов в естественном цикле. Каждый 28-дневный цикл включает 3 мг ЭВ в 1-й и 2-й дни использования контрацептива; 2 мг ЭВ и 2 мг ДНГ в 3-7-й дни; 2 мг ЭВ и 3 мг ДНГ в 8-24-й дни и 1 мг только ЭВ в 25-й и 26-й дни. На 27-й и 28-й дни использования контрацептива принимаются неактивные таблетки, содержащие плацебо. В начале приема препарата количество эстрогена постепенно нарастает, что обеспечивает начало пролиферации эндометрия, и повышается чувствительность рецепторов к прогестерону, а к середине цикла преобладающим становится ДНГ, обеспечивающий стабильность стромы [3].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ, БЕЗОПАСНОСТЬ И ПРИЕМЛЕМОСТЬ КОМБИНИРОВАННОГО ОРАЛЬНОГО КОНТРАЦЕПТИВА, содержащего ЭВ И ДНГ

Сегодня выбор метода контрацепции в значительной мере определяется тем, насколько он эффективен в предупреждении нежелательной беременности. Эффективность ДНГ/ЭВ изучена в значительном количестве исследований, проведенных среди женщин разных стран по всему миру. Все исследования проводили с участием здоровых женщин от 18 до 50 лет, нуждающихся в контрацепции. Скорректированный индекс Перля не превышал 0,4. Был сделан вывод, что ДНГ/ЭВ является высокоэффективным контрацептивным препаратом у женщин в возрасте от 18 до 50 лет [4, 5].

В проспективном когортном исследовании IЫДБ-SCORE, включавшем 50 203 участницы, изучалась контрацептивная эффективность комбинации ЭВ и ДНГ в сравнении с КОК, содержащими левоноргестрел, и другими

КОК. Был сделан вывод, что эффективность контрацепции не имеет значимых отличий во всех трех группах при типичном применении. Кроме того, авторы заключили, что длительный прием оральных контрацептивов полностью безопасен с точки зрения восстановления фертильности после прекращения приема препарата [6].

Безопасность ДНГ/ЭВ подтверждена в значительном количестве исследований. Так, в проспективном ко-гортном исследовании INAS-SCORE, включавшем 50 203 участницы, доказано, что прием КОК, содержащих ЭВ и ДНГ, ассоциирован со схожим или более низким риском развития кардиоваскулярных осложнений в сравнении с КОК, содержащими левоноргестрел, и другими оральными контрацептивами [7]. В других исследованиях также показано, что препарат, содержащий ЭВ и ДНГ, имеет аналогичное или меньшее влияние на гемостаз по сравнению с монофазными КОК, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел [8, 9]. Авторы отмечают, что прием ЭВ/ ДНГ сопровождался значительно меньшим увеличением уровня Р-димера (37% против 88% для ЭВ/ДНГ и этини-лэстрадиола/левоноргестрела соответственно) и менее выраженным ростом уровня протромбина и фибриногена [9]. Дополнительно показано, что ДНГ/ЭВ практически не оказывает тромбофилического влияния на прокоагулянт-ное и тромбоцитарное звенья системы гемостаза, снижает уровень ЛПНП и повышает уровень ЛПВП, улучшая их соотношение по сравнению с другими оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол, тем самым снижает риск возникновения тромбоэмболических и ате-росклеротических осложнений [10]. Комбинация ЭВ/ДНГ безопасна и с точки зрения влияния на эндометрий. Исследование с участием 218 женщин, которым была проведена биопсия эндометрия после 20 циклов использования указанного КОК, продемонстрировало отсутствие случаев гиперплазии эндометрия или малигнизации, а более чем в 80% случаев определялся атрофический, неактивный или секреторный эндометрий [11].

Стоит отметить, что сокращение безгормонального интервала до 2 дней при применении ДНГ/ЭВ по сравнению со стандартным 7-дневным перерывом у большинства комбинированных оральных контрацептивов способствует значительному снижению выраженности симптомов, связанных с отменой гормонов в этот период, таких как головная и тазовая боль, отечность и напряжение в молочных железах, что положительно влияет на приверженность пациенток данному методу контрацепции [12, 13].

В ряде случаев значительное влияние на показатели приверженности пациенток методу гормональной контрацепции оказывает появление незапланированного межменструального кровотечения. Так, например, частота прекращения приема пациентками прогестиновых оральных контрацептивов выше, чем для КОК. При этом для КОК указанный показатель имеет обратную зависимость от дозы этинилэстрадиола. Причем частота прекращения приема препарата выше у КОК, содержащих очень низкие дозы ЭЭ, по сравнению с препаратами с более высокой дозой эстрогена [14]. Следует подчеркнуть, что согласно исследованиям только 2,5% женщин отказывается от

приема ДНГ/ЭВ в связи с межменструальными кровянистыми выделениями [5].

Кроме того, авторы международного исследования CONTENT показали не только хорошую приемлемость КОК, содержащего ЭВ/ДНГ, но и высокую удовлетворенность женщин, использующих данный контрацептив, в первый год применения по сравнению с прогестиновы-ми контрацептивами после перехода с КОК, содержащего этинилэстрадиол [15].

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

КОМБИНАЦИИ ЭВ/ ДНГ С ЦЕЛЬЮ

КОНТРАЦЕПЦИИ

На сегодняшний день в России зарегистрированы два показания к применению ДНГ/ЭВ: пероральная контрацепция и лечение обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии. Следует отметить, что назначение оральных контрацептивов должно производиться строго по показаниям в соответствии с медицинскими критериями приемлемости для использования методов контрацепции.

Итак, кому может быть назначен препарат, содержащий ДНГ/ЭВ, с целью контрацепции?

1. Сексуально активным женщинам репродуктивного возраста.

Указанный контрацептив зарекомендовал себя как эффективный и приемлемый препарат с высоким профилем безопасности. Кроме того, стоит отметить его дополнительные свойства. Согласно результатам исследований, прием комбинации ЭВ/ДНГ в течение 3 месяцев способствует значительному снижению pH влагалища (р = 0,008) и более активному росту лактофлоры [16, 17]. Также показано, что прием комбинации ЭВ/ДНГ в течение 12 месяцев способствует восстановлению барьерных и вязко-эластических свойств кожи, нормализации ее регенераторного потенциала у пациенток от 35 до 50 лет, что придает видимый эстетический эффект [18]. Учитывая метаболическую нейтральность ЭВ, указанный препарат может быть назначен женщинам любого возраста, нуждающимся в контрацепции. В исследовании, включавшем 102 участницы в возрасте от 25 до 45 лет, показано, что прием комбинации ЭВ/ДНГ в течение 6 месяцев значительно улучшает качество жизни женщины и благотворно влияет на ее сексуальную функцию (снижается необходимость в дополнительном использовании лубрикантов, увеличивается уровень наслаждения) [19]. Кроме того, прием орального контрацептива ЭВ/ДНГ в течение 12 месяцев у пациенток в период перименопаузы способствует сохранению композиции тела и снижению среднего содержания жира в организме в сравнении с группой контроля [20].

2. Женщинам с СПКЯ, инсулинорезисгентностью и повышенной массой тела.

Известно, что состояние углеводного обмена зависит от уровня половых гормонов, которые оказывают контрин-сулярное действие. Тогда особое значение приобретает выбор оптимального метода контрацепции у женщин

с повышенной массой тела и инсулинорезистентностью. Комбинация ЭВ/ДНГ может быть предложена подобным пациенткам. В исследованиях показано, что у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) применение КОК, содержащего ЭВ и ДНГ, в течение трех циклов не воздействует на массу тела и оказывает положительное влияние на углеводный обмен, снижает средние показатели инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе [21, 22]. Кроме того, показано, что прием комбинации ЭВ с ДНГ в течение трех циклов у здоровых женщин не сопровождается изменением показателей углеводного обмена в отличие от приема комбинации 30 мкг этинилэстрадиола с хлормадинона ацетатом [22].

Также исследователи отмечают положительное влияние терапии ЭВ/ДНГ на выраженность акне и симптомов гиперандрогении у молодых женщин с СПКЯ. Авторы полагают, что наблюдаемые эффекты связаны с: 1) стимуляцией выработки глобулина, связывающего половые гормоны, приводящей к снижению уровня биодоступного тестостерона, 2) конкурентным ингибирова-нием 5а-редуктазы, 3) снижением выработки яичниковых андрогенов и 4) снижением выработки андрогенов надпочечниками.Так, описанные механизмы приводят к снижению продукции кожного сала и роста волос [23].

3. Женщинам, прошедшим хирургическое лечение по поводу эндометриоза.

В мультицентровом рандомизированном исследовании, включавшем 78 участниц, показано, что назначение комбинации ЭВ/ДНГ в течение 9 месяцев после хирургического вмешательства по поводу эндометриоза также эффективно (р = 0,417) в улучшении качества жизни и предотвращении рецидива симптомов хронической тазовой боли, как и терапия аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона [24].

Кроме того, в зарубежном пилотном исследовании показано, что назначение ДНГ/ЭВ в течение 24 недель приводит к выраженному снижению симптомов тазовой боли (в период менструации и межменструальный промежуток) и диспареунии, а также значительно повышает качество жизни у женщин с эндометриозом. ДНГ, входящий в состав препарата, снижает неоангио-генез и пролиферацию клеток в участках, пораженных эндометриозом. Авторы предполагают, что наблюдаемые эффекты были связаны с совокупным поддержанием концентрации ДНГ около 2,2 мг/сут, что сопоставимо с утвержденной для лечения эндометриоза дозой 2 мг/сут. Так, изучение возможности назначения ДНГ/ЭВ с целью лечения эндометриоза является перспективным направлением и требует дополнительных исследований [25].

4. Женщинам, прошедшим хирургическое лечение по поводу доброкачественных кист яичников.

По мнению отечественных авторов, комбинация ЭВ/ ДНГ, как указано выше, обеспечивает высокую эффективность контрацепции и контроль менструального цикла и, как следствие, снижает вероятность послеоперационного рецидива после хирургического удаления

кист яичников. В своем исследовании они показали, что послеоперационное использование ДНГ/ЭВ регулярно не менее 7 циклов по сравнению с группой плацебо снижает риск рецидивов кист яичников на 18,4% [26].

5. Женщинам, прошедшим хирургическое лечение по поводу полипов эндометрия.

Использование КОК с гестагеном, обладающим анти-пролиферативным потенциалом, помимо надежной контрацепции, позволяет получить дополнительное неконтрацептивное преимущество — достоверное снижение частоты рецидива полипов эндометрия, экспресси-рующих рецепторы к эстрогенам и прогестерону. Так, отечественные авторы в своем исследовании, включавшем 184 женщины, показали, что применение комбинации ЭВ/ДНГ с целью контрацепции после полипэктомии достоверно снижает частоту рецидива полипов эндометрия, экспрессирующих рецепторы к половым стероидам (32,8% случаев рецидивов на фоне барьерной контрацепции против 0,8% в группе получавших ЭВ/ ДНГ). Авторы заключают, что наблюдаемый эффект может быть обусловлен преимущественным влиянием ДНГ, входящего в состав препарата [27]. Кроме того, следует отметить, что по результатам пилотных исследований назначение комбинации ЭВ/ ДНГ на этапе до проведения офисной гистероскопии и полипэктомии значительно улучшает степень визуализации полости матки и сокращает время операции, что способствует увеличению уровня удовлетворенности как пациентки, так и хирурга [28, 29].

6. Женщинам с заболеваниями молочных желез, в частности с фиброзно-кистозной доброкачественной дис-плазией молочных желез и мастодинией.

Согласно исследованиям, комбинацию ЭВ/ДНГ можно рассматривать как приемлемый метод контрацепции для женщин с фиброзно-кистозной доброкачественной дисплазией молочных желез и мастодинией. Авторы показали, что через 3 месяца использования орального контрацептива, содержащего ЭВ/ДНГ, было достигнуто достоверное снижение интенсивности мастодинии, а через 6 месяцев наблюдения большинство (61,5%) женщин отмечали ее отсутствие. Ультразвуковое исследование также показало положительную динамику: протоковая сеть стала менее выраженной, диаметр млечных протоков не превышал норму, содержимое в просвете отсутствовало. Помимо этого, наблюдали регресс кист, большинство кист диаметром до 10,0 мм регрессировали полностью [30].

7. Женщинам с менструальной мигренью.

Согласно Международной классификации головной боли, менструальную мигрень диагностируют при достоверно выявленных доказательствах того, что на протяжении по меньшей мере трех последовательных циклов приступы мигрени возникали исключительно в день 1 ± 2 (от дня -2 до дня 3) менструации по крайней мере в двух из трех циклов и не возникали в другие периоды. В среднем около 14% женщин страдают мигренью исключительно во время менструаций [31]. RosseLLa Ыарр1 с соавторами в своем пилотном исследовании доказа-

ли, что использование комбинации ЭВ/ДНГ в течение 6 циклов достоверно снижает количество, интенсивность и продолжительность приступов головной боли в сравнении с теми же показателями у женщин до начала терапии (р < 0,001) [32].

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИИ ЭВ/ДНГ В ТЕРАПИИ МЕНОРРАГИИ

Другим зарегистрированным показанием к применению ДНГ/ЭВ является терапия обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии. Известно, что нормальная длительность менструального кровотечения составляет 3-7 дней, а общая кровопотеря колеблется в пределах от 40 до 80 мл. Тогда, о меноррагии говорят при длительности кровяных выделений более 7 дней и кровопотере более 80 мл [33]. На сегодня представлены результаты трех крупных плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, подтверждающих эффективность и безопасность применения ЭВ/ДНГ с целью лечения меноррагии у женщин. Исследования проводились в Америке, Европе, Австралии и Азии. Средние значения снижения менструальной кровопотери были значительно ниже в группах лечения в сравнении с группами плацебо (63,5 и 24,8%; р < 0,0001; 70,6 и 18,7%; р < 0,001; 79,2 и 7,4%). Ответ на проводимую терапию был

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

быстрым, большинство пациенток отметили значительное снижение менструальной кровопотери с первого менструального кровотечения после начала приема. Значительные улучшения параметров определяемых маркеров метаболизма железа наблюдались только в группе ЭВ/ДНГ [34-37]. Следует отметить, что терапия ЭВ/ДНГ у женщин с тяжелыми маточными кровотечениями способствует восстановлению производительности труда на 46,0% по сравнению с 15,1% в группе плацебо, а также повседневной активности на 55,6% по сравнению с 30,8% в группе плацебо [38].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комбинированный оральный контрацептив, содержащий ЭВ и ДНГ, в динамическом режиме обеспечивает эффективное торможение овуляции и достаточный контроль цикла. ДНГ/ЭВ имеет доказано высокую эффективность, приемлемость и переносимость и может успешно применяться у сексуально активных женщин, нуждающихся в контрацепции, вне зависимости от их возраста. Как и любой современный контрацептив, указанный препарат обладает целым арсеналом выраженных терапевтических возможностей, которые могут оказаться полезными в реальной клинической практике. Кроме того, комбинация ЭВ и ДНГ является высокоэффективным средством в терапии меноррагий. ©

Поступила/Received 29.12.2018

Sitruk-Ware R. and Nath A. Metabolic effects of contraceptive steroids. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2011;12(2):63-75.

Прилепская В.Н., Межевитинова Е.В., Иванова Е.А., Сасунова Р.А., Набиева К.Р., Летуновская А.Б. Эволюция гормональной контрацепции. Медицинский совет. 2011;7-8:61-64. [Prilepskaya V.N., Mezhevitinova E.V, Ivanova E.A., Sasunova R.A., Nabieva K.R., Letunovskaya A.B. Hormonal contraception evolution. Medical Council [Medicinskijsovet]. 2011;7-8:61-64.] (In Russ.) Graziottin A. The shorter, the better: A review of the evidence for a shorter contraceptive hormone-free interval. Eur. J. Contracept. Reprod. Heal. Care. 2016;21:93-105. Yu Q., Huang Z., Ren M., Chang Q., Zhang Z., and Parke S. Contraceptive efficacy and safety of estradiol valerate/dienogest in a healthy female population: A multicenter, open-label, uncontrolled phase iii study. Int.J. Womens. Health. 2018;10:257-266. Palacios S., Wildt L., Parke S., Machlitt A., Römer T., and Bitzer J. Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol valerate/dienogest): A Phase III trial. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010;149(1):57-62.

Barnett C., Hagemann C., Dinger J., Do Minh T., and Heinemann K. Fertility and combined oral contraceptives — unintended pregnancies and planned pregnancies following oral contraceptive use — results from the INAS-SCORE study. Eur J Contracept Reprod Heal. Care. 2017;22(1):17-23. Dinger J., Do Minh T. and Heinemann K. Impact of estrogen type on cardiovascular safety of combined oral contraceptives. Contraception. 2016;94(4):328-339. Raps M., Rosendaal F., Ballieux B., Rosing J., Thomassen S., Helmerhorst F. and van

Vliet H. Resistance to APC and SHBG levels during use of a four-phasic oral contraceptive containing dienogest and estradiol valerate: A randomized controlled trial. J. Thromb. Haemost. 2013;11(5):855-861.

9. Klipping C., Duijkers I., Parke S., Mellinger U., Serrani M., and Junge W. Hemostatic Effects of a Novel Estradiol-Based Oral Contraceptive. Drugs R. D, 2011;11(2):159-170.

