Фурагин таблетки инструкция: Фурагин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Furagin таб. 50 мг: 10, 20, 30 или 60 шт. (3703)

Содержание

СЗ — (furagin-sz) Северная звезда, описание препарата, инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛСР-003894/07


Лекарственная форма

таблетки


Состав

1 таблетка содержит:

активное вещество: фуразидин 50 мг.


вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 18,8 мг, сахароза (сахар) — 18,0 мг, крахмал картофельный -11,2 мг, стеариновая кислота -1,0 мг, полисорбат (твин-80) -1,0 мг
Описание

Таблетки от зеленовато-желтого до желтого с оранжевым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы с фаской.


Код АТХ

[J01XE]


Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Противомикробное средство, производное нитрофурана. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, патогенных штаммов Staphylococcus spp. и др. микроорганизмов, резистентных к антибиотикам. Эффективен в отношении грамположительных кокков (Staphylococcus, Streptococcus), грамотрицательных палочек (Escherichia, Salmonella, Shigella, Proteus, Klebsiella, Enterobacter), простейших (Lamblia intestinalis).


Фармакокинетика. Абсорбция — в тонком кишечнике, путем пассивной диффузии. Метаболизируется в печени. Выводится почками 6%; среднее содержание концентрации фуразидина в моче превосходит его бактериостатическую концентрацию.
Показания к применению

Фурагин применяется для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний мочевыводящих путей, вторичных инфекционных осложнений после оперативных вмешательств на органах мочеполовой системы.


Противопоказания

— беременность;

— лактация;

— повышенная чувствительность к производным нитрофурана;

— нарушение функций почек;

— нарушение функции печени;

— детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

— дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

— заболевания нервной системы.



Способ применения и дозы

Фурагин-СЗ принимают внутрь — по 100-200 мг 2-3 раза в сутки после еды в течение 7-10 дней; при необходимости можно провести повторный курс лечения через 10-15 суток.


Побочное действие

Возможны: диспепсические проявления — тошнота, рвота, снижение аппетита; со стороны ЦНС - головокружение, головная боль, развитие полиневритов; нарушение функций печени; развитие аллергических реакций — крапивница, кожный зуд.


Передозировка

Симптомы: нейротоксические реакции, полиневриты, нарушение функции печени, острый токсический гепатит.

Лечение: отмена Фурагина-СЗ, прием большого количества жидкости, симптоматическая терапия, антигистаминные лекарственные средства, витамины группы В. Специфического антидота нет.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Нет данных.


Особые указания

Для предупреждения побочных эффектов назначают обильное питье.

Для профилактики развития невритов необходимо назначать витамины группы В.


Форма выпуска

Таблетки по 50 мг.

По 10 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 30,50 таблеток в банку полимерную или во флакон полимерный.

Каждую банку или флакон, 1, 3, 5, 6, 10 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, 1, 2, 3, 4 контурных ячейковых упаковок по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.


Срок годности

4 года. Не использовать позже срока, указанного на упаковке.


Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска

Отпускается по рецепту.


Рецептурный препарат

Рецептурный препарат


Фурагін | Інструкція із застосування ліків

Фурагін інструкція по застосуванню радить використовувати для лікування захворювань органів сечової системи, наприклад, циститу або простатиту. У порівнянні з іншими антибіотиками препарат з антимікробними властивостями не чинить системного впливу, що робить його застосування більш ефективним. Препарат може призначатися дітям. Головне, дотримуватися встановлених лікарем доз.

Зміст

  • Склад і дію препарату
  • Призначення протимікробного засобу
  • Лікування циститу
  • Терапія простатиту
  • Як впоратися з пієлонефритом?
  • Вагітність і період лактації
  • Як допомогти дитині?
  • Небезпека алкоголю
  • Чим замінити ліки?
  • Склад і дію препарату

    Фурагін є представником групи нітрофуранів з протимікробною дією, який отримують синтетичним шляхом. Він присутній у Реєстрі Лікарських Засобів (РЛС) і має МНН (міжнародна непатентована назва) – фуразидин.

    Хворі, яким прописується Фурагін, часто цікавляться: даний препарат – це антибіотик чи ні. Дійсно, ліки володіє антибактеріальними властивостями і допомагає боротися з інфекційним ураженням органів сечової системи. Можна з упевненістю стверджувати, що Фурагін – це антибіотик.

    Форма випуску препарату буває різною.

    Фурагін проводиться у вигляді:

    • таблеток;
    • капсул;
    • порошку.

    В одній таблетці присутній 50 мг головного компонента – фуразидина. Упаковка містить 10 або 30 таблеток.

    Препарат, у якого форма випуску капсульна, називається трохи по-іншому – Фурагін-Актифур. У капсулі присутній діючу речовину в кількості 25 мг і 50 мг. В одній упаковці може перебувати від 10 до 150 капсул.

    У пакетику порошку міститься 100 мг фуразидина.

    У Фурагине присутні і допоміжні речовини.

    Мова йде про наявність:

    • лактози;
    • картопляного крохмалю;
    • магнію стеарату;
    • цукру;
    • хінолінового барвника.

    Препарат Фурагін, як вказує інструкція по застосуванню, має не системний, а місцевою дією, що є важливою перевагою ліки. Іншими словами, він впливає тільки на уражені органи, після чого виводиться нирками.

    Дистальний відділ тонкого кишечника – місце, де відбувається всмоктування діючої речовини. Після першої дози, препарат починає діяти швидко, а через 30 хвилин можна спостерігати максимальну концентрацію фуразидина в крові. Приблизно годину показники залишаються високими, а потім починають знижуватися.

    Фурагін є медикаментом, склад якого зумовлює його позитивні властивості.

    Завдання ліки полягає в:

  • Купировании вироблення у бактерій нуклеїнових кислот, завдяки чому їх розмноження припиняється.
  • Руйнування цитоплазматичних мембран і оболонки збудників.
  • Придушенні базових циклів життєдіяльності мікроорганізмів.
  • Оскільки засіб діє комплексно на хвороботворні бактерії, Фурагін антибіотик викликає значне зменшення їх активності. Таким чином, спостерігається ослаблення симптоматики і поліпшення самопочуття.

    Фурагін відмінно справляється з більшістю бактерій як грампозитивних, так і грамнегативних:

    • стафілококами;
    • стрептококами;
    • кишковою паличкою;
    • шигел;
    • сальмонелами;
    • клебсиелл.

    Завдяки лікам підвищується активність імунної системи.

    Багато пацієнтів помилково вважають, що ці ліки є сечогінним. Але чи так це насправді? І чому хворі цікавляться з приводу того, Фурагін сечогінний чи ні?

    Відомо, що діуретики мають безпосередній вплив на нирки, що призводить до збільшення кількості вироблюваної урини. При використанні Фурагіну відзначається почастішання сечовипускання, при цьому воно стає рясним. Подібними властивостями володіють тільки діуретичні препарати.

    Медики запевняють: ніякого сечогінного ефекту у Фурагіну в таблетках немає. Ліки є представником зовсім іншої групи препаратів. Поява значної кількості сечі пояснюється тим, що таблетки необхідно запивати великою кількістю води, в результаті чого сечовипускання частішає. Виходить, що Фурагін не сечогінний засіб.

    Призначення протимікробного засобу

    Коли прописується Фурагін, корисно знати, для чого це потрібно і які хвороби лікує.

    Такий препарат, як Фурагін, має наступні показання до застосування:

    • цистити гострої і хронічної форми;
    • пієлонефрити гострого та хронічного перебігу;
    • ускладнення інфекційного характеру, що виникають після оперативного втручання на органах сечовивідної системи;
    • уретрити;
    • профілактика інфекційного ураження сечової системи.

    Також ліки нерідко застосовують зовнішньо при:

    • опіках;
    • гнійних ранах;
    • вульвовагинита;
    • свищах;
    • кератитах;
    • кон’юнктивітах.

    У процесі лікування не варто ігнорувати у препарату Фурагін протипоказання, інакше не виключено появу побічних реакцій.

    Анотація до препарату каже, що приймати Фурагін забороняється хворим, у яких присутні:

    • індивідуальна непереносимість складових;
    • ниркова недостатність;
    • множинні ураження відділів ЦНС;
    • алергічні реакції на ліки, що складаються в групі нітрофуранів.

    Крім того, інструкцією сказано, що засіб протипоказано:

    • малюкам до 1 тижня, хоча деякі медики впевнено заявляють, що не можна давати Фурагін дітям до 3-річного віку;
    • жінкам, виношує дитину;
    • при грудному вигодовуванні.

    Використання препарату при вагітності та при лактації буде доречним тільки в самих крайніх випадках.

    Лікування циститу

    При розвитку циститу Фурагін вживається лише тоді, коли патологія є наслідком проникнення інфекційних агентів. Щоб ефективно вилікувати цистит, застосовувати Фурагін можна не тільки всередину. З його допомогою у дорослих здійснюються зовнішні процедури, в результаті чого прискорюється процес одужання.

    Як відомо, цистит провокується переохолодженням, сечокам’яною хворобою, інфекціями, порушеннями кровотоку в сечовому міхурі. Зазвичай від патології страждають жінки, які скаржаться на свербіж у піхві, що виникає перед появою головних ознак. Причина подібне явище полягає в ураженні вульви і статевих губ. Тому, як тільки з’являються сверблячі відчуття, необхідно пройти обстеження.

    Фурагін від циститу прописується в дозуваннях, кількість яких залежить від етіології хвороби та ступеня тяжкості проявів.

    Якщо розглядати традиційну схему, ліки Фурагін приймається наступним чином:

    • протягом перших 3 діб Фурагін, в одній таблетці якого є 50 мг основного речовини, необхідно 4 рази випивати по 2 штуки;
    • надалі кількість підходів скорочується до трьох за день;
    • тривалість лікувального курсу може складати від тижня до 10 днів.

    Щоб виключити побічні дії медикаментів, краще Фурагін при циститі вживати після їжі або запивати водою. Іноді виникає потреба в повторному лікуванні. Згідно інструкції, в якій міститься повний опис препарату, з моменту закінчення першого курсу повинно пройти не менше 14 днів. Тривалість терапії завжди визначається фахівцем.

    Дорослим для профілактичних цілей (наприклад, якщо має цитоскопия або катетеризація) лікарі радять 7 днів пити 1 таблетці на ніч або у вечірній час.

    Щоб позбутися свербіння в області піхви, знадобляться антибіотики, а також інші препарати з протимікробними властивостями, які діють гнітюче на патогенну мікрофлору.

    Місцева терапія передбачає використання свічок та антисептичних розчинів, завдяки яким слизова статевих органів швидко відновлюється.

    Свічки володіють багатьма перевагами:

    • вони діють за короткий період;
    • їх легко застосовувати;
    • дана форма ліків підходить для пацієнтів, для яких лікування таблетками є скрутним.

    У дітей, яким призначається Фурагін, буде інша дозування. Необхідну кількість підбирається з урахуванням маси тіла: на 1 кг береться 5 мг речовини. Лікування триває, як мінімум, один тиждень. При цьому дитина повинна налягати на продукти, які містять багато білка.

    Крім антибіотиків, проти циститу прописуються і сечогінні.

    Терапія простатиту

    Препарат синтетичного походження, має антибактеріальні властивості, призначають і для усунення простатиту. Терапія, яка передбачає використання Фурагіну, буде ефективною незалежно від того, на якій стадії хворобу. Крім того, пити Фурагін можна в профілактичних цілях, щоб не допустити повторного розвитку патології.

    Як приймати ліки? Фурагін при простатиті вживається тричі на день по 100-200 мг за раз. Скільки часу знадобиться для повного лікування? Найчастіше для одужання або для усунення виражених симптомів потрібно 7-15 днів.

    Лікарі звертають увагу на існуючі протипоказання до застосування ліків при запаленні простати.

    Обмеження стосуються пацієнтів з:

    • нирковою дисфункцією;
    • нестачею вітаміну Ст.

    Якщо говорити про дозуванні, то вона в більшості випадків є індивідуальною. Коли проводиться лікування хворих старше 65 років, обов’язково враховуються функціональні показники легенів. Таким пацієнтам також додатково призначають засоби, завдяки яким печінку краще працює.

    Тривале лікування антибіотиком при циститі може спровокувати загострення супутніх захворювань. Тому хворі повинні регулярно здавати кров на аналіз. При погіршенні показника лейкоцитів застосування засобу заборонено.

    Як впоратися з пієлонефритом?

    З допомогою антибіотиків лікують таке інфекційно-запальне захворювання нирок, пієлонефрит. Це досить важка патологія, з якою дуже важко боротися. Нерідко хворим призначається Фурагін при пієлонефриті. Важливо не робити спроб самостійно впоратися з хворобою. Якщо лікування виявиться невідповідним, гострий пієлонефрит стане хронічним, внаслідок чого впоратися з ним буде не так просто.

    Поразку ниркової миски, паренхіми та канальцевого апарату найчастіше зустрічається у жінок, оскільки у них анатомічна будова каналу кілька відрізняється від такого у чоловіків. Якщо недуга розвивається, постраждати можуть або обидві нирки, або одна.

    При пієлонефритах встановлюються дозування:

    • на початковому етапі приймають 2 таблетки 4 рази на добу через однакові часові проміжки;
    • через кілька днів кількість прийомів скорочується до трьох, але дозування зберігають;

    Зазвичай достатньо 10-14 діб, щоб позбутися ознак хвороби. Якщо ж патологія продовжує турбувати, через 2 тижні дозволяється приступити до повторного курсу терапії.

    Підбираючи схему лікування, лікар керується станом хворого, віком, наявною симптоматикою і діагностичними даними.

    Якщо здійснюється профілактика, показано тричі на день пити по таблетці.

    Вагітність і період лактації

    Жінки, що виношують дитину, дуже ризикують дістати розвиток циститу, уретриту або пієлонефриту. Вагітність – період, коли названі захворювання виникають досить часто. Подібне пояснюється зниженням імунних сил, змінами в гормональному фоні, тиском зростаючої матки на сечовий міхур. Результатом часто стає застій сечі і активізація шкідливих бактерій.

    Проблеми у функціонуванні сечової системи у вагітних не тільки сприяють погіршенню якості життя, викликаючи небажану симптоматику, але і є вкрай небезпечними для зростаючого плоду. Будь-яке захворювання може обернутися серйозними ускладненнями, що негативно позначиться на дитині.

    Якщо постраждали органи сечовивідної системи, жінка повинна негайно звертатися за допомогою. Варто знати, що Фурагін при вагітності заборонено, однак лікар може прийняти рішення про його доцільність.

    Чому не можна використовувати препарат в період виношування малюка? Фурагін при вагітності володіє однією особливістю: замість пригнічення імунітету майбутньої матері він його стимулює. Це небезпечно як на ранніх термінах, так і на пізніх. З-за активізації імунних сил відбувається вироблення кров’яних клітин, які до плоду ставляться, як до стороннього. Відповідно, вони будуть його атакувати.

    Таким чином, прийом таблеток на ранніх термінах загрожує обернутися:

    • викиднем;
    • завмиранням плода;
    • збоями у формуванні у дитини органів видільної системи.

    Як вже говорилося, вагітним Фурагін можна приймати, але тільки в тих випадках, коли призначаються препарати не справляються з поставленим завданням і якщо шкода від його вживання буде не таким сильним, як від можливих ускладнень хвороби. Але починаючи з 35-тижня таблетованій засіб категорично заборонено.

    Медики постійно попереджають жінок, які мають дітей-немовлят: Фурагін з грудним вигодовуванням поєднувати не рекомендується. Якщо потрібне лікування цим антибіотиком, від грудного вигодовування на час слід утриматися.

    Діюча речовина, що міститься в препараті, може потрапляти в грудне молоко, що позначиться на самопочутті малюка. В крайньому випадку, медики займаються підбором аналогів.

    Як допомогти дитині?

    Препарат Фурагін може призначатися як дорослим пацієнтам, так і дітям. Зазвичай засіб, що використовується для усунення інфекційних порушень сечової системи, рекомендують тоді, коли іншими антибіотиками досягти позитивних результатів не вдається через стійкості до них збудника.

    На думку більшості дитячих лікарів, препаратом можна лікувати новонароджених після настання першого тижня життя. Проте існує й інша думка, згідно з яким давати медикамент дозволяється дитині з 3-річного віку.

    Прийом Фурагіну дітьми є доречним з тієї причини, що організм звикає до речовини досить повільно. Тому таблетки Фурагін успішно справляються з великою кількістю збудників.

    Батьки повинні обов’язково контролювати вживання ліків. Щоб не з’явилися побічні ефекти, таблетки даються в той момент, коли дитина їсть. Причому їжа повинна бути білкової.

    Для правильного визначення дози необхідно враховувати вагу дитини.

    Спосіб застосування:

    • якщо лікування розраховане на тиждень, на 1 кг покладено 5-7 мг речовини;
    • тривала терапія передбачає іншу дозування – на 1 кг 1-2 мг.

    Щоб вилікувати дитину до року, Фурагін розчиняють в молоці, чаї або суміші. Діти старше 12 років, у яких розвивається тяжка симптоматика, повинні прийняти 2 таблетки за раз по 4 підходи в день. При поліпшенні самопочуття можна переходити на триразовий прийом.

    В аптечних пунктах зустрічається аналог Фурагін-Комплект. Ці таблетки відрізняються тим, що поки дитині не виповнилося 3 роки, лікуватися ними заборонено. В іншому препарат нічим не відрізняється від Фурагіну.

    Небезпека алкоголю

    Відомо, напевно, кожному, наскільки непередбачуваним може бути прийом алкоголю під час проходження лікувального курсу. Правда, деякі медики вважають, що від слабких алкогольних напоїв шкоди не буде. Так чи можна вживати спиртне, коли лікар прописав ліки?

