Литическая смесь от температуры для детей дозировка: Литическая смесь для детей от температуры: дозировка, состав, сколько действует

Содержание

Анальгин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Analgin р-р д/инъекц. 50% (1 г/2 мл): амп. 10 шт. (18645)

При лечении больных, получающих цитостатические средства, а также детей в возрасте до 5 лет, лечение метамизолом натрия должно проводиться только под наблюдением врача.

При выборе способа применения метамизола натрия следует учитывать, что парентеральное введение связано с более высоким риском возникновения анафилактических/анафилактоидных реакций.

Повышенный риск развития реакций гиперчувствительности на метамизол натрия может быть обусловлен следующими состояниями: анальгетическая бронхиальная астма, особенно с сопутствующим полипозным риносинуситом; хроническая крапивница; непереносимость алкоголя (повышенная чувствительность к алкоголю), на фоне которой даже при приеме незначительного количества некоторых алкогольных напитков у пациентов возникают чиханье, слезотечение и выраженное покраснение лица, непереносимость алкоголя может свидетельствовать о ранее неустановленном синдроме аспириновой астмы.

Перед применением метамизола натрия необходимо провести тщательный опрос пациента. При выявлении риска развития анафилактических реакций прием возможен только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску применения метамизола натрия. В случае применения метамизола натрия у таких пациентов необходимо строгое медицинское наблюдение за их состоянием, необходимо иметь средства для оказания им неотложной помощи в случае развития анафилактических/анафилактоидных реакций. У предрасположенных пациентов может возникать анафилактический шок, поэтому пациентам с астмой или атопией метамизол натрия следует назначать с осторожностью. Пациенты, у которых в ответ на применение метамизола натрия возникают анафилактоидные реакции, также подтверждены риску их развития в ответ на применение других ненаркотических анальгетиков/НПВП. Пациенты, у которых в ответ на применение метамизола натрия возникают анафилактические или другие иммуноопосредованные реакции (например, агранулоцитоз), также подвержены риску их развития на применение других пиразолонов и пиразолидинов.

На фоне применения метамизола натрия были описаны угрожающие жизни кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). При появлении симптомов ССД и ТЭН, в т.ч. прогрессирующей кожной сыпи, часто с пузырями или поражением слизистой оболочки, лечение метамизолом натрия следует немедленно прекратить, и в последующем не проводить у данной категории пациентов. Пациенты должны быть осведомлены о симптомах данных заболеваний. У них следует тщательно контролировать кожные реакции, особенно в течение первых недель лечения.

При длительном применении (более 7 сут) необходимо контролировать картину периферической крови. На фоне приеме метамизола натрия возможно развитие агранулоцитоза. Он возникает очень редко, длится не менее недели, не зависит от дозы, может быть тяжелым, угрожать жизни и, в отдельных случаях, приводить к летальному исходу. В связи с чем, при выявлении симптомов, таких как немотивированный подъем температуры, озноб, боли в горле, затрудненное глотание, стоматит, эрозивно-язвенные поражения ротовой полости, вагинит или проктит, снижение количества нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мм

3 необходимо немедленно обратиться к врачу и отменить метамизол натрия.

В случае развития панцитопении лечение следует немедленно прекратить, необходимо контролировать показатели развернутого анализа крови вплоть до их нормализации.

Все пациенты должны быть осведомлены о том, что патологические изменения со стороны крови могут сопровождаться появлением таких симптомов как общее недомогание, инфекции, стойкая лихорадка, образование гематом, кровотечения, бледность на фоне приема метамизола натрия, что требует немедленного обращения к врачу.

Метамизол натрия может вызывать изолированные гипотензивные реакции. Эти реакции могут носить дозозависимый характер. Риск таких реакций также повышен при предшествующей артериальной гипотензии, снижении ОЦК или дегидратации, нестабильной гемодинамике или остром нарушении кровообращения (например, у пациентов с инфарктом миокарда или травмой), у пациентов с лихорадкой. В связи с этим, у таких пациентов следует проводить подробную диагностику и устанавливать за ними тщательное наблюдение. В целях снижения риска гипотензивных реакций могут потребоваться превентивные меры (стабилизация гемодинамики).

У пациентов, у которых снижения АД следует избегать любой ценой (например, при тяжелой ИБС или значимом стенозе церебральных артерий), метамизол натрия допускается применять при тщательном наблюдении за гемодинамическими параметрами.

Недопустимо использование метамизола натрия для снятия острых болей в животе до выяснения их причины.

У пациентов с нарушением функции почек или печени рекомендуется избегать приема метамизола натрия в высоких дозах из-за снижения скорости его выведения. Необходимо учитывать содержание натрия в средстве лицам, находящимся на диете с низким содержанием питания.

В/в введение следует осуществлять очень медленно (не более 1 мл/мин), чтобы при первых признаках анафилактических/анафилактоидных реакций можно было бы прекратить введение, а также для минимизации возникновения отдельных гипотензивных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая профиль нежелательных реакций метамизола натрия, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами, а также при выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

дозировка, как колоть в одном шприце

Состав

Основной ингредиент литической смеси — анальгин. Его количество достигает 50%. Анальгин имеет жаропонижающие свойства, поэтому эффективно сбивает температуру.

Для усиления действия Анальгина к составу добавляют 1% Супрастина. Он выполняет функции противоаллергического средства. Часто Супрастин заменяют димедролом или тавегилом.

На третьем месте расположен папаверина гидрохлорид. Лекарство оказывает спазмолитическое воздействие, расширяюще влияет на периферические сосуды как внутритканевые, так и кожные, нормализует теплоотдачу и повышает эффективность Анальгина.

Способ введения

В комбинации Анальгин, Супрастин и Папаверин от температуры вводят внутримышечными уколами. После таких инъекций температура тела начинает падать уже спустя 10 минут.

Взрослым пациентам и детям старше 12 лет показана 1 ампула, которая равняется 1 дозе. В один шприц набирают по одному мл Анальгина и Супрастина, и 2 мл Папаверина, после чего делают внутримышечное введение.

Литическая смесь детям

Детям в жаропонижающих целях также можно использовать литический состав. Дозировка Папаверина, Анальгина и Супрастина детям рассчитывается просто. Достаточно в одном шприце соединить по 0,1 мл препарата на каждый год жизни малыша. К примеру, для годовалого пациента берут такую комбинацию: 0,1 мл папаверина+0,1 мл анальгина+0,1 мл супрастина. Детям 2 лет берут всех препаратов по 0,2 мл, для 3-х лет – по 0,3 и так далее.

Литический состав для внутреннего применения

От температуры применять препараты внутрь не рекомендуется. После перорального употребления температура также начнет снижаться, но происходить это будет гораздо медленнее. Официальная медицина не рекомендует применять внутрь Анальгин, особенно детям, поскольку препарат раздражает слизистые поверхности желудочно-кишечного тракта. Специально для маленьких пациентов Анальгин производят в свечах.

Для перорального использования существует ряд других жаропонижающих средств, включая таблетки, сиропы и суспензии. Температура медленно, но уверенно будет снижаться, обычно в течение 30-60 минут.

Показания к использованию

Основная рекомендация для употребления литической смеси — температура более 38,5 градусов Цельсия.

Обычно литический состав вводят в качестве альтернативного средства, когда стандартные жаропонижающие препараты не справляются с температурой.

Анальгин, Папаверин и Супрастин применяются, когда пациент не может употребить лекарство внутрь. Это возможно при отказе принимать средство, при рвоте или нарушенном сознании. Иногда литическую смесь заменяют жаропонижающими свечами.

Противопоказания

Поскольку литический состав – это комбинация аптечных средств, к его использованию есть некоторые ограничения.

Три препарата одновременно нельзя применять в следующих ситуациях:

  • Боли в животе. Анальгин имеет свойство устранять болевой синдром. Литическая смесь не назначается, поскольку обезболивание может скрыть наличие у ребенка острого аппендицита. При высокой температуре, сопровождающейся болями в животе, принимать комбинацию препаратов можно только после врачебного осмотра.
  • Предварительный прием лекарственного средства, входящего в состав литической смеси. Нельзя принимать состав, если за последние 4 часа уже были попытки снизить температуру Анальгином. Так можно избежать передозировки.
  • Аллергия на компоненты, содержащиеся в литической смеси.
  • Дети до полугода. Малышам, не достигшим шестимесячного возраста, запрещено давать папаверин.

Литическая смесь – действенная комбинация Анальгина, Папаверина и Супрастина, используемая при высокой температуре. Однако существует ряд причин, по которым состав нельзя применять. В таких ситуация можно остановить выбор на не менее эффективных жаропонижающих средствах в виде свечей, таблеток и сиропов.

Источники:

Видаль: https://www.vidal.ru/drugs/suprastin__789
ГРЛС

: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=a90310f8-1e55-491e-8e09-4a0ff15be728&t=

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Суспензия для детей от жара и боли Нурофен с 3 месяцев Рекитт Бенкизер Хэлсккэр Лимитед — «Детский сироп Нурофен — отличный препарат, но к сожалению, он не всесилен. Несбиваемая, высокая температура 39,8 — действия скорой и рекомендация нашего педиатра. Как сделать литическую смесь для детей в таблетках.»

Нурофен для детей — жаропонижающий сироп, который поселился в нашем доме с первой прививкой АКДС и живет по сей день. Как оказалось, бывает температура с которой не может справится даже такой хороший препарат.

 

●► Пара слов о препарате и упаковке

Препарат продается в аптеках, отпускается без рецепта. Цена детского Нурофена 204 рубля за 150 мл. Он бывает апельсинового и клубничного вкуса. Покупая коробочку вы получаете: бутылочку, инструкцию и один мерный шприц.

Детский сироп Нурофен

Бутылочка, в которой находится сироп, сделана из темного пластика. На нее наклеена этикетка, которая мешает точно отслеживать количество оставшегося сиропа. Его видно на просвет только сверху и снизу. Когда сироп становится виден снизу его хватает еще как минимум на четыре шприца.

Бутылочка на просвет. Смотрим уровень сиропа. | Детский сироп Нурофен

Бутылочка закручивается крышечкой с защитой от открывания детьми. В горлышке бутылочки находится особая заглушка с отверстием для мерного шприца. Шприц вместо мерной ложечки — отличная идея. Это очень удобно. Нурофеновским шприцом я набираю и другие сиропы и суспензии.

Детский сироп Нурофен

В первый раз набирать сироп таким образом было страшновато, потому что нужно перевернуть бутылочку вверх ногами, «вдруг я разолью лекарство или что-то пойдет не так». Со временем, набив руку процедура стала привычной и проходит без опасений. Шприц плотно входит в отверстие заглушки, мимо сироп не проливается.

Детский сироп Нурофен

Сироп полупрозрачный, не окрашен ни в какой цвет. На вкус приятный, сладкий. Детям нравится. Пьют из шприца с удовольствием.

Сироп полупрозрачный. Полный и пустой шприц | Детский сироп Нурофен

 

●► Наш возраст и дозировка

Сейчас моим детям год и восемь месяцев, вес 11-12 кг. Наша разовая дозировка Нурофена составляет 5 мл. — один целый шприц. Никаких побочных действий не замечала.

Детский сироп Нурофен

 

●► В каких случаях мы использовали детский сироп Нурофен

● После прививки АКДС, которая тяжело переносится из-за своей многокомпонентности, врач сказала что потребуется жаропонижающее. Мы купили Нурофен. Температура поднялась через день после прививки. Надо сказать, что в тот раз мы впервые столкнулись с повышением температуры. Не знали как быстро она должна спасть после приема жаропонижающего. Позвонили педиатру, она сказала, что действия Нурофена нужно ждать через 40 минут, а не 20 как заявлено. И вообще для подавления постиммунизационной лихорадки давать его «постоянно» (через 6-8 часов) не дожидаясь повышения температуры. Мы так и сделали, температура в этот день больше не беспокоила и легко сбивалась.

 

● Прорезывание зубок не стало для нас катастрофой, не было бессонных ночей с непрестанно страдающими от боли детьми. Все проходило терпимо. Об испытываемом ребенком дискомфорте приходилось догадываться по косвенным признакам: грызет соску или игрушку и при этом казалось бы беспричинно капризничает, в то время, как все остальные нужды ребенка удовлетворены. В такой ситуации я делала вывод о наличии боли от прорезывания зубок и давала ребенку Нурофен. Часто это было бессистемно, порой длительно. От обезболивающего геля для десен я с трудом видела эффект, а от Нурофена — эффект был. Через какое-то время ребенок успокаивался и принимался за свои дела.

 

● Во время болезни. За эту зиму мы успели переболеть три раза. Если в первых двух случаях беспокойство вызывал кашель. То в третьем — высокая, несбиваемая температура — 39,8.

Температуру не удавалось сбить ни сиропом Нурофен, ни свечами этого же производителя. Впервые столкнувшись с подобным я решила не экспериментировать и вызвала скорую. Врачи осмотрели ребенка, попросили раздеть его и измерить температуру при них (рекомендуют держать ребенка не в подгузнике, а обычных трусиках. Но мы так не делали). После раздевания градусник обычно показывает меньшую температуру. У нас она была выше 38,5в этом случае скорая ставит жаропонижающий укол. Нам ставили литическую смесь, состоящую из:

  • Анальгина
  • Папаверина
  • Супрастина

 

Перед уколом врачи спрашивают есть ли аллергия на лекарства. Мы не знали есть ли она у детей, у нас не было. После укола стало ясно, что и у детей нет.

Скорая предлагает госпитализацию, но мы отказались, во-первых потому что ребенка два и на тот момент болела только одна девочка; вторую же оставить абсолютно не с кем, во-вторых врач предупредила, что места в больнице только в коридоре.

Мед. работники упомянули, что сейчас очень много подобных случаев, когда температуру не удается сбить ничем кроме укола.

А врач другой бригады скорой сказала, что при высокой температуре ребенку нельзя давать молочное ибо он будет рыгать творогом. Мы давали, но дети сами отказывались от молока.

● Минут через 20-30 после отъезда скорой температура спала.

 

● В целом, температура поднималась до экстремальных значений на протяжении трех дней у каждой девочки (они болели с разницей в день). В дальнейшем мы трижды вызывали скорую, так как сами не справлялись с температурой.

 

●► Как сделать литическую смесь для детей в таблетках

После первого вызова скорой к нам пришел педиатр чтобы назначить лечение. Назначения были стандартными: противовирусные, антисептики, спреи для носа. Помимо прочего, в случае очередного сильного повышения температуры врач порекомендовала нам сделать литическую смесь самостоятельно, но не в форме инъекции.

Литическая смесь для ребенка из таблеток так же состоит из трех компонентов. Берутся четвертинки таблеток (со слов педиатра):

  1. Жаропонижающее (сироп Нурофен, я думаю можно дать и детский парацетамол).
  2. Но-шпа (можно заменить аналогами: папаверин, дротаверин, у нас был последний)
  3. Супрастин (у нас был Зиртек в каплях)

Литическая смесь для ребенка | Детский сироп Нурофен

Так как девочки болели друг за другом то мы могли предсказывать динамику болезни для той, что заболела позже. У первой — экстремальная температура поднималась в течении трех дней, а на четвертый день ее уже не было. Значит и у второй дочери болезнь должна развиваться по тому же сценарию.

График болезни:

  1. Понедельник — здорова
  2. Вторник — с пн на вт рост температуры, укол ночью (в 6 утра)
  3. Среда — укол вечером (примерно в 22 — 23 примерно)
  4. Четверг — сбила температуру сама с утра. Днем температура не повышалась.
  5. Пятница — с чт на пт ночью температуры не было, днем поднималась до 37 с копейками.

Был как раз «третий день», в который я пыталась сбить температуру самостоятельно, так как порядком устала от вызова скорой (в общей сумме у нас было четыре вызова и когда дома нет домофонной трубки это доставляет хлопот) к тому же я уже знала, что нужно делать и должна была попытаться сбить температуру сама, потому что помимо нас у скорой и так много вызовов, кому-то они могут быть нужнее чем нам.

 

● Литическая смесь не оказалась панацеей. Я давала ее ребенку дважды, в разные дни, в первый раз она не помогла и мы вновь вызывали скорую. Возможно она не помогла из-за Зиртека, который я дала в четверть дозы, по аналогии с таблетками, которые нужно давать в четвертинках. А в целом, меры были предприняты все те же, что и во второй раз: свеча, Нурофен в обычной дозировке.

А во второй раз — все получилось, смесь помогла справится с температурой. Но помимо нее я дала ребенку двойную дозу Нурофена, поставила свечу, дала детский парацетамол, раздела и немного смочила кожу тепленькой водой. Точный порядок действий и промежутки времени уже не помню.
В качестве первого компонента литической смеси был Нурофен, второй — четвертинка Дротаверина, третий — пять капель Зиртека (целая доза для нашего возраста). Препараты я давала поочередно, друг за другом. Температура сдалась, началось ее снижение. Я постоянно отслеживала ее.

График спада температуры после принятых мер:

  • 39,8 — 10:44
  • 37,5 — 12:08
  • 37,1 — 13:03
  • 36,6 — 13:22

В последующие дня два-три, градусник пару раз показывал 37,6. Как правило, такая температура не сбивается (бывают исключения, консультируйтесь с врачами).

 

●► Маленький итог

● Это был случай повышения температуры, при которой жаропонижающее средство Нурофен оказалось бессильно. От него не было абсолютно ни какого эффекта. Температура не снижалась, а только росла.

Но до этого случая Нурофен всегда справлялся с температурой. В целом я вполне довольна препаратом и не планирую менять его на что-то другое.

 

Ответственность за принятые решения по отношению к здоровью своих детей несете только вы.

 

Мои отзывы о товарах для здоровья

 

● Мой профиль ● О заработке на Irecommend ● Как я обрабатываю фото для отзывов ●

Жаропонижающее Монфарм Анальдим — «Экстренная помощь при высокой температуре у ребенка, когда не помогает НИЧЕГО! Анальгин+димедрол — почти полный аналог инъекции литической смеси, которую делает Скорая помощь. Как он работает? »

Здравствуйте!

 

Чуть больше года назад я писала отзыв о том как не могла сбить температуру 40,5 и в то время прочла здесь отзыв на свечи «Анальдим».

 

Конечно же, я очень рассчитывала, что они мне не понадобятся, но купила их все равно. Так как после того как на ребенка не действовал ибупрофен, парацетамол и даже укол литической смеси от Скорой помощи, я готова уже использовать что угодно, лишь бы температура шла на спад. Даже учитывая, что анальгин и димедрол — это не лучший коктейль для ребенка.

Жаропонижающее Монфарм Анальдим

Если говорить об инъекции, то Анальгин и Димедрол при совместном применении усиливают терапевтическое воздействие друг друга. Так как они вводятся одновременно, то должны достаточно быстро воздействовать при повышенной температуре. Анальгин воздействует как жаропонижающее и обезболивающее средство. А Димедрол расслабляет гладкомышечную структуру и устраняет отечность. Но в случае с моей дочерью, литическая смесь не помогла в прошлый раз.

 

Литическая смесь начинает действовать спустя 10 минут после того, как ее ввели внутримышечно. Сохраняется терапевтическое воздействие на протяжении 4 часов. Основное показание к применению комбинации этих препаратов – опасность лихорадки у детей. Инъекцию делают, как правило, при очень высоких показателях температуры (более 39 градусов), а также, если высока вероятность развития судорожного состояния.

Поэтому я тогда рассудила, что раз свечи Анальдим почти аналог литической смеси, которая в основном всем помогает, то дочери точно помогут. Собственно говоря у меня выхода не было только надеяться, что они помогут.

Поэтому с апреля прошлого года эти свечи лежали в холодильнике и я очень надеялась, что их не использую и выброшу после истечения срока годности.

Жаропонижающее Монфарм Анальдим

Кстати, Анальдим — это лекарство украинского производства, не знаю продается ли в России, но в ДНРЛНР их теперь тоже купить нельзя, только под заказ и то со сложностями. Поэтому сказать, что свечи есть в любой аптеке я не могу.

Лекарство представлено лишь в одной форме свечей.

В картонной коробке находятся два стрипа по 5 свечей в каждом. Есть инструкция и краткая информация на коробке.

Жаропонижающее Монфарм Анальдим

В инструкции не указано, но хранить их нужно в холодильнике.