10. Линников В.И., Бондаренко Н.И. Влияние оральных контрацептивов на систему гемостаза и метаболизм липидов. Таврический медико-биологический вестник. 2011;14(3:1:55):141-143. [Linnikov V.I., Bondarenko N.I. Influence of oral contraceptives on hemostasis system and lipid metabolism. Taurida medical biological bulletin [Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik]. 2011;14(3:1:55):141-143.] (In Russ.)

11. Bitzer J., Parke S., Roemer T., and Serrani M. Endometrial safety of an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest. Int J Womens Heal. 2011;3:127-32.

12. Jensen J., Parke S., Mellinger U., Serrani M., and Mabey R. Hormone withdrawal-associated symptoms: comparison of oestradiol valerate/ dienogest versus ethinylestradiol/norgestimate. Eur J Contracept Reprod Heal. Care, 2013;18(4):274-283.

13. Maclas G., Merki-Feld G.S., Parke S., Mellinger U., and Serrani M. Effects of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate/ dienogest on hormone withdrawal-associated symptoms: Results from the multicentre, randomised, double-blind, active-controlled HARMONY II study. J. Obstet. Gynaecol. (Lahore), 2013;33(6):591-6.

14. Gallo M., Nanda K., Grimes D., Lopez L., and Schulz K. 20 |jg versus >20 |jg estrogen combined oral contraceptives for

contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2013;1(8):CD003989.

15. Briggs P., Serrani M., and Vogtlander K. Continuation rates , bleeding profile acceptability , and satisfaction of women using an oral contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest versus

a progestogen-only pill after switching from an ethinylestradiol-containing pill in a real. Int. J. Women’s Heal. 2016;8:477-487.

16. Nappi R.E., Serrani M., and Jenen J.T. Noncontraceptive benefits of the estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: A review of the literature. Int. J. Womens. Health. 2014;6(1):167-175.

17. De Seta F., Restaino S., Banco R., Conversano E., De Leo R., Tonon M., Maso G., Barbati G., and Lello S. Effects of estroprogestins containing natural estrogen on vaginal flora. Gynecol. Endocrinol. 2014;30(11):830-835.

18. Юцковская Я.А., Дворянинова И.Е., Золотова О.И., Суханова А.С. Возможности улучшения качества кожи у женщин. Результаты клинического исследования влияния препарата клайра на кожу женщин разных возрастных групп. Проблемы репродукции. 2014;5:43-51. [Yutskovskaya Ya.A., Dvoryaninova I.E., Zolotova O.I., Sukhanova A.S. Possibilities to improve skin quality in women. Results of clinical study of the effect of the Olaira drug on the skin of women of different age groups. Reproduction problems [Problemy reprodukcii], 2014;5:43-51.] (In Russ.)

19. Di Carlo C., Gargano V., De Rosa N., Tommaselli G.A., Sparice S., and Nappi C. Effects of estradiol valerate and dienogest on quality of life and sexual function according to age. Gynecol. Endocrinol. 2014;30(12):925-928.

20. Paoletti A.M., Lello S., Di Carlo C., Orru M., Malune M.E., Neri M., Pilloni M., Zedda P., Dalterio

1

2.

3

4.

5

6.

M.N., Motzo C., MeLis G.B., and Cagnacci A. Effect of Estradiol valerate plus dienogest on body composition of healthy women in the menopausal transition: A prospective one-year evaluation. Gynecol. Endocrinol. 2016;32(1):61-64.

21. De Leo V., Fruzzetti F., Musacchio M.C., ScoLaro V., Di Sabatino A., and Morgante G. Effect of a new oral contraceptive with estradiol valerate/ dienogest on carbohydrate metabolism. Contraception. 2013;88:364-368.

22. Grandi G., Piacenti I., VoLpe A., and Cagnacci A. Modification of body composition and metabolism during oral contraceptives containing non-androgenic progestins in association with estradiol or ethinyl estradiol. Gynecol Endocrinol. 2014;30(9):676-80.

23. Di Carlo C., Gargano V., Sparice S., TommaseLLi G.A., BifuLco G., and Nappi C. Effects of an oral contraceptive containing estradioL vaLerate and dienogest on circuLating androgen LeveLs and acne in young patients with PCOS: an observationaL preLiminary study. Gynecol Endocrinol. 2013;29(12):1048-1050.

24. Granese R., Perino A., CaLagna G., Saitta S., De Franciscis P., CoLacurci N., TrioLo O., and CucineLLa G. Gonadotrophin-reLeasing hormone anaLogue or dienogest pLus estradioL vaLerate to prevent pain recurrence after Laparoscopic surgery for endometriosis : a muLti-center randomized triaL. Acta Obs. Gynecol Scand. 2015;94(6):637-45.

25. Grandi G., XhoLLi A., NapoLitano A., PaLma F., and Cagnacci A. PeLvic pain and quaLity of Life of women with endometriosis during quadriphasic estradioL vaLerate/dienogest oraL contraceptive: A patient-preference prospective 24-week piLot study. Reprod. Sci. 2015;22(5):626-632.

26. Семыкин А.Н., Гололобова В.А., Чуприна Н.Г., Пастушкова О.В., Минькова Е.В. Эффективность противорецидивной терапии комбинированным оральным контрацептивом клайра после лапароскопического удаления кист яичников.

Проблемы репродукции, 2013;5:47-48. [Semykin A.N., GoLoLobova V.A., Chuprina N.G., Pastushkova O.V., Min’kova E.V. Efficiency of anti-reLapsing therapy with combined oraL contraceptive OLaira after Laparoscopic removaL of ovarian cysts. Reproduction problems [Problemy reprodukcii], 2013;5:47-48.] (In Russ.)

27. Михельсон А.Ф., Феоктистова Т.Е., Лебеденко Е.Ю., Михельсон А.А., Синельник Е.А., Акименко М.А. Влияние комбинации эстрадиола валерата и диеногеста на частоту рецидивов гормончув-ствительных полипов эндометрия. Доктор.Ру, 2016;124(7):27-31. [MikheLson A.F., Feoktistova T.E., Lebedenko E.Yu., MikheLson A.A., SineLnik E.A., Akimenko M.A. Influence of the combination of estradioL vaLerate and dienogest on the frequency of recurrence of hormone-sensitive endometriaL poLypes. Doctor.ru, 2016;124(7):27-31.] (In Russ.)

28. BifuLco G., Di Spiezio Sardo A., De Rosa N., Greco E., SpineLLi M., Di CarLo C., TommaseLLi G.A.,

and Nappi C. The use of an oraL contraceptive containing estradioL vaLerate and dienogest before office operative hysteroscopy: A feasibiLity study. Gynecol. Endocrinol, 2012;28(12):949-955.

29. CicineLLi E., Pinto V., Ouattromini P., Fucci M.R., Lepera A., MitoLa P.C., CicineLLi M.V., Annarita F., and TineLLi R. EndometriaL Preparation With EstradioL PLus Dienogest (OLaira) for Office Hysteroscopic PoLypectomy: Randomized PiLot Study. J. Minim. Invasive Gynecol., 2012;19(3):356-359.

30. Леонидова Т.Н., Микова В.Н. Гормональная контрацепция и маммологические риски. Доктор. Ру, 2016;120(3):15-17. [Leonidova T.N., Mikova V.N. HormonaL contraception and mammoLogicaL risks. Doctor.ru, 2016;120(3):15-17.] (In Russ.)

31. Vetvik K.G., MacGregor E.A., Lundqvist C., and RusseLL M.B. SeLf-reported menstruaL migraine in the generaL popuLation. J. Headache Pain, 2010;11:87-92.

32. Nappi R.E., Terreno E., Sances G., Martini E., Tonani S., Santamaria V., TassoreLLi C., and SpiniLLo A.

Effect of a contraceptive piLL containing estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) in women with menstrually-related migraine (MRM). Contraception. 2013;88(3):369-375.

33. Доброхотова Ю.Э., Ибрагимова Д.М., Гришин И.И. Меноррагия: есть ли пути решения? Медицинский совет, 2016;12:12-13. [Dobrokhotova Yu.E., Ibragimova D.M., Grishin I.I. Menorrhagia: are there any ways of solution? Medical Council [Medicinskij sovet], 2016;12:12-13.] (In Russ.)

34. Jensen J.T., Parke S., Mellinger U., MacHlitt A., Fraser I.S. Effective treatment of heavy menstrual bleeding with estradiol valerate and dienogest: A randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2011;117(4):777-87.

35. Yu O., Zhou Y., Suturina L., Jaisamrarn U., Lu D., Parke S. Efficacy and Safety of Estradiol Valerate/ Dienogest for the Management of Heavy Menstrual Bleeding: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Phase III Clinical Trial. J. Women’s Heal. 2018;27(10):1225-1232.

36. Fraser I.S., Parke S., Mellinger U., MacHlitt A., Serrani M., Jensen J. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding without organic cause: Pooled analysis of two multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled trials of oestradiol valerate and dienogest. Eur. J. Contracept. Reprod. Heal. Care. 2011;16(4):258-69.

37. Fraser I.S., Romer T., Parke S., Zeun S., Mellinger U., MacHlitt A., Jensen J.T. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding with an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest: A randomized, double-blind Phase III trial. Hum. Reprod. 2011;26(10):2698-708.

38. Wasiak R., Filonenko A., Vanness D.J., Law A., Jeddi M., Wittrup-Jensen K.U., Stull D.E., Siak S., Jensen J.T. Impact of Estradiol Valerate/Dienogest on Work Productivity and Activities of Daily Living in Women with Heavy Menstrual Bleeding. J. Women’s Heal. 2013;22(4):378-384.

Компания «РепРент» предоставляет весь спектр услуг по аренде медицинских представителей, проведению независимого аудита, а также по выводу продуктов на рынки России.

Эстрадиола валерат и диеногест в гормональной контрацепции приемлемость и эффективность в реальной клинической практике | Довлетханова

1. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. Под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016: 885-894.

2. Клинические рекомендации «Акушерство и гинекология». Под ред. Г.М. Савельевой, В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. 4-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016, 1024 с.

3. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Назарова Н.М. и др. Гормональная контрацепция. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011, 256 с.

4. Комплексная оценка эффективности, переносимости и безопасности комбинированного гормонального контрацептива третьего поколения. Межевитинова Е.А., Бурлев В.А., Набиева К.Р., Ильясова Н.А., Иноземцева Е.А. Медицинский совет. 9, 2015: 54–61.

5. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 3rd ed. Geneva: World Health Organization, 2004.

6. Heavy Menstrual Bleeding. Division of Blood Disorders, National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/ncbddd/women/menorrhagia.html/.

7. Ahrendt HJ et al. Contraception, 2009; 80(5): 436–444.

8. Laura M. Borgelt, PharmD and Chad W. Martell, PharmD. Estradiol Valerate/Dienogest: A Novel Combined Oral Contraceptive. Clinical Therapeutics, 34, 1, 2012: 37–45.

9. Nappi RE, Terreno E, Sances G, Martini E, Tonani S, Santamaria V, Tassorelli C, Spinillo A. Effect of a contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) in women with menstrually-related migraine (MRM). Contraception. 2013 Sep; 88(3): 369–75. doi: 10.1016/j.contraception.2013.02.001. Epub 2013 Feb 28.

10. Fast Facts for Your Health: Menorrhagia. National Women’s Health Resource Center (NWHRC), Washington, D.C. http://www.healthywomen.org.

11. Briggs P, Serrani M, Vogtländer K, Parke S. Continuation rates, bleeding profile acceptability, and satisfaction of women using an oral contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest versus a progestogen-only pill after switching from an ethinylestradiol-containing pill in a real-life setting: results of the CONTENT study. Int J Womens Health. 2016 Sep 15; 8: 477-487. Collection 2016.

12. Macìas G, Merki-Feld GS, Parke S, Mellinger U, Serrani M. Effects of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate/dienogest on hormone withdrawal-associated symptoms: results from the multicentre, randomised, double-blind, active-controlled HARMONY II study. J Obstet Gynaecol. 2013 Aug; 33(6): 591-6. doi: 10.3109/01443615.2013.800851.

13. Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductiveage. FIGO Working Group on Menstrual Disorders. Int J Gynaecol Obstet. 2011, 113: 3–13.

14. Macìas G1, Merki-Feld GS, Parke S, Mellinger U, Serrani M. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Heavy menstrual bleeding. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Press; 2007.

15. Heavy menstrual bleeding. Quality standard. NICE /nice.org.uk/guidance/qs47. 2013.

16. Effect of a new oral contraceptive with estradiol valerate/dienogest on carbohydrate metabolism. Vincenzo De Leoa, Franca Fruzzettib, Maria Concetta Musacchioa, Valeria Scolaroa, Alessandra Di Sabatinoa, Giuseppe Morgantea. Contraception, 2013, 88: 364–368.

17. Phillip CS, Faiz A, Dowling NF, Beckman M, Owens S, Ayers C, Bachmann G. Development of a screening tool for identifying women with menorrhagia for hemostatic evaluation. American Journal of Obstetrics & Gynecology 2008; 198: 163.e1–163.e8.

18. Ahrendt H-J, Makalova D, Parke S, Mellinger U, Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a 7-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyles tradiol/ levonorgestrel. Contraception 2009; 80: 436-44.

Эффективность применения комбинированных оральных контрацептивов, эстрадиола валерата и антагониста гонадотропин-рилизинг гормона с целью программирования циклов ЭКО

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Изучить эффективность программирования индуцированного цикла с использованием комбинированных оральных контрацептивов (КОК), эстрогенов и антагонистов гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ). Материал и методы. В исследовании приняли участие 135 женщин, которым проводились программы ЭКО/ИКСИ в «НЦАГиП им В.И.Кулакова» Минздрава России. Все пациентки были разделены на 3 группы: 45 пациенток в качестве предварительной подготовки получали КОК (этинилэстрадиол 0,03мг/ дезогестрел 0,15 мг) в течение 14 дней со 2 дня менструального цикла. Последующая стимуляция функции яичников начиналась с 5 дня отмены КОК по стандартному протоколу с антагонистом ГнРГ; 45 женщин получали эстрогены (эстрадиола валерат 4 мг/сутки) с 25 дня предыдущего цикла, который отменяли за день до начала стимуляции функции яичников; 45 пациенткам были назначены антагонисты ГнРГ в раннюю фолликулярную фазу (со 2 дня цикла) с последующим переходом к стандартной стимуляции гонадотропинами по фиксированному протоколу с антагонистами ГнРГ с 5 дня цикла. Результаты. Количество дней предварительной подготовки было значительно больше в группе I, по сравнению с группами II и III -14,0±0; 5,3±0,9; 1,8±1,1, соответственно (р0,05). Заключение. Все три изученные схемы предварительной подготовки к стимуляции в программах ЭКО в протоколах с антагонистом ГнРГ были эффективны в отношении полученных клинических результатов. Программы с предварительной подготовкой эстрогенами и антагонистом ГнРГ имели практически идентичные показатели по количеству дней стимуляции, суммарной дозе введенных гонадотропинов, наступлению беременности и имплантации эмбрионов. Между тем подготовка с антагонистом ГнРГ оказалась значимо эффективнее в отношении частоты наступления беременности и имплантации эмбрионов по сравнению с группой, в которой применялась подготовка КОК.