    Практика показує, що якщо пацієнти починають поєднувати спиртне з прийомом лікарських препаратів, що ефект від їх використання значним чином знижується. Крім того, нерідко виникають побічні ефекти. Тобто Фурагін і алкоголь одночасно вживати небажано.

    У пацієнтів, що приймали даний антибіотик, знищується патогенна мікрофлора, що вражає органи сечової системи, а спиртне робить негативний вплив на нирки. Хворий, вживаючи алкоголь і Фурагін, тільки погіршує своє становище. Причому не має значення, яку він прийняв дозу. Подібна сумісність неприпустима.

    Поєднуючи Фурагін з алкоголем, пацієнт ризикує зіткнутися з серйозними наслідками у вигляді:

    • висипань;
    • нудоти і блювотних позивів;
    • зниження артеріального тиску;
    • хворобливого дискомфорту в животі;
    • запаморочення;
    • прискореного серцевого ритму;
    • підвищеної тривожності;
    • серцевих болів;
    • стрімкого зростання температури.

    Варто деякий час утримуватись від спиртних напоїв, навіть якщо терапія була закінчена. Поки речовина залишається в організмі, існує ризик різних ускладнень.

    Чим замінити ліки?

    Існують у препарату Фурагін аналоги, які лікар при необхідності підбирає для отримання бажаного результату. Це замінники, у складі яких присутній той же активний компонент, але в різних кількостях. Приміром, Фурагін має замінник Фурагін С3 у формі таблеток. Небажано користуватися аналогами без дозволу лікаря, адже препарат призначається тільки після визначення збудника.

    Лікувати органи сечовиділення можна за допомогою наступних замінників Фурагіну:

  • Фурадонина. Від чого допомагає засіб? Воно виявляє активність проти великої кількості бактерій. Зокрема, успішно бореться з кишковою паличкою, яка викликає цистит. Даний аналог, який використовується замість Фурагіну, протипоказаний хворим з хронічним гепатитом, циррозным ураженням печінки, серцевою та нирковою недостатністю. Він заборонений новонародженим на першому місяці життя, а також при ГВ і вагітності.
  • Фурамага. Гарна заміна Фурагіну. Найкраще бореться зі стафілококами. Зміцнює імунні сили, сприяє більш інтенсивної вироблення лейкоцитів. Завдяки складу Фурамага здійснюється ефективне знезараження сечових шляхів. Передозування призводить до нудоти, головного болю і алергії.
  • Фурасола. Будучи аналогом Фурагіну, часто призначається при запальних процесах у сечовому міхурі. Випускається у формі таблеток і порошку, який необхідно розчиняти. Вагітним, у період лактації та дітям, яким ще немає 4 роки, Фурасил протипоказаний.
  • Враховуючи можливі побічні явища, вживання даного засобу необхідно обов’язково узгоджувати з лікарем.

    Фурагин для собак дозировка

    Причины заболевания

    Цистит — это тяжёлое воспалительное заболевание, затрагивающее слизистую мочевого пузыря и уретры. Заболеть им может любая собака, независимо от породы, пола и возраста. Цистит у собак может протекать остро и хронически, а по характеру воспаления может быть катаральным, гнойным, дифтерическим и флегмонозным. Но в любом случае, это серьёзная болезнь, оставлять которую без лечения нельзя. Хозяевам собак будет интересно узнать, отчего развивается цистит, как проявляется, чем его лечить и что можно сделать для предупреждения развития этого заболевания.

    По данным ветеринарной практики, виновниками 70% случаев цистита оказываются бактерии, вирусы и грибки: стрептококки, стафилококки, трихомонады, кишечная палочка, микоплазмы, хламидии и другие. Они попадают на слизистую мочевого пузыря собаки четырьмя различными путями:

    1. Восходящим путём (основным), когда патогены проникают в собачий мочевой пузырь снаружи, по уретре. В норме в её дистальном отделе микроорганизмы есть всегда, но они постоянно вымываются вместе с очередной порцией мочи. Если же собаку редко выгуливают, и она долго терпит, бактерии начинают активно размножаться и поднимаются выше по уретре к мочевому пузырю. Тот же эффект оказывают сильное переохлаждение во время долгих прогулок в холодную и сырую погоду, после лежания на сквозняке или купания в холодной воде либо нервное потрясение. Они ослабляют защитные силы организма и дают начало воспалительному процессу. В группе риска находятся и те животные, которые мало двигаются и едят несбалансированный и непитательный корм.
    2. Нисходящим путём, когда патогены попадают в мочевой пузырь из больных почек вместе с мочой.
    3. Лимфогенным путём — по нему микроорганизмы мигрируют в мочевой пузырь из органов малого таза по лимфососудам.
    4. Гематогенным путём — по нему болезнетворные бактерии и вирусы попадают в мочевой пузырь с кровью из любого очага инфекции, находящегося в организме собаки.

    Несколько реже это заболевание развивается вследствие паразитарной инвазии, употребления медикаментов (антибиотиков), на фоне аллергий и новообразований в органах мочеполовой системы. Также цистит может быть не самостоятельной болезнью, а симптомом различных заболеваний мочеполовой системы: МКБ, нефритов, пиелонефритов и прочих.

    Кроме того, замечено, что у сук он развивается чаще, чем у кобелей, так как у них уретра короче, шире и расположена рядом с анальным отверстием.

    В неё бактериям проникать гораздо легче. Вместе с тем, суки ещё могут болеть различными «женскими» болезнями, при которых происходит нарушение нормальной флоры вагины и уретры, а также заболеть после случки или родов.

    Симптомы цистита у собак

    Определить воспаление слизистой оболочки мочевого пузыря можно по характерным признакам. При острой его форме прежде чистоплотный, всегда ходящий в туалет только на улице, пес начинает оставлять лужицы в неположенных местах и может при этом поскуливать. А после того, как сделает свои дела, он может немного прихрамывать на задние лапы. На попытку пощупать живот собака реагирует агрессивно — рычит и убегает.

    Моча при остром цистите тоже меняется. Она мутнеет, запах становится неприятным, в ней могут находиться слизь, гной, сгустки белка или вкрапления крови. У собаки поднимается температура; она становится вялой и угнетённой, меньше ест, но больше пьет воды.

    Если у питомца хронический цистит, он может казаться внешне здоровым — исправно ходить в туалет только на улице, с аппетитом есть и быть жизнерадостным. Но время от времени он может писать в помещении. В такие моменты хозяева заболевшей собаки обычно ошибочно думают, что она хулиганит, мстит или пытается доказать своё превосходство.

    Меняется поведение больного животного и на улице. Оно писает чаще обычного, причём кобель перестаёт поднимать лапу, а начинает присаживаться как сука. Иногда после мочеиспускания на половых органах собаки можно увидеть немного гноя или выделения с примесью крови. При обострении хронического цистита его симптомы становятся более выраженными и напоминают проявления острой формы этого заболевания.

    Хозяевам, которые заметили такие признаки у своего питомца, следует немедленно отвести его к ветеринару.

    Если после взятия у животного анализа мочи в нём будет обнаружено увеличенное количество:

    • лейкоцитов;
    • эритроцитов;
    • патогенной флоры;
    • кристалликов солей;
    • слущенного эпителия слизистой,

    то это значит, что мочеполовые органы не в лучшем состоянии и в каком-то из них есть воспалительный процесс. Это даст повод врачу назначить проведение дополнительных диагностических процедур, чтобы точно установить диагноз.

    Лечение цистита у собак

    Если при диагностике собака скулит и не позволяет прикасаться к животу, то это значит, что ей больно. В таких случаях врач сразу же, не дожидаясь результатов анализов, дает ей анальгетик для обезболивания и спазмолитик (обычно Но-Шпу или Цистон). Если в моче присутствует кровь, то больному животному прописывают кровеостанавливающий препарат, например Дицинон или его аналоги, а также Викасол или его аналоги для нормализации свертывания крови. Для облегчения состояния врач может прописать собаке гомеопатические и фитопрепараты с мягким эффектом, такие как Стоп-Цистит, Уролекс, Фурагин, Кантарен и прочие. Они уничтожают микробов, снимают воспаление, способствуют усилению оттока мочи и выведению солей из мочевого пузыря, купируют боль и спазмы.

    После того, как будут готовы результаты анализов, ветеринар подбирает лечение более подробно. В зависимости от того, что вызвало цистит, четвероногому пациенту назначают:

    1. Антибиотик (Цифтриаксон, Байтрил, Цефалотоксим и прочие). Его выбирают только после обязательного теста на чувствительность, так как неверно выбранное лекарство не только не поможет, но и навредит почкам и печени, а также затянет лечение и спровоцирует переход болезни в хроническую форму, которая лечится намного дольше и сложнее или вовсе не поддаётся лечению.
    2. Гепатопротекторы, пробиотики и сорбенты для снижения пагубного воздействия антибиотиков на печень и кишечник.
    3. Иммуномодуляторы (Гамавит, Фоспренил, Риботан, Вестин, Иммунофан и др.) для оптимизации метаболических процессов во всем организме, активизации макрофагов, улучшения формулы крови, стимуляции клеточного иммунитета, повышения неспецифической резистентности собачьего организма к различным инфекциям.
    4. Антигистаминные препараты, если причиной цистита стала аллергия. Одновременно с этим меняют корм и средства по уходу, чтобы методом исключения найти аллергенный фактор.
    5. В случае сильной интоксикации собаке ставят капельницу.

    Вместе с основным лечат и сопутствующие заболевания. Например, если в организме собаки есть очаги постоянной инфекции или в кишечнике обнаружены глисты, обязательно проводят терапию и этих заболеваний.

    Лечение цистита у собак проходит в домашних условиях. Вместе с назначенными ветеринаром препаратами больному питомцу выпаивают отвары мочегонных и противовоспалительных растений. Для этого используют:

    • лист брусники или толокнянки;
    • траву хвоща полевого;
    • кукурузные рыльца.

    После восстановления нормального оттока мочи промывают мочевой пузырь растворами антисептиков (борной кислоты, марганцовки, ихтиола, Фурациллина) или физраствором для того, чтобы освободить его от слизи, мелких кровяных сгустков, песка и других ненужных элементов.

    Лечение цистита у собак не будет эффективным без правильной лечебной диеты. Во время прохождения курса терапии больному питомцу предоставляют полный покой, дают вволю подщелоченную воду и переводят на молочно-овощной рацион. Ему варят просяные и овсяные каши на молоке с добавлением тёртых свежих овощей. Сухие корма, а также жаренную, копчёную и солёную пищу исключают.

    Распространённой ошибкой многих владельцев собак является то, что они бросают лечить своих питомцев, как только им становится легче, решая, что болезнь уже отступила. Но это не так. В большинстве случаев улучшение состояния указывает лишь на то, что лечение выбрано правильно, и оно действует. Если на этом этапе прекратить терапию, цистит вернётся и на этот раз в более тяжёлой форме, поэтому лечение продолжают до тех пор, пока ветеринар не подтвердит, что питомец полностью здоров.

    Профилактика заболевания

    Чтобы не думать, как и чем лечить собаку от этого заболевания, проще предотвратить его. Ничего сложного в профилактике цистита нет, для его предупреждения хозяевам следует придерживаться следующих рекомендаций:

    1. Давать собаке только чистую профильтрованную воду.
    2. Чаще выгуливать её, чтобы моча не скапливалась в мочевом пузыре и не распирала его.
    3. Приучить животное к водным процедурам, купать его в тёплой воде.
    4. Позаботиться о том, чтобы собака не лежала на холодном полу, а в помещении, где она чаще всего бывает, не было сквозняков.
    5. В морозные дни надевать на неё собачьи костюмчики, чтобы уберечь от переохлаждения.
    6. Вовремя лечить кариесные зубы и гинекологические болезни, чтобы инфекция не распространялась по всему организму питомца.
    7. У длинношерстных собак выстригать шерсть вокруг ануса, чтобы после испражнения на ней не скапливались частички фекалий и не попадали в рот при вылизывании.

    Также нужно ежегодно приводить собаку на профилактический осмотр к ветеринару, чтобы проконтролировать общее состояние здоровья своего любимца. Так намного проще выявить любую болезнь ещё на начальной стадии и вовремя пролечить её, не дожидаясь усугубления ситуации. Да и затраты материальных средств и душевных сил в этом случае окажутся куда меньшими, чем при лечении уже запущенного заболевания.

    Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

    Причины возникновения

    Причины и факторы возникновения цистита у кота:

    1. Заболевания почек (пиелонефрит и гломерулонефрит могут встречаться и у котов)
    2. – в данном случае речь идет о нисходящем характере инфекции.

    3. Восходящие инфекционные процессы – они, как правило, связаны с переохлаждением.
    4. Попадание инфекции гематогенным или же лимфогенным путем.

    Циститом болеют и коты и кошки. Но проявления болезни у котов встречаются чаще. Связано это с анатомическими особенностями организма. У кошек мочеиспускательный канал широкий, прямой и короткий,а значит соли почти беспрепятственно выводятся с мочой. Мочеиспускательный канал котов более длинный, имеет сужения и изгибы, следовательно в нем чаще возникают слизистые и солевые пробки, блокирующие выделение мочи (обструкция).

    К циститу сильнее предрасположены кастрированные коты, мочеполовая система которых функционирует иначе, чем у некастрированных. Застой крови в половых органах приводит к отекам, а они – к спазмам и задержке мочи, застою в мочевом пузыре, выпадению солей, мочекаменной болезни и хроническому циститу.

    В практике ветеринаров отмечается, что распространение инфекционного процесса не имеет значения – принципы лечения цистита всегда одинаковы.

    Главное – это вовремя диагностировать заболевание, так как лечиться на ранних этапах намного легче. Вот только с этим возникают проблемы – домашний питомец не станет вам жаловаться, как человек. Поэтому, при лечении животных, затруднена ранняя диагностика.

    Как проявляется цистит? Признаки и симтомы

    Наиболее характерные симптомы цистита – это боль при мочеиспускании и частые позывы. Вы увидите, как домашний кот, отправившись «по малой нужде» будет издавать жалобные звуки, и со злостью скрести когтями «туалет».

    Обязательно обратите внимание на характер выделений – при цистите (особенно при выраженной манифестации этого заболевания) возможно появление в моче кровянистых выделений, примесей гноя, зловонный запах.

    Так выглядит заболевший кот

    При подозрении на цистит у котов, надо обязательно прощупать живот – в случае острой формы болезни, животное почувствует резкую боль в нижних отделах (при нажатии на живот кота, будет болеть участок, расположенный ближе к хвосту).

    Касательно особенностей течения — у заболевания есть острый и хронический характер. Но, в любом случае, эта болезнь очень опасна для жизни и здоровья животного, так как не исключен вариант обширного поражения органов мочевыделительной системы.

    Кроме того, хозяину нельзя забывать, что микроорганизмы, вызывающие цистит кошек или котов, могут стать причиной возникновения воспалительных процессов мочевыделительной системы у людей.

    Важное замечание – владельцы котов, которые предпочитают выводить их на улицу, с меньшей долей вероятности, вовремя обнаружат симптомы у своих домашних любимцев (так как на улице кот «гуляет сам по себе»). В этом случае становится понятно, что с животным что-то не так только тогда, когда уже кот лежит и жалобно мяукает, не изъявляя при этом никаких желаний.

    На более поздних стадиях заболевания, ко всем симптомам присоединяются еще и признаки интоксикационного синдрома – характерное повышение температуры тела животного (измеряется только ректально), а также выраженная рвота.

    Если же на лапах можно заметить возникновение отеков, то это указывает на то, что развился нефротический синдром – признак, указывающий на поражение нижних и верхних отделов мочевыделительной системы.

    В этом случае нужно срочно госпитализировать животное – в противном случае гарантирован летальный исход.

    Диагностика воспаления мочевого пузыря

    Кошка, цистит

    Описанные выше симптомы можно заметить далеко не во всех случаях. Бывает и так, что кот не проявляет никакие признаки воспалительного процесса ( в этом и заключается сложность диагностического алгоритма в ветеринарной практике – у человека можно узнать, что его беспокоит – а в случае с животными это невозможно).

    Иногда приходится ставить диагноз на основании инструментальных и лабораторных методов исследования:

    • Общий анализ крови
    • – характерно повышение уровня лейкоцитов, палочкоядерный сдвиг влево, повышение СОЭ. Признаки инфекционно-воспалительного процесса.

    • Общий анализ мочи
    • – выраженные изменения, заключающиеся в протеинурии, цилиндрурии, лейкоцитурии, повышении относительной плотности и потемнении цвета мочи. Обязательно надо провести посев мочи на стерильность с определением чувствительности к используемым антибактериальным препаратам – это позволит назначить наиболее эффективное лечение.

    • Биохимический анализ крови с определением почечно-печеночного комплекса.
    • Проведя этот анализ, можно убедиться не только в том, насколько интенсивно протекает патологический процесс, но и в том, поражены ли сами почки воспалительным процессом и если да, то насколько интенсивно развился процесс.

    • Ультразвуковое исследование мочевого пузыря и почек
    • Это исследование позволяет точно установить причину воспалительного процесса – на УЗИ видно, что вызывает воспалительную реакцию (емеются ли морфологические нарушения, по типу образования камней).

    Стоимость анализов в ветклинике Унивет

    Диагностика такая же, как и у людей, только результаты исследований оцениваются по другим критериям. Все это делается только в ветеринарной клинике.

    Принципы лечения и профилактики цистита кошек

    Следует отметить, что лечение котов при цистите мало чем отличается от терапевтических подходов человеческой медицины и может происходить в домащних условиях.

    Cамый главный момент в лечении заболевания – это уничтожение болезнетворного микроорганизма.