Препарат включает комбинацию из двух активных соединений. Метамизол натрия — это анальгин. Его количество в одной свечке составляет 100 мг либо 250 мг. Второй ингредиент препарата – это дифенгидрамина гидрохлорид, то есть димедрол. Его дозировка в одном суппозитории бывает 10 мг при содержании анальгина 100 мг либо 20 мг, если свеча содержит 250 мг анальгина.

 

Вспомогательные компоненты — эмульгатор и твердый жир. Благодаря им лекарство держит форму, а после попадания в кишечник размягчается, позволяя активным веществам быстро всасываться в кровоток. Но видимо размягчается оно долго либо изначально так задумано, потому что действует лекарство очень долго. Можно успеть поседеть.

Свечи имеют не совсем привычную форму, во всяком случае они длиннее и Уже чем обычно. Цвет молочно–белый. Они не тают, форму держат хорошо.

Жаропонижающее Монфарм Анальдим

С введением проблем тоже не возникает, в нашем случае легче свечу вставить чем сироп выпить.

Через 10 минут у ребенка начинает болеть живот с ощущением, что хочет в туалет. Но в туалет идти нельзя иначе свеча сразу вытечет.

Мы применяли свечу уже на температуре 38,6 потому как у моей дочери с такой температуры до 40 может подняться за 5 минут.

 

Только как вставили свечку началась белая лихорадка. Но это случилось не из–за свечи, а просто так совпало. Поэтому я думаю, что свечка могла действовать так долго, из–за белой лихорадки.

Жаропонижающее Монфарм Анальдим

Если при высокой температуре ножки и ручки ХОЛОДНЫЕ, обтирать и охлаждать снаружи ребёнка НЕЛЬЗЯ. Значит, начался спазм сосудов, если охлаждать ребёнка, спазм усилится, а температура внутри (t внутренних органов) увеличится. В данном случае нужно дать ребёнку вместе с жаропонижающим дротаверин (но-шпу). Но так как дочь сразу рвала, то этот вариант нам не подошёл, хотя он идеален, температура уходит хорошо, но не падает до 35.

 

Итак, свечку я поставила в 13.30 при температуре 38,6. В 14.50 то есть чуть больше чем через час температура стала 37,5. В 16.00 — 36,6, а в 16.20 снова 37,5. Весь вечер, всю ночь она была такой и только утром ушла полностью.

 

Может это я в панике хотела чтобы прямо за полчаса снизилось с 38,6 до 36,6, но этот час за который температура снижалась был вечностью. К тому же я первый раз вижу, чтобы столько ещё держалась 37,5 после жаропонижающего.

 

Анальдим применяют именно для устранения высокой температуры когда другие группы лекарств не справляются, но бывает что используют его и как обезболивающее. Например, после операции, при ожогах, миозите, невралгии или головной боли. Но мне кажется, что лучше выбрать что–то более слабое и без димедрола.

жаропонижающее при воспалительных заболеваниях;
зубная и головная боль;
невралгия;
мышечные боли;
печеночная и почечная колики;
купирование болевого синдрома после травм и операций.

Применять свечи Анальдим можно с 1 года, но дозировка тогда должна быть 100 мг! 250 мг противопоказан в возрасте до 5 лет. Такие свечи как на фото можно применять только у детей старше пяти лет.

Обратите внимание, что список противопоказаний очень обширный!

Препарат не используется:

 

при нарушении работы почек или печени, так как это повлияет на скорость выведения лекарства и может вызвать побочные явления;
при болезнях крови, например, при агранулоцитозе или анемии;
при нехватке глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы;
при бронхоспазме, насморке или другой аллергической реакции на нестероидные противовоспалительные средства;
при повышенной чувствительности к димедролу или анальгину;
при сильных болях в животе, когда имеются подозрения на хирургические заболевания;
при эпилепсии;
при феохромоцитоме;
при глаукоме;
при язвенной болезни пищеварительного тракта;
при брадикардии и прочих нарушениях ритма сердцебиения.

Применять свечи можно от одного до трех раз в сутки и не больше! Но лучше придерживаться разовой дозы.

Обычно считается, что сначала даем ребенку препарат из одной группы, ждем от сорока минут до часа. Если динамики нет, температура не снижается, даем препарат следующей группы. Снова ждем сорок минут. Если изменений нет, то даем новую группу. Так вот Анальдим — это третья и самая последняя группа.

Следующая группа — это обращение в Скорую помощь. Поэтому вставлять эти свечи если вы еще не давали лекарства на парацетамоле/ибупрофене я не рекомендую. Это на крайний случай свечи.

Жаропонижающее Монфарм Анальдим

Но исходя из их действия, я не могу сказать, что они сверхъестественные какие–то. Ребенок испытывает сонливость из–за наличия димедрола, на температуру тоже не слишком быстро действует, но он ее однозначно уберет со страшных цифр до менее страшных.

Анальдим» может стать причиной кожных высыпаний, отека Квинке, зуда, покраснения и других аллергических реакций. Из-за присутствия в составе димедрола медикамент способен влиять на нервную систему, вызывая сонливость, беспокойное поведение, тремор, повышенную возбудимость и прочие симптомы. Изредка лекарство провоцирует тахикардию, проблемы с мочеиспусканием, нарушения кроветворения, заложенность носа и другие негативные эффекты.

Если есть возможность, то лучше купить их и пусть себе лежат в холодильнике. Выйдет срок годности можно выбросить, но в экстренной ситуации они могут помочь.

 

Огромное количество интересных отзывов Вы можете найти у меня в профиле

Литическая смесь для детей — состав и применение

Еще ни один ребенок на планете не вырос без перенесенных простудных или инфекционных заболеваний. Чаще всего малышей поражают вирусы, присутствие в организме которых сопровождается повышением температуры тела.

Есть несколько способов сбить жар. Одним из них является самостоятельное приготовление лекарства под названием литическая смесь для детей.

Когда необходимо сбивать температуру тела

Медики утверждают, что прием жаропонижающих необходимо начинать тогда, когда цифра на термометре достигнет отметки 38 градусов. Если температура тела ниже указанной цифры, то организм ребенка самостоятельно и вполне успешно справляется с болезнью: мешать ему в таком случае не стоит.

Литическая смесь: состав

Это средство имеет достаточно необычный состав. Главным компонентом раствора является Анальгин. Он снимает жар, снижает температуру тела и снимает болевой синдром.

Помимо этого, в состав препарата входит антигистаминное средство. В большинстве случаев это Димедрол. Также могут быть использованы лекарства Тавегил, Супрастин или Фенистил.

Третьим составляющим является Папаверин. При необходимости, вместо него может быть использована Но-Шпа.

Когда необходимо применение литической смеси

В большинстве случаев, в качестве жаропонижающего средства для малышей используются свечи с парацетамолом или сироп с ибупрофеном. Когда эти препараты не помогают сбить температуру, необходимо применение правильной дозировки самостоятельно приготовленного средства.

В том случае, когда у ребенка уже были судороги или предсудорожное состояние вследствие повышения температуры тела, можно применять литическое средство уже после 37,5 градусов. Довольно часто у малышей бывает состояние, когда температура тела высокая, а конечности холодные. Так происходит из-за неправильной работы сосудов. Тут  также поможет литическая смесь для детей. Стоит отметить, что при спазмах сосудов парацетамол или ибупрофен практически бессильны.

Как приготовить

Состав литической смеси зависит от конкретной ситуации. Если у малыша отмечается спазм сосудов, то необходимо взять следующие ингредиенты: Анальгин, Димедрол и Но-Шпа. При других обстоятельствах можно использовать любое другое антигистаминное средство и раствор, снимающий спазм.

Состав для инъекций

Перед тем, как сделать жаропонижающий раствор, необходимо правильно рассчитать дозу. Чаще всего такой препарат готовится для малыша. На каждый год жизни необходимо брать 0,1 мл составляющего.

Так, для годовалого ребенка стоит смешать 0,1 мл Анальгина с аналогичным количеством антигистаминного средства. После этого добавьте к раствору  «Папаверин», дозировка которого составляет 0,1 мл.

Средство для приема внутрь

Есть еще один вариант приготовления жаропонижающего. Для этого вам понадобятся не жидкие препараты, а таблетки. Возьмите одинаковые пропорции следующих лекарств: Анальгин, Парацетамол и Но-Шпа. Если вы панируете дать смесь ребенку, возраст которого младше трех лет, то дозировка   каждого препарата должна быть в одну четвертую часть таблетки. Разотрите каждую часть таблетки в порошок и тщательно перемешайте ингредиенты.

Как дать литическую смесь ребенку

Когда препарат приготовлен с учетом всех пропорций, необходимо дать жаропонижающее средство малышу. Сделать это можно несколькими способами.

Внутримышечное введение

Наберите в стерильный шприц лекарство и выпустите все пузырьки воздуха. Протрите место для укола салфеткой, смоченной в спиртовом растворе. Введите иглу в мышцу и медленно выпустите лекарство. После этого протрите место укола спиртовой салфеткой.

Прием лекарства внутрь

Если вы не имеете возможности сделать инъекцию, можно предложить ребенку выпить приготовленную смесь. Стоит напомнить, что анальгин может вызвать раздражение пищеварительного тракта. Также такое средство будет иметь медленное действие.

Прием порошка

Если вы приготовили смесь из таблеток, то дайте выпить препарат больному, после чего напоите малыша обильным количеством жидкости.

Когда нельзя использовать литическую смесь

Есть ряд ситуаций, когда применение такого самодельного препарата противопоказано.

Если малыш жалуется на сильную боль в любой части живота, стоит отказаться от использования препарата Анальгин, так как он может снять спазм, который требует врачебного вмешательства.

Не давайте ребенку литическую смесь, если в ближайшие часы вы пытались сбить температуру одним из составляющих компонентов лекарства. В противном случае может наблюдаться передозировка.

Медики не рекомендуют использовать такое жаропонижающее средство дольше, чем один день и чаще одного раза в шесть часов.

Также не стоит давать лекарство малышу, возраст которого не достиг полугода.

Чего ждать после применения лекарства

Не ждите, что после приема средства температура тела снизится до нормы. Если в ближайшие полчаса после введения лекарства младенцу стало легче, а столбик термометра перестал подниматься вверх, то препарат действует.

Возможно ли применение парацетамола и анальгина вместе?

Как сбить температуру у ребенка :12

Этим утром, я встала с огромным трудом, глаза, напрочь отказывались открываться, а руки и ноги, вовсе не хотели слушаться. Да ночка действительно выдалась беспокойная. А началось все, поздно вечером, когда

Подробнее

Жаропонижающие свечи для детей до года :00

Предусмотрительные родители еще до приезда малыша из роддома заботятся о том, чтобы ему было комфортно. И сейчас считается необходимым вместе с приданым подготовить детскую аптечку, где будет все самое

Подробнее

Жаропонижающие при беременности :00

Беременность всегда меняет привычный распорядок и привычки. Женщина в положении должна вести здоровый образ жизни, правильно питаться, больше отдыхать и ни в коем случае не расстраиваться по пустякам.

Подробнее

Температура у ребенка что делать?

Температура у ребенка что делать? Когда Ваш малыш болен, мы готовы сделать все, чтобы ему помочь. Но что именно нужно сделать, и как при этом не навредить ребенку, знает далеко не каждый. Повышение температуры

Подробнее

Как сбить температуру у грудничка? :00

Повышение температуры у младенца всегда является симптомом какого-то заболевания. Симптом этот положительный, он означает, что организм адекватно отвечает на возникновение заболевания. 1 / 6 Известно,

Подробнее

1. Общие положения. Оснащение:

1. Общие положения. Инъекция это впрыскивание лекарственных веществ в ткани, сосуды, полости, субарахноидальное пространство. Цель внутримышечной инъекции: введение лекарственного средства в мышечную ткань.

Подробнее

Микардис таблетки по 80 мг 28 (7х4)

mini-doctor.com Инструкция Микардис таблетки по 80 мг 28 (7х4) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Микардис таблетки по 80 мг

Подробнее

Khatkhokhu M.G., Popova Ya.S., Tsygankova L.Yu.

ОСНОВЫ ТЕРАПИИ АБУЗУСНОЙ ГОЛОВНОЙ БОЛИ Хатхоху М.Г., Попова Я.С., Цыганкова Л.Ю. Майкопский Государственный Технологический Университет, медицинский институт Майкоп, Адыгея THE BASIS OF MEDICATION OVERUSE

Подробнее

ЧТО ТАКОЕ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ?

ЧТО ТАКОЕ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ? Сахарный диабет пожизненное заболевание, характеризующееся повышенным содержанием сахара (глюкозы) в крови как следствие недостатка инсулина. Однако, вы можете научиться управлять

Подробнее

Лечение простуды во время беременности :00

Возможно, вы это просто почувствовали, возможно, экспресс тест показал две, еле заметные, полоски, а может, этой новостью вас ошарашил гинеколог, на прием к которому, вы вообще, пришли по-другому поводу.

Подробнее

Показания к применению

Латинское название: Neurobion Код АТХ: А11DВ Действующее вещество: витамины В1, В6, В12 Производитель: раствор д/инъекций MERCK, KGaA (ФРГ) таблетки: MERCK (Австрия) Условие отпуска из аптеки: По рецепту

Подробнее

Детская аптечка в дорогу :40

С самого первого дня, после того, как вы с малышом вернетесь из роддома, вам желательно, собрать, и всегда иметь под рукой, детскую аптечку. Возможно, многие лекарства из нее, вам никогда не пригодятся,

Подробнее

Чем лучше полоскать горло? :00

Дискомфорт в горле, боли при глотании, першение, сухость во рту, красные миндалины и увеличенные лимфоузлы — все это, в сочетании со слабостью, ломотой, насморком, кашлем и иногда повышенной температурой,

Подробнее

Менингококковая инфекция B (Men B)

Менингококковая инфекция B (Men B) На этой странице содержатся краткие сведения о данной болезни и вакцине против нее. Ссылки на ресурсы с более подробной информацией приведены в конце страницы. Что такое

Подробнее

Первая помощь при ожогах у детей :24

С чем только не приходится сталкиваться, воспитывая ребенка. Но не всегда, получается, уследить за подвижным и активным малышом, на секунду отвернешься, а он, уже пытается засунуть палец в розетку, или

Подробнее

Контроль глюкозы в крови. Гипогликемия

Контроль глюкозы в крови. Гипогликемия Контроль глюкозы крови Контроль глюкозы крови Контроль сахарного диабета означает поддержание глюкозы в крови на уровне, близком к норме. В норме у людей без диабета

Подробнее

ПРАВИТЕЛЬСТВО РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПРАВИТЕЛЬСТВО РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ П О С Т А Н О В Л Е Н И Е от 15 ноября 2017 г. 1380 МОСКВА Об особенностях описания лекарственных препаратов для медицинского применения, являющихся объектом закупки

Подробнее

РЕЗОНАТИВ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ

РЕЗОНАТИВ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ Состав: международное непатентованное название: Human anti-d immunoglobulin; действующее вещество: 1 мл 625 МЕ (125 мкг) анти-d иммуноглобулина человека. (содержание

Подробнее

ПАМЯТКА ДЛЯ НАСЕЛЕНИЯ О ГРИППЕ

ПАМЯТКА ДЛЯ НАСЕЛЕНИЯ О ГРИППЕ Грипп чрезвычайно контагиозное острое инфекционное заболевание, легко передающееся от человека к человеку и распространенное повсеместно. Каждый человек абсолютно восприимчив

Подробнее

Основные рекомендации для населения

Грипп и ОРВИ Острые респираторные инфекции (ОРИ) заболевания, которые передаются воздушно-капельным путем и вызываются различными возбудителями: вирусами (аденовирусы, вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-сентициальные

Подробнее

Бактериофаг Интести раствор по 100 мл

mini-doctor.com Инструкция Бактериофаг Интести раствор по 100 мл 1 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Бактериофаг Интести раствор

Подробнее

Что такое гемофилия?

Что такое гемофилия? 1425 René Lévesque Boulevard West, Suite 1010 Montréal, Québec h4G 1T7 Canada Что такое гемофилия? Гемофилия это проблема кровотечения. У больных гемофилией кровотечение происходит

Подробнее

Что такое литическая смесь


Наверное, каждого родителя пугает жар у ребенка, вялость и плохое самочувствие.

При возникновении этих признаков многие пытаются самостоятельно справиться с такими недугами, используя свечи и жаропонижающие препараты. Однако не все они могут дать положительный результат.

Более действенным способом стабилизировать нормальную температуру является литическая смесь.

Литическая смесь от температуры представляет собой комбинированное средство, предназначенное для быстрого устранения жара у больного, а также ее используют в качестве обезболивающего препарата.

Такое средство позволяет нормализовать общее состояние организма в считанные минуты. Подождав 15 минут можно добиться положительного эффекта.

Перед применением препарата необходимо проверить отсутствие аллергии у человека на него. Необходимо ввести под нижнее веко больного человека смесь и подождать, если покраснений нет, значит, ее можно смело использовать.

Литическая смесь состав, которой состоит из всеми известных препаратов, является практически безопасной для здоровья взрослого человека массой 60 кг.

  1. 50% средства 2 мл. – это анальгин, обеспечивающий жаропонижающий эффект.
  2. В дополнении к нему включают 1% димедрола в ампулах 1 мл., одновременно оказывающего противоаллергическое действие и усиливающего свойства анальгина.
  3. Следующим веществом в составе является папаверина гидрохлорид двух процентный 2 мл., влияющий на расширение периферических сосудов, активизацию действия анальгина, увеличение теплоотдачи и обладающий спазмолитическим эффектом.

Для обеспечения более быстрого воздействия лекарства на нормализацию состояния больного, литическая смесь — анальгин димедрол вводится внутримышечно.

При этом соблюдаются некоторые правила:

  • Все составляющие препарата набираются в единоразовый шприц.
  • Каждая ампула перед вскрытием обрабатывается 70% раствором спирта.
  • Ампулы нагреваются до температуры тела.
  • Препарат вводится медленно.
  • Место укола после и до обрабатывается спиртовым раствором.

Необходимо помнить, что не соблюдение антисептических правил может привести к нагноению подкожного мышечного слоя или к абсцессу.

Такая смесь применима только в экстренных случаях, но никак не направлена на регулярное использование по причине того, что она является достаточно сильным препаратом.

Сбить температуру до 37,5 градусов является нормой, чтобы самочувствие больного нормализовалось.

Литическая смесь для детей дозировка


Повышенной температурой для детского организма считаются показатели 38,5 градусов. В том случае, если парацетамол, а также другие жаропонижающие средства не оказывают должного эффекта, можно воспользоваться литической смесью при условии отсутствия у малышей аллергических реакций на нее.

Литическая смесь пропорции которой соблюдены верно, не способна навредить здоровью ребенка.

Обычно дозировка препарата определяется из расчета 10 мг на 1 кг массы тела. Необходимо знать, что в 1 мл раствора содержится 500 мг активного вещества.

В каких пропорциях смешивать литическую смесь ребенку

Расчет смеси папаверина гидрохлорид выполняется согласно возрасту ребенка. Детям, не достигшим года, рекомендовано вводить дозу 0,1 мл. ВАЖНО использовать смесь для малышей до 6 месяцев запрещается!

Для детей старших возрастов стандартную дозу умножают на количество полных лет.

Такие пропорции литической смеси разрешается использовать не больше одного раза в шесть часов. Злоупотребление данным препаратом может наоборот ухудшить состояние больного. А к здоровью ребенка необходимо относиться с особой ответственностью.

Литические смеси дозировка взрослым


Состав этого препарата для взрослых остается таким же, как и способ его применения. Единственное, что требует изменений, это дозировка.

Пропорции, полученные из расчета 1 мл димедрола, по 2 мл анальгина и папаверина рекомендуются для применения взрослыми с весом 60 кг.

На последующие 10 кг веса добавляются 1/10 части полученной смеси. Похожая доза также рекомендуется подросткам, которые достигли 15-ти летнего возраста. Необходимым интервалом инъекции считается период через 6 часов.

Многие интересуются вопросом, бывает ли литическая смесь в таблетках. В случаях, когда у вас нет возможности обратиться за помощью к медицинским работникам, или вы просто не умеете делать инъекции, нормализовать температуру может помочь препарат в таблетках. Он также будет уместен, если по каким-то причинам использовать смесь невозможно.

Такое средство включает в себя Диазолин или Супрастин, Но-шпу или Папаверин, Баралгин. Чтобы приготовить литическую смесь в таблетках достаточно использовать по одной капсуле каждого препарата.