комбинированные оральные контрацептивы

эстрадиола валерат

антагонист гонадотропин рилизинг гормона

ЭКО

  1. Huirne J.A., Homburg R., Lambalk C.B. Are GnRH antagonists comparable to agonists for use in IVF? Hum. Reprod. 2007; 22(11): 2805-13.
  2. Garcia-Velasco J.A., Bermejo A., Ruiz F., Martinez-Salazar J., Requena A., Pellicer A. Cycle scheduling with oral contraceptive pills in the GnRH antagonist protocol vs the long protocol: a randomized, controlled trial. Fertil. Steril. 2011; 96(3): 590-3.
  3. Grow D., Kawwass J.F., Kulkarni A.D., Durant T., Jamieson D.J., Macaluso M. GnRH agonist and GnRH antagonist protocols: comparison of outcomes among good-prognosis patients using national surveillance data. Reprod. Biomed. Online. 2014; 29(3): 299-304.
  4. Orvieto R., Patrizio P. GnRH agonist versus GnRH antagonist in ovarian stimulation: an ongoing debate. Reprod. Biomed. Online. 2013; 26(1): 4-8.
  5. Copperman A.B., Benadiva C. Optimal usage of the GnRH antagonists: a review of the literature. Reprod. Biol. Endocrinol. 2013; 11: 20.
  6. Hauzman E.E., Zapata A., Bermejo A., Iglesias C., Pellicer A., Garcia-Velasco J.A. Cycle scheduling for in vitro fertilization with oral contraceptive pills versus oral estradiol valerate: a randomized, controlled trial. Reprod. Biol. Endocrinol. 2013; 11: 96.
  7. Sobotka V., Streda R., Mardesic T., Tosner J., Heracek J. Steroids pretreatment in assisted reproduction cycles. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014; 139: 114-21.
  8. Gelbaya T.A., Kyrgiou M., Tsoumpou I., Nardo L.G. The use of estradiol for luteal phase support in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles: a systematic review and meta-analysis. Fertil. Steril. 2008; 90(6): 2116-25.
  9. Younis J.S., Soltsman S., Izhaki I., Radin O., Bar-Ami S., Ben-Ami M. Early and short follicular gonadotropin-releasing hormone antagonist supplementation improves the meiotic status and competence of retrieved oocytes in in vitro fertilization-embryo transfer cycles. Fertil. Steril. 2010; 94(4): 1350-5.
  10. Blockeel C., Riva A., De Vos M., Haentjens P., Devroey P. Administration of a gonadotropin-releasing hormone antagonist during the 3 days before the initiation of the in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatment cycle: impact on ovarian stimulation. A pilot study. Fertil. Steril. 2011; 95(5): 1714-9.
  11. Frydman R., Forman R., Rainhorn J.D., Belaisch-Allart J., Hazout A., Testart J. A new approach to follicular stimulation for in vitro fertilization: programmed oocyte retrieval. Fertil. Steril. 1986; 46(4): 657-62.
  12. Wardle P.G., Foster P.A., Mitchell J.D., McLaughlin E.A., Williams J.A., Corrigan E. et al. Norethisterone treatment to control timing of IVF cycle. Hum. Reprod. 1986; 1(7): 455-7.
  13. Zorn J.R., Boyer P., Guichard A. Never on a Sunday: programming for IVF-ET and GIFT. Lancet. 1987; 1(8529): 385-6.
  14. Gerli S., Remohí J., Partrizio P., Borrero C., Balmaceda J.P., Silber S.J., Asch R.H. 
Programming of ovarian stimulation with norethindrone acetate in 
IVF/GIFT cycles. Hum. Reprod. 1989; 4(7): 746-8.
  15. Kolibianakis E.M., Papanikolaou E.G., Camus M., Tournaye H., Van Steirteghem A.C., Devroey P. Effect of oral contraceptive pill pretreatment on ongoing pregnancy rates in patients stimulated with GnRH antagonists and recombinant FSH for IVF. A randomized controlled trial. Hum. Reprod. 2006; 21(2): 352-7.
  16. Griesinger G., Venetis C.A., Marx T., Diedrich K., Tarlatzis B.C., Kolibianakis E.M. Oral contraceptive pill pretreatment in ovarian stimulation with GnRH antagonists for IVF: a systematic review and meta-analysis. Fertil. Steril. 2008; 90(4): 1055-63.
  17. Andersen A.N., Witjes H., Gordon K., Mannaerts B.; Xpect investigators. Predictive factors of ovarian response and clinical outcome after IVF/ICSI following a rFSH/GnRH antagonist protocol with or without oral contraceptive pre-treatment. Hum. Reprod. 2011; 26(12): 3413-23.
  18. Bermejo A., Iglesias C., Ruiz-Alonso M., Blesa D., Simón C., Pellicer A., García-Velasco J. The impact of using the combined oral contraceptive pill for cycle scheduling on gene expression related to endometrial receptivity. Hum. Reprod. 2014; 29(6): 1271-8.
  19. Rombauts L., Healy D., Norman R.J.; Orgalutran Scheduling Study Group. A comparative randomized trial to assess 
the impact of oral contraceptive pretreatment on follicular growth and hormone profiles in GnRH antagonist-treated patients. Hum. Reprod. 2006; 21(1): 95-103.
  20. Griesinger G., Kolibianakis E.M., Venetis C., Diedrich K., Tarlatzis B. Oral contraceptive pretreatment significantly reduces ongoing pregnancy likelihood in gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles: an updated meta-analysis. Fertil. Steril. 2010; 94(6): 2382-4.
  21. Fanchin R., Salomon L., Castelo-Branco A., Olivennes F., Frydman N., Frydman R. Luteal estradiol pre-treatment coordinates follicular growth during controlled ovarian hyperstimulation with GnRH antagonists. Hum. Reprod. 2003; 18(12): 2698-703.
  22. Cédrin-Durnerin I., Guivarc’h-Levêque A., Hugues J.N.; Groupe d’Etude en Médecine et Endocrinologie de la Reproduction. Pretreatment with estrogen does not affect IVF-ICSI cycle outcome compared with no pretreatment in GnRH antagonist protocol: a prospective randomized trial. Fertil. Steril. 2012; 97(6): 1359-64.
  23. Cédrin-Durnerin I., Bständig B., Parneix I., Bied-Damon V., Avril C., Decanter C., Hugues J.N. Effects of oral contraceptive, synthetic progestogen or natural estrogen pre-treatments on the hormonal profile and the antral follicle cohort before GnRH antagonist protocol. Hum. Reprod. 2007; 22(1): 109-16.

Поступила 10.04.2015
Принята в печать 17.04.2015

Мартынова Мария Валерьевна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 709-93-73. Е-mail: [email protected]
Мишиева Нонна Годовна, д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. E-mail: [email protected]
Левков Лев Алексеевич, к.м.н., советник директора, научный консультант по клинической эмбриологии 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (499) 438-26-22. Е-mail: [email protected]
Мартазанова Белла Арсамаковна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (967) 123-88-24. Е-mail: [email protected]
Богатырева Хава Алиевна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 608-51-82. Е-mail: [email protected]
Лапина Вера Сергеевна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (909) 920-23-05. Е-mail: [email protected]
Абубакиров Айдар Назимовича, к.м.н., руководитель 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. Е-mail: [email protected]

Для цитирования: Мартынова М.В., Мишиева Н.Г., Левков Л.А., Мартазанова Б.А., Лапина В.С., Богатырева Х.А., Абубакиров А.Н. Эффективность применения комбинированных оральных контрацептивов, эстрадиола валерата и антагониста гонадотропин-рилизинг гормона с целью программирования циклов ЭКО. Акушерство и гинекология. 2015; 11: 46-52.

Эстрадиола валерат: использование, взаимодействие, механизм действия

Эстрадиола валерат представляет собой пролекарство эстрадиола, используемое для лечения некоторых последствий менопаузы, гипоэстрогении, андрогензависимой карциномы предстательной железы, а также в комбинированных продуктах для лечения эндометриоза и контрацепции.

Валерат эстрадиола (также известный как E2V) представляет собой пролекарственный эфир эстрадиола, естественного гормона, эндогенно циркулирующего в организме человека. Эстрадиол является наиболее мощной формой всех эстрогенных стероидов млекопитающих и действует как основной женский половой гормон.Таким образом, в качестве пролекарства эстрадиола ацетат эстрадиола оказывает такое же последующее действие в организме за счет связывания с рецептором эстрогена (ER), включая подтипы ERα и ERβ, которые расположены в различных тканях, включая молочные железы, матку, яичники, кожу. , простата, кости, жир и мозг.

Эстрадиол обычно производится с боковой цепью сложного эфира, поскольку эндогенный эстрадиол сам по себе имеет очень низкую биодоступность при пероральном приеме (2–10%). Метаболизм при первом прохождении через кишечник и печень быстро разрушает молекулу эстрадиола, прежде чем она получит шанс попасть в системный кровоток и проявить свои эстрогенные эффекты 9 .Этерификация эстрадиола направлена ​​на улучшение абсорбции и биодоступности после перорального приема (например, с эстрадиола валератом) или на поддержание высвобождения при внутримышечных инъекциях депо (например, с эстрадиола ципионата) за счет улучшения липофильности. После абсорбции сложные эфиры расщепляются, что приводит к высвобождению эндогенного эстрадиола или 17β-эстрадиола. Таким образом, эфирные пролекарства эстрадиола считаются биоидентичными формами эстрогена 12 .

Эстрадиола валерат коммерчески доступен в виде внутримышечных инъекций как продукт Делестроген и показан для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов и вульвовагинальной атрофии вследствие менопаузы, для лечения гипоэстрогении вследствие гипогонадизма, кастрации или первичной недостаточности яичников, а также для лечения лечение прогрессирующего андрогензависимого рака предстательной железы (только для паллиативного лечения).Эстрадиола валерат также доступен в комбинации с Диеногестом в качестве коммерчески доступного продукта Натазия, используемого для предотвращения беременности и лечения обильных менструальных кровотечений.

Основным источником эстрогена у взрослых женщин с нормальным циклом является фолликул яичника, который ежедневно секретирует от 70 до 500 мкг эстрадиола в зависимости от фазы менструального цикла. Однако после менопаузы большая часть эндогенных эстрогенов вырабатывается путем превращения андростендиона, секретируемого корой надпочечников, в эстрон периферическими тканями.Таким образом, эстрон и конъюгированная с сульфатом форма, сульфат эстрона, являются наиболее распространенными циркулирующими эстрогенами у женщин в постменопаузе Label . Хотя циркулирующие эстрогены существуют в динамическом равновесии метаболических взаимопревращений, эстрадиол является основным внутриклеточным эстрогеном человека и значительно более эффективен, чем его метаболиты, эстрон и эстриол, на уровне рецепторов. Из-за разницы в эффективности между эстрадиолом и эстроном менопауза (и изменение основного гормона с эстрадиола на эстрон) связана с рядом симптомов, связанных с этим снижением активности и эстрогенных эффектов.К ним относятся приливы, сухость влагалища, изменения настроения, нерегулярные менструации, озноб и проблемы со сном. Было показано, что введение синтетических и биоидентичных форм эстрогена, таких как валерат эстрадиола, улучшает эти симптомы менопаузы.

Эстрадиола валерат – обзор

C Эстрадиол и эстрон

Пероральные препараты эстрона и эстрадиола включают эстропипат (пиперазинэстрона сульфат), эстрадиола валерат и ацетат и микронизированный эстрадиол. Все пероральные эстрогены приводят к более высоким уровням эстрона в сыворотке, чем уровни эстрадиола, потому что эстрадиол окисляется слизистой оболочкой кишечника и 17β-HSD печени во время первого прохождения через печень.Эстрадиол и эстрон лучше усваиваются в конъюгированной или микронизированной формах. Пероральный прием 1,2 мг эстропипата, 1 мг микронизированного эстрадиола и 0,625 мг КЭЭ приводит к сходным максимальным уровням эстрадиола и эстрона в сыворотке от 30 до 50 пг/мл и от 150 до 300 пг/мл соответственно через 4–6 часов. см. табл. 53.2) (74,75). 1,5 мг перорального эстропипата и 2 мг эстрадиола валерата приводят к почти совпадающим уровням эстрадиола и эстрона сульфата и несколько более высоким значениям эстрона для эстрадиола валерата (рис.53,3) (76). Максимальные уровни эстрона 300 пг/мл и эстрадиола 65 пг/мл достигаются после перорального приема 2 мг микронизированного эстрадиола (75,77). Фармакокинетические исследования эстропипата и эстрадиола валерата предполагают схожие характеристики периода полувыведения (78). Долгосрочное использование 2 мг перорально микронизированного эстрадиола приводит к уровням эстрадиола 114 ± 65 пг/мл и 575 ± 280 пг/мл эстрона (75,77). Уровни эстрадиола и эстрона после 4 недель приема 2,5 мг эстропипата в день составили 126 пг/мл и 356 пг/мл соответственно (75,79).Уровни в сыворотке, достигаемые после хронического воздействия пероральных эстрогенов, немного выше, чем наблюдаемые после однократного приема. Это может быть результатом повышенного уровня ГСПГ, а также секвестрации эстрогенов в жировой ткани.

РИСУНОК 53.3. Средние концентрации эстрона и эстрадиола в сыворотке (± стандартная ошибка среднего) до и через 2-часовые интервалы после перорального приема пиперазина эстрона сульфата 1,5 мг (пунктирная линия) и эстрадиола валерата 2 мг (сплошная линия) у женщин в постменопаузе.

(Из ссылки 76, с разрешения.)

Большинство эстрогенов легко всасываются эпителием влагалища. Вагинальное введение эстрогена может осуществляться в виде крема, солевой суспензии, таблетки или вагинального кольца. Микронизированный эстрадиол, суспендированный в физиологическом растворе, обеспечивает более быстрое всасывание, чем микронизированный эстрадиол в креме, с пиковыми уровнями через 2 и 4 часа соответственно (73, 80). Вагинальное введение 2 мг микронизированного эстрадиола в виде крема и 0,5 мг микронизированного эстрадиола в физиологическом растворе приводит к сопоставимым уровням эстрадиола и эстрона в сыворотке.Вагинальное введение эстрадиола обходит кишечно-печеночный метаболизм первого прохождения, что приводит к более высоким значениям эстрадиола в сыворотке, чем значения эстрона. Вагинальный микронизированный эстрадиол 0,5 мг в физиологическом растворе приводит к уровню эстрадиола в сыворотке 860 пг/мл в течение 3 часов, который затем падает до 250 пг/мл через 6 часов. Увеличение эстрона более скромное: 210 пг/мл и 130 пг/мл через 3 и 6 часов соответственно (81). Вагинальное введение 0,5 мг эстрона в физиологическом растворе приводит к уровню эстрона в сыворотке 435 пг/мл через 6 часов и уровню эстрадиола 125 пг/мл (81).Микронизированный эстрадиол в таблетированной форме также хорошо всасывается из влагалища.

Вагинальные кольца, состоящие из кристаллического эстрадиола, смешанного с жидким полимером, полидиметилсилоксаном, производят устойчивые и довольно постоянные уровни эстрадиола в течение 3 месяцев после первоначального выброса (82,83). Вагинальные кольца с эстрадиолом на 100, 200 и 400 мг производят уровни эстрадиола в сыворотке в диапазоне от 40 до 50 пг/мл, от 70 до 80 пг/мл и 140 пг/мл соответственно (82). Уровни эстрона в сыворотке увеличиваются в два раза до пикового значения 55 пг/мл при вагинальном кольце с 400 мг эстрадиола.Для лечения урогенитальной атрофии доступно низкодозированное интравагинальное силиконовое кольцо (Estring), высвобождающее эстрадиол, 7,5 мкг. После первоначального выброса эстрадиола кольцо высвобождает около 8 мкг эстрадиола ежедневно в течение 3 месяцев. Уровни эстрадиола и эстрона в плазме увеличиваются примерно на одну треть, но остаются в пределах нормального постменопаузального диапазона (84,85). Кольцо увеличивает индекс созревания влагалища и уменьшает урогенитальную атрофию, но не влияет на ФСГ, ГСПГ или толщину эндометрия (85, 86).Также доступно вагинальное кольцо, высвобождающее 50 или 100 мкг эстрадиола (Фемринг), что приводит к уровням эстрадиола в ранней фолликулярной фазе (40–60 пг/мл).

Интраназальное введение эстрогена, взвешенного в физиологическом растворе, приводит к быстрому диссипации и снижению уровня эстрогена (80). Эстрадиол, взвешенный в диметил-β-циклодекстрине, достигает пиковых уровней в течение 30 минут с периодом полураспада от 120 до 145 минут (87). Назальное введение 0,34 мг эстрадиола приводит к уровням в сыворотке приблизительно 408 пг/мл и 136 пг/мл через 2 и 5 часов соответственно.Открытое нерандомизированное исследование показало снижение уровней ФСГ и ЛГ и облегчение симптомов у 8 из 9 пациентов в течение 6 месяцев (87).

Эстрадиол также можно вводить чрескожно в виде геля на спиртовой основе. Гель наносится на руки, плечи и живот; высыхает от 2 до 5 минут; и не оставляет ощущения липкости или запаха. Кожа, особенно роговой слой, действует как резервуар для непрерывного высвобождения эстрадиола. Три миллиграмма эстрадиола подкожно приводят к тому, что уровень эстрадиола составляет около 100 пг/мл в течение 4-6 часов и достигает стабильного состояния через 3-5 дней (54,88).Три миллиграмма и 1,5 мг эстрадиола, вводимые в виде чрескожного геля ежедневно в течение 14 дней, приводят к среднему уровню эстрадиола в сыворотке крови 103 ± 40 пг/мл и 68 ± 27 пг/мл соответственно по сравнению со 114 ± 65 пг/мл и 41 ± 14 пг/мл. пг/мл после приема 2 мг перорально микронизированного эстрадиола и 50 мг/день трансдермального эстрадиола (77). Средние уровни эстрона в сыворотке для чрескожного введения 1,5 мг и 3,0 мг эстрадиола составляют 90 пг/мл и 120 пг/мл, соответственно, по сравнению с 575 пг/мл и 43 пг/мл для перорального микронизированного эстрадиола 2 мг и трансдермального введения 50 мг/сут. 77).Уровни эстрогена могут сильно различаться, поскольку абсорбция пропорциональна площади поверхности нанесения, интенсивности нанесения и степени удаления через одежду (89). Также доступен другой крем с эстрадиолом на основе эмульсии (Эстрасорб), который менее изучен.

Пилюли, содержащие кристаллический эстрадиол, имплантированные под кожу в подкожную клетчатку, обеспечивают постоянный уровень эстрадиола в течение 6 месяцев (90–92). Уровни эстрадиола самые высокие через 24 часа после введения, достигают стабильного состояния через 1 неделю и остаются относительно постоянными в течение 24 недель (92).Гранулы, содержащие 25 мг и 50 мг эстрадиола, приводят к уровню эстрадиола в сыворотке от 50 до 70 пг/мл и от 100 до 120 пг/мл соответственно (90, 92). Соотношение эстрадиол/эстрон через 6 месяцев составляет 1,45 и 1,59 после введения гранул эстрадиола по 25 и 50 мг соответственно (91).