    Достигается это при помощи антибактериальных препаратов – принимаются в данном случае: цефалоспорины (цефтриаксон, цефоперазон) или же фторхинолоны (левофлоксацин, ципрофлоксацин). Рекомендуемая кратность приема – два раза в сутки с интервалом в двенадцать часов (рекомендуемый график – 8 утра и 8 вечера). Дозировка рассчитывается сугубо индивидуально, в зависимости от тяжести состояния животного, возраста и массы тела.

    Кроме того, обязательно надо используйте уросептики – они дополняют действие антибактериальных препаратов, потенцируя тем самым терапевтический эффект. Используется фурагин, фурамаг или же фуразолидон. Принимается утром и вечером, желательно до еды. Можно использовать кормовые добавки («Стоп-Цистит») для нормализации и улучшения работы мочевыделительной системы.

    Не забывайте и о пробиотиках. Линекс, Лактовит или йогурт принимаются трижды в день, иначе придется лечить кота от дисбактериоза.

    Цефтриаксон Фурагин

    Категорически не рекомендуется самостоятельно лечить животное в домашних условиях без консультации с ветеринаром и использовать средства народной медицины. Их эффективность еще не доказана, а в данном случае промедление может стоить вашему питомцу жизни.

    Профилактика

    С учетом того, что в случаях цистита, у кошек (котов) наблюдается хронизация этого заболевания, пристальное внимание стоит уделить профилактике рецидивов этой патологии. Обязательно держите кота только в тепле, не позволяйте выходить на улицу (по крайней мере, в холодное время года) и оберегайте от сквозняков. Рекомендуется прием препаратов и лекарств растительного происхождения для поддерживающей терапии – канефрон, тринефрон, уролесан. Те же препараты используйте и в период реабилитации, после успешного курса лечения.

    Своевременное обращение к ветеринару при подозрении на наличие симптомов цитита и следование необходимым рекомендациям, позволяют сохранить здоровье животному.

    Видео по теме

    Цистит у кошек и котов: лечим по-человечески

    Видеть, как страдает домашний любимец — невыносимо. Но понимать, что его болезнь становится хронической, и не знать, как помочь животному, мучительно вдвойне. Будучи фелинологом и заводчиком с большим стажем, я не понаслышке знаю о проблеме циститов у кошек и котов. До недавнего времени это было по-настоящему «больной темой» и для моих питомцев. Но победить хронический цистит возможно. Секрет прост — надо подойти к животному по-человечески.
    Прежде всего, хочу предупредить, что проблему хронического цистита придется решать достаточно долго. Это заболевание не уходит сразу. И неправильно думать, будто цистит встречается только у стерилизованных животных, особенно у кастрированных котов. Мой личный опыт, а также опыт других заводчиков, свидетельствует, что циститом страдают все, в том числе и животные-производители. Причин возникновения этого заболевания множество: несбалансированное питание, переохлаждение и простуда, инфекции, в том числе передаваемые при вязке, низкая подвижность, лишний вес, стрессы. И обратите внимание (!) — большинство из них мало отличается от причин, провоцирующих цистит и у людей. Также как и симптомы. Особенно это касается хронической формы цистита. Однажды, несколько лет тому назад, я и сама заметила это сходство.
    Наблюдая повторяемость цистита у моих кошек, я отметила, что и у меня самой он, в свое время, протекал аналогичным образом. Не до конца вылеченная болезнь обострялась буквально «по любому поводу». Я могла понервничать, застудиться, съесть что-то «неправильное» — и цистит тут как тут! Мне тогда назначили препарат Канефрон Н. Это натуральное средство немецкого производства на основе целебных трав. С его помощью я избавилась от хронического цистита, мучившего меня не один год. Вспомнив об этом, я интуитивно почувствовала, что для моих кошек, Канефрон Н также может стать выходом из «заколдованного» круга болезни, и обратилась со своей догадкой к ветеринару. Доктор одобрил мою идею. Мы начали давать препарат кошкам. И лечение сработало!
    Череда уже ставших привычными обострений прекратилась. Хронический цистит отступил. Теперь я даю своим питомцам Канефрон Н курсами для профилактики и советую его всем любителям кошек. Отзывы моих коллег-фелинологов тоже самые положительные: препарат отлично работает как для котов, так и для кошек любого возраста и породы. Его можно давать в таблетках, подсыпая растертый порошок в еду, или в каплях, добавляя в питье, в зависимости от вкусов вашего любимца.
    Мнение эксперта. Комментирует врач-ветеринар Любовь Геннадьевна Аникина. Хронический цистит — действительно трудноизлечим как у людей, так и у животных. Но, в отличие от человека, кошка не может сказать о том, что ее беспокоит, и владельцы часто пропускают самое начало заболевания. Его первый признак — животное начинает слишком часто посещать свой лоток, причем после этого в нем остается буквально пара капель. Именно на этом этапе нужно срочно приступать к лечению. Что можно сделать самим, до визита к врачу? Прежде всего, кошке нужно обильное питье, тепло и покой. При циститах очень полезны урологические лекарственные травы, а также хорошо зарекомендовал себя фитотерапевтический препарат Канефрон Н. Его можно применять и для предупреждения обострений болезни, и в период острого состояния совместно с антибиотиками. Но в случае хронического цистита не надо ждать рецидива: Канефрон Н в профилактических дозах можно и нужно давать курсами, особенно в холодное время года. Понадобится немало терпения: лечить питомца от хронического цистита придется долго, и лучше, если вы будете делать это натуральными средствами высокого качества. Не отступайте, и будьте уверены — ваша забота и любовь поможет победить болезнь!
    Дата публикации: 19.03.2012

    Фурагин для собак: дозировка для перорального приема. Рекомендации, как принимать Фурагин для собак

    Инфекция может проникнуть и в организм животного, а предшествует такому патологическому процессу ряд предрасполагающих факторов. Чтобы вылечить цистит, рекомендован к применению «Фурагин» для собак. Дозировка указана в инструкции.

    Когда для лечения выбран синтетический медикамент «Фурагин», дозировка для собак несколько отличается от особенностей приема лекарства больным циститом человеком. На самом деле такое лекарство продается в обычной аптеке, а предназначено для лечения людей. Однако заботливые заводчики лично убедились, что устойчивый терапевтический эффект распространяется и на домашних животных. В этом нет ничего удивительного, поскольку действие противомикробное, противовоспалительное, ускоряющее процесс выздоровления.

    Покупая «Фурагин» для животного, предварительно требуется проконсультироваться с ветеринаром, поскольку суточные дозировки несколько отличаются, присутствуют противопоказания. При соблюдении таких предостережений, можно оградить здоровье любимого питомца от осложнений.

    Препарат лучше не применять беременным и кормящим кошкам, а также животным с диагностированными проблемами печени. В химическом составе сосредоточены синтетические компоненты, которые несколько отягчают работу внутренних органов и систем. Если же ветеринар все равно назначает больной собаке «Фурагин», то снижает суточные дозы для предупреждения интоксикации животного организма.

    Больному животному можно давать таблетки «Фурагин», но данный препарат также выпускается для выполнения подкожных инъекций. Такой способ поступления лекарства в больной организм заметно облегчает лечение, хотя собаку во время сеанса лучше удерживать.

    Чаще всего собакам дают этот противомикробный препарат при очевидном недержании мочи, когда прогрессирует цистит острой стадии. Очень важно своевременно купировать приступ, чтобы болезнетворная инфекция больше не распространялась по мочевыводящим путям.

    Суточные дозы оговариваются индивидуально, а для собак зависят от веса. В среднем, положено принять до 3 пилюль в сутки. Что касается инъекций, то выполняются они в условиях стационара, а ветеринар самостоятельно решает, сколько лекарства рекомендовано вколоть.

    Курс лечения — не более 7 дней, после этого времени возможна полная интоксикация животного организма с крайне неприятной симптоматикой. Если интенсивная терапия не подействовала, это значит, что самое время сменить лечащее средство и подобрать сильнодействующий аналог.

    В инструкции к применению акцент делается на лекарственном взаимодействии, поэтому назначать комплексное лечение цистита и недержания мочи может только ветеринар. Например, в комплексе с антибиотиками повышается риск пищевого отравления с ярко выраженными симптомами. А вот в сочетании с витаминами есть шанс, что терапия пройдет без каких-либо негативных последствий для здоровья больной собаки.

    Если человек сам принимал «Фурагин», то должен знать, что такой дозы для больной собаки слишком много. Поэтому можно смело дать ее половину и внимательно пронаблюдать за переменами в общем самочувствии ослабленного болезнью питомца.

    Это опасный медицинский препарат, который имеет синтетическое происхождение, противопоказания и побочные явления. В целях профилактики цистита и недержания мочи его лучше всего не давать. Выбрать же рекомендуется более мягкий и безобидный аналог.

    Полезные материалы:

    • Кожный рог

      Общее описание заболеванияКожный рог на лбу или лице (код по МКБ 10 — L57.0) —…

    • Зуд и выделения без запаха

      Основные причиныПрежде чем рассматривать факторы, провоцирующие появление выделений, имеющих кисловатый запах, необходимо сразу же отметить,…

    • Папилломы у собак фото

      Как заметить папилломуЕсли вирус попал в организм собаки с крепким здоровьем и хорошими условиями жизни,…

    Фуразидин — Drugs.com

    УВД Терапевтическая категория

    Антибактериальное: производное нитрофурана

    Химические названия

    1-[3-(5-нитро-2-фурил)-2-пропенилиденмино-2,4-имидазолидиндион

    2,4-имидазолидиндион, 1-[ [3-(5-нитро-2-фуранил)-2-пропенилиден]амино]-

    Общие названия

    • Акритоин (IS)
    • F 35 (IS)
    • Солафур (IS)
    20 Торговые названия3
    • DaFurag
      Aflofarm Farmacja, Польша
    • DaFurag Max
      Aflofarm Farmacja, Польша
    • Фурагин
      Киевмедпрепарат, Грузия; Озон, Грузия
    • Furagins
      Olainfarm, Латвия
    • Фурагинум Адамед
      Адамед, Польша; Варшавский фармацевтический завод, Грузия
    • Фурагинум Тева
      Тева Фармасьютикалс, Польша
    • Фурамагс
      Олайнфарм, Латвия
    • Furasol
      Olainfarm, Литва; Олайнфарм, Латвия
    • Урофурагин
      Адамед, Российская Федерация
    • Урофурагин
      Адамед, Польша
    • UROintima FuragiActive
      Фармация США, Польша
    • Фурамаг
      Олайнфарм, Российская Федерация
    • Фурамаг-Аверси
      Аверси, Грузия
    • Фурасол
      Олайнфарм, Российская Федерация

    Глоссарий

    Термин Определение
    IS Неофициальный синоним

    Дополнительная информация о правилах наименования лекарств: Международные непатентованные названия.

    Важное примечание. Международная база данных Drugs.com находится в БЕТА-версии. Это означает, что он все еще находится в стадии разработки и может содержать неточности. Он не предназначен для замены опыта и суждений вашего врача, фармацевта или другого медицинского работника. Это не должно толковаться как указание на то, что использование какого-либо лекарства в какой-либо стране является безопасным, подходящим или эффективным для вас. Проконсультируйтесь со своим лечащим врачом перед применением каких-либо медикаментов.

    Дополнительная информация

    Всегда консультируйтесь со своим поставщиком медицинских услуг, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

    Медицинский отказ от ответственности

    систематический обзор результатов лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей | JAC-Antimicrobial Resistance