Основными показаниями для применения такого средства являются:

  • Симптомы интоксикации организма.
  • Острые респираторные вирусные заболевания с высокой температурой.
  • Высокие показатели температуры, которые не могут сбить жаропонижающие средства.
  • Рвота, диарея.

Эффект от принятия такого средства будет не мгновенным, так как таблетки снижают температуру дольше.

Рецепт литической смеси


Если жаропонижающие средства не оказывают положительного результата, и вы не можете сбить высокую температуру, тогда литическая смесь будет как раз кстати, благодаря ее сильному действию. Но чтобы знать, как правильно следует использовать данное средство, и в каких дозах, необходимо быть осведомленными в вопросе, как приготовить литическую смесь правильно.

Анальгин, содержащийся в препарате, давно известен, как эффективное жаропонижающее средство. Но его действие активизируется в комплексе с димедролом и папаверином. Состав вещества позволяет добиться положительного результата и заметного снижения температуры уже в течение 15-10 минут.

Литическая смесь дома — рецепт

Если у вас или у ребенка не наблюдается покраснения и других аллергических реакций, тогда такое средство можно смело использовать в экстремальных случаях.

Традиционно состав приготовления литической смеси включает 2 мл. папаверина, 1 мл. димедрола и 2 мл. анальгина. Благодаря таким компонентам обеспечивается не только жаропонижающий эффект, но и предотвращается появление аллергии.

При перроральном использовании препарата достаточно растолкать в порошок таблетки и смешать их в необходимой пропорции. Отлично справляется с высокой температурой лекарство, имеющее в составе одинаковое количество димедрола и анальгина.

В случае возникновения экстремальных ситуаций, необходимо обязательно держать в аптечке несколько ампул папаверина гидрохлорида, димедрола и анальгина.

Обязательно инъекции делать с помощью одноразового шприца объемом 5 мл.

В силу того, что литическая смесь является сильным препаратов, обязательно перед ее применением проконсультироваться с лечащим врачом.

ВИДЕО


Важно помнить, что противовоспалительные средства, парацетамол и аспирин не всегда оказывают положительный результат, что в последствие может вызвать обезвоживание, судороги, помутнение сознания, головокружение.

Рассчитав правильную дозировку и соблюдая антисептические правила, есть возможность грамотно оказать помощь ребенку или взрослому с длительной гиперемией.

Данная статья является ознакомительной.

Вконтакте

Facebook

Twitter

Google+

Литическая смесь для детей от температуры

При нарушении температурного режима родители дают крохе жаропонижающие препараты, которые не всегда обладают высокой эффективностью. Есть еще одно надежное средство, но не все знают рецепт литической смеси. Лекарственный состав снимает признаки воспалительного процесса, нормализует температуру тела.

Что такое литическая смесь

Если другие антисептики не действуют, а у ребенка продолжаются приступы лихорадки, необходимо принять ответственное решение.Литическая смесь от температуры становится последним выбором родителей, но они должны понимать, что в дальнейшем действие более щадящих жаропонижающих препаратов будет слабым, посредственным. По сути, это комбинация таких препаратов, как Анальгин с Димедролом для детей, чтобы снять воспаление, убрать высокую температуру.

Литическая смесь в таблетках

Перед приемом такого лекарственного средства важно проконсультироваться с врачом, установить дозировку и способ применения в соответствии с возрастом пациента.Литическая смесь для ребенка чаще назначается в виде таблеток, если быть точнее – из таблеток. Приготовленный состав принять внутрь, запить большим количеством воды. При высокой температуре лекарство действует через 25-30 минут.

Температурное введение ребенку

Педиатры убеждены, что наиболее продуктивным применением литической смеси являются внутримышечные инъекции, которые снимают боль, устраняют высокую температуру в течение 7-10 минут после однократного приема. Препарат будет действовать в течение нескольких часов, затем требуется повторная доза.Выполнение литической инъекции ребенку не становится проблемой для родителей; трудность заключается в том, чтобы объяснить ребенку, почему необходимо быть терпеливым. Для годовалых детей показаны только ампулы с Анальгином и Димедролом.

Литическая смесь — состав

Чтобы понять, как действует лекарство, важно изучить характеристики химической формулы. В составе литической смеси от температуры подчеркивается два действующих вещества – Анальгин и Димедрол, концентрация безопасна для детского возраста.Первое синтетическое вещество является мощным анальгетиком, второе усиливает его жаропонижающее, болеутоляющее действие. При необходимости Димедрол можно заменить на Тавегил, Фенистил или Супрастин на выбор.

Третьим действующим веществом, насыщающим химический состав в незначительной концентрации, является Папаверин. Это спазмолитик, способный купировать острый приступ боли, купировать симптомы нарастающего воспаления, регулировать работу гладкой мускулатуры. Кроме того, он усиливает терапевтический эффект Анальгина и разрешен к применению беременными женщинами и детьми раннего возраста.Перед началом назначения важна консультация врача, подробное изучение инструкции. При необходимости Папаверин можно заменить Но-шпой, не менее сильным спазмолитиком.

Анальгин с дифенгидрамином

Этот препарат более эффективен в инъекциях, которые не так дороги и доступны в любой аптеке. Если для консервативного лечения выбрано внутримышечное введение, компоненты Анальгин и Дифенгидрамин обеспечивают терапевтический эффект уже через 10 минут.после подкожного введения разовой дозы. В виде самодельного порошка пациенту придется немного дольше ждать улучшений, хотя, по сути, химический состав выбранного комплекса с инъекциями одинаков.

Тройчетка — Анальгин, Димедрол, Папаверин

Наличие третьего синтетического компонента благотворно сказывается на общем состоянии больного, так как спазмолитик эффективно снимает мышечные спазмы, усиливает действие анальгетика, ускоряет согревание организма обмен.Медикамент под названием Папаверин разрешается давать даже больным детям до года, так как быстрое лечение не сопровождается побочными эффектами. Главное правильно определить дозировку каждого компонента. Лекарственные препараты Анальгин, Димедрол, Папаверин можно применять в соотношении 4:1:1, коррекцию дозы осуществляет врач.

Анальгин, Парацетамол, Супрастин от температуры

Наличие в комплексе антигистаминных средств снижает риск развития побочных эффектов на отдельные компоненты препарата.Лечебная смесь Парацетамола, Анальгина и Супрастина действует в ослабленном детском организме мягко и продуктивно, незаметно адаптируется, не ухудшает общего самочувствия клинического больного. Наличие Парацетамола целесообразно при непереносимости ребенком синтетических компонентов Анальгина.

Литическая смесь для детей — дозировка в ампулах

При высокой температуре вовсе не обязательно вызывать бригаду скорой помощи, родители могут самостоятельно ввести мощное жаропонижающее средство, если оно имеется в семейной аптечке.Пропорции литической смеси для ребенка зависят от веса и возраста ребенка. Так, для малышей до года Анальгина необходимо 10 мг на 1 кг, Димедрола и Папаверина – по 0,1 мл. Для пожилых пациентов полученная доза умножается на количество полных лет. При правильном расчете литической смеси эффективное действие наступает в течение 10 минут. после выполнения внутримышечной инъекции.

Литическая смесь для детей — дозировка в таблетках

Если у крохи при виде шприца и иглы начинается истерика, не стоит испытывать его нервную систему на прочность.Указанный препарат можно давать в таблетках. Необходим также индивидуальный расчет, чтобы доза литической смеси для детей в итоге оказалась сильной, достаточной для начала быстрого выздоровления. Необходимо четверть таблетки Анальгина, Но-шпы, Супрастина, готового жаропонижающего средства для приема внутрь смешать с водой. В противном случае можно повредить слизистую желудка, замедлить всасывание компонентов в кровь.

Как приготовить литическую смесь для грудничка

В первую очередь важно обсудить с участковым педиатром химический состав будущего лекарства, при каком заболевании он разрешен и когда лучше воздержаться от такого назначения.Лекарства подбираются таким образом, чтобы свести к минимуму риск побочных эффектов во время терапии. Прежде чем делать литическую смесь для детей, целесообразно будет узнать пропорции, форму выпуска готового лекарства. Если это таблетки, то нет проблем. В случае инъекций дополнительно приобретается стерильный шприц, а жидкий состав вводится внутримышечно.

Как долго действует литическая смесь?

Изучив показания к применению, видно, что действие порошка слабее.Поэтому лучше выполнять инъекции. После таблеток температурный режим стабилизируется через 25-30 минут. Повышение возобновляется через пару часов. Для прививки от гриппа разовая доза начинается через 10 минут после инъекции. Терапевтического эффекта хватает на 3-4 часа, затем симптомы и ощущения повторяются. Поэтому требуется выполнить следующую инъекцию. Столько действует литическая смесь на детей, но это относительные показания – все зависит от характера заболевания.

Литическая смесь — противопоказания

Не всем больным удается сбить температуру таким способом. Родители должны помнить, что существуют относительные противопоказания для литической смеси. Если использовать стандартный раствор против установленных правил, ребенок не выздоровеет, возможны побочные эффекты в виде аллергических реакций и судорог. Препарат не рекомендуется при таких клинических картинах:

  • высокая лихорадка в сочетании с приступом болей в области брюшины;
  • возрастная категория больных до 6 месяцев;
  • склонность к аллергическим реакциям;
  • непереносимость синтетических компонентов препарата;
  • Рецидивирующие заболевания пищеварительного тракта.

Отдельно требуется узнать у участкового педиатра, как часто можно давать детям литическую смесь. В противном случае можно спровоцировать раздражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, создать благоприятные условия для возникновения острого гастрита, выраженных признаков диспепсии. В среднем в сутки показано не более трех доз одного и того же содержания. При передозировке наблюдаются симптомы отравления, поэтому малышу необходимо промыть желудок, дать адсорбент.Далее проводится симптоматическая терапия по медицинским показаниям.

Отзывы

Оксана, 27 лет Всегда стараюсь сбить высокую температуру у ребенка литическими смесями. Хорошо, что он не боится шприцев и уколов. Уже после первой дозы внутримышечно нормализуется температурный режим. Дифенгидрамин вызывает сонливость, но после пробуждения заметны заметные изменения. Еще пару раз делаю уколы и, можно считать, малыш уже на пути к выздоровлению.Екатерина, 33 года. Для сбивания температуры готовлю детям литическую смесь. Они в ужасе от таких шприцев, поэтому я выбираю порошок. Эффект лучше, чем у аптечных жаропонижающих средств, но ждать его приходится 30 минут. Лечебного эффекта хватает всего на пару часов, потом опять даю этот порошок. Пару дней в таком режиме и проблема со здоровьем решена. Ангелина, 21 год Пробовала давать это средство своему ребенку по совету друзей, но потом сильно пожалела о столь опрометчивом решении.Оказалось, что есть аллергическая реакция. Дочь сначала покрылась красными пятнами, потом, помимо высокой температуры, стала сильно чесаться, плохо спала. Литическая смесь точно не для нас, больше не экспериментирую.

Внимание! Информация, представленная в статье, носит ознакомительный характер. Материалы статьи не призывают к самолечению. Только квалифицированный врач может поставить диагноз и дать рекомендации по лечению, исходя из индивидуальных особенностей конкретного пациента.

Литик капельница. Что такое литическая смесь и как ее давать детям

Комбинированный препарат, который предназначен для максимально быстрого устранения лихорадки у больного, снятия жара. Кроме того, смесь можно использовать как легкое обезболивающее.

Благодаря этому раствору можно добиться облегчения самочувствия уже через 15 минут после приема препарата.

При этом смесь допустимо использовать как взрослым пациентам, так и детям.

Когда применяют литическую смесь для детей и взрослых?

Основные показания к применению этого раствора включают следующее:

  1. ОРВИ, сопровождающаяся повышением температуры тела.Высокой считается температура выше 38,5 градусов.
  2. Повышенная температура, которая не снижается даже после приема жаропонижающих препаратов.
  3. Рвота, расстройство стула.

литическая смесь способна быстро снизить температуру и облегчить состояние больного.

Как и из чего приготовить литическую смесь?

Если жаропонижающие препараты не приносят положительного эффекта, то можно приготовить такую ​​смесь, важно только соблюдать правильные пропорции.

Смесь содержит анальгин , который эффективно снижает температуру в сочетании с димедролом И папаверином . Благодаря этому комплексу жар снизится за 10 минут.

Если у вас или вашего ребенка нет аллергических реакций на вышеперечисленные компоненты, вы можете смело использовать это лекарство.

Традиционный состав включает папаверин в количестве 2 мл, димедрол в количестве 1 мл и анальгин (достаточно взять 2 мл).Благодаря таким пропорциям удается не только устранить температуру, но и предотвратить возникновение аллергических реакций, что немаловажно для детей с повышенной чувствительностью.

Если препарат используется перорально, просто растолките таблетки в порошок и смешайте их в необходимых количествах.

Инъекции производятся одноразовыми шприцами, объем которых должен составлять 5 мл. Считается, что инъекции намного эффективнее перорального метода, так как компоненты в этом случае начинают действовать значительно быстрее.

В какой форме выпускается литическая смесь и можно ли купить готовую?

литическая смесь Применяется в виде таблеток или инъекций, какой способ применения выбрать — решать Вам.

В большинстве аптек вы не сможете найти готовую смесь, поэтому родителям важно научиться делать такой препарат самостоятельно и всегда держать в аптечке ампулы с димедролом, папаверином и анальгином.

Может ли литическая смесь нанести вред?

Этот раствор является достаточно безопасным средством, учитывая индивидуальные особенности организма взрослого и ребенка, а также прием смеси в точно указанных пропорциях.Однако существуют противопоказания, при которых такие препараты применять нельзя. Вот ограничения:

  1. Повышенная температура сопровождается болями в животе. Дело в том, что средство обладает ярко выраженным обезболивающим действием, поэтому устранится боль в животе, а это очень опасно, ведь причиной может быть температура. Использование раствора до обращения к врачу может замаскировать опасные симптомы и привести к опасным для жизни осложнениям.
  2. Если уже применялись препараты для устранения жара, в состав которых входят те же компоненты, что и в смеси.В этом случае возможна передозировка. Чаще всего речь идет о жаропонижающих препаратах с анальгином.
  3. Еще одним противопоказанием к применению продукта является аллергическая реакция на активные ингредиенты. При аллергии могут возникать сыпь, зуд, отек кожи, в редких случаях — .
  4. Не рекомендуется использовать, если возраст ребенка не достиг полугода.

Особенности применения литической смеси для детей

литическая смесь Также эффективно применяется молодыми пациентами для быстрого снятия лихорадки и улучшения самочувствия.Самый простой и надежный способ применения – по 0,1 мл лекарства на каждый прожитый ребенком год.

Например, если ребенку исполнился год, принимают анальгин, димедрол и папаверин по 0,1 мл каждого вещества. Средство необходимо смешать в одном шприце и ввести внутримышечно.

Можно ли принимать литическую смесь перорально?

Теоретически это возможно, но тогда препараты будут действовать медленнее. Кроме того, анальгин не рекомендуется для перорального применения детьми, так как это средство оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, что может привести к болям в животе и другим неприятным последствиям.

Какими способами можно снять температуру без литической смеси?

Что делать, если такая смесь жаропонижающих компонентов по каким-либо причинам противопоказана вам или вашему ребенку?

Современная фармацевтика производит много других продуктов, которые эффективно снижают температуру. Такие препараты выпускаются в виде сиропов и таблеток, в том числе специальных шипучих таблеток.

Если вы опасаетесь неблагоприятного воздействия анальгина на пищеварительную систему, можете использовать специальные свечи, которые выпускаются и для детей.Такие ректальные свечи действуют максимально быстро, при этом практически не имеют противопоказаний к применению.

В состав большинства сиропов и таблеток для снижения температуры входит, они тоже эффективны. Выбор того или иного действующего вещества зависит от индивидуальных особенностей вашего организма, а также от противопоказаний. Практика показывает, что у одних больных температура снижается именно от парацетамола, а другие реагируют только на ибупрофен или нимесулид.

Сиропы и таблетки для детей выпускаются с приятным травяным и фруктовым вкусом, поэтому при плохом самочувствии и повышении температуры у ребенка не возникнет проблем с приемом лекарства. Ниже приведены наиболее распространенные лихорадочные препараты, которые можно принимать вместо литической смеси:

  1. Фервекс.
  2. Панадол.
  3. Ибупрофен и препараты на его основе.

Если вы и ваш ребенок по какой-либо причине не можете принимать лекарства, есть и другие способы сбить температуру, но они менее эффективны.Так, можно попробовать растирания уксусным раствором (подойдет девятипроцентный уксус, столовую ложку которого необходимо растворить в стакане теплой воды). При необходимости процедуру растирания можно проводить несколько раз, так как она совершенно безопасна для организма. Для облегчения состояния на лоб и виски рекомендуется прикладывать холодные компрессы.

Еще один метод, который можно использовать как вместо использования литической смеси, так и одновременно с ней, – обильное питье.Большое количество теплой жидкости способствует быстрому выводу токсинов из организма и ликвидации воспалительного процесса. В качестве питья подойдет малиновый отвар, вода с добавлением лимонного сока и так далее.

Для быстрого снятия температуры можно полежать в прохладной ванне 10 минут (вода не должна быть холодной!). Благодаря этой методике удается улучшить самочувствие больного, но эффект от этой процедуры кратковременный, через некоторое время снова поднимается температура.В процессе лечения обязательно снимайте с себя тесную одежду, не накрывайтесь тяжелым одеялом, которое только согреет и замедлит падение температуры. Также можно использовать вентилятор, который будет охлаждать тело больного и способствовать рефлекторному снижению температуры.

Таким образом, снижение температуры тела больного — Это важный этап в лечении простудных и других заболеваний, который облегчает самочувствие больного и снижает нагрузку на сердце и другие органы, предотвращая осложнения .Специалисты рекомендуют сбивать высокую температуру, то есть выше 38,5 градусов. При этом можно использовать как обычные лекарства на основе парацетамола, анальгина и других компонентов, так и литическую смесь, в которой присутствует одновременно несколько действующих веществ, эффективно дополняющих друг друга.

ВИДЕО Почему нельзя сбивать температуру анальгином? — Доктор Комаровский

ВИДЕО Елена Малышева. Как сбить температуру у ребенка?

Основное показание к применению – высокая температура (от 38.5 и выше). Чаще всего это состояние сопровождает заболевание гриппом .

Понижать не столь высокую температуру литической смесью нежелательно. Это может привести к ослаблению иммунитета и частым простудным заболеваниям.

Не обойтись без литической смеси, если высокая температура не действует сбивают другие жаропонижающие препараты, принимаемые внутрь — Парацетамол, Нурофен и др.

Как правильно выбрать. Есть ли разница между механическим и электрическим?

Знаете ли вы, как давать Энтерол ребенку? Очень важно знать противопоказания этого препарата.

Также стоит отдать предпочтение этому варианту, когда лекарство нельзя принимать внутрь. Это бывает при рвоте, нарушении сознания, отказе от приема лекарства.

Противопоказания

Бывают ситуации, когда даже при высоких температурах литическую смесь использовать нельзя:

  • , если лихорадка сопровождается болями в животе. Так как литическая смесь снимает любую боль, она может быть опасна при остром аппендиците;
  • , если в течение последних четырех часов температура уже была сбита препаратами, входящими в состав литической смеси;
  • , если у ребенка была аллергия на один из препаратов, входящих в состав смеси.Вы можете проверить на аллергию прямо перед инъекцией. Для этого нужно закапать средство под нижнее веко ребенка. При покраснении и болях литическую смесь применять нельзя;
  • ребенку до года Папаверин нельзя использовать в составе.

Из чего он состоит?

Основным препаратом в составе литической смеси является 50% анальгин. Именно благодаря ему смесь оказывает жаропонижающее действие и способна снижать температуру.

В большинстве случаев к анальгину добавляют 1% дифенгидрамин, обладающий противоаллергическим действием и усиливающий действие анальгина.

В состав литической смеси от температуры вместо димедрола можно включить супрастин или тавегил. В качестве третьего препарата можно использовать папаверина гидрохлорид.

Оказывает спазмолитическое действие, расширяет периферические сосуды, в том числе кожные. Благодаря свойству повышать теплоотдачу действие анальгина усиливается.

Дозировка

Если вы хотите понизить температуру вашего ребенка с помощью литической смеси, спросите о расчете дозировки должно быть самым важным для родителей.

Количество применяемых препаратов напрямую зависит от возраста ребенка: на 1 год жизни принимают по 0,1 мл каждого препарата.