В США доступно несколько систем трансдермального введения эстрадиола (см. Таблицу 53.1). Эстрадиол высвобождается из резервуара со спиртовым гелем или непосредственно из адгезивной матрицы. Патчи предназначены для выпуска 0.014 до 0,10 мг эстрадиола ежедневно в течение 3,5 или 7 дней. При чрескожной доставке резервуар эстрогена находится в самом пластыре, а не в коже, как при чрескожном геле эстрадиола. Трансдермальный пластырь накладывают на живот или ягодицы один или два раза в неделю. Период полувыведения эстрадиола из трансдермального пластыря составляет 161 ± 14 минут у не страдающих ожирением женщин в постменопаузе натощак (93). Максимальные уровни эстрадиола в сыворотке достигаются в течение 2-8 часов (92,94,95). Гель-пластырь со спиртом 50 мг/день приводит к пиковым уровням 92 пг/мл эстрадиола и от 48 до 62 пг/мл эстрона в течение 2–8 часов после применения (95).Длительное использование приводит к средним уровням эстрадиола и эстрона в сыворотке от 33 до 62 пг/мл и от 38 до 45 пг/мл соответственно (77, 96, 97). Спиртовой гель-пластырь 100 мг/день приводит к пиковым уровням эстрадиола 152 ± 33 пг/мл и уровням эстрадиола и эстрона от 46 до 89 пг/мл и от 32 до 64 пг/мл соответственно при длительном применении (92). ). 7-дневный адгезивный матриксный пластырь обеспечивает такие же средние уровни эстрадиола, как и 3,5-дневный пластырь в дозах 0,05 и 0,10 мг, но с меньшими колебаниями уровней эстрадиола (94). Средние 7-дневные уровни эстрадиола составляют примерно 50 пг/мл и 100 пг/мл для 0.Пластырь 05 мг и 0,10 мг соответственно. Пластырь 0,014 мг E 2 (сверхнизкая доза) был одобрен для использования пожилыми женщинами для профилактики остеопороза. Прирост эстрадиола составляет всего 5 пг/мл.

Применение, дозировка, побочные эффекты, взаимодействие, предупреждение

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ В КОРОБКАХ.

Использование непротиворечивых эстрогенов у женщин с маткой связано с повышенным риском рака эндометрия.

Сердечно-сосудистые заболевания

Терапия эстрогенами и эстрогенами/прогестинами связана с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт, а также венозный тромбоз и легочная эмболия (венозная тромбоэмболия или ВТЭ). В случае возникновения или подозрения на любое из этих явлений прием эстрогенов следует немедленно прекратить.

Факторы риска артериальных сосудистых заболеваний (например, гипертония, сахарный диабет, употребление табака, гиперхолестеринемия и ожирение) и/или венозная тромбоэмболия (т.е.g., личный или семейный анамнез ВТЭ, ожирения и системной волчанки erythematosus) следует лечить соответствующим образом.

Ишемическая болезнь сердца и инсульт

В исследовании Инициативы по охране здоровья женщин (WHI) увеличение числа инфаркты миокарда и инсульты наблюдались у женщин, получающих КЭ, по сравнению с к плацебо. Эти наблюдения являются предварительными. (См. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Клинические исследования. )

В подисследовании CE/MPA WHI повышенный риск ишемической болезни сердца (ИБС) событий (определяемых как несмертельный инфаркт миокарда и смерть от ИБС) было наблюдалось у женщин, получавших CE/MPA, по сравнению с женщинами, получавшими плацебо (37 vs.30 на 10 000 женщин-лет). Повышение риска наблюдалось в первый год и сохраняется.

В том же субисследовании WHI повышенный риск инсульта наблюдался у женщин, получавших КЭ/МПА, по сравнению с женщинами, получавшими плацебо (29 против 21 на 10 000 женщин-лет). Увеличение риска наблюдалось после первого года и сохранялось.

У женщин в постменопаузе с подтвержденным заболеванием сердца (n=2763, средний возраст 66,7 года) контролируемое клиническое исследование вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболевания (исследование заместительной терапии сердца и эстрогена/прогестина; HERS) лечение с помощью КЭ/МПА (0.625 мг/2,5 мг в день) не продемонстрировали пользы для сердечно-сосудистой системы. В течение при среднем периоде наблюдения 4,1 года лечение КЭ/МПА не снижало общая частота событий ИБС у женщин в постменопаузе с установленным коронарным сердечное заболевание. В группе, получавшей КЭ/МПА, было больше событий ИБС, чем в группа плацебо в первый год, но не в последующие годы. Две тысячи триста двадцать одна женщина из первоначального испытания HERS согласились участвовать в открытом расширении HERS, HERS II.Среднее последующее наблюдение в HERS II было дополнительно 2,7 года, всего 6,8 года. Частота событий ИБС были сопоставимы среди женщин в группе CE/MPA и группе плацебо в HERS, HERS II и в целом.

Большие дозы эстрогенов (5 мг конъюгированных эстрогенов в день), сопоставимые с те, которые используются для лечения рака предстательной железы и молочной железы, были показаны в крупное проспективное клиническое исследование у мужчин для повышения риска несмертельного инфаркта миокарда инфаркт, легочная эмболия и тромбофлебит.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

В исследовании Women’s Health Initiative (WHI) наблюдалось увеличение ВТЭ. у женщин, получающих КЭ, по сравнению с плацебо. Эти наблюдения являются предварительными. (См. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Клинические исследования. ). В субисследовании CE/MPA WHI частота ВТЭ в 2 раза выше, включая глубокие венозный тромбоз и легочная эмболия наблюдались у женщин, получавших КЭ/МПА. по сравнению с женщинами, получавшими плацебо.Частота ВТЭ составила 34 на 10 000 женщин-лет. в группе CE/MPA по сравнению с 16 на 10 000 женщин-лет в группе плацебо. Повышение риска ВТЭ наблюдалось в течение первого года и сохранялось. Если возможно, эстрогены должны быть прекращены по крайней мере за 4-6 недель до операции типа, связанного с повышенным риском тромбоэмболии, или во время периоды длительной иммобилизации.

Злокачественные новообразования
Рак эндометрия

Использование непротиворечивых эстрогенов у женщин с интактной маткой было связано с повышенным риском рака эндометрия.Сообщаемый риск рака эндометрия среди лиц, не принимающих эстрогены, примерно в 2–12 раз выше, чем среди лиц, не принимающих эстроген, и, по-видимому, зависит от продолжительности лечения и дозы эстрогена. Большинство исследований не показывают значительного увеличения риска, связанного с использованием эстрогенов менее одного года. Наибольший риск, по-видимому, связан с длительным использованием, с увеличением риска в 15-24 раза в течение пяти-десяти лет и более, и было показано, что этот риск сохраняется в течение как минимум 8-15 лет после прекращения терапии эстрогенами.

Клиническое наблюдение за всеми женщинами, принимающими комбинации эстрогена и прогестина, является обязательным. важный. Адекватные диагностические мероприятия, включая забор эндометрия при следует проводить для исключения злокачественного новообразования во всех случаях невыявленного постоянные или повторяющиеся аномальные вагинальные кровотечения. Нет никаких доказательств того, что использование натуральных эстрогенов приводит к другому профилю риска для эндометрия чем синтетические эстрогены с эквивалентной дозой эстрогена. Добавление прогестина к Было показано, что терапия эстрогенами снижает риск гиперплазии эндометрия, что может быть предвестником рака эндометрия.

Рак молочной железы

Сообщалось об использовании эстрогенов и прогестинов женщинами в постменопаузе. для увеличения риска рака молочной железы. Наиболее важные рандомизированные клинические исследование, предоставляющее информацию по этому вопросу, проводится Инициативой женского здоровья. (WHI) субисследование CE/MPA (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Клинические Исследования ). Результаты обсервационных исследований в целом согласуются с результатами клинического исследования WHI и не сообщают о значительных различиях в риск рака молочной железы среди различных эстрогенов или прогестинов, доз или пути введения.

Подисследование CE/MPA исследования WHI сообщило о повышенном риске рака молочной железы у женщин, принимавших CE/MPA в течение среднего периода наблюдения 5,6 лет. Обсервационные исследования также сообщили о повышенном риске комбинированной гормональной терапии эстроген/прогестин и о меньшем повышенном риске при монотерапии эстрогеном после нескольких лет использования. В исследовании WHI и в обсервационных исследованиях избыточный риск увеличивался с увеличением продолжительности использования. Согласно обсервационным исследованиям, риск вернулся к исходному уровню примерно через пять лет после прекращения лечения.Кроме того, обсервационные исследования показывают, что риск развития рака молочной железы был выше и проявлялся раньше при комбинированной терапии эстрогенами и прогестинами по сравнению с монотерапией эстрогенами.

В субисследовании CE/MPA 26% женщин сообщили о предшествующем использовании только эстрогена. и/или комбинированной терапии эстроген/прогестин. После среднего наблюдения 5,6 лет во время клинических испытаний общий относительный риск инвазивной рак был 1,24 (95% доверительный интервал 1.01-1.54), а общий абсолютный риск составил 41 против 33 случаев на 10 000 женщин-лет для КЭ/МПА по сравнению с плацебо. Среди женщин, которые ранее применяли гормональную терапию, относительный риск инвазивный рак молочной железы составил 1,86, а абсолютный риск — 46 против 25 случаев в год. 10 000 женщин-лет для CE/MPA по сравнению с плацебо. Среди женщин, сообщивших отсутствие предварительного применения гормональной терапии, относительный риск инвазивного рака молочной железы был 1,09, а абсолютный риск 40 vs.36 случаев на 10 000 женщин-лет для CE/MPA по сравнению с плацебо. В том же подисследовании инвазивный рак молочной железы были больше и диагностировались на более поздних стадиях в группе CE/MPA по сравнению с с группой плацебо. Метастатическое заболевание было редким без видимых различий между двумя группами. Другие прогностические факторы, такие как гистологический подтип, степень и статус гормональных рецепторов не различались между группами.

Сообщалось, что использование эстрогена плюс прогестин приводит к увеличению при аномальных маммограммах, требующих дальнейшего обследования.Все женщины должны получать ежегодные осмотры груди у поставщика медицинских услуг и выполнение ежемесячных самообследования. Кроме того, необходимо пройти маммографическое обследование. в зависимости от возраста пациента, факторов риска и предшествующих результатов маммографии.

Деменция

В исследовании памяти инициативы Women’s Health Initiative (WHIMS) 4532 человека в целом здоровы. изучались женщины в постменопаузе 65 лет и старше, из них 35% были от 70 до 74 лет и 18% были в возрасте 75 лет и старше.После среднего наблюдения 4 года, 40 женщин получали КЭ/МПА (1,8%, n = 2229) и 21 женщина в группа плацебо (0,9%, n = 2303) получила диагноз вероятной деменции. Относительный риск КЭ/МПА по сравнению с плацебо составил 2,05 (95% доверительный интервал). 1,21–3,48), и был одинаковым для женщин с менопаузой в анамнезе и без нее. прием гормонов перед капризами. Абсолютный риск вероятной деменции для CE/MPA по сравнению с плацебо составил 45 против 22 случаев на 10 000 женщин-лет, а абсолютный избыточный риск CE/MPA составил 23 случая на 10 000 женщин-лет.Неизвестно ли эти результаты относятся к более молодым женщинам в постменопаузе. (См. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Клинические исследования и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, гериатрические Использовать. ) Неизвестно, применимы ли эти данные к монотерапии эстрогенами.

Болезнь желчного пузыря

Сообщалось о 2-4-кратном увеличении риска заболевания желчного пузыря, требующего хирургического вмешательства, у женщин в постменопаузе, получающих эстрогены.

Гиперкальциемия

Введение эстрогенов может привести к тяжелой гиперкальциемии у пациентов с раком молочной железы и метастазами в кости.При возникновении гиперкальциемии применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры для снижения уровня кальция в сыворотке крови.

Нарушения зрения

Сообщалось о тромбозе сосудов сетчатки у пациентов, получавших эстрогены. В случае внезапной частичной или полной потери зрения, проптоза, диплопии или мигрени следует прекратить прием препарата до обследования. Если при обследовании выявляется отек диска зрительного нерва или поражение сосудов сетчатки, прием эстрогенов следует окончательно прекратить.

Эстрадиола валерат для инъекций | HealthLink до н.э.

Использование

Это лекарство представляет собой женский гормон (эстроген). Он используется женщинами для уменьшения симптомов менопаузы (таких как приливы, сухость влагалища). Эти симптомы вызваны тем, что организм вырабатывает меньше эстрогена. Если вы используете это лекарство для лечения симптомов только во влагалище и вокруг него, следует рассмотреть возможность применения продуктов непосредственно во влагалище перед лекарствами, которые принимаются внутрь, всасываются через кожу или вводятся путем инъекций.Это лекарство также может использоваться женщинами, которые не способны вырабатывать достаточное количество эстрогена (например, из-за гипогонадизма, первичной недостаточности яичников), и мужчинами для лечения рака предстательной железы.

Как использовать

Прочтите листовку с информацией для пациента, если она имеется у вашего фармацевта, прежде чем вы начнете использовать это лекарство и каждый раз, когда вы будете получать добавку. Если у вас есть какие-либо вопросы, обратитесь к своему врачу или фармацевту.

Это лекарство вводится в мышцу по указанию врача, обычно каждые 4 недели.Для лечения рака предстательной железы это лекарство обычно вводят каждые 1-2 недели. Дозировка зависит от вашего состояния здоровья и реакции на лечение.

Если вы используете это лекарство дома, изучите все инструкции по приготовлению и применению у своего лечащего врача. Перед использованием визуально проверьте продукт на наличие частиц или обесцвечивания. Если они присутствуют, не используйте жидкость. При хранении при низких температурах в жидкости могут образовываться кристаллы. Чтобы растворить эти кристаллы, просто нагрейте продукт до комнатной температуры перед использованием.Узнайте, как безопасно хранить и утилизировать медицинские принадлежности.

Используйте это лекарство регулярно, чтобы получить от него максимальную пользу. Чтобы помочь вам вспомнить, отметьте в своем календаре напоминание о том, когда получать дозы.

Сообщите своему врачу, если ваше состояние не улучшится или ухудшится.

Побочные эффекты

См. также раздел «Предупреждение».

Могут возникнуть тошнота/рвота, вздутие живота, болезненность молочных желез, головная боль или изменение веса. Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Помните, что ваш врач прописал это лекарство, потому что он или она посчитал, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов. Многие люди, использующие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Немедленно сообщите своему врачу, если у вас возникнут какие-либо серьезные побочные эффекты, в том числе:

  • психические изменения/изменения настроения (такие как депрессия, потеря памяти)
  • уплотнения в груди
  • необычные вагинальные кровотечения (такие как кровянистые выделения, прорывные кровотечения, длительные/рецидивирующие кровотечения)
  • усиленное или новое вагинальное раздражение/зуд/запах/выделения
  • сильная желудочная/абдоминальная боль
  • постоянная тошнота/рвота
  • пожелтение глаз/кожи
  • темная моча
  • отеки рук/лодыжек/ступней
  • повышенная жажда/мочеиспускание

Это лекарство может редко вызывать серьезные проблемы из-за тромбов (например, сердечные приступы, инсульты, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию).Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас есть какие-либо серьезные побочные эффекты, в том числе:

  • боль в груди/челюсти/левой руке
  • необычное потоотделение
  • внезапная/сильная головная боль
  • слабость на одной стороне тела
  • путаница
  • проблемы с речью
  • внезапные изменения зрения (например, частичная/полная слепота)
  • боль/покраснение/отек ног
  • покалывание/слабость/онемение в руках/ногах
  • проблемы с дыханием
  • кашляет кровью
  • внезапное головокружение/обморок

Очень серьезная аллергическая реакция на этот препарат встречается редко.Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если заметите какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, в том числе:

  • сыпь
  • зуд/отек (особенно лица/языка/горла)
  • сильное головокружение
  • проблемы с дыханием

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не перечисленные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США —

Обратитесь к врачу за консультацией по поводу побочных эффектов.Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www.fda.gov/medwatch.

В Канаде: позвоните своему врачу, чтобы узнать о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

Меры предосторожности

Перед использованием валерата эстрадиола сообщите своему врачу или фармацевту, если у вас аллергия на него; или если у вас есть какие-либо другие аллергии. Этот продукт может содержать неактивные ингредиенты, которые могут вызывать аллергические реакции или другие проблемы. Поговорите с вашим фармацевт для получения более подробной информации.

Перед использованием этого лекарства сообщите своему врачу или фармацевту свою историю болезни, особенно:

  • вагинальное кровотечение неизвестной этиологии
  • некоторые виды рака (например, рак молочной железы, рак матки/яичников)
  • сгустки крови
  • ход
  • болезнь сердца (например, сердечный приступ)
  • болезнь печени
  • болезнь почек
  • семейный анамнез (особенно опухоли молочной железы, рак, тромбы)
  • семейный или личный анамнез определенного отека (ангионевротический отек)
  • Нарушения свертываемости крови (например, дефицит протеина С или протеина S)
  • высокое кровяное давление
  • диабет
  • высокий уровень холестерина/триглицеридов в крови
  • ожирение
  • волчанка
  • гипофункция щитовидной железы (гипотиреоз)
  • минеральный дисбаланс (низкий или высокий уровень кальция в крови)
  • определенная гормональная проблема (гипопаратиреоз)
  • проблемы с маткой (такие как миома, эндометриоз)
  • болезнь желчного пузыря
  • астма
  • изъятия
  • мигрень
  • определенное заболевание крови (порфирия)
  • психические/аффективные расстройства (такие как деменция, депрессия)

Не курите и не употребляйте табак.Эстрогены в сочетании с курением еще больше увеличивают риск инсульта, образования тромбов, высокого кровяного давления и сердечного приступа, особенно у женщин старше 35 лет.