    33 34 Оценка вреда алкализаторы мочи для лечения неосложненных ИМП у взрослых женщин 52
    Bjerrum 2009 15 Пивмециллинам по сравнению с сульфаметизолом для краткосрочного лечения неосложненного острого цистита в общей практике: рандомизированное контролируемое исследование Лечение пивмециллинами было более эффективным, чем сульфаметизол краткосрочное лечение с пивмециллинами было более эффективным, чем сульфаметизол у пациентов с острыми неосложными UTI
    BLEIDORN 2010 16 Симптоматическое лечение (ибупрофен) или антибиотики (ципрофлоксацин) для несложного инфекции мочевыводящих путей? — результаты рандомизированного контролируемого пилотного исследования  Чтобы (i) сделать приблизительную оценку эквивалентности ибупрофена и ципрофлоксацина при неосложненной ИМП в отношении устранения симптомов; и (ii) продемонстрировать осуществимость двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования препарата в общей практике Германии Эквивалентность 3 дневного курса лечения 3 ×400 мг ибупрофена по сравнению с 2 × 250 мг ципрофлоксацина у женщин с симптомами неосложненной ИМП в отношении симптоматического исхода
    Ceran 2010 17 Рандомизированное сравнительное исследование однократной дозы фосфомицина и 5-дневного ципрофлоксацина у женщин с неосложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей Для оценки клинической эффективности FMT ципрофлоксацин у женщин, поступивших в амбулаторное отделение с неосложненной ИМП половина пациентов
    Chen 2012 18 Прулифлоксацин по сравнению с левофлоксацином в лечение инфекций дыхательных путей и мочевыводящих путей: многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование  Оценка эффективности и безопасности прулифлоксацина, эталонного фторхинолона, для лечения инфекций дыхательных путей и ИМП у китайских пациентов  Прулифлоксацин по сравнению с левофлоксацином 
    Dawson-Hahn 2017 19   Короткий курс против длительного курса перорального лечения антибиотиками при инфекциях, лечившихся в амбулаторных условиях: обзор систематических обзоров курсы пероральных антибиотиков при инфекциях, леченных в амбулаторных условиях Короткие и длительные курсы пероральных антибиотиков
    Deepalatha 2011 20   Сравнительное исследование феназопиридина (пиридиума) и цистона в качестве краткосрочного анальгетика при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей Для оценки Анальгетическая эффективность при лечении горения порога и боли во время аннулирования мочи в пределах 48 часов диагностики несложной группы Группа феназопиридина, феназопиридин с антибиотиками и циновкой
    Drozdov 2013 21 Procalcitonin, Пюрия и Проадреномедуллин в лечение инфекций мочевыводящих путей — «тройной p in uti»: протокол исследования для рандомизированного контролируемого исследования Для вмешательства A, чтобы исследовать воздействие антибиотиков на пациентов, получавших лечение по протоколу, основанному на типе ИМП, прокальцитонине и пиурии.Во-вторых, для Вмешательства B, чтобы исследовать полезность прогностического биомаркера проадреномедуллина, интегрированного в междисциплинарный пакет оценки для принятия решений о месте оказания медицинской помощи индивидуализация и сокращение продолжительности лечения антибиотиками по сравнению с рекомендациями Приводит к более быстрому разрешению слизистой оболочки в сравнении с Furagin Ciproflofloxacin 250 мг два раза в день в течение 3 дней или фурагин 100 мг три раза в день в течение 7 дней было предписано альтернативно
    Falagas 2009 7 23 P685 антибиотики против плацебо в лечении женщин с неосложненным циститом: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований Сравнить профиль эффективности и безопасности фосфомицина по сравнению с другими антибиотиками у пациентов с циститом путем проведения метаанализа соответствующих РКИ Фосфомицин по сравнению с другими антибиотиками
    Falagas 2010 24   Фосфомицин по сравнению с другими антибиотиками для лечения цистита: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований Сравнить профиль эффективности и безопасности фосфомицина по сравнению с другими антибиотиками у пациентов с циститом путем проведения метаанализа соответствующих РКИ Фосфомицин по сравнению с другими антибиотиками
    Ferry 2007 25 Клинические и бактериологические результаты различных доз и продолжительности лечения пивмециллинамом по сравнению с плацебо-терапией при неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей у женщин анализировать установить взаимосвязь между симптомами и бактериурией при неосложненных нижних ИМП у женщин и оценить результаты терапии с использованием трех различных схем пивмециллинама или плацебо мг × 2 × 7 дней или 400 мг × 2 × 3 дней или плацебо (т.е. всем пациентам давали 2 + 1 + 2 одинаковых таблетки каждый день в течение 7  дней)
    Gagyor 2012 27 Немедленное и условное лечение неосложненной инфекции мочевыводящих путей — рандомизированное контролируемое сравнительное исследование эффективности в общей практике Исследует, может ли использование антибиотиков при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей быть уменьшено за счет начального лечения ибупрофеном Участвующие пациенты получают либо немедленную антибактериальную терапию с FMT 1 × 3 г, либо начальное симптоматическое лечение ибупрофеном 3 ×400 мг в течение 3  дней
    Gágyor 2015 26   Ибупрофен по сравнению с фосфомицином при неосложненной инфекции мочевыводящих путей у женщин: рандомизированное контролируемое исследование Может ли лечение симптомов неосложненной ИМП с помощью ибупрофена снизить частоту назначений антибиотиков без значительного увеличения симптомов, рецидивов или осложнений? Одно доза фосфомицин 3 г ( N = 246; 243 проанализирована) или IBUPROFEN 3 × 400 мг ( N = 248; 241 проанализировано) в течение 3 дней (и соответствующие чайники плацебо в обеих группах)
    Грабейн 2017 28   Внутривенный фосфомицин-назад в будущее.Систематический обзор и метаанализ клинической литературы Обобщить клинические данные и модели применения внутривенного фосфомицина с момента его разработки до настоящего времени инфекции мочевыводящих путей в амбулаторных условиях: обзор Определить оптимальную тактику лечения острого цистита у молодых здоровых женщин, женщин с сахарным диабетом и мужчин и определить оптимальную тактику диагностики острого цистита в амбулаторных условиях Диагностика и лечение
    Gupta 2007 29 Краткосрочный курс нитрофурантоина для лечения острого неосложненного цистита у женщин /сульфаметоксазол для лечения острых неосложненных тед цистит.Также оценивалось влияние резистентности к триметоприму/сульфаметоксазолу на эффективность Рандомизировано для открытой терапии триметопримом/сульфаметоксазолом, по 1 таблетке двойной концентрации два раза в день в течение 3  дней, или нитрофурантоином (Macrobid; Procter & Gamble Pharmaceuticals, Цинциннати, Огайо, США) , 100 мг два раза в день в течение 5 дней
    Gutiérrez-Castrellón 2015 30 Эффективность и безопасность ципрофлоксацина при лечении инфекций мочевыводящих путей (ИМП) у взрослых обзор с метаанализом РКИ по эффективности и безопасности ципрофлоксацина при лечении острых или осложненных ИМП у взрослых Ципрофлоксацин при лечении острых или осложненных ИМП у взрослых
    Haghighi 2010 31 Сравнение 3-дневный и 7-дневный режим ципрофлоксацина для лечения неосложненной инфекции мочевыводящих путей у женщин: ndomized двойное слепое клиническое исследование Сравнить эффективность и безопасность 3-дневного и 7-дневного режима ципрофлоксацина для лечения неосложненной ИМП у женщин ), а другая группа получала ципрофлоксацин по 250 мг два раза в день в течение 7 дней ( n  = 37).
    Hamasuna 2014 32 Лечение острого неосложненного цистита фаропенемом в течение 3 дней по сравнению с 7 днями: многоцентровое рандомизированное открытое контролируемое исследование В сравнении на 7 дней 200 мг натриевый планшет Faropenem, который вводил три раза в день (600 мг / день) в течение 3 или 7 дней
    HOOTON 2012
    HOOTON 2012 33 CEFPODOXIME против CIPROFLOXACIN для краткосрочного курса острая несложный цистит : Рандомизированное испытание для оценки того, будет ли Cefodoxime будет клинически приемлемым эффективностью и толерантностью по сравнению с ципрофлоксацином 3-дневный курс цефподоксима по сравнению со стандартным 3-дневным режимом Ciprofloxacin
    HUTTNER 2015
    Nitrofurantoin : систематический обзор и метаанализ контролируемых исследований Для оценки эффективности нитрофурантеина и токсичности нитрофурантена в лечении нижних UTI Nitrofurantoin
    Роль симптоматического лечения по сравнению с антибиотиками в неосложненных инфекциях мочевыводящих путей для сравнения цитрата калия плюс флюбипрофена против ципрофлоксацина у пациентов с неосложненной ИМП Цитрат калия плюс флурбипрофен по сравнению с ципрофлоксацином
    Jansåker 2016 36 Эффективность пивмециллинама: 3 дня или 5 т.i.d против внебольничных неосложненных инфекций нижних мочевых путей — протокол рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования Для очарованных сообществ, несложных LUTI, то есть у женщин в возрасте 18-70 лет 3 и 5-дневный режим Pivmecillinam 400 мг
    Knottnerus 2012
    Knottnerus 2012 37 Сравнительная эффективность антибиотиков для неосложненных инфекций мочевыводящих путей: сетевой метаанализ рандомизированных исследований Сравнить одновременно эффективность и побочные эффекты всех соответствующих антибиотиков для лечения ИМП путем проведения сетевого метаанализа с использованием прямых и непрямых сравнений лечения Все соответствующие антибиотики для лечения ИМП
    Кроненберг 2017 38   Симптоматическое лечение неосложненных инфекции нижних мочевыводящих путей в амбулаторных условиях: рандомизированное двойное слепое исследование Чтобы выяснить, не уступает ли симптоматическое лечение НПВП антибиотикам при лечении неосложненных нижних мочевыводящих путей у женщин Женщины, назначенные на диклофенак, получали капсулы, содержащие 75 мг диклофенака задержка на 3 дня (выпуск дуэта Олфен-75; Mepha Pharma, Базель, Швейцария) и женщины, выделенные Норфлоксацином, полученные капсулы, содержащие 400 мг Норфлоксацин в течение 3 дней
    Aledelier 2017 7 39 BG126 ® Phytodrug улучшает лечение инфекции мочевыводящих путей в удвоении. -слепое рандомизированное клиническое исследование Для оценки эффекта стандартизированного экстракта Buddleja globosa Hope (BG126), демонстрирующего высокое содержание антиоксидантных молекул, на побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, вызванные нитрофурантоином нитрофурантоин + BG126
    Little 2010 40 Эффективность пяти различных подходов к лечению инфекции мочевыводящих путей: рандомизированное контролируемое исследование Оценить эффективность лечения с помощью тест-полоски или клинических алгоритмов по сравнению с альтернативными стратегии ведения (эмпирическое лечение антибиотиками, отсроченное назначение и целевое назначение на основе результатов средней порции мочи) Пациенты были рандомизированы для пяти подходов к ведению: эмпирические антибиотики; эмпирически отсроченные (на 48 ч) антибиотики; или таргетные антибиотики на основе оценки симптомов (два или более из помутнения мочи, запах мочи, ноктурия или дизурия), результата тест-полоски (нитриты или и лейкоциты, и кровь) или положительного результата анализа средней порции мочи.Рекомендации по самопомощи контролировались в каждой группе
    Lutters 2008 41 Продолжительность антибиотикотерапии для лечения неосложненных симптоматических инфекций нижних мочевых путей у пожилых женщин пожилые женщины Оптимальная продолжительность лечения антибиотиками неосложненной симптоматической ИМП у пожилых женщин
    Masson 2009 42   Мета-анализы в профилактике и лечении инфекций мочевыводящих путей лечение ИМП у взрослых и детей по данным мета-анализов Лечение ИМП
    Maurya 2014 43   Клиническая эффективность Moringa oleifera Lam.кора стеблей при инфекциях мочевыводящих путей Для оценки ценности Moringa oleifera Lam. кора стебля как потенциальное лекарство от ИМП Кора шигру в сравнении с современными препаратами
    Naber 2011 44   Антибиотикотерапия неосложненной инфекции мочевыводящих путей у женщин в пременопаузе неосложненный цистит и острый неосложненный пиелонефрит, а также стратегии последующего наблюдения были разработаны Антибиотикотерапия
    O’Kane 2016 46 Подщелачивание мочи при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей алкализаторы мочи для лечения неосложненных ИМП у взрослых женщин
    Palou 2013 47   мицин трометамол у женщин в постменопаузе с неосложненной инфекцией нижних мочевыводящих путей Оценка нового терапевтического режима ТФМ у женщин в постменопаузе с неосложненной инфекцией нижних мочевых путей ТФМ 3 г, 2 дозы, разделенные 72 ч, и ципрофлоксацин 250 мг каждые 12 ч в течение 3 дней
    Пинар 2017 48 Оптимальная доза и продолжительность лечения пивмециллинамом при неосложненных инфекциях нижних мочевыводящих путей: систематический обзор и метаанализ PiveMecillinam Regimens для неосложенного нижнего UTIS
    Эффективность и безопасность 3 дня против 7 дней Cefditoren PivoxiL Regimens для острого несложного цистита: Multicentre, Randomized, Open-Mababony для оценки клинической и микробиологическая эффективность цефдиторена пивоксила при остром неосложненном цистите и для определения оптимальной продолжительности лечения цефдиторен пивоксилом В ходе рандомизированного исследования была изучена 3- или 7-дневная схема лечения цефдиторен пивоксила при остром неосложненном цистите путем оценки клинической и микробиологической эффективности
    Stange 2017 50   Результаты рандомизированного, проспективного, двойного фиктивного, двойного слепого исследования по сравнению эффективности и безопасности комбинации трав, содержащей Tropaeoli majoris herba и Armoraciae rusticanae radix с ко-тримоксазолом, у пациентов с острой и неосложненный цистит Чтобы продемонстрировать не меньшую эффективность комбинации трав (корень хрена и трава настурции) по сравнению с антибиотиком (котримоксазол) при остром неосложненном цистите Пациенты получали комбинацию трав (пять таблеток, четыре раза в день) или антибиотик (две таблетки в день) в течение 7 или 3  дней соответственно. ely, а затем 21  дней без медикаментозного лечения.
    Trill 2017 51 Экстракт ува-урси и ибупрофен в качестве альтернативных методов лечения инфекции мочевыводящих путей у взрослых женщин (ATAFUTI): протокол рандомизированного контролируемого исследования Для изучения взрослых женщин с подозрением на ИМП кто принял стратегию отсроченного назначения, обеспечивают ли НПВП или ува-урси (растительный продукт) облегчение симптомов мочеиспускания и снижение использования антибиотиков Группа 1: ува-урси + рекомендация принимать ибупрофен
    Группа 2: плацебо + рекомендация принимать ибупрофен
    Группа 3: УВА-URSI + Нет совета, чтобы взять IBUPROFEN
    Группа 4: Placebo + Без совет принять IBUPROFEN
    VACHHANI 2015 VACHHANI 2015 7 52 Эффективность и переносимость короткого курса Co-Tickoxazole, Норфлоксацин и левофлоксацин в бактериологическом лечении неосложненной инфекции мочевыводящих путей в амбулаторных условиях.Открытое рандомизированное контролируемое исследование с параллельными группами Для сравнения частоты бактериологического излечения при краткосрочном (3  дня) лечении неосложненной ИМП с использованием ко-тримоксазола, норфлоксацина и левофлоксацина Пациенты с неосложненной ИМП были рандомизированы для получения — тримоксазол (960 мг) два раза в день или норфлоксацин (400 мг) два раза в день или левофлоксацин (250 мг) один раз в день в течение 3 дней
    Vidal 2007 53 4 и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований Для сравнения эффективности и побочных эффектов любого аминогликозида в качестве монотерапии с другими антибиотиками для лечения пациентов с инфекцией Аминогликозидные антибиотики в качестве монотерапии для пациентов с инфекцией 2014 54   Ибупрофен в сравнении с мециллинамом при неосложненном цистите — рандомизированное протокол контролируемого исследования zed Для оценки ибупрофена по сравнению с мециллинамом при лечении неосложненного цистита у здоровых взрослых небеременных женщин Ибупрофен по сравнению с мециллинамом при лечении неосложненного цистита у здоровых взрослых небеременных женщин
    Zalmanovici Trestioreanu 2010 55   Противомикробные препараты для лечения неосложненной инфекции мочевыводящих путей у женщин Сравнить эффективность, развитие резистентности и безопасность различных противомикробных препаратов для лечения острой неосложненной инфекции нижних отделов мочевыводящих путей

    (PDF) ИЗБРАННЫЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА В ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО УСТРАНЕНИЯ С СУХИМ ЭКСТРАКТОМ PYROLA ROTUNDIFOLIA L.

    НАТАЛЬЯ ДАРЗУЛИ, ЛИЛИЯ БУДНЯК, ТАРАС ГРОШОВЫЙ

    Кафедра управления, экономики и технологии фармации, І. Горбачевского Тернопольский национальный медицинский университет им. Целью настоящего исследования был выбор вспомогательных веществ в твердую лекарственную форму для перорального применения с сухим экстрактом грушанки круглолистной (Pyrola

    rotundifolia L.) с использованием асимметричного поворотного составного плана второго порядка (равномерный план № 17).

    Методы: Таблетки готовили методом прямого прессования. При разработке оптимального состава и технологии изготовления изучаемых таблеток экстракта грушанки круглолистной более подробно рассмотрены выделенные наиболее важные фармацевтические факторы. Каждый из них был

    изучен на пяти уровнях с использованием асимметричного, вращающегося составного плана второго порядка.

    Результаты: Увеличение количества PROSOLV® EASYtab SP и кроскармеллозы натрия в порошковой массе снижает ее сыпучесть, а увеличение

    количества Tablettose® 80 улучшает сыпучесть. Увеличение количества Tablettose

    ®

    80 в составе таблеток приводит к улучшению однородности.

    Прочность таблеток увеличивалась с увеличением количества Neusilin

    ®

    US 2 при различных сочетаниях уровней трех других факторов.При изучении

    влияния количеств кроскармеллозы натрия на дезинтеграцию таблеток было обнаружено, что наилучшие значения дезинтеграции были

    , полученные при исследовании кроскармеллозы натрия на верхнем уровне.

    Заключение. Методом прямого прессования успешно приготовлена ​​твердая лекарственная форма для приема внутрь с сухим экстрактом грушанки круглолистной. Оптимальный состав таблеток

    определяли с помощью регрессионного анализа.

    Ключевые слова: Pyrola rotundifolia L., грушанка круглолистная, сухой экстракт, таблетки, математическое планирование эксперимента

    © 2019 Авторы. Опубликовано Innovare Academic Sciences Pvt Ltd. Это статья в открытом доступе по лицензии CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

    DOI: http://dx.doi.org/ 10.22159/ijap.2019v11i6.35282

    ВВЕДЕНИЕ

    Болезни почек являются очень важной медико-социальной проблемой,

    связанной с широкой распространенностью и значительными рисками почечной недостаточности, инвалидности и смерти как их последствий.

    Около 10% населения земного шара страдает

    хроническими заболеваниями почек [1]. Хроническая почечная недостаточность является одной из самых больших проблем современной нефрологии, поскольку она обусловлена ​​прогрессирующим течением хронической болезни почек [2].

    В связи с развитием хронической почечной недостаточности ежегодно увеличивается количество

    больных, нуждающихся в заместительной почечной терапии (гемодиализ,

    перитонеальный диализ, трансплантация почки).Такие

    методы чрезвычайно дороги, и их использование является огромной

    экономической проблемой во всем мире.

    Поэтому очень важно предотвращать, диагностировать и адекватно

    лечить все заболевания почек [1].

    В настоящее время ведется поиск растений с длительной историей применения, незначительными

    побочными эффектами и высокой переносимостью, независимо от возраста пациентов, как

    а также разработка на их основе эффективных препаратов для

    профилактики и лечения расстройства мочевыделительной системы являются

    объектами интереса в нашем обществе [3].

    Pyrola rotundifolia L. обладает широким спектром фармакологической активности:

    противомикробное, мочегонное, противовоспалительное и нефропротекторное

    . Pyrola rotundifolia L., широко известная как грушанка круглолистная

    , принадлежащая к семейству вересковых.

    Разработана технология получения сухого экстракта грушанки круглолистной

    . Подтвержден комплекс фармакологического

    действия сухого экстракта, что позволяет использовать

    его для лечения и профилактики

    заболеваний мочевыделительной системы.

    В предыдущих исследованиях изучалось влияние 27 вспомогательных веществ на технологические

    характеристики таблеток экстракта грушанки круглолистной.

    Четыре из лучших наполнителей были выявлены, Neusilin

    ®

    US 2,

    US 2,

    Prosolv

    ®

    EasyTab SP, натриевая кроскармелоза, таблетка

    ®

    80,

    , которые были выбраны для дальнейшего изучения и определение оптимальной композиции

    с использованием асимметричного, вращающегося составного плана

    второго порядка.

    Целью исследования был выбор вспомогательных веществ в твердой лекарственной форме для приема внутрь

    с сухим экстрактом грушанки круглолистной (Pyrola

    rotundifolia L.) с использованием симметричного, вращающегося составного плана

    второго порядка ( единый план № 17).

    При планировании эксперимента математические методы использовались не

    только на этапе обработки результатов, но и на самом первом этапе

    экспериментирования, называемом созданием плана эксперимента [4, 5].

    МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

    Растительное сырье

    Гаультерия круглолистная собрана на Северной Украине, Ковельский

    р-н, Волынская обл. (N 51°46’80.47″ E 25°01’37.12″), во время массовой период цветения 2016 г. Сырье проверено старшим научным сотрудником

    Котовым Андреем (Украинский научный

    Фармакопейный центр качества лекарственных средств, г. Харьков, Украина). Образец ваучера

    №.0118 хранится в отделе стандартизации

    растительных лекарственных средств и растительных лекарственных препаратов Украинского научного

    Фармакопейного центра качества лекарственных средств, г. Харьков, Украина.

    Нами были изучены следующие вспомогательные вещества при разработке оптимального состава таблеток

    : сухой экстракт грушанки круглолистной

    , Нейзилин

    ®

    US 2 (Fuji Chemical Industry Co., LTD, Япония),

    Prosolv

    ®

    ®

    EasyTab SP (JRS PARMA Ltd, Германия), Croscarmellose

    натрия SOLUTAB

    ®

    A (ROUQUETTE, Франция), Tabletose

    ®

    80 (Meggle

    Ltd, Германия) , VIVAPUR

    ®

    112 (JRS Parma LTD, Германия),

    стеарат магния (Tablube

    ®

    MgSt микронизированный растительный).