Так, детям в возрасте 1 года необходимо 0,1 мл анальгина смешать с 0,1 мл дифенгидрамина, добавив 0,1 мл папаверина.

Полученную смесь вводят внутримышечно в одном шприце.Важно помнить, что литическую смесь можно наносить не чаще одного раза в шесть часов.

Таблетки

Несмотря на то, что литическая смесь внутримышечно является самым быстрым способом снижения температуры, не всегда есть возможность сделать укол.

В этом случае, если стандартные жаропонижающие препараты не помогают, можно использовать таблетки для приготовления литической смеси.

Детям до трех лет принимать по ¼ части анальгина, парацетамола и супрастина.При холодных руках и ногах у ребенка некоторые врачи советуют заменить супрастин но-шпу.

Все таблетки необходимо растолочь и дать ребенку выпить. Этот метод считается менее эффективным, чем укол, так как для снижения температуры требуется больше времени.

Таким образом, большинство врачей сходятся во мнении, что применение литической смеси для детей оправдано только очень высокой температурой и невозможностью ее снижения другими препаратами.

Однако в аптечке каждой семьи с детьми должны быть анальгин, димедрол и папаверин для особо критических ситуаций.Пусть в вашей семье не возникнет таких ситуаций, и ваши дети будут здоровы!

Борьба с температурой: видео

Посмотрите короткое видео с советами доктора Комаровского. Может быть, это поможет в борьбе с высокими температурами.

Высокая температура – ​​это всегда повод для беспокойства, а температура у ребенка, которая не спадает даже под действием лекарств, заслуживает особого внимания. Каковы бы ни были причины длительной гипертермии, она может быть опасной.Судорожный синдром у детей и пожилых людей, сильные боли в голове и мышцах, обезвоживание – все это далеко не полный перечень последствий высокой температуры. Привычные лекарства из домашней аптечки не всегда справляются. Для сбивания температуры следует использовать более сильные средства, например литические смеси от температуры.

Что такое литическая смесь?

Это препарат, который состоит из различных препаратов и используется для быстрого снижения температуры и облегчения боли. Литическая смесь против температуры – сильнодействующий препарат с рядом противопоказаний и побочных эффектов.Кроме того, смесь может вызывать аллергию, а потому всегда следует проводить следующую пробу: каплю готовой смеси капают на нижнее веко, и если в течение получаса раздражения не возникает, препарат можно использовать. Раздражение может проявляться по-разному: отеком, покраснением, зудом, болью и так далее.

Литическая смесь выпускается как в форме таблеток, так и в форме инъекций.

Литическая смесь от температуры в таблетках

Основным преимуществом литической смеси в таблетках является то, что в случае аллергической реакции можно промыть желудок больного.Однако результат от приема таблеток проявляется позже, чем от инъекций. Лекарство начинает действовать только через полчаса. Необходимую дозу препарата следует растолочь и развести водой, а затем дать ребенку. В то же время таблетки анальгина вызывают раздражение слизистой оболочки желудка и могут спровоцировать неприятные ощущения.

Литическая смесь от температуры в инъекциях

Более быстрым и эффективным средством являются внутримышечные инъекции. Это отличный способ борьбы с лихорадкой, ведь эффект от инъекций становится заметен уже через четверть часа.Инъекции следует делать не чаще, чем каждые 6 часов, а в идеале — вообще один раз в сутки. Застраховаться от возможной аллергической реакции можно вышеописанным методом: каплю препарата закапывают в конъюнктивальный мешок. Если нет жжения, зуда или покраснения, то аллергической реакции нет.

Когда используется литическая смесь?

В первую очередь назначается литическая смесь от температуры. Стоит отметить, что специалисты не рекомендуют сбивать температуру ниже 38.5, за исключением некоторых случаев. Например, если у ребенка наблюдаются судороги, сильный озноб, сопровождающиеся болями в мышцах и суставах, жаропонижающее следует принять даже при температуре 37,5.

Литическая смесь актуальна и в тех случаях, когда не помогают обычные лекарства, такие как сиропы или суппозитории. Литическая смесь против температуры особенно показана детям, пожилым людям и группам лиц с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями, длительная гипертермия которых может вызвать их обострение.

Также это средство назначают при наличии симптомов интоксикации организма, при сильной рвоте и диарее, либо при похмелье.

В зависимости от возраста, массы тела и тяжести заболевания назначают определенную дозу препарата. Следует внимательно соблюдать, так как слишком малое количество смеси не подействует, а злоупотребление препаратом чревато опасными последствиями и ухудшает состояние больного. Литическая смесь от температуры для детей, дозировка которой определена правильно, не способна нанести вред ребенку.

Для сбивания температуры в составе смеси применяют анальгин или метамизол натрия. Дозировка метамизола определяется из расчета 10 мг на 1 кг массы тела. Важно помнить, что в 1 мл раствора содержится всего 500 мг действующего вещества.

В качестве второго компонента обычно используют 1% дифенгидрамин. Препарат обладает гипоаллергенным действием. Вместо них можно использовать супрастин или тавегил. Для ребенка в возрасте до года применяют 0,1 мл димедрола.

Дозировка раствора папаверина гидрохлорида рассчитывается так же, как и дифенгидрамина. Детям до года используют 0,1 мл раствора. Детям старшего возраста прибавляют по 0,1 мл на каждый год ребенка. Препарат оказывает спазмолитическое действие и усиливает теплообмен, благодаря чему снижается температура.

Рассчитать необходимую дозу для лиц старше 12 лет очень просто. Литическая смесь от температуры для взрослых назначается только в случаях очень высокой температуры.Его состав остается таким же, как и для детей, но пропорции меняются. Для взрослого будет достаточно 1 мл анальгина, 1 мл димедрола и 1,5 мл папаверина или но-шпы. Все это вводится внутримышечно и начинает действовать уже через четверть часа.

Как делается инъекция?

Первоначально ампулы с препаратами необходимо подогреть до температуры тела, особенно если инъекцию делают ребенку. Можно дать им подержаться в ладонях какое-то время.Игла и ампулы должны быть продезинфицированы. Литическая смесь замешивается от температуры в одноразовом шприце. Затем место укола обрабатывают спиртом. Игла вводится на 2/3 ее длины перпендикулярно коже. Инъекцию делают в верхне-наружный квадрат ягодицы. Препарат вводят медленно, чтобы он успел раствориться в тканях.

Литическая смесь в таблетках в некоторых случаях более уместна, чем обычные инъекции. Широко применяется литическая смесь от температуры для детей, дозировка в таблетках которой включает следующие порции препаратов: ¼ таблетки анальгина, супрастина и но-шпы.Таблетки можно растолочь и развести водой, а затем дать выпить ребенку. Вместо таблеток можно использовать жидкость из ампул этих препаратов.

Литическая смесь от температуры в таблетках подходит и для взрослого. Пропорции этого способа введения препарата просты: 1 таблетка анальгина, 1 – супрастина или димедрола и 1 – но-шпы или папаверина.

Таблетки следует запивать большим количеством воды.

Какие противопоказания к применению литической смеси?

Литическая смесь не должна применяться в следующих случаях:

Боли в животе, сопровождающиеся высокой температурой.При появлении этих симптомов у ребенка или взрослого следует дождаться врача. Их причиной может быть аппендицит, а литическая смесь купирует эти проявления болезни. Вовремя не диагностированный аппендицит может спровоцировать серьезные негативные последствия, вплоть до летального исхода.

Индивидуальная непереносимость компонентов. Когда тест на аллергию, упомянутый ранее, показывает раздражение, от этого лечения следует отказаться.

Возраст до 6 мес. Температуру грудничка следует сбивать другими способами, а если врач все-таки прописал литические смеси от температуры, то дозировка должна соответствовать рекомендациям врача.

Прием анальгинсодержащих препаратов менее чем за четыре часа до инъекции. Большое количество анальгина или других препаратов, входящих в состав смеси, вызовет передозировку и побочные эффекты.

Каковы побочные эффекты литической смеси?

Неконтролируемое лечение этим препаратом может нанести вред как детям, так и взрослым. Всегда следует строго следовать указаниям врача и не использовать смесь слишком часто. Организм человека, постоянно борющегося таким образом с гипертермией, может стать невосприимчивым к другим лекарствам.Довольно часто препарат переносится легко, но возможны сонливость и рассеянность.

Как сбить температуру другими способами?

Перед применением таких сильнодействующих средств, как литическая смесь, обязательно нужно попробовать сбить температуру более щадящими методами, которые не навредят и активизируют организм на борьбу с болезнью.

В первую очередь это включает в себя обильное питье. Обезвоживание – вечный спутник высокой температуры.Для восполнения электролитного баланса следует пить больше воды, чем обычно. Лучше отказаться от сладких напитков и пить простую воду.

Важно, чтобы помещение, в котором находится больной, оставалось прохладным. Много теплых одеял и душное помещение могут спровоцировать тепловой удар, а это только усугубит ситуацию и ухудшит самочувствие больного.

Можно использовать методы народной медицины: обертывания и обтирания. Больного следует обтирать раствором уксуса и теплой воды, смешанных в соотношении 1:5.Протирается все тело, начиная со спины и живота и заканчивая руками и ногами. Можно использовать компрессы из отвара мяты или тысячелистника. Их наносят на лоб, виски и запястья.

Если после этих процедур улучшения не последовало, необходимо прибегнуть к лекарствам из домашней аптечки. Если они не помогли, то следует использовать литическую смесь. В тех случаях, когда после введения литической смеси температура не снизилась, необходимо срочно вызвать врача или скорую помощь.Высокая температура, которая длительное время не снижается, может вызвать судороги, спазмы и даже остановку дыхания.

Организм человека способен выдерживать огромные нагрузки, но при этом может выйти из строя, подхватив ОРВИ. Многие заболевания сопровождаются повышенной температурой тела, поэтому организм справляется с инфекцией. До определенных цифр температуру не следует занижать искусственно, однако, если ртутный столбик показывает 39 градусов и выше, необходимо принимать срочные меры.Если обычные жаропонижающие средства не справляются, то применяют литическую смесь, дозировку для взрослых следует рассчитывать очень тщательно.

Приверженцы «натурального» лечения выступают за способность организма справляться с жаром самостоятельно, без постороннего вмешательства. Однако необходимо помнить, что высокая температура, особенно для ослабленного организма, может быть крайне опасна. Он может спровоцировать судорожный синдром, привести к поражению внутренних органов и даже летальному исходу.

Жаропонижающие препараты не всегда справляются с поставленной задачей.Если есть острая необходимость, то применяют лекарство под названием «литическая смесь».

Термолитическая смесь применяется только в экстренных случаях, с этим лекарством нужно быть очень осторожным, точно рассчитывая дозировку (впрочем, как и с любым другим).

Для взрослых в состав литической смеси входят 3 компонента:

  • Баралгин (Анальгин) — обладает очень сильным жаропонижающим действием, снимает боль. Относится к нестероидным противовоспалительным средствам;
  • Но-шпа (папаверин) — спазмолитический препарат, приводит к локальному расширению сосудов и усилению теплоотдачи;
  • Димедрол – оказывает антигистаминное действие, значительно усиливает действие анальгина, является седативным и местноанестезирующим средством.

Дифенгидрамин можно заменить супрастином.

Для взрослого человека с массой тела 60 кг применяют следующую дозировку препаратов:

  • 2 мл анальгина (50%)
  • 2 мл но-шпа (2%)
  • 1 мл дифенгидрамина (1%)

На каждые следующие 10 кг веса добавляется десятая часть смеси. Все компоненты используются в жидком виде и набираются из ампул в один шприц.

, в наружной верхней четверти ягодиц.Необходимо обратить внимание на то, чтобы раствор при необходимости подогревался. Его температура должна соответствовать температуре тела больного.

При выполнении инъекции необходимо соблюдать правила антисептики. Иглу вводят глубоко в мышцу, раствор вводят медленно.

Желаемый эффект будет наблюдаться через 15-20 минут. Однако в следующий раз использовать эту «палочку-выручалочку» можно будет не ранее, чем через 6 часов после предыдущей инъекции.

Читайте также:

  • Тройчатка от температуры: состав, применение, дозировка

Литическая смесь в таблетках

Бывают ситуации, когда сделать инъекцию невозможно. В этом случае жидкую лекарственную форму можно заменить твердой и использовать таблетки. Соотношение компонентов будет следующим: по одной таблетке одних и тех же препаратов – баралгина (анальгина), папаверина и димедрола (супрастина) принимают внутрь, запивая большим количеством жидкости.Для того чтобы больному было легче проглотить лекарство, его можно растолочь. Порошок подействует быстрее и эффект будет более выраженным. В целом таблетки действуют медленнее, чем инъекционные, компоненты которых сразу попадают в кровь, а не в желудочно-кишечный тракт, откуда всасываются в кровь. Эффект после приема таблеток наступает в течение часа.

Противопоказания к применению

У каждого препарата есть свои противопоказания, они есть и у литической смеси.С ними нужно обращаться очень осторожно, потому что лекарство сильное.

  • Литическая смесь не должна использоваться для облегчения лихорадки и болей в животе до осмотра пациента врачом и постановки диагноза. Скрытые симптомы аппендицита, например, могут привести к очень печальным последствиям;
  • Для исключения возможности передозировки литическую смесь не применяют в том случае, когда больной до нее принимал какой-либо препарат, входивший в состав смеси. После приема должно пройти не менее 4 часов;
  • При наличии у пациента индивидуальной непереносимости какого-либо компонента, входящего в состав литической смеси.

Девочки, так как мы сильно болели и для нас очень важен вопрос снижения высокой температуры, может быть кому-то будет полезен этот пост… спасибо одной малышке, которая подсказала про литическую смесь! вот что я нашла в интернете

Литическая смесь для снижения температуры широко используется. Однако многие родители не знают, что это такое и в чем преимущество смеси перед обычными жаропонижающими средствами.

Рецепт литической формулы для детей

Давно известно, что анальгин является прекрасным жаропонижающим средством, но только в сочетании с папаверином и димедролом.В этом случае лучше вводить препарат внутримышечно, для повышения эффективности. Наиболее распространенный состав смеси включает 50 % анальгина, 1 % димедрола и 0,1 % папаверина. Дозировка литической смеси для детей полностью зависит от возраста. На один год жизни ребенка берут 0,1 мл смеси. Обратите внимание, что не рекомендуется использовать литическую смесь чаще одного раза в шесть часов.

Состав литической смеси для детей позволяет очень быстро сбить температуру.Положительный эффект наступает буквально через пятнадцать минут после инъекции. Перед применением препарата обязательно проверьте, нет ли у ребенка аллергической реакции на один из компонентов. Для этого закапайте средство под нижнее веко больного ребенка. Если наблюдаются покраснение и боль, недопустимо использование литической смеси.

Можно приготовить литическую смесь для детей из лекарств в таблетках. Для этого таблетки измельчают в порошок и смешивают в указанной пропорции. Однако смесь, принятая внутрь, не оказывает столь выраженного положительного действия.Состав литической смеси для детей может различаться. Лекарство, приготовленное из одинакового количества анальгина и димедрола, отлично сбивает температуру.

Чтобы не заблудиться в экстремальных условиях, необходимо всегда иметь дома несколько ампул анальгина, папаверина гидрохлорида и димедрола. Вводить смесь удобнее всего одноразовым шприцем объемом 5 мл, не требующим дополнительной санации. Ребенку делают укол в ягодичную мышцу.Следует помнить, что литическая смесь является очень сильным препаратом, поэтому ее применение необходимо согласовать с педиатром.

Когда показано применение литической смеси?

Иногда высокая температура у ребенка приводит родителей в состояние паники. Они хватаются за любые доступные средства, чтобы снизить температуру. При этом без учета возможных противопоказаний. Именно для таких случаев и предназначена литическая смесь. Литические инъекции чаще всего рекомендуют, когда маленький человечек болеет гриппом.

Повышение общей температуры тела – признак борьбы организма с инфекцией. Если использовать смесь бесконтрольно, при малейшем повышении температуры, кашле и чихании можно нарушить работу иммунной системы и, тем самым, спровоцировать частые простудные заболевания.

Кроме того, если очень нужно, литическая смесь не окажет того эффекта, на который рассчитывают родители. Это препарат экстренной помощи, предназначенный для оказания неотложной помощи, а не для регулярного применения.

При наличии показаний к введению литической смеси не следует стремиться к снижению температуры до нормы.Гораздо предпочтительнее остановиться на 37,5 – 38 градусах. В этом случае организм мобилизует защитные свойства на борьбу, и болезнь пройдет гораздо быстрее.

Инъекцию литика необходимо проводить с обязательным соблюдением правил антисептики. Некачественно выполненная инъекция с нарушением санитарии может привести к развитию абсцесса и нагноению подкожно-мышечного слоя.

Метотрексат (противоревматический) внутрь: применение, побочные эффекты, взаимодействие, изображения, предупреждения и дозировка

См. также раздел «Предупреждения».

Могут возникнуть тошнота, рвота, боль в животе, сонливость или головокружение. Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Может произойти временное выпадение волос. Нормальный рост волос должен вернуться после окончания лечения.

Помните, что это лекарство было назначено вам, потому что ваш врач решил, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов. Многие люди, использующие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо серьезные побочные эффекты, в том числе: язвы во рту, диарея, признаки анемии (такие как необычная усталость, бледность кожи), признаки проблем с печенью (такие как тошнота/рвота, которая не прекращается) , темная моча, боль в животе/желудке, пожелтение глаз/кожи), легкие кровоподтеки/кровотечения, черный стул, увеличенные железы/лимфатические узлы, боль в костях, необычная боль и изменение цвета кожи, признаки проблем с почками (например, изменение количество мочи), сухой кашель, мышечная слабость.

Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас есть какие-либо очень серьезные побочные эффекты, в том числе: слабость на одной стороне тела, ригидность затылочных мышц, сильная головная боль, изменения зрения, нерегулярное сердцебиение, изменения психики/настроения, судороги.

Это лекарство может снизить вашу способность бороться с инфекциями. Это может повысить вероятность серьезной (редко смертельной) инфекции или усугубить любую инфекцию. Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо признаки инфекции (например, боль в горле, которая не проходит, лихорадка, озноб, кашель).

Очень серьезная аллергическая реакция на этот препарат встречается редко. Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, в том числе: сыпь, зуд/отек (особенно лица/языка/горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание.

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не перечисленные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США —

Позвоните своему врачу для получения медицинской консультации о побочных эффектах.Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www.fda.gov/medwatch.

В Канаде: позвоните своему врачу, чтобы получить медицинскую консультацию о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

Активаза, дозировка ТРА (альтеплазы), показания, взаимодействие, побочные эффекты и т. д.