Сообщите своему врачу, если вам только что сделали или предстоит операция, или если вы будете прикованы к креслу или кровати в течение длительного времени (например, во время длительного перелета на самолете). Эти условия увеличивают риск образования тромбов, особенно если вы используете продукт с эстрогеном. Возможно, вам придется прекратить прием этого лекарства на время или принять особые меры предосторожности.

Это лекарство может вызвать появление темных пятен на лице и коже (мелазма). Солнечный свет может усугубить этот эффект. Ограничьте время пребывания на солнце. Избегайте соляриев и солнечных ламп. Используйте солнцезащитный крем и носите защитную одежду, когда находитесь на улице.

Если вы близоруки или носите контактные линзы, у вас могут возникнуть проблемы со зрением или проблемы с ношением контактных линз. Обратитесь к врачу-офтальмологу, если возникнут эти проблемы.

Дети могут быть более чувствительны к побочным эффектам этого препарата.Это может повлиять на их рост/развитие. Обсудите возможные эффекты этого лекарства с врачом и периодически контролируйте рост вашего ребенка.

Этот препарат нельзя использовать во время беременности. Если вы забеременели или думаете, что можете забеременеть, немедленно сообщите об этом своему врачу.

Это лекарство проникает в грудное молоко. Это может снизить качество и количество вырабатываемого грудного молока. Перед кормлением грудью проконсультируйтесь с врачом.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия могут изменить действие ваших лекарств или увеличить риск серьезных побочных эффектов.Этот документ не содержит всех возможных лекарственных взаимодействий. Составьте список всех продуктов, которые вы используете (включая рецептурные и безрецептурные препараты и растительные продукты), и поделитесь им со своим врачом и фармацевтом. Не начинайте, не останавливайте и не изменяйте дозировку любых лекарств без разрешения врача.

Некоторые продукты, которые могут взаимодействовать с этим препаратом, включают:

  • ингибиторы ароматазы (такие как анастрозол, экземестан, летрозол)
  • фулвестрант
  • оспемифен
  • ралоксифен
  • тамоксифен
  • торемифен
  • транексамовая кислота

Это лекарство может мешать некоторым лабораторным тестам (включая тест на метирапон), что может привести к ложным результатам теста.Убедитесь, что персонал лаборатории и все ваши врачи знают, что вы принимаете этот препарат.

Передозировка

Если у кого-то передозировка и серьезные симптомы, такие как потеря сознания или проблемы с дыханием, позвоните по номеру 911. В противном случае немедленно позвоните в токсикологический центр. Жители США могут позвонить в местный токсикологический центр по телефону 1-800-222-1222. Жители Канады могут позвонить в провинциальный токсикологический центр. Симптомы передозировки могут включать: сильную тошноту/рвоту, необычное вагинальное кровотечение.

Примечания

Не делитесь этим лекарством с другими.

Посещайте все регулярные медицинские и лабораторные осмотры. Вы должны проходить регулярные полные медицинские осмотры (например, один раз в год), которые включают лабораторные и медицинские анализы (такие как кровяное давление, осмотр груди/маммография, осмотр органов малого таза, мазок Папаниколау), чтобы следить за своим прогрессом и проверять наличие побочных эффектов. Следуйте инструкциям своего врача по обследованию собственной груди и немедленно сообщайте о любых уплотнениях. Обратитесь к врачу для получения более подробной информации.

Профилактика или контроль высокого кровяного давления, высокого уровня холестерина и диабета может помочь снизить ваши шансы на сердечные заболевания и инсульт.Изменения в образе жизни, которые могут помочь контролировать или предотвратить эти заболевания, включают снижение стресса, соблюдение диеты с низким содержанием жиров и соли, снижение веса при избыточном весе, регулярные физические упражнения и отказ от курения. Поддерживайте активность ума с помощью умственных упражнений (таких как чтение, решение кроссвордов), чтобы предотвратить деменцию. Поговорите со своим врачом об изменениях образа жизни, которые могут принести вам пользу.

Изменения образа жизни, которые могут помочь уменьшить приливы, включают отказ от курения, легкую или многослойную одежду, отказ от/ограничение определенных продуктов (острая пища, кофеин, алкоголь), снижение стресса и регулярные физические упражнения.

Пропущенная доза

Для достижения максимальной пользы важно получать каждую запланированную дозу этого лекарства в соответствии с указаниями. Если вы пропустите дозу, немедленно обратитесь к врачу или фармацевту, чтобы установить новый график дозирования. Не удваивайте дозу, чтобы наверстать упущенное.

Хранение

Хранить при комнатной температуре вдали от света и влаги. Не хранить в ванной. Держите все лекарства подальше от детей и домашних животных.

Не смывайте лекарства в унитаз и не выливайте их в канализацию, если это не предписано.Правильно утилизируйте этот продукт, когда он просрочен или больше не нужен. Проконсультируйтесь с вашим фармацевтом или местной компанией по утилизации отходов.

Эстрадиола валерат / Товары / American Regent

Это предупредительный продукт в штучной упаковке. Важная информация по технике безопасности, включая ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ В КОРОБКЕ , приведена ниже.

Для внутримышечного применения

ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
Эстрадиола валерат для инъекций указывается в:

  1. Лечение умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой.
  2. Лечение умеренных и тяжелых симптомов атрофии вульвы и влагалища, связанных с менопаузой.
    При назначении исключительно для лечения симптомов атрофии вульвы и влагалища, местно вагинально.
    продуктов должны быть рассмотрены.
  3. Лечение гипоэстрогении вследствие гипогонадизма, кастрации или первичной недостаточности яичников.
  4. Лечение распространенной андрогензависимой карциномы предстательной железы (только для паллиативного лечения).

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О БЕЗОПАСНОСТИ ЭСТРОГЕНЫ ПОВЫШАЮТ РИСК РАКА ЭНДОМЕТРИЯ
Важно тщательное клиническое наблюдение за всеми женщинами, принимающими эстрогены.Адекватные диагностические меры, включая забор эндометрия по показаниям, должны быть предприняты для исключения злокачественного новообразования во всех случаях недиагностированного персистирующего или повторяющегося аномального вагинального кровотечения. Нет никаких доказательств того, что использование «натуральных» эстрогенов приводит к другому профилю риска для эндометрия, чем синтетические эстрогены в эквивалентных дозах эстрогена.

Эстрогены и прогестины не следует использовать для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании Women’s Health Initiative (WHI) сообщалось о повышенном риске инфаркта миокарда, инсульта, инвазивного рака молочной железы, легочной эмболии и тромбоза глубоких вен у женщин в постменопаузе (в возрасте от 50 до 79 лет) в течение 5 лет лечения пероральными конъюгированными эстрогенами (CE). 0.625 мг) в сочетании с ацетатом медроксипрогестерона (МПА 2,5 мг) по сравнению с плацебо.

Исследование памяти инициативы по охране здоровья женщин (WHIMS), подисследование WHI, сообщило о повышенном риске развития вероятной деменции у женщин в постменопаузе в возрасте 65 лет и старше в течение 4 лет лечения пероральными конъюгированными эстрогенами в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом по сравнению с плацебо. Неизвестно, применимы ли эти данные к более молодым женщинам в постменопаузе или к женщинам, получающим монотерапию эстрогенами.

Другие дозы пероральных конъюгированных эстрогенов с ацетатом медроксипрогестерона и другие комбинации и лекарственные формы эстрогенов и прогестинов не изучались в клинических испытаниях WHI, и при отсутствии сопоставимых данных эти риски следует считать аналогичными. Из-за этих рисков эстрогены с прогестинами или без них следует назначать в самых низких эффективных дозах и на самую короткую продолжительность в соответствии с целями лечения и рисками для конкретной женщины.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Эстрадиола валерат для инъекций не следует применять женщинам с любым из следующих состояний:
Недиагностированное аномальное генитальное кровотечение.Известный, подозреваемый или имеющийся в анамнезе рак молочной железы. Установленная или подозреваемая эстрогензависимая неоплазия. Активный тромбоз глубоких вен, легочная эмболия или наличие этих состояний в анамнезе. Активная или недавно перенесенная артериальная тромбоэмболия. Дисфункция или заболевание печени. Инъекции эстрадиола валерат не следует использовать у пациентов с известной гиперчувствительностью к его ингредиентам. Установленная или предполагаемая беременность. Нет показаний для инъекций эстрадиола валерат во время беременности.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Использование непротиворечивых эстрогенов у женщин с маткой связано с повышенным риском рака эндометрия.

Сердечно-сосудистые расстройства Терапия эстрогенами и эстрогенами/прогестинами связана с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт, а также венозный тромбоз и легочная эмболия. Если они возникают или подозреваются, прием эстрогенов следует немедленно прекратить. Было показано, что большие дозы эстрогена у мужчин увеличивают риск несмертельного инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной артерии и тромбофлебита.  

Ишемическая болезнь сердца и инсульт — У женщин, получающих КЭ, наблюдалось увеличение числа инфарктов миокарда и инсультов, которое наблюдалось в течение первого года и сохранялось.

Было показано, что большие дозы эстрогена у мужчин повышают риск несмертельного инфаркта миокарда, легочной эмболии и тромбофлебита.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — У женщин, получающих КЭ, наблюдалось увеличение ВТЭ. У женщин, получавших КЭ/МПА, наблюдались тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, которые наблюдались в течение первого года и сохранялись.

Если возможно, прием эстрогенов следует прекратить по крайней мере за 4–6 недель до хирургического вмешательства типа, связанного с повышенным риском тромбоэмболии, или в периоды длительной иммобилизации.

Злокачественные новообразования
Рак эндометрия — Применение непротиворечивых эстрогенов у женщин с интактной маткой было связано с повышенным риском рака эндометрия. Клиническое наблюдение за всеми женщинами, принимающими комбинации эстрогена и прогестина, имеет важное значение.

  Рак молочной железы — Сообщалось, что употребление эстрогенов и прогестинов женщинами в постменопаузе увеличивает риск рака молочной железы.

Сообщалось, что использование эстрогена плюс прогестин приводит к увеличению аномальных маммограмм, требующих дальнейшего обследования.

Рак яичников — Эстроген плюс прогестин повышают риск рака яичников. Женщины, которые использовали гормональную терапию для лечения симптомов менопаузы, имели повышенный риск развития рака яичников.

Деменция — Существует повышенный риск вероятной деменции для CE/MPA.

Заболевания желчного пузыря — Сообщалось о повышении риска заболевания желчного пузыря, требующего хирургического вмешательства, у женщин в постменопаузе, получающих эстрогены.

Гиперкальциемия — Введение эстрогенов может привести к тяжелой гиперкальциемии у пациентов с раком молочной железы и метастазами в кости. При возникновении гиперкальциемии применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры для снижения уровня кальция в сыворотке крови.

Нарушения зрения — Сообщалось о тромбозе сосудов сетчатки у пациентов, получавших эстрогены. В случае внезапной частичной или полной потери зрения, экзофтальма, диплопии или мигрени прекратите прием препарата до обследования.Если при обследовании выявляется отек диска зрительного нерва или поражение сосудов сетчатки, прием эстрогенов следует окончательно прекратить.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Добавление прогестина, если у женщины не было гистерэктомии — Риски могут быть связаны с использованием прогестинов с эстрогенами по сравнению с режимами, содержащими только эстрогены, включая возможный повышенный риск рак молочной железы.

Повышенное артериальное давление — Артериальное давление следует контролировать через регулярные промежутки времени.

Гипертриглицеридемия — У пациентов с ранее существовавшей гипертриглицеридемией терапия эстрогенами может быть связана с повышением уровня триглицеридов в плазме, что приводит к панкреатиту и другим осложнениям.

Нарушение функции печени и холестатическая желтуха в анамнезе — Эстрогены могут плохо метаболизироваться у пациентов с нарушением функции печени. Для пациентов с холестатической желтухой в анамнезе, связанной с приемом эстрогенов в прошлом или с беременностью, следует соблюдать осторожность, а в случае рецидива следует прекратить прием препарата.

Гипотиреоз — Применение эстрогенов приводит к повышению уровня тиреоидсвязывающего глобулина. Пациентам, зависящим от заместительной терапии гормонами щитовидной железы, которые также получают эстрогены, могут потребоваться повышенные дозы заместительной терапии щитовидной железы. Этим пациентам следует контролировать функцию щитовидной железы.

Задержка жидкости — Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому необходимо тщательное наблюдение.

Гипокальциемия — Эстрогены следует применять с осторожностью у лиц с тяжелой гипокальциемией.

Обострение эндометриоза — Эндометриоз может обостряться при назначении эстрогенов. Сообщалось о случаях злокачественной трансформации имплантатов остаточного эндометрия у женщин после гистерэктомии, получавших монотерапию эстрогенами.

Обострение других состояний — Эстрогены могут вызывать обострение астмы, сахарного диабета, эпилепсии, мигрени или порфирии, системной красной волчанки и гемангиом печени, и их следует применять с осторожностью у женщин с этими состояниями.

Гиперкоагуляция — Женщины, получающие заместительную терапию эстрогенами, могут иметь гиперкоагуляцию.

Маточные кровотечения и мастодиния — У пациенток могут развиться нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, такие как патологические маточные кровотечения и мастодиния.

Информация для пациентов — Врачам рекомендуется обсудить брошюру ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ с пациентами, которым они назначают инъекцию эстрадиола валерат.

Лабораторные тесты — Введение эстрогенов следует начинать с самой низкой дозы, утвержденной для показаний, а затем руководствоваться клиническим ответом, а не уровнями гормонов в сыворотке.

Взаимодействия между лекарствами и лабораторными тестами
Ускорение протромбинового времени, частичного тромбопластинового времени и времени агрегации тромбоцитов; увеличение количества тромбоцитов; повышенная активность факторов II, антигена VII, антигена VII, коагулянтной активности VIII, комплекса IX, X, XII, комплекса VII-X, комплекса II-VII-X и бета-тромбоглобулина; снижение уровня антифактора Ха и антитромбина III, снижение активности антитромбина III; повышенный уровень фибриногена и активность фибриногена; повышенный антиген и активность плазминогена.

Повышение уровня тиреоидсвязывающего глобулина, приводящее к повышению уровня общего тиреоидного гормона, измеренного с помощью связанного с белком йода, уровня Т4 (колонка или радиоиммуноанализ) или уровня Т3 радиоиммуноанализа. Поглощение смолы T3 снижено, что отражает повышенный уровень TBG. Концентрации свободного Т4 и свободного Т3 не изменяются.

Другие связывающие белки могут быть повышены в сыворотке (например, глобулин, связывающий кортикостероиды, глобулин, связывающий половые гормоны, что приводит к увеличению общего количества циркулирующих кортикостероидов и половых стероидов соответственно.Концентрация свободного гормона может быть снижена. Другие белки плазмы могут быть повышены (субстрат ангиотензиноген/ренин, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Повышение концентрации субфракций холестерина ЛПВП и ЛПВП2 в плазме, снижение концентрации холестерина ЛПНП, повышение уровня триглицеридов.

Нарушение толерантности к глюкозе.
Снижение ответа на метирапоновый тест.

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности — Длительное непрерывное введение эстрогена с прогестином и без него у женщин с маткой и без матки показало повышенный риск рака эндометрия, рака молочной железы и рака яичников.

Беременность — Инъекции эстрадиола валерат не следует использовать во время беременности.

Кормящие матери — Было показано, что прием эстрогенов кормящими матерями снижает количество и качество молока. В молоке матерей, получавших этот препарат, были обнаружены определяемые количества эстрогенов. Следует соблюдать осторожность при введении эстрадиола валерат для кормящих женщин.

Использование в педиатрии — Безопасность и эффективность у детей не установлены.Большие и повторные дозы эстрогена в течение длительного периода времени могут ускорить закрытие эпифизов. Пациентам с незавершенным ростом кости рекомендуется периодический мониторинг созревания костей и воздействия на эпифизарные центры.

Применение в гериатрии — Сообщалось, что у женщин, получавших лечение конъюгированными эстрогенами плюс медроксипрогестерона ацетат, риск развития вероятной деменции увеличился в два раза. Болезнь Альцгеймера была наиболее распространенной классификацией.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ — См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ В КОРОБКЕ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .
Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена ​​с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях при терапии эстрогенами и/или прогестинами.

Мочеполовая система — Изменения характера вагинальных кровотечений и аномальные кровотечения отмены или выделения; прорывное кровотечение; пятнистость; дисменорея, увеличение размеров лейомиомы матки; вагиниты, включая вагинальный кандидоз; изменение количества цервикального секрета; изменения шейного выворота; рак яичников; гиперплазия эндометрия; рак эндометрия.

Молочные железы — Болезненность, увеличение, боль, выделения из сосков, галакторея; фиброзно-кистозные изменения молочной железы; рак молочной железы.