    Четыре вспомогательных вещества изучали с использованием асимметричного вращающегося составного

    плана второго порядка (унифицированный план №17). Длина звездообразного плеча

    для этого плана составляет 2,0. Точка звезды была найдена путем умножения

    интервала изменения на значение плеча звезды. Эти ценности были

    I

    N

    T

    R

    E

    R

    N

    A

    T

    I

    O

    N

    A

    L

    J

    O

    U

    R

    N

    L

    O

    F

    A

    P

    P

    L

    I

    E

    D

    P

    H

    A

    R

    M

    M

    A

    C

    E

    U

    T

    U

    T

    I

    C

    S

    ISSN- 0975-7058

    Vol 11, Выпуск 6, 2019

    Датчики | Бесплатный полнотекстовый | Последние достижения в области электрохимических биосенсоров на основе ингибирования ферментов для клинических и фармацевтических применений

    1.Введение

    Живые организмы являются местом многих реакций, управляемых ферментами. Аберрантная активность одного из этих ферментов может привести к нарушению нормального биологического процесса, что приведет к возникновению заболеваний. Один из основных терапевтических подходов в лечении и профилактике ряда заболеваний, таких как рак, СПИД, болезни Альцгеймера и Паркинсона, депрессия и гипертиреоз, основан на применении препаратов, действующих на активность ферментов, прежде всего в качестве ингибиторов [1,2,3]. ,4,5].В литературе сообщается о роли многих ферментов, таких как ацетилхолинэстераза, ксантиноксидаза и цитохромоксидаза, в лекарственной терапии. Механизм ингибирования ферментов лекарствами может быть как обратимым, так и необратимым. Наиболее часто наблюдаемым механизмом является обратимое ингибирование (табл. 1). Поэтому необходимы изучение ингибирования ферментов, вызываемого лекарствами, скрининг ингибиторов и мониторинг их токсичности. Лекарства рассматриваются как ксенобиотики, поэтому они метаболизируются путем ферментативных реакций в одно или несколько других активных/неактивных фармакологических соединений [6, 7].Возможно также образование токсических метаболитов [8]. Эту трансформацию могут осуществлять многие ткани (например, печень, кожа, легкие, почки и кишечник) [9]. Тем не менее, основной сайт биотрансформации представлен на печеночном уровне микросомальными ферментами [10]. Например, цитохром P450 (CYP) является преобладающим ферментом, присутствующим в печени, и играет решающую роль в борьбе с ксенобиотиками [11,12]. Изоформа CYP2 A13 воздействует на никотин, продуцируя специфичные для табака канцерогены [13]. Таким образом, ингибирование активности этого фермента с помощью некоторых лекарств направлено на уменьшение возникновения рака легких у курильщиков или людей, подвергшихся воздействию никотина.В другом случае ингибирование протеазы ВИЧ вызывает снижение процесса размножения вируса ВИЧ в организме. Поэтому в качестве антиретровирусных препаратов назначают ингибиторы протеазы ВИЧ [14]. В аналитической биохимии исследователи используют тесты in vitro для определения влияния лекарств на ферменты, чтобы проверить их эффективность при однократном применении, а иногда и в смесях. Исследования ферментативного ингибирования используются для отслеживания фармакокинетических изменений, которые могут повлиять на эффективность и безопасность лекарств, особенно если они имеют низкий терапевтический индекс.Кроме того, метод in silico показал большой интерес для разработки новых лекарственных средств путем прогнозирования метаболических путей физиологически активных веществ и их взаимодействий на молекулярном уровне [15]. Разработка новых аналитических инструментов для одновременного мониторинга концентрации лекарственного средства и скорости ферментативного ингибирования. для экспериментов in vitro необходимо, прежде чем приступать к анализам in vivo, особенно для тестирования недавно разработанных лекарств (рис. 1). Соответственно, во многих областях, включая клиническую химию, фармацевтику, а также диетологию, требуются быстрые и эффективные методы определения лекарств.В последнее десятилетие значительный интерес вызывает система электрохимического биосенсора на основе ферментов как простой и эффективный инструмент для аналитических исследований в качестве альтернативы традиционным методам. Полезность этих биоустройств заключается в их простых сенсорных системах для анализа субстрата, генерируемого продукта или даже для скрининга и измерения других соединений, таких как лекарства, которые действуют как ингибиторы ферментативной активности. Сообщалось о замечательных разработках в области ферментативных электрохимических биосенсоров, предназначенных для скрининга терапевтических соединений с требуемыми аналитическими характеристиками [16,17,18,19].Эти электрохимические биосенсоры используют множество ферментов, и наиболее изученным путем является путь мишеней лекарственных средств в метаболическом пути живых организмов. Эти лекарственные мишени действуют как ингибиторы ферментов; следовательно, можно измерить концентрацию ингибитора, влияющую на скорость этого ферментативного превращения. Электрохимические биосенсоры выполняют измерения с использованием малых объемов проб, низких концентраций биологических компонентов и иногда миниатюрных аналитических устройств [20,21,22,23,24].

    Важность использования ферментов для аналитических целей обусловлена ​​их многочисленными свойствами, такими как точность измерения скорости ферментативной реакции, чувствительность к субстрату из-за конфигурации «ключ-замок», пригодность для нужд и широкий спектр аналитические ферменты доступны в больших масштабах.В клинической и фармацевтической областях ферментативные электрохимические биосенсоры, основанные на ингибировании, очень перспективны и обладают многочисленными преимуществами, такими как надежность, портативность и экономичность.

    За последние годы наша группа опубликовала обзоры, посвященные электрохимическим биосенсорам, основанным на ингибировании ферментов, для определения различных соединений, таких как пестициды, пищевые загрязнители и лекарства [25,26]. Однако в этом обзоре мы сосредоточим нашу работу на исследовательской деятельности, посвященной фармацевтическому и клиническому анализу, проведенному за последнее десятилетие с помощью систем электрохимического биосенсора, основанных на ингибировании ферментов.В этой работе подробно обсуждаются многочисленные ферменты, используемые для конструирования электрохимических биосенсоров, модификации преобразователей и поведения ингибиторов.

    2. Диагностика ингибирования Тип

    Ферментативное ингибирование считается ключевым моментом в клиническом применении и лекарственной терапии. Действительно, некоторые препараты, такие как неостигмин, донепезил, аллопуринол, метимазол и моклобемид, вызывают ингибирование ферментов-мишеней, участвующих в различных заболеваниях [42,43,44]. Соответственно, для мониторинга этих препаратов крайне необходимы чувствительные биосенсоры, основанные на ингибировании ферментов.Реакцию биосенсора на основе ингибирования фермента регистрируют до добавления ингибитора (I1), а после добавления ингибитора (I2) можно рассчитать степень ингибирования (I%) (рис. 2). Ферментативная реакция в отсутствие ингибитора проиллюстрирована на схеме 1А. Механизм ферментативного ингибирования может быть обратимым или необратимым. При необратимом ингибировании ингибитор ковалентно связывается с активным центром фермента, что приводит к постоянной инактивации фермента [25, 26, 45, 46].Следовательно, фермент теряет свою первоначальную активность, которая не может быть восстановлена ​​(схема 1Б). С другой стороны, обратимое ингибирование характеризуется равновесием между ферментом и ингибитором и делится на четыре различных типа: конкурентное, неконкурентное, неконкурентное и смешанное торможение. Общие типы торможения можно рассматривать как частные случаи смешанного типа, как показано на схеме 1С. Действительно, смешанный тип может включать конкурентные, неконкурентные и неконкурентные типы, если предположить, что α >> 1, α = 1 и α 47].Недавно Амин и др. [48] предложили новый графический подход, основанный на степени ингибирования для диагностики типа обратимого ингибирования и определения I50, который представляет собой концентрацию ингибитора, приводящую к 50% ингибированию. что в случае иммобилизованного фермента легко различить обратимое и необратимое ингибирование с помощью простых стадий промывки [49,50]. Однако при работе с ферментом в растворе различить их стало сложно.Учитывая, что для необратимого ингибирования требуется время инкубации и низкие концентрации фермента [51], в данной работе мы предлагаем другой графический подход, основанный на степени ингибирования и определении I50. Этот подход позволяет оценить I50 непосредственно по графику, который можно использовать для различения различных типов ингибирования. При изменении времени инкубации ингибитора с ферментом типичный график зависимости степени ингибирования от концентрации ингибитора при фиксированной концентрации субстрата изображен на рисунке 3А.Из кривых гипербол на рисунке 3А изменение полученного I50 в разное время инкубации можно использовать для различения необратимого и обратимого ингибирования. Действительно, при необратимом ингибировании I50 снижается с увеличением времени инкубации и сдвигом кривых влево (рис. 3А), в то время как при обратимом ингибировании I50 остается прежним. Тип ингибирования может быть дополнительно определен путем изменения различных концентраций фермента и построения графика зависимости степени ингибирования от концентрации ингибитора, как показано на рисунке 3B.При необратимом ингибировании I50 увеличивается пропорционально увеличению концентрации фермента, и кривые сдвигаются вправо (рис. 3В). Однако обратимое ингибирование не зависит от концентрации фермента, и, следовательно, I50 не изменяется. Время инкубации является очень важным параметром при необратимом ингибировании, так как степень ингибирования увеличивается, а I50 уменьшается с увеличением времени инкубации. Тем не менее, время инкубации не требуется для получения меньшего I50, потому что после периода инкубации I50 остается неизменным даже при более длительном времени инкубации, рассчитанном по исходному уравнению необратимого ингибирования Китца и Уилсона [52] и как показано на типичном графике. на рисунке 4.Следовательно, для необратимого ингибирования I50 является небольшим, когда используется соответствующее время инкубации и небольшое количество фермента. Однако недостатком использования слишком малого количества фермента является то, что обнаружение ингибирования может быть затруднено и невозможно достичь малого предела обнаружения, что потребует очень высокочувствительных методов обнаружения. С другой стороны, этот подход основан на степень ингибирования можно использовать для обратимого ингибирования, как описано ранее Amine et al.[48], чтобы различать конкурентное, неконкурентное и неконкурентное ингибирование. Для диагностики типа ингибирования наносили зависимость степени ингибирования от концентрации ингибитора с использованием фиксированной концентрации субстрата [S] и получали калибровочную кривую (рис. 5, кривая b). Действительно, при конкурентном ингибировании, когда концентрация субстрата [S] увеличивается, I50 также увеличивается и кривая сдвигается вправо (рис. 5, кривая а), тогда как при неконкурентном ингибировании, когда концентрация субстрата [S] увеличивается, I50 уменьшается и кривая сдвигается влево (рис. 5, кривая в).Однако при неконкурентном ингибировании I50 не зависит от концентрации субстрата, и кривая остается неизменной (рис. 5, кривая b). Соответственно, на I50 влияет концентрация субстрата, и она не является неизменной, как константа ингибирования Ki.

    Таким образом, этот графический подход, основанный на построении графика степени ингибирования в зависимости от концентрации ингибитора в разное время инкубации, концентрации фермента и субстрата, является простым и быстрым методом, который можно использовать для различения необратимого и обратимого ингибирования и для определения различных типов обратимого ингибирования. с преимуществом оценки I50 графически.

    3. Конструкция биосенсора

    Биосенсоры можно классифицировать по нескольким параметрам [53]. По типу молекулярного распознавания (биорецептор) их можно разделить на ферментативные биосенсоры (с ферментом в качестве биорецептора), иммуно- или микробные биосенсоры и т. д. (рис. 6). Во-вторых, по типу ассоциированного преобразователя различают между электрохимическими биосенсорами, оптическими биосенсорами, калориметрическими биосенсорами и т. д., наконец, в зависимости от обнаруженных видов, в качестве субстрата или ингибиторов.Они обеспечивают широкое применение для обнаружения химических и биологических целей [54,55]. Биосенсоры представляют собой аналитические инструменты, предлагающие количественную или полуколичественную аналитическую информацию с помощью элемента биологического распознавания, находящегося в контакте с подходящим преобразователем. При изготовлении биосенсоров выбор соответствующей матрицы и процедуры иммобилизации являются наиболее важными факторами, влияющими на аналитические характеристики биосенсора [56]. Ферменты могут быть иммобилизованы на поверхности преобразователя с помощью нескольких методов иммобилизации, таких как физическая адсорбция, ковалентная связывание, захват и ковалентное сшивание [56,57,58].Расположение биосенсора влияет на прямой перенос электронов между электродом и электроактивными центрами биомолекул. С 1990 года по настоящее время было проведено несколько исследований, посвященных иммобилизации биомолекул с использованием соадсорбирующих стабилизаторов, для улучшения электрохимического переноса между поверхностью электрода и электроактивными центрами биологических видов и для решения проблемы денатурации и плохой стабильности биомолекул. . Методы физической адсорбции, захвата и ковалентного связывания остаются наиболее предпочтительными методами иммобилизации фермента.С другой стороны, все большее внимание уделяется разработке новых биосенсоров с применением наноструктурированных материалов, таких как углеродные нанотрубки и металлические наночастицы, в качестве модификаторов поверхности электродов [45,59]. Наноматериалы обладают специфическими свойствами и свойствами, полезными для модификации различных преобразователей, таких как электроды с трафаретной печатью, которые могут изменить поверхность электрода и сделать его более проводящим [60]. В электрохимических исследованиях очень трудно добиться прямого переноса электронов фермента без какой-либо модификации поверхности электрода.Одна из наиболее многообещающих технологий в разработке преобразователей включает использование новых материалов с подходящей наноструктурированной поверхностью [61,62]. Сообщалось о разработке этих систем биологических датчиков с использованием различных разработанных материалов. Металлические или неметаллические преобразователи использовались для обеспечения сходных физиологических условий метаболизма ферментов. Многие материалы использовались для модификации поверхности электрода для повышения чувствительности биосенсоров на основе ферментов за счет увеличения эффективной площади поверхности электрода для загрузки большого количества фермента [63].Углеродные нанотрубки (УНТ) и углеродные нановолокна (УНВ) являются одними из новых компонентов наноматериалов, используемых в конструкции преобразователя для улучшения электрических сигналов от ферментов к электроду [64,65]. Недавно появились сообщения об электрохимических биосенсорах на основе электродов, напечатанных методом трафаретной печати. как обнадеживающие инструменты анализа, отвечающие требованиям устройств для скрининга на месте, поскольку все оборудование, необходимое для электрохимического анализа, является портативным. Они обладают всеми основными характеристиками биосенсоров, такими как хорошая чувствительность, минимальная пробоподготовка, простота устройства и быстрое считывание результатов.Более того, они экономичны, имеют небольшие размеры и, как правило, становятся все более миниатюрными благодаря новым технологиям [60]. инструменты, поскольку эти устройства предлагают множество потенциальных преимуществ, включая снижение потребления реагентов, меньшие объемы анализа, более быстрое время анализа и повышенную портативность инструментов [66].

    5. Выводы и перспективы

    В этом обзоре собраны результаты исследований, проведенных за последнее десятилетие с использованием электрохимических биосенсоров для обнаружения наркотиков на основе ферментативного ингибирования.Сообщалось о полезности и важности этих биосенсоров в аналитической биохимии для скрининга лекарств и их роли в терапии различных заболеваний. Более того, поскольку явления ингибирования ферментов неизбежно связаны с медикаментозной терапией, обсуждались и механизмы ингибирования.

    Некоторые из наиболее важных стадий метаболизации лекарственных средств основаны на ферментативных реакциях. Ферменты, наиболее вовлеченные в эту биотрансформацию, включают ферменты CYP.Другие ферменты, в том числе ацетилхолинэстераза, ксантиноксидаза, моноаминоксидаза и др., рассматриваются как мишени для лекарственных средств. В общем, последствия назначения лекарств могут быть вызваны ингибированием ферментов.

    В этой статье мы сосредоточим наш обзор на мониторинге ингибирования ферментов для фармацевтических и клинических приложений с использованием электрохимических биосенсоров. Аберрантная активность некоторых ферментов связана с различными заболеваниями. Прямое измерение активности ферментов в биологических образцах до и после введения лекарственного средства является очевидным методом оценки эффектов ингибирования, среди прочего, перед тем, как приступить к исследованиям введения нового лекарственного средства in vivo.Таким образом анализируются многочисленные лекарственные средства, такие как противоопухолевые, противоэпилептические, противоинфекционные средства и т. д. Поэтому важно разработать простой и чувствительный метод анализа ферментативной активности. Что еще более важно, для лечения заболеваний, вызванных аберрантными ферментами, также необходим и интересен скрининг лекарств как ингибиторов ферментов.

    Электрохимические биосенсоры, основанные на ингибировании ферментов, все чаще используются при скрининге наркотиков в качестве альтернативы традиционным методам.Они простые, миниатюрные, быстрые и чувствительные. По всем этим и другим причинам в настоящем обзоре представлены новейшие электрохимические биосенсоры, разработанные для клинической и фармацевтической области. Обсуждались используемые ферменты, тип ингибирования, вызываемый различными препаратами, используемые преобразователи и их применение. Недавние работы, о которых сообщается в этом обзоре, указывают на потенциальное применение биосенсоров, основанных на ингибировании ферментов, для скрининга и мониторинга лекарств. Следовательно, больше внимания следует уделить применению биосенсоров на реальных образцах и клинических случаях.Соответственно, разработка биосенсоров должна быть больше ориентирована на миниатюрные, чувствительные и портативные устройства для анализа реальных образцов.

    Кроме того, этот обзор показал, что в исследованиях ингибирования плохо сообщается о кинетике ферментативной реакции в отсутствие и в присутствии различных ингибиторов. Новый графический подход, предложенный несколько лет назад Amine et al. [48] ​​может быть использован в качестве эффективного инструмента для детальных исследований ингибирования. Разработанный графический метод позволяет различать разные типы обратимого ингибирования путем измерения I50 с использованием всего двух различных концентраций субстрата.Ингибирование I50 в зависимости от концентрации субстрата меняется с конкурентного на неконкурентное ингибирование. При неконкурентном ингибировании концентрация субстрата не влияет на I50. Кроме того, графический метод также помогает различать обратимые и необратимые ингибиторы, как указано в этом обзоре. Действительно, при необратимом ингибировании I50 зависит от времени инкубации и концентрации фермента, в отличие от обратимого ингибирования, где не изменяется.

    Методы персонализированного скрининга, такие как биосенсоры, основанные на ингибировании ферментов, являются многообещающей технологией в фармацевтической и клинической областях, особенно для улучшения качества жизни пациентов с рядом заболеваний и подвергающихся многочисленным лекарственным препаратам.

    Фурагин: исследования принудительной деградации — Best Buy Essay Online Service

    Индекс

    (Перейти к)

    Указатель рисунков

    Указатель таблиц

    1. Введение

    1.1. Исследования принудительной деградации

    1.1.1. Обзор нормативных указаний

    1.1.2. Обзор существующей литературы и различных подходов

    1.2.Фурагин

    1.2.1. Химическая и физическая информация

    1.2.2. Фармацевтическая информация

    1.2.3. Примеси

    Указатель рисунков

    Рисунок 1: Блок-схема с различными условиями принудительной деградации, которые будут использоваться для лекарственных субстанций и лекарственных препаратов (адаптировано из 16)

    Рис. 2: Блок-схема проведения стресс-исследований гидролитического разложения в кислотных и щелочных условиях.

    Рис. 3: Блок-схема проведения стресс-исследований гидролитического разложения в нейтральных условиях.

    Рис. 4: Блок-схема проведения исследований стресса для деградации в окислительных условиях.