Противопоказания

Острый ишемический инсульт
  • Не назначать для лечения острого ишемического инсульта в следующих ситуациях, когда риск кровотечения превышает потенциальную пользу Активное внутреннее кровотечение
  • Инсульт в течение 3 месяцев
  • Недавно перенесенная (в течение 3 месяцев) внутричерепная или интраспинальная хирургия или серьезная травма головы
  • Наличие внутричерепных состояний, которые могут увеличить риск кровотечения (например, некоторые новообразования, артериовенозные мальформации, аневризмы)
  • Кровоточащий диатез
  • Текущая тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия
Острый инфаркт миокарда или тромбоэмболия легочной артерии
  • потенциальная польза
  • Активное внутреннее кровотечение
  • Недавний инсульт в анамнезе
  • Ишемический инсульт в течение 3 месяцев, за исключением случаев, когда в течение 4 месяцев.5 часов
  • Недавняя (в течение 3 месяцев) внутричерепная или интраспинальная хирургия или серьезная травма головы
  • Наличие внутричерепных состояний, которые могут увеличить риск кровотечения (например, некоторые новообразования, артериовенозные мальформации, аневризмы)
  • Значительная закрытая травма головы или лица с рентгенологическими признаками черепно-мозговой травмы или травмы лица в течение 3 месяцев
  • Кровоточащий диатез
  • Расслоение аорты
  • Текущая тяжелая неконтролируемая гипертензия
  • Предшествующее внутричерепное кровоизлияние

Предостережения

образование, такое как неправильное положение катетера, механическое повреждение, сужение швом и липидные отложения или преципитаты лекарств в просвете катетера; рассматривает эти типы состояний перед назначением лечения

Из-за риска повреждения сосудистой стенки или коллапса катетеров с мягкими стенками не следует применять энергичную аспирацию при попытках определить окклюзию катетера

Избегайте чрезмерного давления при закапывании агента в катетер ; такая сила может вызвать разрыв катетера или выброс сгустка крови в кровоток

Соблюдать осторожность при недавних серьезных хирургических вмешательствах, цереброваскулярных заболеваниях, гипертензии, остром перикардите, дефектах гемостаза, тяжелом тромбофлебите, тяжелой печеночной/почечной дисфункции

Гиперчувствительность, включая крапивницу, ангионевротический отек и анафилаксия, зарегистрированная в связи с терапией; наблюдать за пациентами во время и в течение нескольких часов после инфузии на предмет гиперчувствительности; при появлении признаков гиперчувствительности, e.грамм. развивается анафилактоидная реакция или ангионевротический отек, прекратите терапию и немедленно начните соответствующую терапию

Наблюдайте за пациентами во время и в течение нескольких часов после инфузии на предмет оролингвального ангионевротического отека; прекратите терапию, если развивается ангионевротический отек

Холестериновая эмболия, о которой редко сообщалось у пациентов, получавших тромболитические средства; может проявляться панкреатитом, инфарктом головного мозга, острой почечной недостаточностью, гангренозными цифрами, артериальной гипертензией, рабдомиолизом или окклюзией артерий сетчатки желудочно-кишечное, мочеполовое, респираторное) или внешнее кровотечение, особенно в местах пункции артерий и вен

Избегайте внутримышечных инъекций и травмирования пациента во время терапии

Выполняйте венепункции осторожно и только при необходимости пункция яремной и подключичной вен Оке с высоким риском внутричерепного кровоизлияния следует лечить в учреждениях, которые могут обеспечить своевременный доступ к соответствующей оценке и лечению внутричерепного кровоизлияния

Коронарный тромболизис может привести к реперфузионным аритмиям

лечение альтеплазой, если нет противопоказаний; более длительное временное окно (3-4.через 5 часов после появления симптомов) продемонстрировал свою безопасность и эффективность для отдельных лиц; лечение пациентов с незначительными неврологическими симптомами не рекомендуется

Альтеплаза не обеспечивает адекватного лечения тромбоза глубоких вен у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии; учитывать возможный риск повторной эмболизации из-за лизиса подлежащих глубоких венозных тромбов в этих условиях

Использовать с осторожностью при наличии известной или предполагаемой инфекции катетера; использование препарата у пациентов с инфицированными катетерами может привести к попаданию локализованной инфекции в системный кровоток; как и при всех процедурах катетеризации, соблюдать осторожность для соблюдения асептической техники

Кровотечение

Препарат не изучался у пациентов с известным риском кровотечений, которые могут быть связаны с применением тромболитиков; Соблюдайте осторожность у пациентов с активным внутренним кровотечением или у которых в течение 48 часов было какое-либо из следующих действий: хирургическое вмешательство, акушерские роды, чрескожная биопсия внутренних органов или глубоких тканей или пункция несжимаемых сосудов

Соблюдайте осторожность у пациентов с тромбоцитопенией , другие дефекты гемостаза (в том числе вторичные по отношению к тяжелым заболеваниям печени или почек) или любое состояние, при котором кровотечение представляет значительную опасность или особенно трудно поддается лечению из-за его локализации, или которые подвержены высокому риску эмболических осложнений (например,(например, венозный тромбоз в области катетера)

Смерть и постоянная инвалидность зарегистрированы у пациентов, перенесших инсульт и другие эпизоды серьезных кровотечений при приеме фармакологических доз тромболитиков

, желудочно-кишечные, забрюшинные, перикардиальные), терапию следует прекратить и отменить введение препарата из катетера

Клинические состояния, повышающие риск кровотечения по всем показаниям
  • Недавно перенесенные обширные операции или процедуры (например,g., аортокоронарное шунтирование, акушерские роды, биопсия органов, предшествующая пункция несжимаемых сосудов)
  • Цереброваскулярное заболевание или недавнее внутричерепное кровоизлияние
  • Недавнее желудочно-кишечное или мочеполовое кровотечение
  • Недавняя травма
  • Гипертония: систолическое АД выше 1 мм или 75 диастолическое АД выше 110 мм рт.
  • Беременность
  • Диабетическая геморрагическая ретинопатия или другие геморрагические офтальмологические состояния или пациенты, получающие в настоящее время антикоагулянты (например,г., варфарин натрия)
  • Септический тромбофлебит или окклюзия атриовентрикулярной канюли в серьезно инфицированном месте ⋅
  • Пожилой возраст
  • Любое другое состояние, при котором кровотечение представляет значительную опасность или особенно трудно поддается лечению из-за его локализации

Frontiers | Модульный подход к выбору бактериофагов, нацеленных на Pseudomonas aeruginosa, для их применения у детей, страдающих кистозным фиброзом

Введение

Применение антибиотиков при лечении бактериальных инфекций все чаще сталкивается с трудностями, связанными с появлением и быстрым распространением патогенных бактерий, обладающих множественной лекарственной устойчивостью.Открытие и изучение новых антибиотиков — чрезвычайно дорогой и трудоемкий процесс, связанный со многими рисками (Fowler et al., 2014). В результате возобновился интерес к фаготерапии – использованию бактериальных вирусов (фагов) в их роли «естественных врагов» бактерий. Основной задачей фаготерапии является элиминация болезнетворных бактерий в очагах инфекции. Но после появления и размножения бактерий, устойчивых к фагам, единственным путем вперед будет использование новых фагов, способных преодолевать эту устойчивость.

Фаговая терапия была предложена и применена для лечения бактериальных инфекций Феликсом Д’Эрелем, одним из пионеров бактериальных вирусов около 100 лет назад. Подтверждением потенциального медицинского применения бактериофагов является их длительное применение при лечении некоторых бактериальных инфекций в России, Грузии и Польше. Действительно, существуют особые надежды в отношении как эффективности, так и безопасности фаготерапии при поверхностных инфекциях кожи и слизистых оболочек (Abedon et al., 2011; Крылов, 2014). В этих странах в промышленных масштабах производятся лечебные смеси, активные в отношении различных бактериальных возбудителей, поэтому за эти годы накоплен значительный уровень знаний и большая коллекция бактериофагов. Однако до широкого распространения фаговой терапии еще далеко. Использование фаготерапии в странах Запада в основном прекратилось после введения в медицинскую практику антибиотиков, но теперь, в связи с появлением патогенных бактерий, устойчивых ко всем доступным антибиотикам, необходимость возрождения представляется почти неизбежной.

Научные работники хорошо осведомлены об эпидемическом потенциале быстро распространяющейся множественной лекарственной устойчивости. Это понимание привело к детальному обсуждению необходимости внедрения фаготерапии в медицинскую практику разных стран и решения нерешенных проблем, связанных с такой практикой (Алавидзе и др., 2016). Среди них проблемы законодательного характера, необходимость доказательства долгосрочной безопасности фаготерапии, продвижение признания фаготерапии за пределами горстки стран Восточной Европы на международный уровень, вопросы с производством фаговых коктейлей в промышленных масштабах. , связанное с этим финансирование и проблемы с патентованием.

Хотя необходимость решения этих проблем признается, следует иметь в виду, что будущее принесет с собой случаи, когда фаги могут быть единственным путем к антибактериальной терапии. Примером такой ситуации может быть появление в специализированных центрах по лечению больных муковисцидозом (МВ) плазмид, придающих бактериям резистентность к колистину, что приводит к значительному ухудшению прогноза. Поэтому проблемы, связанные с внедрением фаготерапии для борьбы с полирезистентной Pseudomonas aeruginosa , требуют безотлагательного решения.В случаях, когда повторные инфекции неизбежны (например, у пациентов с муковисцидозом) и нет подходящих антибиотиков, фаготерапия может оказаться единственным вариантом увеличения продолжительности жизни пациентов.

Параллельно с этой работой мы считаем приоритетным направлением изучение фаготерапии у детей, страдающих муковисцидозом. Успех в таких случаях обеспечит место фагам в нашем медицинском арсенале, создав положительное общественное восприятие лечения, а также опыт, который будет накоплен в ходе исследований.

Здесь подробно обсуждаются различные аспекты, необходимые для осуществления фаготерапии P. aeruginosa легочной инфекции у детей, страдающих муковисцидозом. В эпоху растущей устойчивости к антибиотикам фаговая терапия может оказаться единственным возможным путем к антибактериальной терапии.

Особенности кистозного фиброза, вызванного бактериальной инфекцией

Муковисцидоз — частое наследственное заболевание европеоидов. По разным оценкам, в среднем один из каждых 2500–7000 новорожденных является гомозиготным по мутантному аллелю CFTRΔF508.Патогенез заболевания связан с нарушением секреторной функции легочного эпителия, что приводит к нарушению ионного обмена и скоплению слизи и жидкости в легких. Это создает благоприятные условия для роста бактерий различных видов. На ранних стадиях основной причиной является стафилококковая инфекция, затем доминирует P. aeruginosa (Косорок и др., 2001). Выработка этими бактериями альгината, чрезвычайно вязкого полисахарида, способствует размножению и выживанию других опасных видов, таких как Burkholderia sp., что ухудшает общий прогноз (Henry et al., 1992; Lynch and Dennis, 2012). Симптомы этого заболевания могут значительно различаться у разных людей, но основные из них, как правило, очевидны с раннего возраста.

В процессе инфекции происходит постепенное изменение свойств первично-инфицирующих штаммов P. aeruginosa , проявляющееся снижением их патогенности и вирулентности, а также повышением чувствительности к литическому действию бактериофагов (Friman et al. др., 2013; Каллен и др., 2015). Более того, эти штаммы, будучи адаптированными к условиям легких, влияют на проявление патогенных свойств других видов в сопутствующей микрофлоре (таких как Burkholderia multivorans, Burkholderia cenocepacia, Pandoraea pulmonicola и Pandoraea apista ), значительно снижая их .

Было высказано предположение, что такое доминирование достигается за счет продуктов генов, участвующих в ощущении кворума и биосинтезе пиовердина (Costello et al., 2014). Массовая активность множества взаимодействующих бактерий приводит к разрушению легких, что обычно рассматривается как основная причина сокращения продолжительности жизни больных муковисцидозом. Использование новых антибиотиков, а также ингаляционных протоколов их введения в легкие значительно увеличило продолжительность жизни пациентов. Однако применение антибиотиков даже в высоких дозах не всегда приводит к эрадикации P. aeruginosa из-за персистенции некоторых бактериальных клеток путем превращения их в покоящиеся цистоподобные и некультивируемые клетки (Мулюкин и соавт., 2015).

Важным фактором эволюции P. aeruginosa в специализированных центрах лечения МВ является постоянное включение новых бактериальных штаммов, несущих в своих геномах разные профаги, в том числе мобильные фаги, путем перекрестного заражения пациентов. Считается, что активность мобильных фагов в патогенных островках привела к появлению штаммов, проявляющих повышенную вирулентность, патогенность и устойчивость к факторам внешней среды и, как следствие, способность к эпидемическому распространению (Winstanley et al., 2009). Такое эпидемическое распространение также является фактором риска за пределами центров CF (Mohan et al., 2008).

Предложены различные подходы к продлению жизни пациентов и улучшению ее качества. Среди них хирургическая замена легких пациента (Morrell and Pilewski, 2016). Была также надежда разработать препарат для селективного ингибирования синтеза альгината в бактериальных клетках (Hershberger et al., 1995). Другое предложение состояло в том, чтобы заменить функцию мутантного гена путем создания вирусного интегрируемого вектора, несущего аллель дикого типа (Yan et al., 2015). Также есть предположение, что модификация активности толл-подобных рецепторов и других корецепторов с помощью генной инженерии может привести к изменениям критических компонентов иммунобиологии МВ. Это пока невозможно, но ожидается, что благодаря усовершенствованиям в биоинженерии, разработке новых векторов и методов доставки, биосовместимости и безопасности будет успешно достигнута терапевтическая эффективность. Однако на это может уйти много лет (Atkinson, 2008). Таким образом, следует полагать, что в настоящее время и в ближайшем будущем антибактериальная терапия будет основным подходом к лечению больных муковисцидозом.В настоящее время это принимает форму «агрессивной антибиотикотерапии», обычно путем чередования двух антибиотиков с целью снижения вероятности возникновения и накопления мутантов с множественной лекарственной устойчивостью. В случаях возникновения резистентных штаммов в качестве крайней меры можно использовать ингаляции колистина, очень токсичного вещества, проявляющего сильную поверхностную активность. Устойчивость к колистину из-за мутаций в бактериальной хромосоме — редкое явление, поскольку для этого требуются мутации в двух генах, контролирующих структуру плазматической мембраны бактерий (Fernández et al., 2010; Lee et al., 2014), и появилась надежда, что ингаляции колистина могут быть надежной защитной мерой у взрослых (у детей в свете его высокой токсичности это возможно только после достижения ребенком 6-летнего возраста) .

Однако недавно возникла новая проблема, которая может ограничить использование колистина. Была выделена трансмиссивная плазмида, кодирующая MCR-1, фермент, который трансформирует бактериальный липид A во внешней мембране в состояние, устойчивое к колистину (Liu et al., 2015).Эта плазмида была обнаружена в штаммах Escherichia coli , но, учитывая относительную легкость межвидовой миграции плазмид, почти неизбежно возникновение ситуации, когда некоторые штаммы P. aeruginosa , инфицирующие больных муковисцидозом, приобретут дополнительную трансмиссивную резистентность к колистин. Пока неясно, может ли штамм с такой плазмидой быть вытеснен более физиологически активным, но чувствительным к колистину штаммом в отсутствие селективного давления антибиотиков, как это иногда происходит в случае хромосомной резистентности к колистину.Поэтому не исключено, что использование бактериальных вирусов – фаготерапия – может быть не только целесообразным, но и ценным методом антибактериальной терапии, особенно при лечении детей в специализированных отделениях МВ, под тщательным медико-микробиологическим контролем.

Сравнение бактериофагов и антибиотиков как антимикробных средств: оценка результатов применения фаготерапии

Бактериофаги приобретают свойства живых систем в процессе заражения чувствительных бактерий.Существуют различные точки зрения на отношения между фагами и их хозяевами. Их часто считают врагами бактерий, но на них также можно смотреть с точки зрения потенциального источника дополнительного генетического материала, предназначенного для поддержания эволюции бактериального домена и их адаптивного потенциала. В любом случае их естественное назначение не заключается в использовании для лечения болезней человека и животных. Таким образом, очевидно желание не использовать в качестве терапевтических средств фаги со значительным потенциалом трансдукции бактериальных генов.Это необходимо иметь в виду при применении фаготерапии, и это одна из причин, по которой результат такого лечения может носить непредсказуемый характер. Кроме того, мы не можем исключить возможность таких событий, как рекомбинация с родственными фагами, появление различных устойчивых к фагам бактериальных мутантов или установление псевдолизогении (Hobbs and Abedon, 2016) у чувствительных бактерий, а также взаимодействия с различными плазмидами, умеренными и вирулентные фаги неродственных видов.Знание возможных модификаций взаимоотношений вирулентных фагов и бактериальных хозяев очень важно для успеха фаготерапии. Это требует предварительного проведения in vitro сравнительных исследований роста различных фагов, инфицирующих разные клинические изоляты в микробиоте.

Так как же оценить эффективность фаготерапии? При лечении открытых инфицированных ран с применением бактериофагов иногда бывает достаточно даже однократного применения соответствующим образом подобранной фаговой смеси (Ворошилова и соавт., 2013) за успешное очищение раны. Объективную оценку эффективности антибактериальной фаготерапии при лечении легочной инфекции можно провести путем сравнения изменений бактериального состава мокроты больных до и после аппликации фага (цит. по: Abedon, 2015), с оценкой устойчивости выживших бактерий к используются терапевтические фаги (см. далее). Это важно, так как появление резистентных вариантов обеспечивает уровень подтверждения успешности предшествующего ингаляционного лечения фагами, но, с другой стороны, демонстрирует необходимость продолжения лечения с подбором и введением новых активных смесей фагов.Иногда эффект фаготерапии можно наблюдать только через несколько дней, чтобы позволить накопить активную концентрацию фага, достаточную для заражения большинства патогенных клеток. Кроме того, оценка эффективности фаготерапии может быть правомерна только в условиях, исключающих перекрестное заражение больного другими штаммами, циркулирующими в настоящее время в стационаре.

Предпосылка для безопасной фаготерапии – отказ от расширения литического спектра фаговых препаратов с помощью случайных бактериофагов

В странах Восточной Европы, где фаготерапия официально признана, решение о ее применении принимают практикующие врачи.Фабрики, расположенные по всей России, производят фаговые препараты, активные в отношении нескольких региональных видов патогенных бактерий. С определенной периодичностью фаговые препараты проходят процесс «адаптации» к новым циркулирующим фагорезистентным штаммам, полученным из различных специализированных клиник и стационаров региона, путем введения в них новых фагов из внешних источников для преодоления этой резистентности. Этот метод усиления литического спектра коммерческих препаратов фагов прост, быстр, недорог и в то же время очень эффективен (Ворошилова и др., 2013). Несмотря на то, что вновь введенные фаги не идентифицированы и их свойства остаются неизученными, эти препараты показывают хорошие результаты при кратковременном лечении различных открытых инфицированных ран, инфекций кишечника и мочевыводящих путей. Состав фаговых препаратов, имеющих сходное название, но выпускаемых разными производителями в разное время, может различаться по своей активности. Эта неидентичная природа фаговых препаратов различного происхождения может позволить провести сравнение эффективности и впоследствии позволить выбрать наиболее подходящую смесь.Однако в целом врачи рассматривают возможность использования фаготерапии только после неоднократных неудач с различными антибиотиками (и то не всегда!). Тем не менее, использование таких препаратов случайного обогащения, содержащих не охарактеризованные фаги, в том числе умеренные, мобильные и нитчатые, потенциально участвующие в стимуляции эволюции бактериальных возбудителей при МВ, может привести к нежелательным последствиям (McCallin et al., 2013).

В процессе лечения хронических инфекций введение новых активных фагов должно происходить в режиме реального времени, чтобы предотвратить появление и накопление новых фагорезистентных вариантов.Целесообразно рассмотреть возможность модификации состава лекарственной смеси, при которой вероятность возникновения таких нежелательных эффектов могла бы быть устранена или существенно снижена. Это помогло бы превратить фаготерапию из почти забытой в официальной медицине процедуры с ограниченным применением в устоявшийся метод антибактериальной терапии (за рамками сферы муковисцидоза). В первую очередь необходимо запретить расширение литического спектра при введении смеси новых фагов с неизученными свойствами.Затем также было бы желательно, чтобы процедура адаптации активности смеси фагов применялась к лечению отдельного пациента и чтобы это осуществлялось в клинических условиях. Такая модификация не требует внесения существенных организационных изменений, и эту работу могут выполнить имеющиеся в клинике профессиональные сотрудники лаборатории микробиологии, имеющие некоторый практический опыт работы с бактериофагами. Их задача будет заключаться в том, чтобы следить за тем, не возникают ли у пациентов штаммы, устойчивые к фагам, и затем отбирать новые фаги из фагового банка для восстановления терапевтической активности фаговой смеси.

Поскольку при отсутствии активных антибиотиков фаговая терапия может стать постоянной клинической процедурой, важно иметь в виду, что может возникнуть некоторая непредсказуемость, которая может повлиять на результат каждого применения фага. Размножение бактериофагов в легких может зависеть от многих неконтролируемых условий — взаимодействия различных видов бактерий, характера инфицированной поверхности, состава и вязкости легочной жидкости, среди прочих переменных.

Решающим фактором для поддержания непрерывного времени лечения является постоянное расширение литического спектра фаговых препаратов.Таким образом, чрезвычайно важно установить строгие процедуры мониторинга для быстрого обнаружения потенциальных мутантов, устойчивых к фагам, поскольку их быстрое уничтожение может зависеть от концентрации. До сих пор принятый в настоящее время способ расширения диапазона литической активности малоэффективен, так как адаптация требует слишком много времени. Однако оптимизация литических спектров для фаговой терапии должна быть персонализирована в режиме реального времени. Естественно, это не только повышает требования к надежности активного фагового препарата, но и превращает клиническую фаготерапию в текущие исследования.Как пример — в медицинских препаратах должны отсутствовать умеренные фаги и их литические варианты, даже обладающие уникальными литическими спектрами. Действительно, потенциальные переходы в профаговое состояние (в результате рекомбинации с уже присутствующими в легких фагами) могут привести к приданию таких свойств, как повышенная патогенность, повышенная устойчивость во внешней среде, способность к эпидемическому распространению.