Сердечно-сосудистые — Тромбоз глубоких и поверхностных вен; легочная эмболия; тромбофлебит; инфаркт миокарда; Инсульт; повышение артериального давления.

Желудочно-кишечный тракт — Тошнота, рвота; спазмы в животе, вздутие живота; холестатическая желтуха; повышенная заболеваемость желчным пузырем; панкреатит, увеличение гемангиом печени.

Кожа — Хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата; многоформная эритема; узловатая эритема; геморрагическая сыпь; потеря волос на голове; гирсутизм; зуд, сыпь.

Глаза — Тромбоз сосудов сетчатки; непереносимость контактных линз.

Центральная нервная система — Головная боль; мигрень; головокружение; психическая депрессия; хорея; нервозность; нарушения настроения; раздражительность; обострение эпилепсии, деменция.

  Прочее — Увеличение или уменьшение веса; снижение толерантности к углеводам; обострение порфирии; отек; арталгии; судороги ног; изменения либидо; крапивница, ангионевротический отек, анафилактоидные/анафилактические реакции; гипокальциемия; обострение астмы; повышенные триглицериды.

Для получения дополнительной информации о безопасности, включая ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ В КОРОБКЕ, см. Полную информацию о назначении.

. Вам рекомендуется сообщать о нежелательных явлениях в компанию American Regent, Inc. по телефону 1-800-734-9236 или в FDA, посетив  www.fda.gov/medwatch  или позвонив по телефону 1-800-FDA. -1088.

REF-1504 4/2020

Эстрадиола валерат для инъекций | Аптека Empower

Дозировка Сила эстрадиола валерата для инъекций

Коммерческий: 10 мг/мл, флакон 5 мл (кунжутное масло)
Коммерческий: 20 мг/мл, флакон 5 мл (кунжутное масло)
Коммерческий: 40 мг/мл, флакон 5 мл (кунжутное масло)

Компаунд: 40 мг/мл 5 мл флакон (масло виноградных косточек)

Общая информация

Эстрогены представляют собой группу женских половых гормонов, вырабатываемых преимущественно яичниками.Они также синтезируются в не гонадных органах, включая жировую ткань, надпочечники, кости, печень и головной мозг. Структурно они представляют собой класс стероидных гормонов, ответственных за нормальное развитие и поддержание женской репродуктивной системы. В период полового созревания эстрогены способствуют развитию женских вторичных половых признаков, включая развитие молочных желез, рост волос в подмышечных и лобковых областях и поддержание эстрального цикла. Эстрогены также влияют на физиологические пути, которые способствуют здоровью костей, сердечно-сосудистой и нервной систем.

У женщин существует три типа эстрогенов: эстрадиол, эстрон и эстриол. Из трех форм Е2 или 17β-эстрадиол является наиболее сильным эстрогеном. Самое главное, эстрадиол является основным эстрогеном у женщин в пременопаузе. Уровни эстрадиола в сыворотке варьируют от 15 до 350 пг/мл у женщин в пременопаузе (в зависимости от стадии менструального цикла) и падают до <10 пг/мл у женщин в постменопаузе. Это снижение уровня гормонов отвечает за вазомоторные симптомы менопаузы, включая приливы, ночную потливость, учащенное сердцебиение и изменения артериального давления.

Некоторые женщины выбирают гормональную терапию для облегчения вазомоторных симптомов менопаузы. Исторически сложилось так, что эстрадиол, полученный из коровьих яичников или из мочи беременных кобыл, использовался для лечения симптомов менопаузы. В конце концов, первое синтетическое производное эстрогена было одобрено FDA США в 1941 году. С тех пор несколько одобренных FDA лекарств, содержащих эстрадиол или его синтетические производные, доступны в виде таблеток, трансдермальных пластырей, трансдермальных спреев, гелей, кремов для местного применения, вагинальных кремов, вагинальных кремов. вставки, вагинальные кольца, вагинальные таблетки и внутримышечные инъекции.Нет никаких доказательств того, что биоидентичные гормоны или эстрогены, полученные из природных источников, более безопасны или более эффективны, чем синтетические эстрогены.

Эстрадиола валерат представляет собой синтетический этерифицированный пролекарство эстрадиола. В организме это пролекарство расщепляется на 17β-эстрадиол и жирную кислоту. Следовательно, его биологические эффекты ничем не отличаются от эндогенно циркулирующего эстрадиола. Этерификация обеспечивает преимущества улучшенной биодоступности препарата после перорального приема, повышенной липофильности и замедленного высвобождения эстрадиола после внутримышечной инъекции депо.

Инъекция эстрадиола валерат показана для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов, а также атрофии вульвы или влагалища, связанной с менопаузой. Его также можно использовать для лечения гипоэстрогении, возникающей в результате кастрации или первичной недостаточности яичников. Мужчинам показан для паллиативного лечения распространенного андрогензависимого рака предстательной железы.

Терапия эстрогенами связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда, инсульт и венозную тромбоэмболию.Длительная терапия эстрогенами также связана с повышенным риском развития рака эндометрия, молочной железы и яичников.

Механизм действия

Эффекты как эндогенного эстрадиола, так и синтетических производных эстрадиола опосредуются через рецепторы эстрогена. Существует два типа эстрогеновых рецепторов – ERα и ERβ. Расположенные главным образом в ядре, два подтипа рецепторов имеют различные паттерны тканевой экспрессии. ERα экспрессируется преимущественно в гонадных органах (матке, яичниках, простате и яичках), тогда как ERβ преимущественно экспрессируется в негонадных тканях (костный мозг, эндотелий сосудов, легкие, мочевой пузырь и толстая кишка).Эстрадиол оказывает влияние на ткани и системы органов, где экспрессируются эстрогеновые рецепторы.

Эстрадиол связывается с ядерными рецепторами, вызывая физиологический ответ. Комплекс гормон-рецептор действует как фактор транскрипции, который связывается с промоторной областью определенных генов и изменяет их экспрессию в органах-мишенях.

 Поскольку эстрадиол является основным эстрогеном у женщин в пременопаузе, он играет важную роль в поддержании эстрального цикла. Уровень эстрадиола низкий в начале менструального цикла.Когда фолликул яичника созревает, он начинает вырабатывать эстрадиол. В зависимости от фазы менструального цикла яичники могут секретировать от 70 до 500 мкг эстрадиола. Повышение уровня эстрадиола в середине цикла активирует механизм отрицательной обратной связи. Повышение уровня эстрадиола подавляет секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом. Этот ингибирующий механизм отсутствует у женщин в постменопаузе из-за стабильно низкого уровня циркулирующего эстрадиола.

Вазомоторные симптомы были зарегистрированы у 50–82 процентов женщин в США в период менопаузы. Точный механизм, ответственный за эти симптомы, неизвестен. Предполагается, что сочетание более высоких уровней ФСГ и низких уровней эстрадиола может нарушать терморегуляцию, что приводит к приливам, ознобу и ночному поту. Примерно от 27 до 60 процентов женщин, переживающих менопаузу, также сообщают о умеренных или тяжелых симптомах сухости влагалища и вульвовагинальной атрофии. Таким образом, гормональная терапия с использованием низких доз эстрадиола, вводимых местно или системно, используется для лечения умеренных и тяжелых вульвовагинальных и вазомоторных симптомов менопаузы.

Постменопаузальный остеопороз поражает примерно 200 миллионов женщин во всем мире. Эстрогены способствуют здоровью костей, поддерживая минеральную плотность и микроархитектонику костей. Эстроген ингибирует резорбцию кости, увеличивая выработку кальцитонина и снижая чувствительность к паратиреоидному гормону. Дефицит эстрогенов во время менопаузы приводит к непропорциональному увеличению резорбции кости по сравнению с образованием кости. Это увеличивает хрупкость костей, что приводит к переломам. Терапия эстрогенами отдельно или в сочетании с прогестагенами может улучшить минеральную плотность костей и снизить риск остеопоротических переломов в постменопаузе.

Влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему неоднозначно. Гормональная терапия эстрадиолом отдельно или в комбинации с прогестином показала снижение уровня холестерина ЛПНП и повышение уровня холестерина ЛПВП и триглицеридов. Эти эффекты могут быть связаны с опосредованными рецепторами эстрогена изменениями липидного обмена в печени. Однако в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях были обнаружены противоречивые результаты о влиянии терапии эстрогенами на риск сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании HERS не было обнаружено значительного снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как в исследовании WHI сообщалось, что гормональная терапия увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний.Сердечно-сосудистые эффекты были наиболее очевидными, когда эстрадиол вводили системно, чем несистемно. Риск сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается, если гормональная терапия начинается у женщин в постменопаузе старше 60 лет или более чем через 10 лет после наступления менопаузы и при продолжении длительного применения. Поэтому терапию эстрогенами следует назначать на кратчайший срок исходя из целей лечения и только после определения риска и пользы для каждой женщины индивидуально.

Хроническое беспрепятственное использование эстрогенов увеличивает риск рака эндометрия в зависимости от продолжительности и дозы. Когда низкие дозы эстрогена сочетаются с прогестагеном, риск рака эндометрия снижается почти до уровня плацебо. Во время нормального менструального цикла повышение уровня эстрогенов стимулирует рост эндометрия в ожидании беременности. Однако этому росту противостоит повышение уровня прогестерона во время лютеиновой фазы менструального цикла. Следовательно, у женщин с неповрежденной маткой экзогенные эстрогены без прогестагенов вызывают непрекращающееся утолщение слизистой оболочки матки.Некоторые исследования показывают, что длительное применение системной терапии эстрогенами в течение более 5 лет также может увеличить риск развития рака молочной железы и яичников.

У мужчин терапия эстрогенами была оценена для лечения андрогензависимого рака предстательной железы. Эстрогены активируют механизм отрицательной обратной связи, подавляя высвобождение ЛГ из передней доли гипофиза и, в конечном итоге, снижая уровень тестостерона. Пероральный диэтилстилбестерол ранее использовался для лечения рака предстательной железы. Однако его применение было прекращено из-за повышенной кардиотоксичности.Впоследствии была протестирована терапия низкими дозами эстрогена несистемными путями, такими как трансдермальные пластыри. Это снизило уровень тестостерона и привело к сопутствующему снижению простатического специфического антигена.

Фармакокинетика

За исключением абсорбции, фармакокинетика экзогенного эстрадиола аналогична эндогенному эстрадиолу.

Всасывание: Алкиловые эфиры эстрадиола, такие как эстрадиола валерат, ципионат и бензоат, являются эстрогенами длительного действия.Абсорбция зависит от типа препарата и пути введения. После внутривенного введения эстрадиола валерата максимальные концентрации 17β-эстрадиола в плазме были обнаружены в течение 15 минут после инъекции. Однако при внутримышечном введении эстрадиола валерата в масляном растворе максимальные концентрации 17β-эстрадиола достигались через 3–5 дней. Таким образом, однократная внутримышечная инъекция депо, состоящая из алкилового эфира эстрадиола в масляном растворе, всасывается в течение нескольких недель.

Распределение: примерно 95-98% эстрадиола транспортируется кровью путем связывания с белками плазмы. Циркулирующий в крови эстрадиол слабо связан с альбумином или прочно связан с глобулином, связывающим половые гормоны. Благодаря своей липофильной природе свободный эстрадиол легко диффундирует через плазматическую мембрану клеток. Нисходящая передача сигналов эстрогена активируется в органах-мишенях, экспрессирующих рецепторы ERα и ERβ.

Метаболизм: Эстрадиол подвергается дифференцированному метаболизму в зависимости от различных путей введения.При пероральном введении эстрадиол имеет низкую биодоступность, так как подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения. Использование других путей введения (внутривенного, внутримышечного, чрескожного и др.) может помочь избежать эффекта первого прохождения. После всасывания в организм экзогенные эстрогены, не связанные с белками плазмы, подвергаются метаболическим взаимным превращениям, сходным с эндогенными эстрогенами. Эстрадиол обратимо превращается в эстрон под действием фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы. Эстрадиол и эстрон необратимо гидроксилируются до эстрогенов эстриола и катехола ферментами цитохрома P450 (CYP) CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2 и CYP3A4.Исходные эстрогены и катехоловые эстрогены далее конъюгируются с глюкуронидами и сульфатами печеночными ферментами.

Выведение: Эстриол является основным метаболитом эстрогена, выделяемым с мочой, наряду с глюкуронидными и сульфатными конъюгатами.

Противопоказания/меры предосторожности

Было показано, что терапия эстрогенами увеличивает риск деменции и сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт миокарда, инсульт и венозную тромбоэмболию.Длительное применение эстрогенов без прогестинов значительно увеличивает риск развития рака эндометрия в зависимости от времени и дозы. Длительная системная терапия эстрогенами также может повышать риск развития рака молочной железы и яичников, особенно у женщин в возрасте старше 60 лет с сопутствующими генетическими и экологическими факторами риска.

Беременность

Эстрогены противопоказаны во время беременности. Нет утвержденных показаний к применению эстрогенов во время беременности.По-видимому, риск врожденных дефектов у детей, рожденных женщинами, которые непреднамеренно использовали эстрогены и прогестины в составе оральных контрацептивов на ранних сроках беременности, повышен или не повышен. Эстрадиол и другие эстрогены свободно проникают через плаценту к плоду. Сообщалось о повышенном риске широкого спектра аномалий плода, включая измененное развитие половых органов, сердечно-сосудистые аномалии и дефекты конечностей, после продолжительного применения эстрогенов беременными женщинами. У любого пациента, у которого подозревается беременность, перед продолжением применения эстрогенов следует исключить беременность.В некоторых случаях эстрадиол использовался не по прямому назначению в качестве адъюванта к кломифену для лечения бесплодия или в процедурах программы донорских ооцитов в технологии вспомогательной репродукции (ВРТ) под руководством специалистов ВРТ; однако лечение прекращают при наступлении беременности.

Грудное вскармливание

Следует соблюдать осторожность, если кормящая мать получает эстрадиол для заместительной гормональной терапии. Введение эстрогенов кормящим женщинам обычно избегают во время лактации, поскольку было показано, что эстрогены снижают количество и качество грудного молока.В молоке матерей, получающих эстрадиол и другие эстрогены, было обнаружено определяемое количество эстрогенов. Эстрогены не одобрены FDA для лечения послеродового нагрубания молочных желез.

Взаимодействие

ПРИМЕЧАНИЕ. Исследования in vitro и in vivo показывают, что эстрогены частично метаболизируются CYP3A4. Возможны взаимодействия с препаратами, являющимися ингибиторами или индукторами CYP3A4.

Бромокриптин используется для восстановления овуляции и функции яичников у женщин с аменореей.Эстрогены могут вызывать аменорею и, следовательно, противодействовать желаемому эффекту бромокриптина. Одновременное использование не рекомендуется.

Эстрогены могут увеличить усвоение кальция. В целом, взаимодействие между солями кальция и эстрогеном является полезным и используется с терапевтическими преимуществами у женщин в постменопаузе, страдающих остеопорозом. Однако это взаимодействие может быть неблагоприятным у пациентов, предрасположенных к гиперкальциемии или нефролитиазу.

Имеются сообщения о том, что эстрогены и/или прогестины в составе пероральных контрацептивов или неоральных комбинированных контрацептивов могут ингибировать метаболизм циклоспорина.Замедленный клиренс циклоспорина и повышенная концентрация циклоспорина могут привести к судорогам, нефротоксичности и/или гепатотоксичности. Кроме того, эстрогены метаболизируются CYP3A4; циклоспорин может повышать концентрацию эстрогенов в плазме и вызывать связанные с эстрогенами побочные эффекты, такие как тошнота и болезненность молочных желез. Если пероральные контрацептивы, неоральные комбинированные контрацептивы, эстрогены или прогестины начинаются или прекращаются, следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина у пациента.Кроме того, пациенты должны контролироваться на предмет эстрогенных побочных эффектов, если эти препараты используются одновременно.

Эстрогены были связаны с повышенными концентрациями кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) в сыворотке крови, что приводило к увеличению общего количества циркулирующих кортикостероидов, хотя свободные концентрации этих гормонов могут быть ниже; клиническое значение не известно. Сообщается, что эстрогены усиливают противовоспалительное действие гидрокортизона. Пациенты должны контролироваться на предмет усиления эффектов кортикостероидов, если эстрогены, пероральные контрацептивы или неоральные комбинированные контрацептивы используются с гидрокортизоном.

Эстрогены были связаны с повышенными концентрациями кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) в сыворотке крови, что приводило к увеличению общего количества циркулирующих кортикостероидов, хотя свободные концентрации этих гормонов могут быть ниже; клиническое значение не известно. Сообщалось, что этинилэстрадиол задерживает клиренс преднизолона. Пациентов следует контролировать на предмет усиления действия кортикостероидов, если эстрогены, пероральные контрацептивы или неоральные комбинированные контрацептивы используются с преднизолоном.

Одновременное применение дантролена и эстрогенов может увеличить риск развития гепатотоксичности. Хотя определенное лекарственное взаимодействие с дапсоном и терапией эстрогенами еще не установлено, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих двух препаратов. Гепатотоксичность чаще встречалась, например, у женщин старше 35 лет, получающих сопутствующую терапию эстрогенами.

Эстрогены взаимодействуют с гормоном роста (соматропином и соматремом) во время препубертатного периода, ускоряя эпифизарное созревание.