    Рисунок 5: Блок-схема проведения стресс-исследований фотолитического разложения.

    Рисунок 6: Фурагин

    Рисунок 7: 1-{(E)-[(2E,4E)-5-(5-нитрофуран-2-ил)пента-2,4-диен-1-илиден]амино}-имидазолидин-2,4- диона

    Рисунок 8: Схема реакции примеси A

    Рисунок 9: 1-[(Z)-3-(5-нитрофуранил-2)-пропен-2-(Z)-илиденамино]-имидазолидин-2,4-дион

    Рисунок 10: Схема реакции примеси B

    Рисунок 11: Схема реакции образования фурагина из примеси B

    Рисунок 12: 5-нитрофуран-2-карбальдегид

    Рисунок 13: Схема реакции примеси C

    Рисунок 14: 3-(5-нитрофуран-2-ил)проп-2-еналь

    Рисунок 15: Схема реакции примеси D

    Рисунок 16: Схема реакции образования примеси D при кислотно-катализируемом гидролизе фурагина

    Рисунок 17: 1-{(Е)-[(5-нитрофуран-2-ил)метилиден]амино}-имидазолидин-2,4-дион

    Рисунок 18: Схема реакции примеси E

    Рисунок 19: {(2E)-1-карбамоил-2-[(2E)-3-(5-нитрофуран-2-ил)проп-2-ен-1-илиден]гидразинил}уксусная кислота

    Рисунок 20: Схема реакции примеси F

    Рисунок 21: Схема реакции образования примеси F путем основного катализируемого гидролиза фурагина

    Рисунок 22: 1-аминоимидазолидин-2,4-диона гидрохлорид

    Указатель таблиц

    Таблица 1: Потенциальные неблагоприятные эффекты нестабильности в фармацевтических продуктах

    Таблица 2: Условия, обычно используемые для принудительной деградации

    1.Введение

    Расследование на этапах открытия, исследования и разработки лекарств выявило несколько узких мест, которые необходимо свести к минимуму, чтобы ускорить запуск лекарств-кандидатов в полномасштабное производство. Среди них важную роль играет профилирование примесей 1 . На самом деле, в то время как фармацевтическая промышленность прилагала усилия для сокращения времени и затрат, необходимых для вывода продуктов на рынок, вероятность «сюрпризов» со стабильностью и примесями, которые влияют на сроки разработки, резко возросла 2 .

    С химической точки зрения наличие фармацевтических примесей неизбежно, поскольку ни одна химическая реакция не обладает 100%-ной селективностью, и ни одно химическое соединение не является устойчивым к «камню» 3 . Некоторые потенциальные неблагоприятные эффекты, возникающие в результате этой нестабильности, можно предсказать, и они приведены в таблице 1 4 .

    Таблица 1: Потенциальные неблагоприятные эффекты нестабильности в фармацевтических продуктах

    Потенциальный побочный эффект

    Объяснение/Причина

    Пример

    Параметр стабильности протестирован

    Потеря активного ингредиента

    Деградация АФИ в продукте, в результате чего содержание лекарственного средства составляет менее 90% от заявленного на этикетке – неприемлемое качество

    Таблетки нитроглицерина

    Время, прошедшее до того, как содержание наркотика не превысит 90%

    Увеличение концентрации активного ингредиента

    Потеря перфузионных мешков с носителем иногда приводит к утечке и испарению растворителя, в результате чего концентрация продукта внутри мешка увеличивается.

    Лидокаин гель, изделия в перфузионных мешках

    Стабильность в конечном контейнере

    Изменение биодоступности

    Изменения степени всасывания при хранении

    ———-

    Исследования роспуска/выпуска

    Потеря единообразия содержимого

    Потеря содержимого как функция времени

    Подвеска

    Легкость повторного диспергирования или объема осаждения

    Снижение микробиологического статуса

    Увеличение числа жизнеспособных микроорганизмов, уже присутствующих в продукте.Загрязнение из-за нарушения целостности упаковки во время распространения/хранения

    Многоразовый крем

    Общая бионагрузка после хранения

    Потеря фармацевтической элегантности и приемлемости для пациента

    Пятнистость, вызванная взаимодействием препарата, содержащего аминогруппу, с второстепенным компонентом лактозы, что приводит к образованию хроматофора

    Небольшие желтые или коричневые пятнышки на поверхности таблетки, содержащей лактозу, высушенную распылением

    Визуальный осмотр

    Образование токсичных продуктов разложения

    Деградация лекарственного компонента

    Образование эпиангидротетрациклина из тетрациклина,

    белковые препараты

    Количество продуктов разложения в течение срока годности

    Потеря целостности упаковки

    Изменение целостности пакета во время хранения или распространения

    Пластиковая завинчивающаяся крышка с потерей обратного крутящего момента

    Специальные тесты на целостность упаковки

    Снижение качества этикетки

    Повреждение этикетки со временем, приводящее к растеканию чернил, что ухудшает читаемость

    Пластификатор из пластиковой бутылки мигрирует на этикетку

    Визуальный осмотр этикетки

    Модификация любого функционально значимого фактора

    Зависимое от времени изменение любого функционально значимого свойства лекарственного препарата, которое неблагоприятно влияет на безопасность, эффективность, приемлемость для пациента или простоту использования

    Адгезионное старение трансдермальных пластырей

    Мониторинг изменений

    Как легко понять, изменения в стабильности лекарственного средства могут поставить под угрозу безопасность пациента из-за образования токсичных продуктов распада или доставки более низкой дозы, чем ожидалось.Поэтому важно знать профиль чистоты и поведение лекарственного вещества в различных условиях окружающей среды 5 .

    Эта важнейшая информация собирается путем тестирования стабильности лекарственного препарата, являющегося частью каждой фазы разработки лекарственного средства, поскольку требуется период времени, в течение которого лекарственный продукт сохраняет свою спецификацию 6 . Разработка метода индикации стабильности (SIM) необходима для точного измерения изменений концентрации активных ингредиентов без влияния других продуктов разложения, примесей и вспомогательных веществ 7 .В этой области исследования принудительной деградации играют важную роль, поскольку они демонстрируют специфичность разработанного метода для измерения упомянутых изменений, когда мало информации о потенциальном продукте деградации 8 .

    Исследования принудительной деградации, испытания под нагрузкой, исследования под нагрузкой, исследования разложения под нагрузкой, исследования ускоренной стабильности или исследования принудительного разложения — это разные способы обозначения одних и тех же испытаний стабильности, упомянутых 2,9 . Хотя эти исследования проводились в промышленности в течение длительного времени, они стали формальным нормативным требованием только после введения в 1993 году руководства Международной конференции по гармонизации (ICH) под названием «Испытания на стабильность новых лекарственных субстанций и продуктов» (Q1A). 10 .

    1.1. Исследования принудительной деградации

    Нелегко определить, что такое исследование принудительной деградации. Это стало каким-то образом «искусной наукой», так как сильно зависит от опыта компании и отдельных лиц, направляющих исследования 2 . В дополнение к этому многие термины использовались взаимозаменяемо, например, «принудительная деградация» и «ускоренная стабильность» 2 .

    В 1980 г. Поуп определил ускоренное тестирование стабильности как « утвержденный метод или методы , с помощью которых можно предсказать стабильность продукта путем хранения продукта в условиях, которые ускоряют изменение определенным образом. 2 . Под термином «подтвержденный» Поуп имел в виду, что изменение, происходящее в ускоренных условиях, должно быть продемонстрировано как коррелирующее с нормальным долговременным хранением. Совсем недавно Международная конференция по гармонизации (ICH) ввела важное различие между «принудительной деградацией» и «ускоренной стабильностью» в контексте фармацевтической стабильности, указав «ускоренное тестирование» как 11 :

    • Исследования, направленные на увеличение скорости химической деградации или физического изменения активного лекарственного вещества или лекарственного препарата с использованием преувеличенных условий хранения в рамках формальной окончательной программы хранения.Эти данные, в дополнение к исследованиям долгосрочной стабильности, также могут быть использованы для оценки долгосрочных химических эффектов в неускоренных условиях и для оценки влияния краткосрочных отклонений от условий хранения, указанных на этикетке, например, которые могут произойти во время транспортировки. Результаты исследований с ускоренным тестированием не всегда предсказывают физические изменения.

    И «стресс-тестирование» как:

    • Исследования, проведенные для выяснения внутренней стабильности лекарственного вещества.Такое тестирование является частью стратегии разработки и обычно проводится в более жестких условиях, чем те, которые используются для ускоренного тестирования.

    Ясно, что существует различие между обеими концепциями, поскольку стресс-тестирование отличается как серьезностью условий, так и направленностью или намерением результатов.

    При испытании на принудительную деградацию должны быть исследованы следующие условия не только в АФС, но и в ЛП: кислотный и щелочной гидролиз; гидролиз при различных рН; термическая деградация; фотолиз; и окисление 12 .

    Исследования принудительной деградации предназначены для создания вариантов, связанных с продуктом, и разработки аналитических методов для определения продуктов деградации, образующихся в ходе ускоренных фармацевтических исследований и исследований долгосрочной стабильности. Любой значительный продукт разложения следует оценивать на предмет потенциальной опасности и необходимости характеризации и количественного определения 13,14 .

    Есть много результатов, которые необходимо собрать в ходе исследований принудительной деградации 15 .Среди них можно выделить:

    • Оценка стабильности фармацевтической субстанции и лекарственного препарата;
    • Идентификация структурных превращений фармацевтической субстанции и лекарственного препарата;
    • Обнаружение любой низкой концентрации потенциальных продуктов разложения;
    • Обнаружение посторонних примесей в присутствии целевого продукта и связанных с продуктом продуктов разложения;
    • Отделение продуктов разложения от веществ, полученных из вспомогательных веществ и интактного плацебо;
    • Выяснение возможных путей разложения;
    • Идентификация продуктов разложения, которые могут самопроизвольно образовываться при хранении;
    • Содействие усовершенствованию производственного процесса и рецептур параллельно с ускоренными фармацевтическими исследованиями

    Хотя мы не можем не учитывать важность тестирования стабильности для безопасности населения, не существует стандартной процедуры проведения теста на принудительную деградацию.

    Вопросы, которые кажутся простыми, например «Сколько стресса достаточно?» являются предметом многочисленных дискуссий среди ученых-фармацевтов. Несмотря на то, что значение разложения от 5% до 20% считается разумным и приемлемым для валидации хроматографических анализов, некоторые продукты настолько стабильны, что обнаруживаются лишь незначительные продукты разложения или не обнаруживается вовсе. Более того, если мы рассмотрим воздействие на продукт энергии, превышающей энергию, обеспечиваемую ускоренным хранением, это может привести к перенапряжению и неверным результатам 16–18 .

    1.1.1. Обзор нормативного руководства

    ICH описали исследования принудительной деградации в различных международных руководствах, согласованных регулирующими органами Америки, Европы и Японии, которым следуют другие регулирующие органы 15 . Среди них можно указать:

    • ICH Q1A(R2) – Тестирование стабильности новых лекарственных веществ и продуктов 11 ;
    • ICH Q1B – Тестирование стабильности: Тестирование фотостабильности новых лекарственных субстанций и продуктов 19 ;
    • ICH Q2(R1) – Валидация аналитических процедур: Текст и методология 20 ;

    ICH Q1A(R2), в разделе 2.1.2 сообщает об условиях проведения исследований принудительной деградации лекарственных субстанций и продуктов. Это испытание, скорее всего, будет проводиться на одной партии лекарственного вещества и включает влияние температуры (с шагом 10°C (например, 50°C, 60°C и т. д.) выше, чем для ускоренного тестирования), влажности. (например, относительная влажность 75% или выше), при необходимости, окисление и фотолиз лекарственного вещества. Подверженность лекарственного вещества гидролизу в широком диапазоне значений pH также следует оценивать в растворе или суспензии.Исследование продуктов разложения в стрессовых условиях полезно для установления путей разложения, а также для разработки и проверки подходящих аналитических процедур. Хотя, если показано, что определенные продукты разложения не образуются в условиях ускоренного или длительного хранения, нет необходимости их исследовать.

    ICH Q1B содержит рекомендации по оценке фотостабильности лекарственных веществ и лекарственных препаратов в соответствии с условиями, упомянутыми в Разделе 2 и Разделе 3 соответственно.Конкретный уровень воздействия не определен, но указано, что «образцы должны подвергаться воздействию света, обеспечивающего общую освещенность не менее 1,2 миллиона люкс-часов и интегрированную энергию ближнего ультрафиолета не менее 200 ватт-часов / квадратный метр, чтобы можно было проводить прямые сравнения. быть заключенным между фармацевтической субстанцией и лекарственным препаратом». Несмотря на то, что дизайн исследования остается за заявителем, необходимо предоставить научное обоснование, если исследования воздействия света прекращаются через короткое время – это может быть связано с наблюдением чрезмерного количества продуктов разложения.Твердое вещество и раствор/суспензия могут быть подвергнуты испытаниям на фотостабильность, поскольку оба они используются при разработке метода индикации стабильности.

    ICH Q2 (R1) дает руководство по валидации аналитической методологии, а в разделе 1.2.2 Части II содержится рекомендация использовать образцы из исследований принудительной деградации для подтверждения специфичности при отсутствии доступных примесей.

    Исследования принудительной деградации, не являющиеся нормативными требованиями, хотя и проводившиеся фармацевтической промышленностью давным-давно, до введения в 1993 г. руководства ICH, озаглавленного «Испытания на стабильность новых лекарственных субстанций и продуктов» (Q1A), предшественника указанного версия.Несмотря на то, что чем раньше будут проведены стресс-тесты, тем проще будет выбрать методы определения стабильности, в руководствах не содержится явного требования о его проведении или отчете на этапах 1-2 исследования нового лекарственного средства (IND) 7 . В руководстве требуется лекарственное вещество. стресс-тестирование для фазы 3 IND, но регулирующие органы, тем не менее, задают вопросы относительно результатов стресса уже на 1 фазе IND и предлагают это исследование лекарственных препаратов 2 .

    Для подачи заявки на новый лекарственный препарат (NDA) в руководстве требуется краткое изложение стресс-исследований лекарственного вещества и лекарственного препарата, включая выяснение путей деградации, демонстрацию характера аналитических методов, указывающих на стабильность, и идентификацию значительных продуктов деградации 21 .Также требуется подвергнуть лекарственное средство воздействию гидролитических, окислительных, фотолитических и термолитических условий в растворах и в твердом состоянии, как упоминалось ранее.

    В остальном мире, поскольку существует множество различных нормативных указаний, также необходимо указать некоторые соображения 9 :

    • Канада следует рекомендациям ICH с небольшими отличиями 22 ;
    • В Южной Америке в руководствах, изданных Бразилией и Мексикой, прямо не используются слова стресс-тестирование или принудительное разложение , основное внимание уделяется долгосрочному и ускоренному хранению.Хотя подчеркнуты продукты разложения 23,24 24 ;
    • В Центральной Америке и Карибском бассейне, Панаме, Сальвадоре, Гватемале, Никарагуа, Коста-Рике и Гондурасе правила аналогичны Мексике и Бразилии 25,26 ;
    • В Африке Южная Африка приняла руководство ICH с небольшими изменениями 27 . Республика Кения имеет сочетание руководств ICH, EMA и ВОЗ 28 . В Танзании в одном из их руководств четко указано, что, когда мы хотим внести некоторые изменения в зарегистрированные продукты, документация должна включать «Профиль стабильности, включая результаты стресс-тестирования» 29 ;
    • В Совете по сотрудничеству в гольф, в который входят Бахрейн, Кувейт, Оман, Катар, Саудовская Аравия и Объединенные Арабские Эмираты, рекомендации аналогичны рекомендациям ВОЗ 2009 года 30 ;
    • Саудовская Аравия определяет требования очень похоже на ICH QA1(R2) 31 ;
    • Ассоциация государств Юго-Восточной Азии, в которую входят Индонезия, Малайзия, Филиппины, Сингапур, Таиланд, Бруней, Камбоджа, Лаос, Мьянма и Вьетнам, описывает стрессовое состояние как «40°C±2°C/75% RH ± 5% или в более стрессовых условиях» ;
    • В Сингапуре стресс-тестирование регулируется как необходимость на различных этапах разработки лекарств 32 ;
    • В Индии требования очень похожи на требования, изложенные в ICH 33 ;
    • Руководящие принципы Австралии и Новой Зеландии
    • также аналогичны ICH Q1A(R2) 9 .

    1.1.2. Обзор существующей литературы и различных подходов

    Поскольку пути деградации лекарств различаются от лекарства к лекарству, трудно принять решение о стрессовых условиях, которые будут использоваться для нового лекарства во время начала исследований принудительной деградации 34 . Это можно понять, если мы подумаем о соотношении Аррениуса — вероятно, наиболее часто используемом выражении для оценки соотношения между скоростью реакции и температурой для реакции данного порядка — как о способе анализа разложения лекарства.Если лекарство подчиняется соотношению Аррениуса, можно оценить влияние температуры на скорость разложения соединения, если мы знаем энергию активации (E a ) 35 .

    В 2011 г. MacFaul et al. изучили кинетику разложения 166 лекарственных соединений в растворе при повышенных температурах, показав, что среднее значение E a составляет 98,6 кДж/моль в диапазоне от 49,8 кДж/моль до 197,5 кДж/моль 36 .

    Данные исследований разложения в твердом состоянии более 50 соединений в 100 исследованиях в компании Pfizer с использованием подхода программы ускоренной оценки стабильности (ASAP) показали среднее значение E a из 124.7 кДж/моль 37 .

    Эта информация показывает , насколько различны лекарства и насколько сложно разработать стандартную процедуру для исследований разложения под действием стресса , и в последние годы в фармацевтической промышленности использовались различные подходы 38 .