Мы считаем, что абсолютной предпосылкой внедрения фаготерапии в качестве метода антибактериальной терапии МВ во всем мире является изучение генетических и других свойств фагов, вводимых в препараты, и потенциальных взаимодействий, связанных с ними.Можно ожидать, что такая работа в перспективе даст новые ценные данные, необходимые не только для характеристики фагов как антибактериальных средств, но и, например, как носителей генетического материала, способного компенсировать мутацию гена CFTR, ответственную за МВ.

Были проведены многочисленные исследования с конечной целью добиться возрождения фаготерапии в западном мире, включая лечение инфекций, связанных с муковисцидозом. Различные модели острой и хронической инфекции у мышей, крыс, восковой моли и клеточных культур обеспечивают прекрасную основу для тестирования фагов в различных условиях.Например, ранее было продемонстрировано, что использование восковой моли ( Galleria mellonella ) в качестве модели позволяет проводить быстрое сравнение фаговой активности, полезное для быстрой оценки эффективности в отношении конкретных фаговых препаратов in vivo. в процессе лечения (Beeton et al., 2015; Olszak et al., 2015). Используя мышиную модель, можно также оценить бактерицидную активность литических фагов при инфекции легких. Одно исследование показало хорошую корреляцию активности in vitro и in vivo для всех используемых вирулентных фагов, однако, за исключением двух видов, показанных как недостаточно активные in vivo , несмотря на хорошую активность in vitro ( Генри и др., 2013). Это важное наблюдение, поскольку оно подчеркивает необходимость повышения литической активности фагов нескольких видов путем отбора конкретных мутантов, проявляющих повышенную вирулентность. Это также свидетельствует о необходимости разработки оптимальных конфигураций смесей фагов для достижения наилучших результатов лечения. Действительно, что касается использования мультифаговых препаратов, терапевтическая активность является продуктом комбинированного действия всех присутствующих фагов. Фактически, Alemayehu et al.(2012) ранее продемонстрировали способность останавливать первичное инфицирование мышей полирезистентным штаммом P. aeruginosa , полученным от больного муковисцидозом с легочной инфекцией, с помощью таких фаговых препаратов. Бактерицидный эффект этих фагов был подтвержден инфекцией in vitro этого штамма на клеточной линии бронхиального эпителия биопленки CF (CFBE41o). В дополнение ко всему этому применение двух штаммоспецифических вирулентных фагов в мышиной модели острого легочного P.aeruginosa сопровождалась не только быстрой элиминацией возбудителя, но и сопутствующим снижением уровня воспаления (Pabary et al., 2015). Однако требование непрерывного контроля состава легких у больных МВ при применении фаготерапии является существенным, как и необходимость принятия дополнительных мер для предупреждения стойкой адгезии бактерий к легочному эпителию. Фриман и др. (2016) продемонстрировали, что индивидуальная предварительная адаптация фага к другому пациенту повышает эффективность эффекта лизиса фага.Однако проведение этого процесса предварительной адаптации может занять некоторое время и отсрочить начало фактического лечения, что, очевидно, не всегда возможно. В свете всех этих исследований становится ясно, что применение фаготерапии в лечении инфекции, связанной с муковисцидозом, имеет значительные перспективы, и, несомненно, помимо этого, однако, должны быть установлены строгие протоколы, если мы хотим обеспечить как безопасность и максимальный потенциал лечения.

Значение умеренных бактериофагов в клинических проявлениях муковисцидоза

Исследования с использованием метагеномного анализа показали, как умеренные бактериофаги P.aeruginosa в клинических условиях после индукции вовлекаются в горизонтальный перенос ДНК и приобретают избирательное предпочтение для развития и накопления в специфических условиях нижних отделов легких (Tariq et al., 2015). Их способность к переносу дополнительных генов увеличивается со временем при ухудшении функции легких больного и прогноза заболевания. Это представляет собой первое прямое клиническое подтверждение предполагаемой эволюции фагов in vivo на слизистых поверхностях легких.Активная роль экспрессии фаговых генов в течении заболевания и его прогнозе была подтверждена в исследовании эпидемического штамма Liverpool. Другое исследование (Lemieux et al., 2016) показало, что группы штаммов, обладающих мутациями в профаговых регионах и патогенных островках, проявляли сниженную патогенность в крысиной модели хронической легочной инфекции и были связаны с нарушениями фаговой транскрипции.

Критический анализ результатов фаготерапии при инфекциях

Pseudomonas aeruginosa у группы детей с муковисцидозом

Основной целью антибактериальной терапии при муковисцидозе является лечение хронических бактериальных инфекций, особенно вызванных P.aeruginosa с целью увеличения продолжительности жизни пациентов. Это имеет первостепенное значение для детей в возрасте до 6 лет из-за невозможности использования колистина в крайних случаях полирезистентной инфекции. Таким образом, фаготерапия при муковисцидозе должна осуществляться с учетом этой группы в первую очередь. Мы надеемся, что значение текущих исследований приведет к возрождению интереса к фаготерапии в западном мире, особенно для поддержки детей, страдающих муковисцидозом.

Актуальны совместные исследования, проводившиеся в 1991–1992 гг. между Лабораторией генетики бактериофагов (находившейся в то время в Институте генетики и селекции промышленных микроорганизмов, Москва, Россия) и отделом муковисцидоза (МВ) в Детская республиканская клиническая больница в Москве. После получения согласия родителей и разрешения Академии медицинских наук (рис. 1) было проведено исследование использования P.aeruginosa при лечении пяти детей с муковисцидозом. Хотя конкретных ограничений на количество детей, которые должны были участвовать в этом исследовании, не было, необходимость ограничения числа участников была сочтена необходимой в связи с тем, что это было первое испытание, включающее ингаляции фагов для лечения Инфекция, связанная с муковисцидозом, и осторожность всегда мудры на такой неизведанной территории. Кроме того, используемые препараты фагов были адаптированы и приготовлены в высококонцентрированных формах с очисткой в ​​градиентах плотности хлорида цезия для использования участниками в течение 7–10 дней.Из-за этих строгих протоколов лабораторные ресурсы были ограничены небольшим числом пациентов.

РИСУНОК 1. Официальное разрешение на применение фаготерапии в отделении МВ ЦРДКБ, Москва, Россия и согласие врачей отделения МВ на сотрудничество в исследовании (для запроса грантовой поддержки).

Пятерым детям от 7 до 12 лет. Изучен состав штаммов Pseudomonas в их легких.Дифференцировку штаммов проводили с учетом таких признаков, как устойчивость к клинически применяемым антибиотикам, слизеобразующая (альгинатная) продукция, пигментация колоний, продукция умеренных фагов, чувствительность к различным бактериофагам (в том числе умеренным), имеющимся на тот момент в лабораторной коллекции. Обычно в мокроте каждого ребенка обнаруживали не менее двух различных штаммов P. aeruginosa . Для каждого ребенка готовили разные смеси вирулентных бактериофагов на основе тестирования чувствительности бактериальных штаммов к фагам.Используемые фаги были выбраны из нескольких видов, классифицированных в то время, включая phiKZ-, Lin68- и PB1-подобные фаги, а также из группы, позже названной phiKMV-подобными фагами. Фаги подбирались для каждого ребенка на основании наибольшего литического действия на штаммы, выделенные из мокроты (те, которые приводили к прозрачному лизису в точечном анализе). Отобранные фаги выращивали в течение ночи в чашках Петри с 90×104 P. aeruginosa 90×107 PAO1 путем конфлюэнтного лизиса с последующим ресуспендированием в физиологическом растворе и удалением бактериального дебриса центрифугированием.Супернатант обрабатывали хлороформом для удаления остаточных бактериальных клеток и дополнительно концентрировали фаги путем преципитации полиэтиленгликолем. Полученный фаг затем подвергали центрифугированию в градиенте хлорида цезия. После диализа индивидуальные препараты смешивали с титрами не ниже 10 11 –10 12 частиц/мл. Такие высокие титры использовались на основании предположения, что более высокая концентрация фагов во вдыхаемых смесях позволит определить эффект (или его отсутствие) за короткий промежуток времени.Однако при непосредственном клиническом применении фаговых смесей препараты разбавлялись в несколько раз, так как было обнаружено, что концентрированные смеси не проходят через ингаляционное устройство. Ингаляции проводились в течение недели по стандартным протоколам наблюдения за состоянием детей.

Было обнаружено, что у одного ребенка был кратковременный период с преходящим повышением температуры тела. У остальных явных изменений в общем состоянии не было.В двух случаях при сравнении бактерий в образцах мокроты после курса фаготерапии выявлены явные изменения, связанные с применением фагов. В одном из образцов мокроты преобладали фагорезистентные варианты, демонстрирующие внешний вид исходных пигментированных бактерий и типичные мукоидные свойства, наблюдаемые у P. aeruginosa . В мокроте второго ребенка были обнаружены устойчивые к фагам варианты P. aeruginosa , проявляющие новые свойства. Было высказано предположение, что в этом втором случае исходные бактериальные клетки, чувствительные к фагам, были заменены другим штаммом, устойчивым к фагам, с новыми свойствами, возможно, из-за перекрестного заражения от других пациентов.

Появление устойчивых к фагам вариантов исходного инфекционного бактериального штамма у одного ребенка и замена чувствительных бактерий новым устойчивым к фагам штаммом в легких второго ребенка является явным свидетельством эффекта фаговой терапии in vivo . Отсутствие обнаруживаемых изменений у трех других детей можно объяснить различными причинами, такими как слишком низкая концентрация фаговой смеси после разведения исходного препарата, высокая вязкость слизи, препятствующая распространению фага, и недостаточная продолжительность применения фага.Эти результаты были представлены на нескольких заседаниях CF и рассматривались как первоначальные доказательства безопасного использования фаготерапии при МВ (Шабалова и др., 1993, 1995). К сожалению, производные исследования не могли быть проведены в то время из-за недостаточного финансирования. Однако, учитывая растущую устойчивость к антибиотикам, ситуация начинает меняться. Использование коммерческих препаратов фагов при лечении инфекции P. aeruginosa у детей с муковисцидозом в Грузии также показало определенные перспективы (Kutateladze and Adamia, 2010).

Принцип модульной композиции для приготовления терапевтических фаговых коктейлей

Описанное выше педиатрическое исследование показало, что персонализированные фаговые препараты могут оказывать заметный эффект в короткие сроки. Ранее активные штаммы P. aeruginosa в легких двух детей были элиминированы и заменены другими штаммами. Независимо от их происхождения (резистентный мутант или перекрестная инфекция) такие ситуации требуют немедленной переоценки терапевтической смеси для каждого из двух детей с положительной реакцией.Использование коммерческих препаратов, содержащих неохарактеризованные изоляты, не является подходящим курсом действий. Следовательно, необходимо внедрить серию быстрых протоколов, позволяющих быстро выделить, охарактеризовать и выбрать фаги, а также обеспечить соответствующую модификацию препаратов в терапевтические сроки. Все это должно осуществляться безопасным и прагматичным образом.

Мы предлагаем метод повышения скорости приготовления смесей фагов для персонализированной терапии муковисцидоза посредством альтернативного подхода, который также позволит улучшить литические спектры полученного препарата.Фундаментальная идея заключается в использовании того, что мы называем здесь модульным принципом. Эти модули могут быть смесями моновидовых фагов или смесью фагов неродственных видов, взятых из коллекции предварительно отобранных фагов. Преимущество такого подхода в том, что расширение фаговой активности таких смесей достигается не за счет разового введения неизвестных фагов в конечный продукт, а за счет введения в каждый такой модульный продукт нового фага того же вида, но с повышенная активность моновидовых смесей или какого-либо другого нового фага в гетеровидовой смеси.При совместном размножении таких смесей близкородственные фаги могут рекомбинировать, потенциально приводя к потомству, проявляющему новые спектры литической активности.

Таким образом, для перехода к этому новому подходу мы предлагаем (1) выделить ограниченное число хорошо изученных групп фагов, содержащих большое количество описанных неидентичных фагов, и составить из этих фагов моновидовые смеси, обладающие уникальными литическими спектрами; (2) объединить в общую единую многовидовую смесь хорошо изученные бактериофаги других известных видов с уникальными спектрами литической активности; (3) Каждый из препаратов размножается путем заражения P.aeruginosa PAO1 или другой приемлемый штамм; (4) Окончательный терапевтический препарат для персонализированной терапии состоит из отдельных смесей (модулей), обеспечивающих максимальную литическую активность.

Очевидно, что обширное накопление и изучение фагов для каждого из выбранных видов, проявляющих широкий спектр литической активности, является абсолютной предпосылкой для работы этого протокола. Как описано выше, даже кратковременное использование смесей постоянного состава из небольшого числа фагов приводит к селекции резистентных бактерий.До сих пор имеются лишь отдельные исследования частоты встречаемости фагов, способных инфицировать разные виды бактерий. Например, есть сообщение, описывающее фаги, способные инфицировать бактерии видов P. aeruginosa и Burkholderia cepacia (Nzula et al., 2000). Но в таких случаях важно учитывать и оценивать потенциальную межвидовую трансдукцию. В другом исследовании (Malki et al., 2015) авторы демонстрируют, что PB1-подобные фаги P.aeruginosa , выделенная из естественной среды обитания, может инфицировать неродственные виды родов Arthrobacter, Chryseobacterium и Microbacterium . Это также предполагает возможность межвидовой трансдукции с потенциально непредсказуемыми результатами. Конечно, несмотря на эту возможность, это естественная неизбежность, связанная с бактериофагами, и она не зависит от процесса фаговой терапии (Penadés et al., 2015). Таким образом, полная профилактика не является реальной целью.Однако мы считаем, что необходимы дополнительные исследования, чтобы получить представление о влиянии горизонтального переноса генов при применении фагов in vivo.

Критическое значение при выборе видов фагов для лечения псевдомонадной инфекции при МВ имеет способность инфицировать различные природные штаммы P. aeruginosa . С практической точки зрения это достигается за счет распознавания таких чувствительных штаммов по появлению бляшек.Более того, в первичных легочных инфекциях больных МВ способен участвовать любой штамм P. aeruginosa . Как правило, в процессе производства перспективных терапевтических смесей лучшие виды фагов образуют основу, на которой происходят циклы обновления с использованием новых модулей для расширения общей литической активности по мере необходимости. Основываясь на этих общих соображениях и предшествующем опыте, мы выбрали три группы фагов, подходящие для составления целостных моновидовых фаговых смесей в качестве основы: phiKZ-подобные, phiKMV-подобные и PB1-подобные фаги.Их частое появление в современных коммерческих смесях может отражать широкий спектр их литической активности. Кроме того, они хорошо охарактеризованы — многие геномы фагов этих групп секвенированы и аннотированы. Наконец, фаги этих видов образуют узнаваемые бляшки (рис. 2), что позволяет легко идентифицировать их среди смешанных популяций в природных образцах. Однако существуют и другие виды фагов, которые кажутся многообещающими для дополнительных смесей моновидовых фагов и составляют основу для последующих исследований.

РИСУНОК 2. Различный внешний вид роста на газоне P. aeruginosa PAO1 позволяет предварительно идентифицировать пять видов бактериофагов.

Особенности видов, отобранных для смесей моновидовых фагов, и выбор лучших источников этих фагов

В таблице 1 перечислены общие характеристики группы выбранных видов вирулентных фагов, активных на P. aeruginosa (Adams et al., 2015). Функция большинства генных продуктов этих фагов остается неизвестной.Поэтому выбор этих видов фагов для терапии основывается главным образом на результатах длительной работы в нескольких лабораториях и, кроме того, на частом присутствии этих фагов в коммерческих терапевтических смесях еще со времен Д’Эреля. Можно оценить эффективность различных фагов, определив их пропорциональность после терапевтического применения с использованием фенотипа бляшек и ПЦР, а затем соответствующим образом адаптировать смесь для следующего раунда фаговой терапии. Ниже приводится обзор основных групп фагов, которые предлагается использовать в моновидовых и гетеровидовых смесях.

ТАБЛИЦА 1. Виды фагов Pseudomonas aeruginosa , предложенные для использования в фаговых композициях в виде моно- или гетеровидовых смесей.

Вирусы, подобные phiKZ

Группа phiKZ-подобных гигантских фагов, инфицирующих P. aeruginosa , включает несколько видов и представляет интерес не только в связи с их использованием в терапевтических целях, но и как уникальная модель для изучения эволюции фагов и специфической упаковки геномная ДНК (Буркальцева и соавт., 2002; Месянжинов и др., 2002; Крылов и др., 2003, 2004, 2005, 2011; Хертвельд и др., 2005; Шабурова и др., 2008; Плетенева и др., 2010; Соколова и др., 2014). Эта группа фагов Myoviridae включает несколько видов фагов, которые проявляют общие свойства представителя типа phiKZ (размер частиц и морфология, наличие внутреннего тела в капсиде и специфический механизм упаковки фаговой геномной ДНК). В секвенированных и аннотированных геномах двух разных видов этой группы – phiKZ и phiEL – не обнаружены гены, кодирующие ДНК-полимеразу.Это может оказаться общей чертой для этой группы. Геномы PhiEL и phiKZ различаются по размеру и не имеют какой-либо ощутимой гомологии на уровне нуклеотидов. Два других фага, тесно связанных с phiEL, — это phiRU (выделенный из почвы) и phiCHE (из клинического штамма P. aeruginosa , выделенного из инфицированной ожоговой раны). phiEL-подобные фаги могут скрещиваться в различных комбинациях, давая жизнеспособное потомство. Это потенциально полезно для создания рекомбинантов, проявляющих переменную специфичность хозяина как in vitro , так и in vivo .

Фаги phiLin68 (коллекция фагов Линдберга) и phiLBG22 (наша лабораторная коллекция) являются представителями третьей группы phiKZ-подобных вирусов. Эти фаги были включены из-за того, что они могут лизировать некоторые штаммы, устойчивые к фагам из групп phiKZ и phiEL. Нами обнаружены неидентичные фиКЗ-подобные бактериофаги во всех коммерческих лечебных смесях разных производителей. Интересно, что phiEL- и phiLin68-подобные фаги до сих пор не были обнаружены в терапевтических смесях.При создании лечебных препаратов, содержащих phiKZ-подобные фаги, следует учитывать, что все виды этой группы обладают способностью переводить бактериальные клетки в персистирующее («псевдолизогенное») состояние (Плетенева и др., 2010). Он имеет сходство с эффектом ингибирования лизиса при инфицировании бактериальных клеток E. coli фагом Т4 дикого типа, но не мутантами r-типа (быстрый лизис) (Doermann and Hill, 1953). Возможной причиной может быть сохранение определенных структур в клеточной оболочке после повторного заражения бактерий фагом дикого типа (Крылов, 1970).Между тем бактериофаг phiCHE, близкородственный phiEL, был выделен из бактериального штамма в ожоговой ране. На эффект влияют различные мутации в геномах phiEL-подобных фагов (Крылов и др., 2011). Это проявляется появлением опалесценции бактериального роста (рис. 3) и значительным увеличением конечного выхода фага. Однако в этом состоянии лизис инфицированных бактерий задерживается. По этой причине нежелательно использовать phiKZ-подобные фаги дикого типа в качестве компонентов терапевтических препаратов для лечения P.aeruginosa пневмония. Кроме того, среди штаммов P. aeruginosa штаммов, выделенных из легких больных муковисцидозом, часто являются штаммами, способными образовывать аутобляшки (Pillich et al., 1985). Нами установлено, что заражение in vitro клинических изолятов при МВ различными phiKZ-подобными фагами дикого типа приводит к снижению уровня аутопланкирования этих бактерий. В результате рост phiKZ-подобных псевдолизогенных бактерий происходит быстрее, чем рост исходных неинфицированных бактерий (рис. 4).Поэтому для сохранения возможности безопасного использования широкого литического потенциала phiKZ-подобных фагов при МВ нами была выделена группа мутантов фагов phiKZ и phiEL, утративших способность переводить бактерии в псевдолизогенное состояние (Крылов и др., 2011). Некоторые из этих мутантов также проявляют признаки гипервирулентности, способные лизировать псевдолизогенные бактерии. Мы считаем, что подобные мутантные фаги, принадлежащие к phiKZ-подобной группе, можно безопасно использовать в составе терапевтических смесей, дополняя активность друг друга и, таким образом, предоставляя нам дополнительное оружие в нашем арсенале.