Эстрогены увеличивают печеночный синтез протромбина и факторов VII, VIII, IX и X и снижают антитромбин III; эстрогены также увеличивают индуцированную норадреналином агрегационную способность тромбоцитов. Положительная взаимосвязь между заместительной гормональной терапией и риском тромбоэмболических заболеваний была продемонстрирована в исследованиях Инициативы женского здоровья (исследования WHI). В соответствии с этими данными Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) предложило маркировку классов препаратов для ЗГТ в соответствии с этими данными. Препараты ЗГТ, как правило, противопоказаны пациентам с инсультом в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, ишемической болезнью сердца, коронарным тромбозом, тромбофлебитом (включая легочную эмболию и ТГВ), тромбоэмболическими заболеваниями или пороками клапанов сердца с осложнениями.Обычно избегают одновременного применения ЗГТ у женщин, получающих антикоагулянтную терапию с варфарином. Если невозможно избежать одновременного применения эстрогена или эстроген-прогестинсодержащего ЗГТ у пациента, принимающего варфарин, тщательно наблюдайте за признаками и симптомами тромбоэмболических осложнений. В этом случае следует прекратить прием ЗГТ, содержащих эстроген или эстроген-прогестин. Не ожидается, что ЗГТ значительно изменит МНО или повлияет на метаболизм варфарина. Коррекция дозы варфарина должна основываться на протромбиновом времени или значении МНО.

Использование эстрогенов, включая оральные контрацептивы, с тамоксифеном является спорным и обычно считается противопоказанным в большинстве, но не во всех случаях.

Ралоксифен оказывает свое действие, блокируя рецепторы эстрогена. Поскольку ралоксифен и эстрогены являются фармакологическими противоположностями, было бы нелогично назначать их одновременно.

Эстрогены могут снижать окислительный метаболизм трициклических антидепрессантов. Возможно повышение концентрации антидепрессантов в сыворотке.

Сообщалось, что циметидин снижает печеночный клиренс эстрадиола; это взаимодействие может частично объяснить связь между терапией циметидином и гинекомастией.

Существует вероятность неэффективности контрацепции при совместном применении бозентана с препаратами, содержащими эстрогены и/или прогестины. Кроме того, бозентан обладает тератогенным действием и противопоказан при беременности. Должна применяться эффективная контрацепция с помощью дополнительных форм контрацепции.

Альтернативный метод или дополнительный метод контрацепции следует использовать во время терапии модафинилом и продолжать в течение одного месяца после прекращения приема модафинила. Точно так же может произойти снижение концентрации эстрогенов и, следовательно, эффективности, если модафинил используется у пациентов, принимающих эстрогены. Может потребоваться коррекция дозировки.

Фенитоин: сообщалось о беременности во время терапии эстрогенами, пероральными контрацептивами, неоральными комбинированными контрацептивами или прогестинами у пациентов, одновременно получающих фенитоин.

Альтернативная или дополнительная форма контрацепции должна быть рассмотрена у пациентов, которым назначена сопутствующая терапия фермент-индуцирующими противосудорожными средствами, или могут быть показаны более высокие дозы гормональных режимов, где это приемлемо или применимо. Женщины с эпилепсией, принимающие как противосудорожные препараты (АЭП), так и оральные контрацептивы (ОК), могут подвергаться более высокому риску дефицита фолиевой кислоты вследствие аддитивного воздействия на метаболизм фолиевой кислоты; в случае неэффективности оральных контрацептивов аддитивные эффекты потенциально могут повысить риск дефектов нервной трубки во время беременности.Альтернативное или дополнительное противозачаточное средство может потребоваться продолжать в течение одного месяца после прекращения приема взаимодействующих препаратов.

Эстрогены и прогестины чувствительны к лекарственным взаимодействиям с препаратами, индуцирующими печеночные ферменты, такими как семейство карбамазепинов; барбитураты; рифампин, рифабутин или рифапентин. Одновременное введение указанных препаратов с эстрогенами, пероральными контрацептивами, неоральными комбинированными контрацептивами или прогестинами может увеличить выведение гормона.

Сообщалось, что одновременное применение гризеофульвина и оральных контрацептивов снижает эффективность оральных контрацептивов и вызывает прорывные кровотечения. Во время сопутствующего лечения следует использовать альтернативную или дополнительную форму контрацепции, которую следует продолжать в течение 1 месяца после прекращения приема гризеофульвина.

Топирамат может увеличивать клиренс этинилэстрадиола и снижать эффективность эстрогенов или прогестинов, используемых для контрацепции или заместительной гормональной терапии.Дозировки продуктов могут нуждаться в корректировке; производитель топирамата рекомендует использовать оральные контрацептивы, содержащие 50 мкг этинилэстрадиола. Также могут потребоваться различные или дополнительные формы контрацепции.

На основании очень ограниченных данных представляется, что фелбамат может ускорить выведение эстрогенного компонента некоторых пероральных контрацептивов. Кроме того, пациенты, принимающие неоральные комбинированные контрацептивы или эстрогены или прогестины для заместительной гормональной терапии, также могут испытывать снижение клинической эффективности; может потребоваться коррекция дозировки.

Невирапин может снижать концентрацию в плазме пероральных контрацептивов, неоральных комбинированных контрацептивов и других гормонов, включая эстрогены и прогестины.

Сообщалось, что грейпфрутовый сок снижает метаболизм эстрогена.

Пациенты, получающие противодиабетические средства, должны находиться под пристальным наблюдением на предмет признаков, указывающих на потерю контроля над диабетом или гипогликемию при начале или прекращении терапии любым из этих средств.

Может потребоваться коррекция дозы у некоторых пациентов с гипотиреозом, получающих экзогенное лечение щитовидной железы, которые начинают терапию эстрогенами.

По-видимому, одновременное введение эстрогенов и минерального масла в качестве слабительного может снизить всасывание эстрогенов, что приведет к снижению концентрации эстрогенов в плазме.

Эстрогены могут препятствовать фармакологическому действию ингибиторов ароматазы. Терапия эстрогенами не рекомендуется во время лечения ингибиторами ароматазы из-за противоположного фармакологического действия.

Эстрогены и комбинированные гормональные и пероральные контрацептивы могут противодействовать эффективности урсодезоксихолевой кислоты, урсодиола.

Теоретически изофлавоны сои могут конкурировать с лекарственными средствами, обладающими эстрогенной активностью или избирательно модулирующими рецепторы эстрогена, или оказывать на них дополнительное действие. Изофлавоны сои следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих эстрогены, поскольку эффекты сочетания пищевых добавок изофлавонов сои с эстрогенами не ясны.

Бексаротин: рекомендуется одновременное использование двух надежных форм контрацепции, если не выбран метод воздержания, во время пероральной терапии бексаротеном (см. Противопоказания к бексаротену).Из-за потенциального взаимодействия с гормональными контрацептивами настоятельно рекомендуется, чтобы одна из форм контрацепции была негормональной.

Нефазодон: связанные с эстрогенами побочные эффекты (например, тошнота, болезненность молочных желез) могут усиливаться при совместном применении нефазодона с эстрогенами или комбинированными гормональными контрацептивами, включая пероральные контрацептивы.

Нанесение солнцезащитного крема за 10 минут до нанесения топической эмульсии эстрадиола (т.е., Эстрасорб) увеличивает экспозицию эстрадиола примерно на 35%. Нанесение солнцезащитного крема через 25 минут после нанесения топической эмульсии эстрадиола (Эстрасорб) увеличивает экспозицию эстрадиола примерно на 15%.

Субтерапевтическая реакция на метирапон может наблюдаться у пациентов, получающих терапию эстрогенами.

Эффективность эстрогенов и/или прогестинов может снижаться при совместном применении с апрепитантом, фосапрепитантом.

Зверобой продырявленный, зверобой продырявленный взаимодействует с эстрогенами и оральными контрацептивами.В одном отчете отмечалось межменструальное кровотечение после одновременного приема зверобоя у 8 предменструальных женщин, которые длительное время принимали оральные контрацептивы.

Эритромицин, амиодарон, системные азольные противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол, позаконазол и вориконазол), кларитромицин, кониваптан, даназол, дальфопристин, дазатиниб, делавирдинин, дилтиазем, дулоксетин, флувоксамин, иматиниб, мифепристон, RU-486, проп-486 , телитромицин, тролеандомицин, верапамил, зафирлукаст, зилеутон: эти соединения могут повышать концентрацию эстрогенов в плазме и вызывать побочные эффекты, связанные с эстрогенами.

Взаимодействия между антиретровирусными ингибиторами протеазы и эстрогенами или прогестинами являются сложными. При одновременном применении фосампренавира или других ретровирусных препаратов с эстрогенами или прогестинами целесообразно соблюдать осторожность и проводить тщательный мониторинг.

Побочные реакции/побочные эффекты

Во время терапии эстрадиолом могут возникать различные эндокринные и урогенитальные эффекты. Изменения в сексуальности включают повышение либидо или снижение либидо.Положительные изменения либидо могут происходить в результате улучшения атрофии вульвы и влагалища у женщин в постменопаузе. Могут появиться вагинальные изменения, такие как выделения или раздражение, вагинит, цервицит или эрозия шейки матки (например, эктропион шейки матки). Вульвовагинальный или вагинальный кандидоз или другие грибковые инфекции могут возникать нечасто при системной или вагинальной терапии эстрогенами. В клиническом исследовании с участием женщин в постменопаузе для сравнения вагинальных таблеток эстрадиола с плацебо грибковая инфекция вульвовагинита возникла у 8% пациенток, получавших эстрадиол, по сравнению с 8% пациенток, получавших эстрадиол.3% с плацебо. Эстрогены также могут вызывать увеличение лейомиом матки (миомы), если они есть. Сообщалось также о циститоподобном синдроме. Изменения характера вагинального кровотечения и аномальные кровотечения отмены или выделения, прорывные кровотечения, мажущие кровянистые выделения и дисменорея были отмечены при приеме эстрогенов и/или прогестинов, и о них часто сообщалось. У женщин в постменопаузе изменения характера маточных кровотечений обычно уменьшаются и стабилизируются в течение 3-6 месяцев после начала циклической или непрерывной комбинации ЗГТ.Аменорея желательна у многих женщин в постменопаузе и не считается побочным эффектом терапии эстрогенами. Однако при использовании эстрогенов для лечения гипогонадизма у женщин в пременопаузе продолжающаяся аменорея может свидетельствовать об отсутствии ответа на терапию эстрогенами. Необычное вагинальное кровотечение, меноррагия или мажущие выделения, которые сохраняются более 6 месяцев у любой женщины, получающей терапию эстрогенами, должны быть оценены медицинским работником. Для женщин, у которых есть матка, должны быть предприняты адекватные диагностические меры, такие как забор эндометрия, когда это показано, чтобы исключить злокачественное новообразование в случаях недиагностированного персистирующего или повторяющегося аномального вагинального кровотечения.Женщины, принимающие эстрогены, должны следовать современным рекомендациям по периодическим гинекологическим осмотрам, включая мазки по Папаниколау, когда это показано для выявления дисплазии шейки матки.

Масталгия (боль в груди) является распространенным побочным эффектом эстрогенов, таких как эстрадиол. Болезненность груди, увеличение груди, выделения из груди, галакторея и фиброзно-кистозные изменения груди были зарегистрированы при терапии эстрогенами и/или прогестинами. Гинекомастия может возникать у мужчин, принимающих эстрогены. Пациенты должны сообщать об изменениях груди, уплотнениях или выделениях из груди своим специалистам в области здравоохранения.Все женщины должны проходить ежегодные осмотры молочных желез у поставщика медицинских услуг и ежемесячно проводить самообследование молочных желез. Кроме того, маммографические обследования следует планировать с учетом возраста пациента, факторов риска и предыдущих результатов маммографии.

Желудочные/абдоминальные боли или спазмы, вздутие живота, тошнота и рвота являются частыми побочными эффектами эстрогенов, таких как эстрадиол; эти эффекты могут ослабевать при продолжении лечения. Диарея нечасто при использовании эстрадиола. Например, в клиническом исследовании, в котором сравнивали вагинальные таблетки 10 мкг эстрадиола с плацебо, диарея возникала у 5% женщин в постменопаузе, получавших лечение, по сравнению с плацебо.0% получавших плацебо. Предположите доброкачественную аденому печени, если присутствуют желудочно-кишечные симптомы, такие как боль/болезненность в животе, образование в брюшной полости или гиповолемический шок, поскольку аденома может разорваться и вызвать внутрибрюшное кровотечение. Доброкачественные аденомы печени, по-видимому, связаны с использованием пероральных контрацептивов, а увеличение гемангиом печени было зарегистрировано при терапии эстрогенами и/или прогестинами. Также сообщалось о панкреатите и колите; высокие дозы эстрогенов были связаны с ишемическим колитом (ишемией кишечника) с тромбом брыжеечной вены, вторичным по отношению к гиперкоагуляции, о котором сообщалось, что это потенциальный механизм.У пациентов с ранее существовавшей гипертриглицеридемией терапия эстрогенами может быть связана с повышением уровня триглицеридов в плазме, что приводит к панкреатиту и другим осложнениям. Кроме того, сообщалось о желудочно-кишечной непроходимости кишечника у пациенток, использующих вагинальное кольцо с эстрадиолом. Эстрогены усиливают захват липопротеинов печенью и ингибируют синтез желчных кислот, что приводит к повышению концентрации холестерина в желчи, что может привести к желчнокаменной болезни, обструкции желчевыводящих путей и холестазу. Также сообщалось о холестатической желтухе и повышенной заболеваемости желчным пузырем.Сообщалось о 2-4-кратном увеличении риска заболевания желчного пузыря, требующего хирургического вмешательства (например, холецистита), у женщин в постменопаузе, получающих эстрогены. Эстрогены могут плохо метаболизироваться у пациентов с нарушением функции печени. Для пациентов с холестатической желтухой в анамнезе, связанной с приемом эстрогенов в прошлом или с беременностью, используйте эстрадиол с осторожностью. Если холестатическая желтуха повторяется, прекратите прием эстрогена. Редкие побочные реакции включают гепатит (и повышенный уровень печеночных ферментов).Эстрогены могут вызывать пелиоз печени, очень редкое последствие приема эстрогенов и комбинированных пероральных контрацептивов, характеризующееся наличием заполненных кровью пространств. Стойкие или тяжелые абдоминальные симптомы должны быть оценены медицинским работником.

При терапии эстрогенами и/или прогестинами сообщалось о тромбозе глубоких и поверхностных вен, легочной эмболии, тромбофлебите, инфаркте миокарда и инсульте. Применение эстрогенов у женщин в постменопаузе с прогестином или без него сопряжено с риском тромбоэмболии и сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.Подробная информация о том, что известно о тромбоэмболическом и сердечно-сосудистом риске у женщин в постменопаузе, доступна в разделе предупреждений и мер предосторожности в рамке на этикетке продукта, поскольку эти риски необходимо учитывать до начала применения ЗГТ у женщин и с учетом возраста. и другие факторы риска этих событий. Риски варьируются в зависимости от использования только эстрогена по сравнению с использованием эстрогена с терапией прогестинами. В случае возникновения или подозрения на любое из этих явлений немедленно прекратите терапию эстрогенами или эстроген-прогестинами.

Эстрогены, такие как эстрадиол, могут вызывать задержку натрия и жидкости, что приводит к периферическим отекам или небольшому увеличению веса. Их следует назначать с осторожностью пациентам, у которых наличие отека может быть вредным. Кроме того, эстрогены могут незначительно повышать артериальное давление, изредка вызывая артериальную гипертензию; данные показывают, что у большинства пациентов изменение не является клинически значимым. В небольшом количестве сообщений о случаях значительное повышение артериального давления было связано с идиосинкразическими реакциями на эстрогены, такие как эстрадиол.В крупном рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании генерализованное влияние эстрогенов на артериальное давление не наблюдалось. В исследовании PEPI у женщин в постменопаузе в возрасте от 45 до 65 лет, рандомизированных для любой схемы заместительной гормональной терапии, наблюдалось повышение как систолического, так и диастолического артериального давления на 3-5% после первого года лечения, но это увеличение статистически не отличалось от плацебо. Монитор артериального давления через регулярные промежутки времени с использованием эстрогена.

Головная боль без других симптомов отмечалась при применении эстрогенов, таких как эстрадиол, в том числе при вагинальной терапии.Например, головная боль (от 5% до 7%) была наиболее частым побочным эффектом, отмеченным при использовании вагинальной вставки с эстрадиолом при диспареунии. Головная боль без других симптомов возникала в среднем в диапазоне от 5% до 21% при различных системных и трансдермальных курсах лечения эстрадиолом у женщин в постменопаузе. Сильная головная боль с очаговыми неврологическими изменениями может быть предупреждающим признаком серьезного нежелательного явления, такого как инсульт или проблемы с сетчаткой (например, тромбоз) глаза. Прекратите прием эстрогена до обследования, если есть внезапная частичная или полная потеря зрения или новая, тяжелая, внезапная головная боль или мигрень с очаговыми неврологическими изменениями.Если при обследовании выявляется серьезное событие, прием эстрогенов следует окончательно прекратить. Взаимосвязь головной боли, особенно мигренозной головной боли, и приема эстрогенов четко не определена. Когда женщина начинает ЗГТ, может произойти ряд изменений, в том числе 1) мигрень может появиться впервые, 2) может наблюдаться изменение частоты, тяжести и продолжительности мигренозных головных болей или 3) улучшение или уменьшение частоты мигренозных головных болей. Такие нежелательные явления не часты.При назначении эстрогенов, таких как эстрадиол, следует наблюдать за индивидуальной головной болью и, если мигрень ухудшается, рассмотреть возможность прекращения терапии.