    План этих исследований должен предусматривать более напряженные условия, чем те, которые используются для ускоренных исследований (25°C/60% относительной влажности или 40°C/75% относительной влажности). Как минимум, необходимо исследовать кислотный и щелочной гидролиз, гидролиз при различных pH, термическое разложение, фотолиз и окисление 21 .Рисунок 1 можно использовать в качестве ориентира.

    Рисунок 1: Блок-схема с различными условиями принудительной деградации, которые будут использоваться для лекарственных субстанций и лекарственных препаратов (адаптировано из 16 )

    Некоторые авторы пытались подчеркнуть, насколько различны условия, которым подвергаются лекарства во время исследований принудительной деградации, и неопределенный ответ, который мы получили на некоторые важные вопросы. С. Сингх опубликовал в 2000 году руководство 34 , пытаясь ответить на следующие вопросы:

    • До каких крайних условий следует дойти, если ранее испытанные условия не дают достаточной деградации, достаточно хорошей для выделения продуктов деградации в количестве, пригодном для характеристики и выяснения структуры?
    • Есть ли пределы, за которыми следует остановиться и не заниматься дальше?
    • Какие реагенты или агенты необходимо использовать для создания определенного стрессового состояния?

    Как уже говорилось, у каждого препарата есть свой подход к исследованиям принудительной деградации, и его деградация показывает разные скорости.Хотя обычно рекомендуемая деградация варьируется в пределах 5-20%. Этот диапазон охватывает обычно допустимую 10-процентную деградацию низкомолекулярных фармацевтических препаратов, для которых предел стабильности составляет 90–110 % заявленного на этикетке значения 5 .

    Хотя некоторые ученые сочли практичным начинать с экстремальных условий (80°C или даже выше, 0,5N NaOH, 0,5N HCl, 3% H 2 O 2 ) 39 , исследования деградации представлены в Таблице 2, опубликованной Джорджем Нгва 16 , потому что, как указывалось ранее, чрезмерное напряжение может привести к аберрантным результатам 16–18 .

    Таблица 2: Условия, обычно используемые для принудительной деградации

    Тип деградации

    Экспериментальное состояние

    Условия хранения

    Время выборки

    Гидролиз

    Control API (без кислоты или основания)

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    0.1N соляная кислота

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    0,1 н. NaOH

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    Кислотный контроль (без API)

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    Базовый контроль (без API)

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    рН: 2, 4, 6, 8

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    Окислитель

    3% Н 2 О 2

    25°С, 40°С

    1, 3, 5 дней

    Контроль перекиси

    25°С, 40°С

    1, 3, 5 дней

    Азобисизобутиронитрил (АИБН)

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    Контроль АИБН

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    Фотолитический

    Свет, 1 х ICH

    нет данных

    1, 3, 5 дней

    Легкий, 3 х ICH

    нет данных

    1, 3, 5 дней

    Управление освещением

    нет данных

    1, 3, 5 дней

    Термальный

    Тепловая камера

    60°С

    1, 3, 5 дней

    Тепловая камера

    60°C/75% относительной влажности

    1, 3, 5 дней

    Тепловая камера

    80°С

    1, 3, 5 дней

    Тепловая камера

    80°C/75% относительной влажности

    1, 3, 5 дней

    Контроль температуры

    Комнатная температура

    1, 3, 5 дней

    Есть и другая информация, которую мы должны принять во внимание по следующим темам 34 :

    • Концентрация лекарственного средства в реакционном растворе

    Некоторые авторы по своему опыту рекомендуют использовать концентрацию 1 мг/мл.Хотя в некоторых случаях исследования необходимо проводить при концентрации конечной лекарственной формы, поскольку полимеризация играет важную роль в конечной концентрации лекарственного препарата. В качестве примера у нас есть коммерческие препараты аминопенициллинов и аминоцефалоспоринов, в которых было обнаружено, что при высоких концентрациях препарата образуется ряд полимерных продуктов 40 .

    • Обращение с реакционными пробами для хроматографических исследований

    Иногда бывает трудно понять, как лучше всего обращаться с образцами с высокой концентрацией кислоты, щелочи или окислителя для их ввода в ВЭЖХ или загрузки на пластину для ТСХ.

    В этой ситуации есть два основных подхода: разбавление и нейтрализация.

    В первом случае рекомендуется достаточно разбавить образец, чтобы концентрация реагента находилась в допустимом диапазоне. В ВЭЖХ разбавление можно проводить в подвижной фазе, тогда как при использовании ТСХ можно использовать другие растворители (метанол, этанол и т. д.).

    Второй включает нейтрализацию растворов кислот и щелочей до приемлемого уровня pH. Хотя это имеет некоторые недостатки, такие как сложность количественного проведения эксперимента и иногда происходящее осаждение растворенных ингредиентов.

    Очевидно, что рекомендуемым подходом является разбавление, так как оно устраняет недостатки нейтрализации. Если есть какие-либо проблемы с разбавлением, их обычно можно решить, увеличив объем инъекции или загрузку. Это увеличение должно определяться буферной емкостью буфера, используемого в подвижной фазе.

    • Дизайн кабинетов

    Для каждого стрессового исследования рекомендуется создавать четыре образца и сообщать о результатах каждого: контрольный раствор, хранившийся в нормальных условиях, контрольный раствор, подвергнутый стрессу таким же образом, как и раствор лекарственного средства, образец нулевого времени, содержащий лекарственное средство который хранится в нормальных условиях, а раствор препарата подвергается стрессовой обработке.Реальная оценка изменений производится только путем сравнения всех этих результатов.

    Есть два важных оборудования для стресс-тестирования: контейнер, в котором проводится реакция, и оборудование для создания стрессовых условий. Каждый может варьироваться в зависимости от изучаемой реакции (гидролитическая, окислительная или фотолитическая).

    Для гидролитических исследований в условиях разбавленной кислоты и щелочи при температуре от 5°C выше комнатной температуры до 70°C реакции можно просто проводить в контейнерах, таких как мерные колбы или культуральные пробирки с пробками, и хранить на водяной бане, установленной на желаемая температура.

    Для реакций при температуре выше 80°C и условиях кипячения одним из вариантов является использование бани с кипящей водой, оснащенной регулятором напряжения. В качестве альтернативы можно использовать масляную ванну с регулятором напряжения.

    Исследования окислительного стресса предлагаются только в нормальных лабораторных условиях. Следовательно, для этой цели не требуется специального оборудования. Исследования следует проводить в герметичных контейнерах с пробками.

    Для фотолитических реакций рекомендуется следовать рекомендациям ICH.Следовательно, можно использовать любой из различных типов источников света, определенных в руководстве. Мощность лампы должна соответствовать стандартам излучения D65/ID65, установленным ISO. Руководство предлагает использовать люминесцентные лампы искусственного дневного света, сочетающие видимый и ультрафиолетовый свет, ксеноновые или металлогалогенные лампы. Сингх также предоставил некоторую полезную информацию для ученых, которые не уверены, как проводить свои исследования принудительной деградации: деревья решений с условиями, которым должно подвергаться лекарство в случае гидролиза, окисления и фотолиза (рис. 4 и рис. 5) 34 .Условия для изучения влияния температуры и влажности и фотостабильности уже подробно описаны в руководствах ICH 11,19 .

    Рис. 2: Блок-схема проведения стресс-исследований гидролитического разложения в кислотных и щелочных условиях.

    Рис. 3: Блок-схема проведения стресс-исследований гидролитического разложения в нейтральных условиях.

    Возможные побочные эффекты

    Объяснение/Причина

    Пример

    Параметр стабильности протестирован

    Потеря активного ингредиента

    Деградация АФИ в продукте, в результате чего содержание лекарственного средства составляет менее 90% от заявленного на этикетке – неприемлемое качество

    Таблетки нитроглицерина

    Время, прошедшее до того, как содержание наркотика не превысит 90%

    Увеличение концентрации активного ингредиента

    Потеря перфузионных мешков с носителем иногда приводит к утечке и испарению растворителя, так что концентрация продукта внутри мешка увеличивается

    Лидокаин гель, препараты в перфузионных пакетах

    Стабильность в окончательном контейнере

    Изменение биодоступности

    Изменение скорости поглощения при хранении

    ———-

    Исследования роспуска/выпуска

    Потеря единообразия контента

    Потеря содержимого как функция времени

    Подвеска

    Легкость повторного диспергирования или объема осаждения

    Снижение микробиологического статуса

    Увеличение числа жизнеспособных микроорганизмов, уже присутствующих в продукте.Загрязнение из-за нарушения целостности упаковки во время распространения/хранения

    Многоразовый крем

    Общая бионагрузка после хранения

    Потеря фармацевтической элегантности и приемлемости для пациента

    Пятнистость, вызванная взаимодействием препарата, содержащего аминогруппу, с минорным компонентом лактозы, приводящим к образованию хроматофора

    Небольшие желтые или коричневые пятнышки на поверхности таблетки, содержащей лактозу, высушенную распылением

    Визуальный осмотр

    Образование токсичных продуктов разложения

    Деградация лекарственного компонента

    Образование эпиангидротетрациклина из тетрациклина,

    белковые препараты

    Количество продуктов разложения в течение срока годности

    Потеря целостности упаковки

    Изменение целостности пакета во время хранения или распространения

    Пластиковый колпачок с защитой от обратного крутящего момента

    Специальные тесты на целостность упаковки

    Снижение качества этикетки

    Повреждение этикетки со временем, приводящее к растеканию чернил, что ухудшает читаемость

    Пластификатор из пластиковой бутылки мигрирует на этикетку

    Визуальный осмотр этикетки

    Модификация любого функционально значимого фактора

    Зависимое от времени изменение любого функционально значимого свойства лекарственного препарата, которое неблагоприятно влияет на безопасность, эффективность, приемлемость для пациента или простоту использования

    Адгезионное старение трансдермальных пластырей

    Мониторинг изменений

    Как легко понять, изменения в стабильности лекарственного средства могут поставить под угрозу безопасность пациента из-за образования токсичных продуктов распада или доставки более низкой дозы, чем ожидалось.Поэтому важно знать профиль чистоты и поведение лекарственного вещества в различных условиях окружающей среды 5 .

    Эта важнейшая информация собирается путем тестирования стабильности лекарственного препарата, являющегося частью каждой фазы разработки лекарственного средства, поскольку требуется период времени, в течение которого лекарственный продукт сохраняет свою спецификацию 6 . Разработка метода индикации стабильности (SIM) необходима для точного измерения изменений концентрации активных ингредиентов без влияния других продуктов разложения, примесей и вспомогательных веществ 7 .В этой области исследования принудительной деградации играют важную роль, поскольку они демонстрируют специфичность разработанного метода для измерения упомянутых изменений, когда мало информации о потенциальном продукте деградации 8 .

    Исследования принудительной деградации, испытания под нагрузкой, исследования под нагрузкой, исследования разложения под нагрузкой, исследования ускоренной стабильности или исследования принудительного разложения — это разные способы обозначения одних и тех же испытаний стабильности, упомянутых 2,9 . Хотя эти исследования проводились в промышленности в течение длительного времени, они стали формальным нормативным требованием только после введения в 1993 году руководства Международной конференции по гармонизации (ICH) под названием «Испытания на стабильность новых лекарственных субстанций и продуктов» (Q1A). 10 .

    1.1. Исследования принудительной деградации

    Нелегко определить, что такое исследование принудительной деградации. Это стало каким-то образом «искусной наукой», так как сильно зависит от опыта компании и отдельных лиц, направляющих исследования 2 . В дополнение к этому многие термины использовались взаимозаменяемо, например, «принудительная деградация» и «ускоренная стабильность» 2 .

    В 1980 г. Поуп определил ускоренное тестирование стабильности как « утвержденный метод или методы , с помощью которых можно предсказать стабильность продукта путем хранения продукта в условиях, которые ускоряют изменение определенным образом. 2 . Под термином «подтвержденный» Поуп имел в виду, что изменение, происходящее в ускоренных условиях, должно быть продемонстрировано как коррелирующее с нормальным долговременным хранением. Совсем недавно Международная конференция по гармонизации (ICH) ввела важное различие между «принудительной деградацией» и «ускоренной стабильностью» в контексте фармацевтической стабильности, указав «ускоренное тестирование» как 11 :

    .
    • Исследования, направленные на увеличение скорости химической деградации или физического изменения активного лекарственного вещества или лекарственного препарата с использованием преувеличенных условий хранения в рамках формальной окончательной программы хранения.Эти данные, в дополнение к исследованиям долгосрочной стабильности, также могут быть использованы для оценки долгосрочных химических эффектов в неускоренных условиях и для оценки влияния краткосрочных отклонений от условий хранения, указанных на этикетке, например, которые могут произойти во время транспортировки. Результаты исследований с ускоренным тестированием не всегда предсказывают физические изменения.

    И «стресс-тестирование» как:

    • Исследования, проведенные для выяснения внутренней стабильности лекарственного вещества.Такое тестирование является частью стратегии разработки и обычно проводится в более жестких условиях, чем те, которые используются для ускоренного тестирования.

    Ясно, что существует различие между обеими концепциями, поскольку стресс-тестирование отличается как серьезностью условий, так и направленностью или намерением результатов.

    При испытании на принудительную деградацию должны быть исследованы следующие условия не только в АФС, но и в ЛП: кислотный и щелочной гидролиз; гидролиз при различных рН; термическая деградация; фотолиз; и окисление 12 .

    Исследования принудительной деградации предназначены для создания вариантов, связанных с продуктом, и разработки аналитических методов для определения продуктов деградации, образующихся в ходе ускоренных фармацевтических исследований и исследований долгосрочной стабильности. Любой значительный продукт разложения следует оценивать на предмет потенциальной опасности и необходимости характеризации и количественного определения 13,14 .

    Есть много результатов, которые необходимо собрать в ходе исследований принудительной деградации 15 .Среди них выделим:

    • Оценка стабильности фармацевтической субстанции и лекарственного препарата;
    • Идентификация структурных превращений фармацевтической субстанции и лекарственного препарата;
    • Обнаружение любой низкой концентрации потенциальных продуктов разложения;
    • Обнаружение посторонних примесей в присутствии целевого продукта и связанных с продуктом продуктов разложения;
    • Отделение продуктов разложения от веществ, полученных из вспомогательных веществ и интактного плацебо;
    • Выяснение возможных путей разложения;
    • Идентификация продуктов разложения, которые могут самопроизвольно образовываться при хранении;
    • Содействие усовершенствованию производственного процесса и рецептур параллельно с ускоренными фармацевтическими исследованиями

    Хотя мы не можем не учитывать важность тестирования стабильности для безопасности населения, не существует стандартной процедуры проведения теста на принудительную деградацию.

    Вопросы, которые кажутся простыми, например «Сколько стресса достаточно?» являются предметом многочисленных дискуссий среди ученых-фармацевтов. Несмотря на то, что значение разложения от 5% до 20% считается разумным и приемлемым для валидации хроматографических анализов, некоторые продукты настолько стабильны, что обнаруживаются лишь незначительные продукты разложения или не обнаруживается вовсе. Более того, если мы рассмотрим воздействие на продукт энергии, превышающей энергию, обеспечиваемую ускоренным хранением, это может привести к перенапряжению и неверным результатам 16–18 .

    1.1.1. Обзор нормативного руководства

    ICH описали исследования принудительной деградации в различных международных руководствах, согласованных регулирующими органами Америки, Европы и Японии, которым следуют другие регулирующие органы 15 . Среди них можно указать:

    • ICH Q1A(R2) – Тестирование стабильности новых лекарственных веществ и продуктов 11 ;
    • ICH Q1B – Тестирование стабильности: Тестирование фотостабильности новых лекарственных субстанций и продуктов 19 ;
    • ICH Q2(R1) – Валидация аналитических процедур: Текст и методология 20 ;

    ICH Q1A(R2), в разделе 2.1.2 сообщает об условиях проведения исследований принудительной деградации лекарственных субстанций и продуктов. Это испытание, скорее всего, будет проводиться на одной партии лекарственного вещества и включает влияние температуры (с шагом 10°C (например, 50°C, 60°C и т. д.) выше, чем для ускоренного тестирования), влажности. (например, относительная влажность 75% или выше), при необходимости, окисление и фотолиз лекарственного вещества. Подверженность лекарственного вещества гидролизу в широком диапазоне значений pH также следует оценивать в растворе или суспензии.Исследование продуктов разложения в стрессовых условиях полезно для установления путей разложения, а также для разработки и проверки подходящих аналитических процедур. Хотя, если показано, что определенные продукты разложения не образуются в условиях ускоренного или длительного хранения, нет необходимости их исследовать.

    ICH Q1B содержит рекомендации по оценке фотостабильности лекарственных веществ и лекарственных препаратов в соответствии с условиями, упомянутыми в Разделе 2 и Разделе 3 соответственно.Конкретный уровень воздействия не определен, но указано, что «образцы должны подвергаться воздействию света, обеспечивающего общую освещенность не менее 1,2 миллиона люкс-часов и интегрированную энергию ближнего ультрафиолета не менее 200 ватт-часов / квадратный метр, чтобы можно было проводить прямые сравнения. быть заключенным между фармацевтической субстанцией и лекарственным препаратом». Несмотря на то, что дизайн исследования остается за заявителем, необходимо предоставить научное обоснование, если исследования воздействия света прекращаются через короткое время – это может быть связано с наблюдением чрезмерного количества продуктов разложения.Твердое вещество и раствор/суспензия могут быть подвергнуты испытаниям на фотостабильность, поскольку оба они используются при разработке метода индикации стабильности.

    ICH Q2 (R1) дает руководство по валидации аналитической методологии, а в разделе 1.2.2 Части II содержится рекомендация использовать образцы из исследований принудительной деградации для подтверждения специфичности при отсутствии доступных примесей.