РИСУНОК 3. Вирмутант бактериофага phiKZ не может переходить в псевдолизогенное состояние.

Рис.

Решение о включении фагов вида Lin68 в терапевтическую смесь может быть принято после выделения подобных мутантов и (предпочтительно) после секвенирования и аннотации их геномов, как это сделано для phiKZ и phiEL.

PhiKMV-подобные бактериофаги

Бактериофаги, родственные

phiKMV (Lavigne et al., 2003, 2006; Буркальцева и др., 2006), также являются частыми компонентами различных коммерческих смесей и демонстрируют другой диапазон хозяев и размеры бляшек по сравнению с другими группами. Например, новый phiKMV-подобный фаг, phiNFS, был выделен нашей группой в виде мутанта из коммерческой смеси. Родительский фаг образует небольшие прозрачные бляшки на газоне штамма РАО1, и в каждой такой бляшке с высокой частотой возникают мутанты с повышенной скоростью роста (Крылов и др., 2015). Возможная причина такого эффекта может быть связана с использованием при производстве коммерческой смеси бактериального хозяина, обладающего свойствами, отличными от свойств P. aeruginosa PAO1. Мутанты, выделенные из различных бляшек, могут различаться по скорости роста на разных клинических изолятах. Способность к постоянным модификациям различных характеристик роста является неотъемлемым признаком фага phiNFS. Механизмы, лежащие в основе этого, изучаются. Предварительные данные предполагают, что это может быть связано с процессами, участвующими в ощущении кворума.Например, в некоторых клинических изолятах фаг phiNFS специфически ингибирует образование бактериальных бляшек, при этом наблюдается четкая граница ингибирования (рис. 5), что можно объяснить продукцией при росте бляшки неизвестного продукта, который специфически взаимодействует с клетками бляшки. производство бактериального штамма («все или ничего»). У этого фага в наибольшей степени выражена особенность фиКМВ-подобных фагов: непрерывный (5-7 дней) рост на состарившихся бактериальных газонах, что нехарактерно для других видов Р.aeruginosa фагов. Циклический характер этого роста может быть обусловлен способностью фага преодолевать физиологические изменения бактерий, возникающие в результате процесса старения (рис. 6).

РИСУНОК 5. Рост KMV-подобного фага phiNFS на газоне бляшек P. aeruginosa клинический изолят ингибирует образование бляшек. Можно наблюдать различную активность диффундирующих продуктов: (a) полное ингибирование образования зубного налета; (б) значительное уменьшение размеров бляшек до определенного размера; (c) резкое прекращение взаимодействия.Это пример взаимодействия фаг-хозяин, которое может серьезно повлиять на результаты фаготерапии, усиливая рост бактерий в биопленке легких. Только специально приготовленная смесь фагов может предотвратить нежелательные эффекты терапии монофагами.

РИСУНОК 6. Продолжающийся рост phiKMV-подобного фага, проходящий через циклические периоды литического роста и псевдолизогении.

PB1-подобные бактериофаги

РВ1-подобные бактериофаги — еще один частый представитель фаговых коктейлей.Четкий налет с характерным признаком — темной полосой по краю нароста (рис. 7а) является типичным признаком группы и может быть использован в качестве видового признака при поиске новых фагов группы. Эта полоса появляется в конце роста бляшки и состоит из инфицированных клеток в специфическом состоянии (Крылов и др., 2015). Он ограничивает распространение бляшек других видов фагов (рис. 7b), но не может предотвратить проникновение фаговых частиц в бляшки PB1. Преимущества РВ1-подобных фагов заключаются в простоте их выделения из обогащения лечебных смесей (неидентичные фаги часто встречаются в пробах, взятых из одних и тех же природных источников воды), широком диапазоне литической активности и относительной низкая частота образования устойчивых к фагам мутантов (Garbe et al., 2010).

РИСУНОК 7. Общим признаком всех PB1-подобных фагов являются специфические бактериальные полосы, окаймляющие их бляшки. Такие полосы содержат особые бактериальные клетки в псевдолизогенном состоянии и ограничивают рост фагов других видов. В ряде случаев это свойство может влиять на результат фаготерапии (а) Рост клеток в псевдолизогенном состоянии вокруг фаговой бляшки phiPB1. (б) Взаимодействие литических участков бактериофагов phiPB1 и phiNFS.

Коктейль из гетеровидных фагов

Помимо трех моновидовых смесей мы предлагаем использовать дополнительную смесь, включающую фаги нескольких неродственных видов. Каждый из этих фагов имеет определенные различия в спектре литической активности, например способность лизировать бактерии, проявляющие устойчивость к фаговым смесям трех ранее упомянутых основных видов, а также штаммы, несущие плазмиды, придающие устойчивость к фагам. В эту группу входят фаги phiEL (NC_007623), phiLin68, phiPerm5, phiMK (KU61955) и phiCHU (NC_028933), представляющие несколько разных групп.Поскольку все фаги, выбранные для этой смеси, относительно легко распознать (Крылов и др., 2015), выбор новых фагов с целью расширения литического спектра не вызовет особых проблем. Тем не менее крайне важно обратить особое внимание на возможность существования существенных различий между близкородственными фагами. Иногда их геномы могут содержать небольшие вариации, что делает их непригодными для терапевтического использования. Например, фаги phiTL и phiCHU показали хороший рост на PAO1 в присутствии плазмид группы IncP2 (например, плазмида pMG53) и на некоторых клинических изолятах, устойчивых к другим фагам.Улучшенный рост фагов сопровождается появлением нестабильной морфологии бляшек (рис. 8). Однако в терапевтических смесях можно использовать только phiCHU, поскольку было обнаружено, что геном phiTL кодирует предполагаемый слитый ген транспозазы (NC_023583, Magill et al., 2015). Эти фаги тесно связаны с LUZ24 (Ceyssens et al., 2008; Wagemans et al., 2015) и phiPaP3 (Tan et al., 2007), вместе принадлежащими к роду LUZ24likevirus.

РИСУНОК 8. Разнообразие бляшек бактериофага phiCHU на газоне P.aeruginosa PAO1 (pMG53). Пересев фагов из прозрачных (a) , мутных (b) или полупрозрачных (c) бляшек снова приводит к образованию всех типов бляшек. Бар 1см.

P. aeruginosa Pao1: лучший хозяин для изучения новых фагов, но не для размножения терапевтических смесей?

В некоторых случаях могут возникнуть проблемы при поиске подходящего штамма для амплификации готовых терапевтических смесей.Одна из таких проблем заключается в том, что штаммы P. aeruginosa часто содержат профаги нитчатых фагов. Считается, что причиной частого появления нитчатых профагов является то, что они обеспечивают адаптивные возможности P. aeruginosa в неблагоприятных условиях (Rice et al., 2009). Накопление нитчатых фагов в слизи легких способствует кристаллизации и образованию твердых биопленок (Secor et al., 2015). Следовательно, выбор хозяев, содержащих эти профаги (например, P.aeruginosa PAO1) может привести к непреднамеренному включению нитчатых фагов в конечный препарат. Поэтому терапевтическое использование смеси фагов, полученной в результате случайного обогащения и амплификации на неизученном штамме-хозяине, нежелательно. Кроме того, следует отметить, что, несмотря на то, что штамм PAO1 P. aeruginosa является хорошо изученным и давно используемым во многих микробиологических лабораториях, следует с осторожностью относиться к его потенциальному использованию в окончательной амплификации фага. приготовления.Это связано с тем, что он обладает довольно высоким патогенным потенциалом, о чем свидетельствует его длительное присутствие в легких мышей, хотя он полезен для предотвращения внедрения умеренных фагов с нежелательными свойствами (Tayabali et al., 2015). . Однако это так; остаются общепринятым штаммом для изучения самих фагов.

Работа по созданию резервной коллекции новых фагов для включения в моновидовые фаговые смеси должна проводиться на постоянной основе.По нашему опыту, селекцию новых фагов и репродукцию моновидовых смесей лучше осуществлять при строгом использовании стандартного штамма P. aeruginosa PAO1 и его минорных вариантов (например, несущих плазмиды для размножения плазмидзависимых фаги, такие как phiCHU). Использование стандартного штамма PAO1 необходимо для предотвращения внедрения в терапевтические смеси фагов потенциальных умеренных фагов с нежелательными свойствами (например, мобильными возможностями).Очевидно, совместное размножение неидентичных, но близкородственных фагов может и будет давать ценные рекомбинанты, в том числе с повышенным спектром литической активности. Таким образом, простой акт воспроизводства смеси моновидов создаст дополнительную возможность для расширения литического спектра.

«Несущественные» гены и перспективы «исправления» геномов бактериофагов

Мы уверены, что фаготерапия инфекции P. aeruginosa у детей с муковисцидозом является очень перспективным подходом и отнюдь не ограничивается использованием природных фагов из хорошо изученных групп.Вполне вероятно, что новые методы редактирования генома будут использоваться для улучшения терапевтических фагов. Это позволит проводить менее трудоемкие процедуры отбора фагов с новыми литическими спектрами. Поэтому может представлять некоторый интерес исследование причин значительных различий в размерах геномов фагов с одинаковой морфологией из-за наличия в геномах некоторых видов фагов участков, содержащих потенциально несущественные гены с дополнительными функциями.Такие фаги могут быть использованы в качестве удобных векторов. Например, у фагов phiKZ и phiEL, принадлежащих к разным, но филогенетически родственным группам гигантских phiKZ-подобных фагов, мы наблюдаем сходство размеров фаговых частиц и внутреннего объема капсида. Однако геном phiEL примерно на 80 т.п.н. меньше, чем у phiKZ. Причиной такого различия может быть, например, несоответствие скорости эволюции морфологической структуры фаговой частицы размеру ее генома. Следует также учитывать, что увеличение размера генома ограничено емкостью фаговой частицы, поэтому можно предположить, что эволюция будет благоприятствовать меньшим размерам генома из-за физических ограничений.Однако жизнеспособность фаговых частиц (в частности, способность ДНК вводить в клетку) может зависеть как от плотности упаковки ДНК, так и от потери значительного числа генов, даже тех, функции которых перестали быть значимыми в клетке. развитие фага может оказаться смертельным. В таких случаях есть две разные стратегии, которые могут обеспечить выживание фага. Одной из таких стратегий может быть разработка нового механизма упаковки ДНК. Другая возможность заключается в сохранении генов, функции которых становятся ненужными, или в замене их последовательностями ДНК аналогичного размера временного происхождения.Как оказалось, обе эти стратегии были реализованы. В случае фага phiEL возник механизм вариабельной упаковки, обеспечивающий необходимую плотность упаковки ДНК и, следовательно, инъекцию (Sokolova et al., 2014). Другой постулируемый механизм может быть проиллюстрирован сравнением геномов двух близкородственных фагов P. aeruginosa PAO1 – умеренного фага phiD3 и его природного литического варианта phiPMG1 (Крылов и др., 2012). В центральной части генома этих фагов существует обширная область, содержащая фрагменты генов вариабельного происхождения.Наличие обширных участков малозначимой ДНК («геномные лакуны»), по-видимому, обычное явление. Они были обнаружены и при сравнении геномов двух мобильных фагов, PM105 и B3 (Pourcel et al., 2016).

Фаги, обладающие такими пробелами в геноме, могли бы стать прочной основой для направленного конструирования геномов терапевтических фагов, например, для вставки генов, повышающих эффективность фагового лизиса. Например, вставка генов, кодирующих бактериоцины, способные убивать бактерии других патогенных видов, обычно ассоциируется с МВ.Эта идея чрезвычайно многообещающа, но потребует не только знания детальных функций всех генов и их взаимодействий, но и доказательства того, что введение новых генов не приведет к неблагоприятным нежелательным эффектам. Кроме того, разработка и использование таких будущих искусственных фагов потребует тщательного изучения их потенциального взаимодействия с естественной микробиотой человека и их потенциального воздействия на окружающую среду.

Расширение коллекции терапевтических фагов: сотрудничество национального и международного банка фагов

Внедрение непрерывной персонализированной фаговой терапии потребует совместной и эффективной системы, позволяющей обмениваться специфическими бактериофагами.Существование центрального банка фагов, в котором хранится большинство фагов, активных в отношении P. aeruginosa и других патогенов, активных в отношении муковисцидоза, и обеспечение их доступности для клинических лабораторий в разных странах, стало бы чрезвычайно ценным ресурсом в дополнение к национальным коллекциям. Основные цели этого центрального фагового банка:

(1) Накопление фагов P. aeruginosa , их классификация и сравнение видовой активности;

(2) Хранение фагов, сертифицированных как безопасные;

(3) Составление исходных смесей моновидовых фагов с широким кругом хозяев для адаптации смесей к требованиям реального времени в больницах;

(4) Доставка в больницы небольших образцов различных фагов, чтобы помочь клиницистам и персоналу лабораторий провести быстрый отбор подходящих фагов.

В настоящее время общепринято понимание необходимости формирования таких фаговых банков. Такие учреждения сформируют центральный узел, из которого можно будет разработать фаговую терапию.

Заключение

Одной из целей данного обзора было показать, что для выбора фагов, пригодных для терапевтического использования, необходимы не только подходы геномики и биоинформатики, но и длительные предварительные исследования их свойств и проявлений в различных условиях с целью оптимизации их активности.Другая цель состояла в том, чтобы внедрить новый подход к составлению терапевтических смесей, основанный на модульной сборке персонализированных препаратов с использованием комбинаций смесей моно- и гетеровидов для лечения инфекций P. aeruginosa у пациентов с муковисцидозом.

Эффективность фаготерапии не вызывает сомнений, если достигнут правильный подбор фага. Как обсуждалось, это было подтверждено в экспериментах по уничтожению P.aeruginosa легочной инфекции у мышей после интраназального введения вирулентных фагов (Alemayehu et al., 2012; Henry et al., 2013). Имеются также косвенные подтверждения положительного ответа на активность фага в клинических условиях, следующие из наблюдения (James et al., 2015), при котором авторы обнаружили корреляцию между увеличением количества свободных частиц умеренного фага в мокроте и улучшением самочувствия больного. состояние. Это понятно, поскольку заражение бактериальных клеток умеренными фагами обычно приводит к тому, что преобладающим способом развития фага является литический цикл.Однако это исследование не поддерживает преднамеренное использование умеренных фагов. Наконец, пример прямого использования персонализированных смесей фагов в клинической практике, описанный здесь, усиливает общую безопасность самой процедуры.

Таким образом, мы считаем, что фаготерапия при муковисцидозе является перспективной, но ее применение должно быть ограничено теми особыми случаями, когда доказана неэффективность всех доступных антибиотиков. В группу потенциальных больных входят дети до 6 лет, инфицированные полирезистентными штаммами P.aeruginosa (поскольку использование колистина еще не разрешено) или взрослых пациентов, инфицированных P. aeruginosa , устойчивых ко всем доступным антибиотикам, включая колистин. На самом деле переход к постоянному применению фаготерапии даже в особых случаях потребует существенного изменения работы специализированных клиник. Должны быть приняты специальные меры для отделения пациентов, проходящих фаготерапию, от других, чтобы предотвратить перекрестное заражение другими P.aeruginosa штаммов. Наилучшим решением была бы организация специального центра фаготерапии для больных муковисцидозом с предоставлением необходимых ресурсов и возможностей для поддержания и пополнения коллекций фагов и т.д. лаборатории. Задачей специализированных бригад микробиологов в больницах, работающих с фагами, будет отслеживание изменения доли бактерий, устойчивых к используемым фагам, разработка и планирование внедрения новых фаговых препаратов, создание новых комбинаций соединений, расширяющих литический спектр, все процедуры, которые должны обеспечить непрерывность фаготерапии.Мы считаем, что если бы сертифицированные производители коммерческих смесей фагов участвовали в приготовлении предложенных смесей моно- и гетеровидов фагов, это упростило бы и значительно сократило время отклика при приготовлении персонализированных коктейлей и тем самым помогло бы фаговой терапии стать общепризнанной. главное оружие в нашем арсенале против бактериальной инфекции.

Вклад авторов

ВК: автор-корреспондент, организация работы, написание статьи.ОС: подготовка картинок, редактирование текста. ФП, ОП и ЭК: отбор и тестирование фагов, состав фаговых смесей, анализ данных. МБ, СК и АК: анализ ДНК фагов разных видов. ЛК и ДМ: последовательность ДНК новых фагов, анализ данных, редактирование и корректировка текста.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Сердечно благодарим проф. Р. Лавиня и д-ра Х. Оливейру (Левенский католический университет, Бельгия) за участие в изучении мутантов бактериофага phiKZ, проф. М. Ванехаутте (Гентский университет, Бельгия) и проф. Перепановой (Московский институт урологии, Россия) для групп клинических штаммов P. aeruginosa .

Ссылки

Абедон, С. Т., Куль, С. Дж., Бласдел, Б. Г., и Каттер, Э. М. (2011). Фаговое лечение инфекций человека. Бактериофаг 1, 66–85. doi: 10.4161/бакт.1.2.15845

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Адамс, М.Дж., Лефковиц, Э.Дж., Кинг, А.М., Бэмфорд, Д.Х., Брейтбарт, М., Дэвисон, А.Дж., и соавт. (2015). Ратификационное голосование по таксономическим предложениям в международный комитет по таксономии вирусов (2015 г.). Арх. Вирол. 160, 1837–1850 гг. doi: 10.1007/s00705-015-2425-z

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Алавидзе З., Аминов Р., Betts, A., Bardiau, M., Bretau deau, L., Caplin, J., et al. (2016). Экспертный круглый стол по принятию и повторному внедрению бактериофаговой терапии. Шелковый путь к принятию и повторному внедрению терапии бактериофагами. Биотехнология. J. 11, 595–600. doi: 10.1002/биот.201600023

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Alemayehu, D., Casey, P.G., McAuliffe, O., Guinane, C.M., Martin, J.G., Shanahan, F., et al. (2012). Бактериофаги φMR299-2 и φNH-4 могут элиминировать Pseudomonas aeruginosa в легком мыши и в клетках дыхательных путей при муковисцидозе. МБио 3:e29-12. doi: 10.1128/mBio.00029-12

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Аткинсон, Т.Дж. (2008). Муковисцидоз, генная терапия, опосредованная векторами, и значимость толл-подобных рецепторов: обзор проблем, прогресс и возможности. Курс. Джин Тер. 8, 201–207. дои: 10.2174/156652308784746468

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Битон, М.Л., Алвес, Д.Р., Энрайт, М.С., и Дженкинс, А.Т. (2015). Оценка фаготерапии против Pseudomonas aeruginosa с использованием модели инфекции Galleria mellonella . Междунар. Дж. Антимикроб. Агенты 46, 196–200. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2015.04.005

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Буркальцева М.В., Крылов В.Н., Плетенева Е.А., Шабурова О.В., Крылов С.В., Волкарт Г. и др. (2002). Феногенетическая характеристика группы гигантских Phi KZ-подобных бактериофагов Pseudomonas aeruginosa . Генетика 38, 1470–1479.

Академия Google

Буркальцева М.В., Плетенева Е.А., Шабурова О.В., Кадыков В.А., Крылов В.Н. (2006). Геномный консерватизм phiKMV-подобных бактериофагов (супергруппа Т7), активных в отношении Pseudomonas aeruginosa . Генетика 42, 33–38.

Академия Google

Ceyssens, P.J., Hertveldt, K., Ackermann, H.W., Noben, J.P., Demeke, M., Volckaert, G., et al. (2008). Интронсодержащий геном литического фага Pseudomonas LUZ24 напоминает умеренный фаг PaP3.1. Вирусология 377, 233–238.doi: 10.1016/j.virol.2008.04.038

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Костелло, А., Рин, Ф.Дж., О’Гара, Ф., Каллаган, М., и МакКлин, С. (2014). Ингибирование совместной колонизации патогенов, ассоциированных с кистозным фиброзом, Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia multivorans . Микробиология 160 (Pt 7), 1474–1487. doi: 10.1099/мик.0.074203-0

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Каллен Л., Вайзер Р., Ольшак Т., Maldonado, R.F., Moreira, A.S., Slachmuylders, L., et al. (2015). Фенотипическая характеристика международной эталонной панели Pseudomonas aeruginosa : штаммы муковисцидоза (МВ) происхождения проявляют меньшую вирулентность in vivo, чем штаммы, не относящиеся к МВ. Микробиология 161, 1961–1977. doi: 10.1099/мик.0.000155

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Доерманн, А. Х., и Хилл, М. Б. (1953). Генетическая структура бактериофага Т4, описанная в исследованиях рекомбинации факторов, влияющих на морфологию бляшек. Генетика 38, 79–90.