При применении эстрогенов, таких как эстрадиол и/или прогестин, сообщалось о психической депрессии, нервозности или беспокойстве, нарушениях настроения, таких как эмоциональная лабильность и раздражительность. Жалобы на бессонницу или утомляемость могут быть связаны с лежащими в основе менопаузальными жалобами или могут быть связаны с лечением. Женщинам с депрессией в анамнезе может потребоваться особое наблюдение.При возникновении выраженной депрессии прием эстрадиола следует прекратить.

Сообщалось о различных дерматологических или аллергических реакциях при использовании эстрогенов, таких как эстрадиол. Мелазма в виде желтовато-коричневых или коричневых пятен может развиваться на лбу, щеках, висках и над верхней губой; меланодермия может сохраняться после прекращения приема препарата. В некоторых случаях эстрогены могут индуцировать или усугублять существующие вульгарные угри. При применении эстрогенов и/или прогестинов сообщалось о многоформной эритеме, узловатой эритеме, геморрагических высыпаниях, выпадении волос на голове (алопеция), гирсутизме, зуде, макуло-папулезной сыпи, крапивнице, ангионевротическом отеке и анафилактоидных реакциях.Трансдермальные системы с эстрадиолом могут вызывать локальное кровотечение, гематому (синяк), жжение, раздражение кожи, ксероз, экзему, отек, эритему, воспаление, боль, везикулярную сыпь или сыпь (неуточненную). Другие кожные реакции, о которых сообщалось после выхода на рынок трансдермальных систем с эстрадиолом, включают парестезии, обесцвечивание кожи или изменения пигментации, а также отек. Чтобы уменьшить вероятность покраснения или раздражения кожи, подождите не менее 1 недели, прежде чем пациент повторно использует участок кожи для наложения трансдермального пластыря.Эмульсии и спреи эстрадиола для местного применения также вызывали зуд или раздражение кожи во время клинических испытаний. Во время постмаркетингового наблюдения спрей с эстрадиолом (Эвамист) ассоциировался с обесцвечиванием кожи соска и ареолы, обычно происходящим на той же стороне, что и внутренняя часть руки, на которую наносился продукт; также сообщалось о ксерозе. Вагинальная терапия эстрадиолом может вызвать локальный зуд или раздражение; в одном клиническом исследовании во время применения вагинальных таблеток по 10 мкг вульвовагинальный зуд наблюдался у 8% пациентов, получавших лечение, по сравнению с 2% пациентов, получавших плацебо.

Некоторые женщины, принимающие эстрогены, в том числе эстрадиол, отмечают болезненность, отек или небольшую кровоточивость десен, что может привести к гингивиту. Рекомендуется уделять должное внимание уходу за полостью рта и регулярно посещать стоматолога.

Сообщалось о тромбозе сетчатки у пациентов, получавших эстрогены, такие как эстрадиол. Прекратите прием препарата до обследования при внезапном частичном или полном нарушении зрения или внезапном появлении экзофтальма, диплопии или мигрени с очаговыми неврологическими изменениями.Если при обследовании выявляется отек диска зрительного нерва, потеря зрения или поражение сосудов сетчатки, следует навсегда прекратить прием эстрогенов. Использование экзогенных эстрогенов может привести к развитию конической формы роговицы из-за утолщения или увеличения кривизны роговицы, вызванного истончением стромы. У пациентов с контактными линзами может развиться непереносимость их линз.

Сообщалось о снижении толерантности к углеводам и потенциальной гипергликемии при терапии эстрогенами и/или прогестинами. Рекомендуется осторожное использование эстрогенов, таких как эстрадиол, у пациентов с диабетом, поскольку эстрогены могут вызывать обострение сахарного диабета.Ограниченные клинические исследования схем приема эстрогенов не выявили существенных изменений метаболизма глюкозы у здоровых женщин в постменопаузе. Кроме того, у женщин без диабета эстрогены практически не влияют на уровень глюкозы в крови натощак.

Сообщалось о судорогах мышц ног, артралгии и гипокальциемии при терапии эстрогенами и/или прогестинами. Сообщалось о боли в спине в диапазоне от 3,3% до 11% при использовании различных форм эстрадиола, включая пероральные, трансдермальные, местные и вагинальные продукты.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ), как комбинированная терапия эстрогенами и прогестинами, так и монотерапия эстрогенами, не способна предотвратить легкое нарушение когнитивных функций (потеря памяти) и положительно связана с риском развития деменции у женщин 65 лет и старше; не используйте ЗГТ для предотвращения или лечения слабоумия или сохранения познания (памяти). Когда данные из 2 популяций в дополнительных исследованиях WHIMS с эстрогеном и эстрогеном плюс прогестин были объединены, как и планировалось в протоколе WHIMS, сообщаемый общий относительный риск вероятной деменции составил 1.76 (95% ДИ от 1,19 до 2,60, р = 0,005). Поскольку оба дополнительных исследования проводились у женщин в возрасте от 65 до 79 лет, неизвестно, применимы ли эти данные к более молодым женщинам в постменопаузе. В вспомогательном исследовании памяти эстрогена плюс прогестин в рамках Инициативы женского здоровья (WHIMS) популяция из 4532 женщин в постменопаузе в возрасте от 65 до 79 лет была рандомизирована для ежедневного приема эстрогена плюс прогестин или плацебо. После среднего наблюдения в течение 4 лет у 40 женщин в группе эстрогена и прогестина и у 21 женщины в группе плацебо была диагностирована вероятная деменция.Относительный риск вероятной деменции для эстрогена плюс прогестин по сравнению с плацебо составил 2,05 (95% ДИ, от 1,21 до 3,48). Абсолютный риск вероятной деменции для эстрогена плюс прогестин по сравнению с плацебо составил 45 против 22 случаев на 10 000 женщин-лет. В дополнительном исследовании WHI, посвященном монотерапии эстрогеном, WHIMS, популяция из 2947 женщин в возрасте от 65 до 79 лет, перенесших гистерэктомию, была рандомизирована для ежедневного приема только эстрогена или плацебо. После среднего периода наблюдения 5,2 года у 28 женщин в группе, принимавшей только эстроген, и у 19 женщин в группе, принимавшей плацебо, была диагностирована вероятная деменция.Относительный риск вероятной деменции для монотерапии эстрогеном по сравнению с плацебо составил 1,49 (95% ДИ, от 0,83 до 2,66). Абсолютный риск вероятной деменции при приеме только эстрогена по сравнению с плацебо составил 37 против 25 случаев на 10 000 женщин-лет.

У женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе применение комбинированной терапии эстрогенами и прогестинами увеличивает риск развития недержания мочи. Пациентов в исследовании HERS, у которых не было недержания мочи до начала исследования, наблюдали, чтобы определить, помогает ли заместительная гормональная терапия предотвратить недержание мочи.Исследование показало, что у женщин, получавших терапию эстрогенами/прогестинами, вероятность развития императивного недержания мочи почти в два раза выше, чем у пациенток, получавших плацебо, и в 3 раза выше вероятность развития недержания мочи при напряжении после 1 года лечения. Через 4 года эффект заместительной гормональной терапии стал еще более выраженным, увеличив риск ургентного недержания мочи до 3,23 и недержания мочи при напряжении до 4,81. Применимость этих результатов к женщинам, которые используют эстроген отдельно с эстрадиолом, неясна.

Вкладыши вагинальных колец

с эстрадиолом не растворяются и остаются вставленными во влагалище в течение длительного времени.Сообщалось о синдроме токсического шока (СТШ) у женщин, использующих вагинальные кольца, содержащие эстрадиол. СТШ — редкое, но опасное для жизни осложнение бактериальной инфекции; часто это происходит из-за токсинов, продуцируемых бактериями Staphylococcus aureus, но также может быть вызвано токсинами стрептококка группы А. Примеры признаков/симптомов СТШ включают лихорадку, тошноту, рвоту, диарею, мышечную боль, головокружение, обмороки или сыпь от солнечных ожогов на лице и теле. Пациенты, испытывающие любой из этих эффектов, должны быть проинструктированы о немедленном контакте с врачом.

Вагинальные продукты с эстрадиолом могут вызывать локальный вагинальный зуд/зуд или, в редких случаях, вагинальное раздражение. В клиническом исследовании, в котором сравнивали 10 мкг вагинальных таблеток с эстрадиолом и плацебо, вульвовагинальный зуд наблюдался у 8% пациентов, получавших лечение, по сравнению с 2% пациентов, получавших плацебо. Вставки вагинальных колец с эстрадиолом не растворяются и остаются вставленными в течение длительного времени лечения. Иногда эти введения приводят к осложнениям с кольцевым устройством. Сообщалось о нескольких случаях непреднамеренного введения кольца в мочевой пузырь или прилипания к стенке мочевого пузыря, что может потребовать хирургического удаления, у женщин, использующих вагинальные кольца.Сообщалось о прилипании вагинальных колец к стенке влагалища, что затрудняло удаление кольца; в некоторых случаях потребовалось хирургическое удаление. При использовании вагинальных колец могут возникать изъязвления или эрозии стенок влагалища или мочевого пузыря. Симптомы вагинальной эрозии и вагинальной язвы включают вагинальную боль или раздражение, эритему, ссадины и/или мажущие выделения. Боль во влагалище при удалении или трудности при удалении вагинального кольца должны оцениваться медицинским работником. Если возникают эрозии или изъязвления, рассмотрите возможность временного прекращения использования вагинального кольца до полного заживления.Кроме того, тщательно оцените необычные выделения из влагалища, боль во влагалище или стойкие необъяснимые симптомы мочеиспускания, такие как дискомфорт в мочевом пузыре, у пациентов, использующих вагинальные продукты с эстрадиолом.

Существует связь между непреодолимой терапией эстрогенами и гиперплазией эндометрия у женщин с интактной маткой. Непротиворечивая терапия эстрогенами может способствовать гиперплазии эндометрия примерно у 10% пациенток с интактной маткой и, таким образом, увеличивать риск рака эндометрия. Было показано, что добавление прогестина к терапии эстрогенами снижает, но не устраняет риск гиперплазии эндометрия, которая может быть предшественником рака эндометрия.При одновременном применении прогестинов (циклически или постоянно) частота гиперплазии эндометрия, обусловленной эстрадиолом, оценивается в 1% или менее. Последовательная комбинированная или постоянная трансдермальная эстроген-гестагенная терапия столь же эффективна, как и пероральная комбинированная терапия, в предотвращении развития гиперплазии эндометрия. Вагинальное использование эстрогена приводит к системной абсорбции, и в постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях гиперплазии эндометрия у женщин, принимавших только эстроген. Клиническое наблюдение за всеми женщинами, принимающими только эстроген или эстроген плюс прогестин, имеет важное значение.Адекватные диагностические меры, в том числе направленный или случайный забор эндометрия по показаниям, должны быть предприняты для исключения злокачественных новообразований у женщин в постменопаузе с недиагностированными персистирующими или рецидивирующими аномальными вагинальными кровотечениями. Сообщаемый риск развития рака эндометрия у лиц, не принимающих эстрогены, примерно в 2–12 раз выше, чем у лиц, не принимающих эстроген, и, по-видимому, зависит от продолжительности лечения и дозы эстрогена. Большинство исследований не показывают значительного увеличения риска, связанного с применением эстрогенов менее 1 года.Наибольший риск, по-видимому, связан с длительным использованием, с увеличением риска в 15–24 раза в течение 5–10 лет и более, и было показано, что этот риск сохраняется в течение как минимум 8–15 лет после прекращения терапии эстрогенами. Нет никаких доказательств того, что использование натуральных эстрогенов приводит к другому профилю риска для эндометрия, чем синтетические эстрогены с эквивалентной дозой эстрогена.

В ходе многочисленных эпидемиологических исследований изучалось влияние заместительной гормональной терапии эстрогенами и эстроген-гестагенными гормонами (ЗГТ) на развитие новых первичных злокачественных новообразований (например,г., рак молочной железы, рак эндометрия, рак яичников) у женщин в постменопаузе. Подробная информация о клинических исследованиях, касающаяся того, что известно о риске рака у женщин в постменопаузе, доступна в разделе предупреждений и мер предосторожности в рамке на этикетке продукта, поскольку эти риски необходимо учитывать до использования ЗГТ у женщин и с учетом возраста. и другие факторы риска этих событий. Риск рака эндометрия повышен у женщин, принимающих эстроген без противодействия. Было показано, что добавление прогестина к терапии эстрогенами снижает, но не устраняет риск гиперплазии эндометрия, которая может быть предшественником рака эндометрия.Исследование эстрогена и прогестина, проведенное Инициативой женского здоровья (WHI), сообщило о повышенном риске инвазивного рака молочной железы у пациенток, принимающих комбинированную эстроген-прогестиновую ЗГТ, по сравнению с плацебо. Потенциальный риск рака молочной железы может увеличиться при более длительном использовании. Женщины, принимавшие гормональную терапию при симптомах менопаузы, также имели повышенный риск развития рака яичников, но данные все еще неточны, если риск связан с определенной продолжительностью использования.

Введение эстрогенов, таких как эстрадиол, может привести к тяжелой гиперкальциемии у пациентов с раком молочной железы и метастазами в кости.Если возникает гиперкальциемия, прекратите прием эстрадиола и примите соответствующие меры для снижения концентрации кальция в сыворотке.

Инъекции эстрадиола ципионата или эстрадиола валерата могут вызвать реакцию в месте инъекции, которая может включать эритему и легкую боль и редко может вызывать стерильный абсцесс. Никогда не вводите эти инъекции внутривенно, они предназначены только для внутримышечного введения. Эти инъекции изготовлены на основе масла, и непреднамеренное внутривенное введение может привести к микроэмболии легочного масла и серьезным заболеваниям.

Эстрадиол противопоказан к применению во время известной или предполагаемой беременности. У детей, рожденных от женщин, которые непреднамеренно использовали эстрогены и прогестины из оральных контрацептивов во время ранней беременности, повышенный риск врожденных дефектов невелик или отсутствует. Известно, что эстрогены вызывают тератогенез при продолжительном использовании во время беременности. Сообщалось о повышенном риске широкого спектра аномалий плода, включая измененное развитие половых органов, сердечно-сосудистые аномалии и дефекты конечностей, после применения эстрогенов беременными женщинами.Использование диэтилстильбэстрола, DES хорошо известно тем, что вызывает нарушения в репродуктивной системе потомства как мужского, так и женского пола; Сообщается, что аналогичные нарушения возникают у потомства самок крыс, подвергшихся воздействию эстрадиола во время беременности. У любого пациента, у которого подозревается беременность, перед продолжением применения эстрадиола следует исключить беременность.

Хранение

Храните это лекарство при температуре от 68°F до 77°F (от 20°C до 25°C) вдали от источников тепла, влаги и света.Храните все лекарства в недоступном для детей месте. Выбросьте любое неиспользованное лекарство после истечения срока использования. Не смывайте неиспользованные лекарства и не выливайте их в раковину или канализацию.

Эстрадиола валерат для инъекций (делестроген) – www.westernhealth.com

Эстрадиола валерат для инъекций (делестроген)

ОФИСНОЕ АДМИНИСТРИРОВАНИЕ ИЛИ САМОУПРАВЛЕНИЕ

Показания для предварительного разрешения:

  • лечение умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой
  • для лечения умеренных и тяжелых симптомов атрофии вульвы и влагалища, связанных с менопаузой.При назначении исключительно для лечения симптомов атрофии вульвы и влагалища следует рассмотреть возможность применения вагинальных препаратов для местного применения.
  • лечение гипоэстрогении вследствие гипогонадизма, кастрации или первичной недостаточности яичников.
  • лечение прогрессирующего андрогензависимого рака предстательной железы (только для паллиативного лечения)

Пациенты должны соответствовать следующим критериям для указанных выше показаний:

  • Приведенная документация, подтверждающая использование инъекции эстрадиола, предназначена для одобренного FDA или медицинского диагноза, И
  • Предпочтительные пероральные или топические методы лечения были опробованы и не дали результатов ИЛИ инъекционный препарат показан по медицинским показаниям

Дозирование:

  • При вазомоторных симптомах, атрофии вульвы и влагалища, связанной с менопаузой: обычная доза составляет 10–20 мг каждые четыре недели.
    • Следует выбрать наименьшую дозу и режим, которые будут контролировать симптомы, и отменить лекарство как можно быстрее
    • Попытки прекратить прием или уменьшить дозу препарата следует предпринимать с интервалами в 3 и 6 месяцев
  • При гипоэстрогении у женщин вследствие гипогонадизма, кастрации или первичной недостаточности яичников: обычная доза составляет от 10 до 20 мг каждые четыре недели
  • При прогрессирующем андрогензависимом раке предстательной железы: обычная доза составляет 30 мг или более каждые одну или две недели.

Написать ответ

Ваш адрес email не будет опубликован.