    Исследования принудительной деградации, не являющиеся нормативными требованиями, хотя и проводившиеся фармацевтической промышленностью давным-давно, до введения в 1993 г. руководства ICH, озаглавленного «Испытания на стабильность новых лекарственных веществ и продуктов» (Q1A), предшественника указанного версия.Несмотря на то, что чем раньше будут проведены стресс-тесты, тем проще будет выбрать методы определения стабильности, в руководствах не содержится явного требования о его проведении или отчете на этапах 1-2 исследования нового лекарственного средства (IND) 7 . В руководстве требуется лекарственное вещество. стресс-тестирование для фазы 3 IND, но регулирующие органы, тем не менее, задают вопросы относительно результатов стресса уже на 1 фазе IND и предлагают это исследование лекарственных препаратов 2 .

    Для подачи заявки на новый лекарственный препарат (NDA) в руководстве требуется краткое изложение стресс-исследований лекарственного вещества и лекарственного препарата, включая выяснение путей деградации, демонстрацию характера аналитических методов, указывающих на стабильность, и идентификацию значительных продуктов деградации 21 .Также требуется подвергнуть лекарственное средство воздействию гидролитических, окислительных, фотолитических и термолитических условий в растворах и в твердом состоянии, как упоминалось ранее.

    В остальном мире, поскольку существует множество различных нормативных указаний, необходимо указать некоторые соображения 9 :

    • Канада следует рекомендациям ICH с небольшими отличиями 22 ;
    • В Южной Америке в руководствах, изданных Бразилией и Мексикой, прямо не используются слова стресс-тестирование или принудительное разложение , основное внимание уделяется долгосрочному и ускоренному хранению.Хотя подчеркнуты продукты разложения 23,24 24 ;
    • В Центральной Америке и Карибском бассейне в Панаме, Сальвадоре, Гватемале, Никарагуа, Коста-Рике и Гондурасе действуют рекомендации, аналогичные Мексике и Бразилии 25,26 ;
    • В Африке Южная Африка приняла руководство ICH с небольшими изменениями 27 . Республика Кения имеет сочетание руководств ICH, EMA и ВОЗ 28 . В Танзании в одном из их руководств четко указано, что, когда мы хотим внести некоторые изменения в зарегистрированные продукты, документация должна включать «Профиль стабильности, включая результаты стресс-тестирования» 29 ;
    • В Совете по сотрудничеству в гольф, в который входят Бахрейн, Кувейт, Оман, Катар, Саудовская Аравия и Объединенные Арабские Эмираты, рекомендации аналогичны рекомендациям ВОЗ 2009 года 30 ;
    • Саудовская Аравия определяет требования очень похоже на ICH QA1(R2) 31 ;
    • Ассоциация государств Юго-Восточной Азии, в которую входят Индонезия, Малайзия, Филиппины, Сингапур, Таиланд, Бруней, Камбоджа, Лаос, Мьянма и Вьетнам, описывает стрессовое состояние как «40°C±2°C/75% RH ± 5% или в более стрессовых условиях» ;
    • В Сингапуре стресс-тестирование регулируется как необходимость на различных этапах разработки лекарств 32 ;
    • В Индии требования очень похожи на требования, изложенные в ICH 33 ;
    • Рекомендации
    • для Австралии и Новой Зеландии также аналогичны ICH Q1A(R2) 9 .

    1.1.2. Обзор существующей литературы и различных подходов

    Поскольку пути деградации лекарств различаются от лекарства к лекарству, трудно принять решение о стрессовых условиях, которые будут использоваться для нового лекарства во время начала исследований принудительной деградации 34 . Это можно понять, если мы подумаем о соотношении Аррениуса — вероятно, наиболее часто используемом выражении для оценки соотношения между скоростью реакции и температурой для реакции данного порядка — как о способе анализа разложения лекарства.Если лекарство подчиняется соотношению Аррениуса, можно оценить влияние температуры на скорость разложения соединения, если мы знаем энергию активации (E a ) 35 .

    В 2011 г. MacFaul et al. изучили кинетику разложения 166 лекарственных соединений в растворе при повышенных температурах, показав, что среднее значение E a составляет 98,6 кДж/моль в диапазоне от 49,8 кДж/моль до 197,5 кДж/моль 36 .

    Данные исследований разложения в твердом состоянии более 50 соединений в 100 исследованиях в компании Pfizer с использованием подхода программы ускоренной оценки стабильности (ASAP) показали среднее значение E a из 124.7 кДж/моль 37 .

    Эта информация показывает , насколько различны лекарства и насколько сложно разработать стандартную процедуру для исследований разложения под действием стресса , и в последние годы в фармацевтической промышленности использовались различные подходы 38 .

    План этих исследований должен предусматривать более напряженные условия, чем те, которые используются для ускоренных исследований (25°C/60% относительной влажности или 40°C/75% относительной влажности). Как минимум, необходимо исследовать кислотный и щелочной гидролиз, гидролиз при различных pH, термическое разложение, фотолиз и окисление 21 .Рисунок 1 можно использовать в качестве ориентира.

    Рисунок 1: Блок-схема с различными условиями принудительной деградации, которые будут использоваться для лекарственных субстанций и лекарственных препаратов (адаптировано из 16 )

    Некоторые авторы пытались подчеркнуть, насколько различны условия, которым подвергаются лекарства во время исследований принудительной деградации, и неопределенный ответ, который мы получили на некоторые важные вопросы. С. Сингх опубликовал в 2000 году руководство 34 , пытаясь ответить на следующие вопросы:

    • До каких крайних условий следует дойти, если ранее испытанные условия не дают достаточной деградации, достаточно хорошей для выделения продуктов деградации в количестве, пригодном для характеристики и выяснения структуры?
    • Есть ли пределы, за которыми следует остановиться и не заниматься дальше?
    • Какие реагенты или агенты необходимо использовать для создания определенного стрессового состояния?

    Как уже говорилось, у каждого препарата есть свой подход к исследованиям принудительной деградации, и его деградация показывает разные скорости.Хотя обычно рекомендуемая деградация варьируется в пределах 5-20%. Этот диапазон охватывает обычно допустимую 10-процентную деградацию низкомолекулярных фармацевтических препаратов, для которых предел стабильности составляет 90–110 % заявленного на этикетке значения 5 .

    Хотя некоторые ученые сочли практичным начинать с экстремальных условий (80°C или даже выше, 0,5N NaOH, 0,5N HCl, 3% H 2 O 2 ) 39 , исследования деградации представлены в Таблице 2, опубликованной Джорджем Нгва 16 , потому что, как указывалось ранее, чрезмерное напряжение может привести к аберрантным результатам 16–18 .

    Таблица 2: Условия, обычно используемые для принудительной деградации

    Тип деградации

    Экспериментальное состояние

    Условия хранения

    Время выборки

    Гидролиз

    Контроль API (без кислоты или основания)

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    0.1N HCL

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    0,1 н. NaOH

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    Кислотный контроль (без API)

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    Базовый контроль (без API)

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    рН: 2, 4, 6, 8

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    Окислитель

    3% Н 2 О 2

    25°С, 40°С

    1, 3, 5 дней

    Контроль перекиси

    25°С, 40°С

    1, 3, 5 дней

    Азобисизобутиронитрил (АИБН)

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    Контроль АИБН

    40°С, 60°С

    1, 3, 5 дней

    Фотолитический

    Свет, 1 X ICH

    нет данных

    1, 3, 5 дней

    Свет, 3 X ICH

    нет данных

    1, 3, 5 дней

    Управление освещением

    нет данных

    1, 3, 5 дней

    Тепловой

    Тепловая камера

    60°С

    1, 3, 5 дней

    Тепловая камера

    60°C/75% относительной влажности

    1, 3, 5 дней

    Тепловая камера

    80°С

    1, 3, 5 дней

    Тепловая камера

    80°C/75% относительной влажности

    1, 3, 5 дней

    Терморегулятор

    Комнатная температура

    1, 3, 5 дней

    Есть другая информация, которую мы должны принять во внимание по следующим темам 34 :

    • Концентрация лекарственного средства в реакционном растворе

    Некоторые авторы по своему опыту рекомендуют использовать концентрацию 1 мг/мл.Хотя в некоторых случаях исследования необходимо проводить при концентрации конечной лекарственной формы, поскольку полимеризация играет важную роль в конечной концентрации лекарственного препарата. В качестве примера у нас есть коммерческие препараты аминопенициллинов и аминоцефалоспоринов, в которых было обнаружено, что при высоких концентрациях препарата образуется ряд полимерных продуктов 40 .

    • Обращение с реакционными пробами для хроматографических исследований

    Иногда бывает трудно понять, как лучше всего обращаться с образцами с высокой концентрацией кислоты, щелочи или окислителя для их ввода в ВЭЖХ или загрузки на пластину для ТСХ.

    В этой ситуации есть два основных подхода: разбавление и нейтрализация.

    В первом случае рекомендуется достаточно разбавить образец, чтобы концентрация реагента находилась в допустимом диапазоне. В ВЭЖХ разбавление можно проводить в подвижной фазе, тогда как при использовании ТСХ можно использовать другие растворители (метанол, этанол и т. д.).

    Второй включает нейтрализацию растворов кислот и щелочей до приемлемого уровня pH. Хотя это имеет некоторые недостатки, такие как сложность количественного проведения эксперимента и иногда происходящее осаждение растворенных ингредиентов.

    Очевидно, что рекомендуемым подходом является разбавление, так как оно устраняет недостатки нейтрализации. Если есть какие-либо проблемы с разбавлением, их обычно можно решить, увеличив объем инъекции или загрузку. Это увеличение должно определяться буферной емкостью буфера, используемого в подвижной фазе.

    • Дизайн кабинетов

    Для каждого стрессового исследования рекомендуется создавать четыре образца и сообщать о результатах каждого: контрольный раствор, хранившийся в нормальных условиях, контрольный раствор, подвергнутый стрессу таким же образом, как и раствор лекарственного средства, образец нулевого времени, содержащий лекарственное средство который хранится в нормальных условиях, а раствор препарата подвергается стрессовой обработке.Реальная оценка изменений производится только путем сравнения всех этих результатов.

    Есть два важных оборудования для стресс-тестирования: контейнер, в котором проводится реакция, и оборудование для создания стрессовых условий. Каждый может варьироваться в зависимости от изучаемой реакции (гидролитическая, окислительная или фотолитическая).

    Для гидролитических исследований в условиях разбавленной кислоты и щелочи при температуре от 5°C выше комнатной температуры до 70°C реакции можно просто проводить в контейнерах, таких как мерные колбы или культуральные пробирки с пробками, и хранить на водяной бане, установленной на желаемая температура.

    Для реакций при температуре выше 80°C и условиях кипячения одним из вариантов является использование бани с кипящей водой, оснащенной регулятором напряжения. В качестве альтернативы можно использовать масляную ванну с регулятором напряжения.

    Исследования окислительного стресса предлагаются только в нормальных лабораторных условиях. Следовательно, для этой цели не требуется специального оборудования. Исследования следует проводить в герметичных контейнерах с пробками.

    Для фотолитических реакций рекомендуется следовать рекомендациям ICH.Следовательно, можно использовать любой из различных типов источников света, определенных в руководстве. Мощность лампы должна соответствовать стандартам излучения D65/ID65, установленным ISO. Руководство предлагает использовать люминесцентные лампы искусственного дневного света, сочетающие видимый и ультрафиолетовый свет, ксеноновые или металлогалогенные лампы. Сингх также предоставил некоторую полезную информацию для ученых, которые не уверены, как проводить свои исследования принудительной деградации: деревья решений с условиями, которым должно подвергаться лекарство в случае гидролиза, окисления и фотолиза (рис. 4 и рис. 5) 34 .Условия для изучения влияния температуры и влажности и фотостабильности уже подробно описаны в руководствах ICH 11,19 .

    Рис. 2: Блок-схема проведения стресс-исследований гидролитического разложения в кислотных и щелочных условиях.

    Рис. 3: Блок-схема проведения стресс-исследований гидролитического разложения в нейтральных условиях.

    Поделись этим:

    Facebook


    Твиттер

    Реддит

    LinkedIn

    WhatsApp

    ГАЛАНТАМИНА ГИДРОХЛОРИД

    Модуляция никотиновых рецепторов: преимущества для успешной терапии болезни Альцгеймера.

    2002

    Галантамин: фармакоэкономический обзор его применения при болезни Альцгеймера.

    2002

    Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика ингибиторов холинэстеразы.

    2002

    [Новая теория! Галантамин и никотин-холинергическая передача.

    2002

    Экономический анализ галантамина, ингибитора холинэстеразы, при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести в Нидерландах.

    2002

    Оценка экономики здравоохранения при болезни Альцгеймера (AHEAD): лечение галантамином в Швеции.

    2002

    Холинергический препарат для лечения нейролептической поздней дискинезии.

    2002

    Понимание и управление поведенческими симптомами при болезни Альцгеймера и связанной с ней деменции: фокус на ривастигмин.

    2002

    Нехолинергическое, трофическое действие ацетилхолинэстеразы на нейроны гиппокампа in vitro: молекулярные механизмы.

    2002

    Эффективность галантамина при возможной сосудистой деменции и болезни Альцгеймера в сочетании с цереброваскулярными заболеваниями: рандомизированное исследование.

    2002 13 апреля

    Галантамин при сосудистой деменции: ответы и вопросы.

    2002 13 апреля

    В какой степени когнитивные нарушения при болезни Альцгеймера предсказывают зависимость пациентов от лиц, осуществляющих уход?

    2002 19 августа

    Эффективный энантиоселективный синтез (-)-галантамина.

    2002 2 августа

    Нетрадиционные лиганды и модуляторы никотиновых рецепторов.

    2002 Декабрь

    Новые препараты 2002 г., часть 1.

    2002 Январь

    Медикаментозное лечение болезни Альцгеймера: прошлое, настоящее и будущее.

    2002 Июль

    Галантамин для лечения резистентной шизофрении.

    2002 Июль

    Галантамин в качестве бифункционального лиганда ацетилхолинэстеразы.

    2002 июнь

    Замена ингибиторов холинэстеразы у пациентов с болезнью Альцгеймера.

    2002 июнь

    Доказательства того, что клинические эффекты ингибиторов холинэстеразы связаны с активностью и направленностью действия.

    2002 июнь

    Переносимость и безопасность ингибиторов холинэстеразы при лечении деменции.

    2002 июнь

    Эффективность ингибиторов холинэстеразы при лечении поведенческих симптомов деменции.

    2002 июнь

    [Никотиновые рецепторы, галантамин и болезнь Альцгеймера].

    2002 1-15 июня

    Фармакологическое лечение деменции.

    2002 Май

    Никотиновый аллостерический потенцирующий лиганд галантамин облегчает синаптическую передачу в центральной нервной системе млекопитающих.

    2002 Май

    Метаболизм и выведение галантамина у крыс, собак и человека.

    2002 Май

    [Новейшие методы лечения деменции].

    2002 15 мая

    [Деменционные расстройства. Какие преимущества есть у новых препаратов против деменции?].

    2002 6 мая

    Эффективность галантамина при возможной сосудистой деменции и болезни Альцгеймера в сочетании с цереброваскулярными заболеваниями: рандомизированное исследование.

    2002 Ноябрь

    [Ривастигмин: обзор его клинической эффективности].

    2002 1-15 ноября

    [Лечение болезни Альцгеймера].

    2002 1-15 ноября

    Обоснование применения холинергических препаратов для лечения деменции, связанной с цереброваскулярными заболеваниями.

    2002 15 ноября

    Варианты лечения: последние данные о галантамине (Реминил).

    2002 15 ноября

    Применение галантамина для лечения сосудистой деменции.

    2002 9 ноября

    Применение галантамина для лечения сосудистой деменции.

    2002 9 ноября

    Галантамин улучшает когнитивные функции и общее функционирование при сосудистой деменции или болезни Альцгеймера с цереброваскулярными заболеваниями.

    2002 ноябрь-декабрь

    Когнитивная фармакотерапия болезни Альцгеймера и других деменций.

    2002 Октябрь

    [Галантамин: новый холинергический агент для лечения болезни Альцгеймера].

    2002 Октябрь

    Влияние рекламы в журналах на лиц, назначающих ингибиторы холинэстеразы.

    2002 Октябрь

    Ингибирующая активность ацетилхолинэстеразы некоторых алкалоидов амариллисовых и экстрактов нарцисса.

    2002 11 октября

    Производное флурбипрофена, являющееся донором оксида азота, уменьшает нейровоспаление без взаимодействия с галантамином у крыс.

    25 октября 2002 г.

    Холинергический подход к лечению сосудистой деменции: данные доклинических и клинических исследований.

    2002 Октябрь-ноябрь

    Галантамин обладает широким спектром преимуществ у пациентов с болезнью Альцгеймера на поздней стадии средней тяжести (MMSE < или = 12) на срок до шести месяцев.

    2002 Сентябрь

    Широкий терапевтический эффект у пациентов с вероятной сосудистой деменцией или болезнью Альцгеймера с цереброваскулярными заболеваниями после лечения галантамином.

    2002 Сентябрь

    Профили фармакокинетики, безопасности и переносимости галантамина аналогичны у здоровых лиц европеоидной расы и японцев.

    2002 Сентябрь

    Эффективность галантамина при возможной сосудистой деменции и болезни Альцгеймера в сочетании с цереброваскулярными заболеваниями: рандомизированное исследование.

    2002 Сентябрь

    Четвертичные соли аналогов Е2020 в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы для купирования нервно-мышечной блокады.

    2002 16 сентября

    Адъювантное введение галантамина улучшает негативные симптомы у пациента с рефрактерной к лечению шизофренией.

    2002 сентябрь-октябрь

    Клиническая и экономическая эффективность донепезила, ривастигмина и галантамина при болезни Альцгеймера.

    Написать ответ

    Ваш адрес email не будет опубликован.