Академия Google

Фернандес, Л., Гудерхэм, В. Дж., Бейнс, М., Макфи, Дж. Б., Виганд, И., и Хэнкок, Р. Э. (2010). Адаптивная устойчивость к антибиотикам «последней надежды» полимиксину В и колистину у Pseudomonas aeruginosa опосредована новой двухкомпонентной регуляторной системой ParR-ParS. Антимикроб. Агенты Чемотер. 54, 3372–3382. doi: 10.1128/AAC.00242-10

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Фаулер, Т., Уокер, Д., и Дэвис, Южная Каролина (2014). Риск/польза предсказания постантибиотической эры: работает ли сигнализация? Энн. Академик Нью-Йорка науч. 1323, 1–10. doi: 10.1111/nyas.12399

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Фриман, В.П., Гул, М., Молин, С., Йохансен, Х.К., и Баклинг, А. (2013). Pseudomonas aeruginosa Адаптация к легким больных муковисцидозом приводит к снижению устойчивости к фагам и врагам протистов. PLoS ONE 8:e75380.doi: 10.1371/journal.pone.0075380

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Фриман, В.П., Соанс-Браун, Д., Серочински, П., Молин, С., Йохансен, Х.К., Мерабишвили, М., и соавт. (2016). Предварительная адаптация паразитарных фагов к патогену приводит к увеличению клиренса патогена и снижению развития резистентности с бактериальными изолятами муковисцидоза Pseudomonas aeruginosa . Дж. Эвол. биол. 29, 188–198. doi: 10.1111/jeb.12774

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Гарбе, Дж., Wesche, A., Bunk, B., Kazmierczak, M., Selezska, K., Rohde, C., et al. (2010). Характеристика JG024, Pseudomonas aeruginosa PB1-подобного фага широкого круга хозяев в смоделированных условиях инфекции. ВМС микробиол. 26:301. дои: 10.1186/1471-2180-10-301

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Генри М., Лавин Р. и Дебарбье Л. (2013). Прогнозирование in vivo эффективности терапевтических бактериофагов, используемых для лечения легочных инфекций. Антимикроб.Агенты Чемотер. 57, 5961–5968. doi: 10.1128/AAC.01596-13

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Генри, Р.Л., Меллис, К.М., и Петрович, Л. (1992). Мукоид Pseudomonas aeruginosa является маркером плохой выживаемости при муковисцидозе. Педиатр. Пульмонол. 12, 158–161. doi: 10.1002/стр.1950120306

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Hershberger, C.D., Ye, R.W., Parsek, M.R., Xie, Z.D., and Chakrabarty, A.M.(1995). Ген algT (algU) Pseudomonas aeruginosa , ключевой регулятор, участвующий в биосинтезе альгината, кодирует альтернативный сигма-фактор (сигма-Е). Проц. Натл. акад. науч. США 15, 7941–7945. doi: 10.1073/pnas.92.17.7941

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хертвельд К., Лавин Р., Плетенева Е., Сернова Н., Курочкина Л., Корчевский Р. и соавт. (2005). Сравнение геномов Pseudomonas aeruginosa крупных фагов. Дж.Мол. биол. 354, 536–545.

Академия Google

Хоббс З. и Абедон С. Т. (2016). Разнообразие типов фаговых инфекций и связанная с ними терминология: проблема «литического или лизогенного». FEMS микробиол. лат. 363:fnw047. doi: 10.1093/femsle/fnw047

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

James, C.E., Davies, E.V., Fothergill, J.L., Walshaw, M.J., Beale, C.M., Brockhurst, M.A., et al. (2015). Литическая активность умеренных фагов Pseudomonas aeruginosa при длительном муковисцидозе при хронических инфекциях легких. ISME J. 9, 1391–1398. doi: 10.1038/ismej.2014.223

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Косорок, М.Р., Зенг, Л., Уэст, С.Е., Рок, М.Дж., Сплайнгард, М.Л., Лаксова, А., и соавт. (2001). Ускорение заболевания легких у детей с муковисцидозом после приобретения Pseudomonas aeruginosa . Педиатр. Пульмонол. 32, 277–287. doi: 10.1002/ppul.2009.abs

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Крылов С.В., Кропинский А.М., Плетенева Е. А., Шабурова О. В., Буркальцева М. В., Мирошников К. А. и др. (2012). Свойства нового D3-подобного бактериофага Pseudomonas aeruginosa phiPMG1: структура генома и перспективы использования в фаготерапии. Генетика 48, 1057–1067.

Академия Google

Крылов С.В., Плетнева Е.А., Буркальцева М.В., Шабурова О.В., Мирошников К.А., Лавин Р. и соавт. (2011). Геномная нестабильность Pseudomonas aeruginosa фагов вида EL: исследование вирулентных мутантов. Генетика. 47,183–189.

Академия Google

Крылов В., Плетенева Е., Буркальцева М., Шабурова О., Волкерт Г., Сыкилинда Н. и соавт. (2003). Бактериофаги Myoviridae Pseudomonas aeruginosa : долгий и сложный эволюционный путь. Рез. микробиол. 154, 269–275. doi: 10.1016/S0923-2508(03)00070-6

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Крылов В., Шабурова О., Плетенева Е., Крылов С., Каплан А., Буркальцева М. и соавт. (2015). Выбор фагов и условий для безопасной фаготерапии против инфекций Pseudomonas aeruginosa . Вирол. Грех. 30, 33–44. doi: 10.1007/s12250-014-3546-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Крылов В. Н. (1970). Возможная функция генов rII бактериофага Т4. Вирусология 41, 711–717. дои: 10.1016/0042-6822(70)

-6

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Крылов В.Н. (2014). Бактериофаги Pseudomonas aeruginosa : долгосрочные перспективы использования в фаготерапии. Доп. Вирус. Рез. 88, 227–278. doi: 10.1016/B978-0-12-800098-4.00005-2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Крылов В.Н., Буркальцева М.В., Сыкилинда Н.Н., Плетенева Е.А., Шабурова О.В., Кадыков В.А., и соавт. (2004). Сравнение геномов новых гигантских фагов Pseudomonas aeruginosa из аборигенных популяций из разных регионов. Генетика. 40, 462–468.

Академия Google

Крылов В.Н., Плетнева Е.А., Лавин Р., Хертвельд К., Фолькарт Г., Сернова Н.В., и соавт. (2005). Сравнение генома филогенетически родственных бактериофагов phiKZ и EL Pseudomonas aeruginosa : эволюционные аспекты и минимальный размер генома. Генетика 41, 455–465.

Академия Google

Кутателадзе, М., и Адамия, Р. (2010). Бактериофаги как потенциальные новые терапевтические средства для замены или дополнения антибиотиков. Тенденции биотехнологии. 28, 591–595. doi: 10.1016/j.tibtech.2010.08.001

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лавин Р., Буркальцева М.В., Роббен Дж., Сыкилинда Н.Н., Курочкина Л.П., Гримонпрез Б. и соавт. (2003). Геном бактериофага phiKMV, T7-подобного вируса, инфицирующего Pseudomonas aeruginosa . Вирусология 20, 49–59. doi: 10.1016/S0042-6822(03)00123-5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лавин, Р., Noben, J.P., Hertveldt, K., Ceyssens, P.J., Briers, Y., Dumont, D., et al. (2006). Структурный протеом Pseudomonas aeruginosa бактериофага phiKMV. Микробиология 152 (часть 2), 529–534. doi: 10.1099/мик.0.28431-0

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ли, Дж. Ю., Чанг, Э. С., На, И. Ю., Ким, Х., Шин, Д., и Ко, К. С. (2014). Развитие резистентности к колистину у pmrA-, phoP-, parR- и cprR-инактивированных мутантов Pseudomonas aeruginosa . J. Антимикроб. Чемотер. 69, 2966–2971. doi: 10.1093/jac/dku238

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Lemieux, A.A., Jeukens, J., Kukavica-Ibrulj, I., Fothergill, J.L., Boyle, B., Laroche, J., et al. (2016). Гены, необходимые для продукции свободных фагов, необходимы для Pseudomonas aeruginosa хронических легочных инфекций. Дж. Заражение. Дис. 213, 395–402. doi: 10.1093/infdis/jiv415

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лю, Ю.Y., Wang, Y., Walsh, T.R., Yi, L.X., Zhang, R., Spencer, J., et al. (2015). Появление плазмид-опосредованного механизма резистентности к колистину MCR-1 у животных и человека в Китае: микробиологическое и молекулярно-биологическое исследование. Ланцет Заражение. Дис. 16, 161–168. doi: 10.1016/S1473-3099(15)00424-7

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Линч, К. Х., и Деннис, Дж. Дж. (2012). Лекция с вручением золотой медали в Кангене — Геномный анализ и модификация бактериофагов комплекса Burkholderia cepacia . Кан. Дж. Микробиол. 58, 221–235. дои: 10.1139/w11-135

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Магилл Д. Дж., Шабурова О. В., Чеснокова Е. Н., Плетенева Е. А., Крылов В. Н. и Кулаков Л. А. (2015). Полная нуклеотидная последовательность phiCHU: Luz24-подобный вирус, инфицирующий Pseudomonas aeruginosa и демонстрирующий уникальный диапазон хозяев. FEMS микробиол. лат. 362:fnv045. doi: 10.1093/femsle/fnv045

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Малки, К., Кула, А., Брудер, К., Сибл, Э., Хацопулос, Т., Стейдель, С., и соавт. (2015). Бактериофаги, выделенные из озера Мичиган, демонстрируют широкий круг хозяев в нескольких типах бактерий. Вирол. Дж. 12:164. doi: 10.1186/s12985-015-0395-0

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Маккаллин С., Алам Саркер С., Барретто С., Султана С., Бергер Б., Хук С. и др. (2013). Анализ безопасности российского фагового коктейля: от метагеномного анализа до перорального применения у здоровых людей. Вирусология 443, 187–196. doi: 10.1016/j.virol.2013.05.022

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Месянжинов В.В., Роббен Дж., Гримонпрез Б., Костюченко В.А., Буркальцева М.В., Сыкилинда Н.Н., и соавт. (2002). Геном бактериофага phiKZ Pseudomonas aeruginosa . Дж. Мол. биол. 15, 1–19. doi: 10.1006/jmbi.2001.5396

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Мохан, К., Фотергилл, Дж. Л., Сторрар, Дж., Ледсон, М.Дж., Уинстенли, К., и Уолшоу, М.Дж. (2008). Передача эпидемического штамма Pseudomonas aeruginosa от больного кистозным фиброзом домашней кошке. Грудная клетка 63, 839–840. doi: 10.1136/thx.2007.092486

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Моррелл, М. Р., и Пилевски, Дж. М. (2016). Трансплантация легких при муковисцидозе. клин. Грудь Мед. 37, 127–138. doi: 10.1016/j.ccm.2015.11.008

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Мулюкин А.Л., Козлова А. Н., Сорокин В. В., Сузина Н. Е., Чердынцева Т. А., Котова И. Б. и др. (2015). Выжившие формы в обработанных антибиотиками Pseudomonas aeruginosa . Микробиология 84, 645–659.

Академия Google

Нзула, С., Вандамм, П., и Гован, Дж. Р. (2000). Чувствительность комплекса Burkholderia cepacia и Pseudomonas aeruginosa к трансдуцирующим бактериофагам. ФЭМС Иммунол. Мед. микробиол. 28, 307–312.doi: 10.1111/j.1574-695X.2000.tb01491.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ольшак Т., Зарновец П., Кака В., Данис-Влодарчик К., Аугустыняк Д., Древинек П. и соавт. (2015). In vitro и in vivo антибактериальная активность бактериофагов окружающей среды в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa у больных муковисцидозом. Заяв. микробиол. Биотехнолог. 99, 6021–6033. doi: 10.1007/s00253-015-6492-6

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Пабари, Р., Сингх С., Моралес С., Буш А., Альшафи К., Билтон Д. и др. (2015). Антипсевдомонадный бактериофаг снижает инфекционную нагрузку и воспалительную реакцию в легких мышей. Антимикроб. Агенты. Чемотер. 60, 744–751. doi: 10.1128/AAC.01426-15

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Penadés, JR, Chen, J., Quiles-Puchalt, N., Carpena, N., and Novick, R.P. (2015). Бактериофаг-опосредованное распространение генов вирулентности бактерий. Курс. мнение микробиол. 23, 171–178.doi: 10.1016/j.mib.2014.11.019

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Пиллих, Дж., Кубицкова, Д., и Вымола, Ф. (1985). Фаговые бляшки и аутобляшки у штаммов Pseudomonas aeruginosa . Дж. Хиг. Эпидемиол. микробиол. Иммунол 29, 163–167.

Академия Google

Плетенева Е.А., Крылов С.В., Шабурова О.В., Буркальцева М.В., Мирошников К.А., Крылов В.Н. (2010). Псевдолизогения бактерий Pseudomonas aeruginosa , инфицированных phiKZ-подобными бактериофагами. Генетика 46, 26–32.

Академия Google

Пурсель К., Миду К., Буркальцева М., Плетенева Е. и Крылов В. (2016). Полная последовательность генома PM105, нового Pseudomonas aeruginosa B3-подобного мобильного фага. Объявление генома. 4:e1543-15. doi: 10.1128/genomeA.01543-15

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Rice, S.A., Tan, C.H., Mikkelsen, P.J., Kung, V., Woo, J., Tay, M., et al. (2009). Жизненный цикл биопленки и вирулентность Pseudomonas aeruginosa зависят от нитевидного профага. ISME J. 3, 271–282. doi: 10.1038/ismej.2008.109

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Secor, P.R., Sweere, J.M., Michaels, L.A., Malkovskiy, A.V., Lazzareschi, D., Katznelson, E., et al. (2015). Нитевидный бактериофаг способствует сборке и функционированию биопленки. Микроб-хозяин клетки 18, 549–559. doi: 10.1016/j.chom.2015.10.013

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Шабалова Л.А., Капранов Н.И., Крылов В.Н., Шарибжанова Т.О. и Ахвердян В.З. (1995). « Бактериофаг Pseudomonas aeruginosa в лечении инфекции P. aeruginosa у пациентов с муковисцидозом», в Proceedings of IX International Cystic Fibrosis Congress , (Цюрих: Международная ассоциация муковисцидоза), 443.

Академия Google

Шабалова Л.А., Капранов Н.И., Крылов В.Н., Соловьева Т.И. (1993). «Pseudomonas aeruginosa Bacteriophages in Treatment Pseudomonas aeruginosa Infection in CF», Proceedings of the 7th Annual North American Cystic Fibrosis Conference , Dallas, TX, 13–16.

Шабурова О.В., Плетенева Е.А., Хертвельд К., Крылов В.Н. (2008). Сравнение размеров ДНК в группе гигантских фагов Pseudomonas aeruginosa методом PFGE. Генетика. 44, 713–716.

Академия Google

Соколова О.С., Шабурова О.В., Печникова Е.В., Шайтан А.К., Крылов С.В., Киселев Н.А., и соавт. (2014). Упаковка генома в EL и Lin68, двух гигантских phiKZ-подобных бактериофагах P. aeruginosa . Вирусология 46, 472–478.doi: 10.1016/j.virol.2014.09.002

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Tan, Y., Zhang, K., Rao, X., Jin, X., Huang, J., Zhu, J., et al. (2007). Секвенирование всего генома нового умеренного бактериофага P. aeruginosa: доказательств того, что ген тРНК опосредует интеграцию генома фага в бактериальную хромосому хозяина. Клеточная микробиология. 9, 479–491. doi: 10.1111/j.1462-5822.2006.00804.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Тарик, М.А., Эверест Ф.Л., Коули Л.А., Де Сойза А., Холт Г.С., Бридж С.Х. и соавт. (2015). Метагеномный подход к характеристике популяций умеренных бактериофагов у пациентов с муковисцидозом и бронхоэктазами, не связанными с кистозным фиброзом. Перед. микробиол. 6:97. doi: 10.3389/fmicb.2015.00097

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Таябали, А.Ф., Коулман, Г., и Нгуен, К.С. (2015). Атрибуты вирулентности и анализ реакции хозяина для определения патогенного потенциала штаммов Pseudomonas , используемых в биотехнологии. PLoS ONE 10:e0143604. doi: 10.1371/journal.pone.0143604

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ворошилова Н.Н., Боговазова Г.Г., Казакова Т.Б., Алферова Е.В. (2013). «Разработка новых препаратов бактериофагов для лечения гнойно-воспалительных и энтеральных заболеваний, вызванных условно-патогенными бактериями, и изучение их клинической эффективности», в Материалы Международной научно-практической конференции: Бактериофаги: теоретические и практические аспекты их применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности , Ульяновск.

Wagemans, J., Delattre, A.S., Uytterhoeven, B., De Smet, J., Cenens, W., Aertsen, A., et al. (2015). Антибактериальные фаговые ORFans Pseudomonas aeruginosa фага LUZ24 обнаруживают новый белок, ингибирующий MvaT. Перед. микробиол. 6:1242. doi: 10.3389/fmicb.2015.01242

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Winstanley, C., Langille, M.G., Fothergill, J.L., Kukavica-Ibrulj, I., Paradis-Bleau, C., Sanschagrin, F., et al. (2009). Недавно введенные геномные профаговые островки являются критическими детерминантами конкурентоспособности in vivo ливерпульского эпидемического штамма Pseudomonas aeruginosa . Рез. генома. 19, 12–23. doi: 10.1101/gr.086082.108

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Yan, Z., Stewart, Z.A., Sinn, P.L., Olsen, J.C., Hu, J., McCray, P.B. Jr., et al. (2015). Модели муковисцидоза на хорьках и свиньях: перспективы и перспективы генной терапии. Гул. Джин Тер. клин. Дев. 26, 38–49. doi: 10.1089/humc.2014.154

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Phage Lytic Enzyme Cpl-1 для антибактериальной терапии экспериментального пневмококкового менингита | Журнал инфекционных болезней

Аннотация

Лечение бактериального менингита, вызванного Streptococcus pneumoniae , становится все труднее из-за возникающей устойчивости к антибиотикам.Рекомбинантный Cpl-1, фаговый лизин, специфичный для S. pneumoniae , оценивали в качестве противомикробной терапии при экспериментальном пневмококковом менингите с использованием крысят-детенышей Wistar. Однократное интрацистернальное введение (20 мг/кг) Cpl-1 приводило к быстрому (в течение 30 мин) снижению количества пневмококков в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) на 3 порядка в течение 2 ч. Внутрибрюшинное введение Cpl-1 (200 мг/кг) приводило к антибактериальному эффекту в ЦСЖ на 2 порядка в течение 3 ч. Cpl-1 может быть многообещающим в качестве альтернативного варианта лечения пневмококкового менингита.

Streptococcus pneumoniae вызывает тяжелые инфекционные заболевания, включая пневмонию, синусит, средний отит, бронхит, септический артрит, эндокардит и сепсис. Также было показано, что он является основной причиной бактериального менингита (47%), в обзорном исследовании, проведенном в Соединенных Штатах [1]. Несмотря на появляющиеся стратегии вакцинации и разработку новых антибиотиков, пневмококковый менингит (ПМ) по-прежнему связан с высокой смертностью, колеблющейся от 19% до 26% [1].Своевременная и адекватная антимикробная терапия снижает летальность до <10% у младенцев и детей [2].

Устойчивые к антибиотикам штаммы появились из-за генетической пластичности S. pneumoniae и высокой подверженности воздействию антибиотиков. Было продемонстрировано замещение невакцинными серотипами под давлением вакцинации [3].

Литические ферменты фагов недавно были предложены для снижения назофарингеального носительства S. pneumoniae [4–6].Было показано, что Cpl-1, литический фермент из фага Cp-1 [7, 8], уничтожает in vitro все протестированные серотипы S. pneumoniae . Благодаря своему холин-связывающему домену он проявляет исключительную специфичность в отношении S. pneumoniae и может действовать синергетически с пенициллином и/или гентамицином in vitro [9]. Кроме того, Cpl-1 успешно прошел испытания в качестве терапии на грызунах, моделирующих пневмококковый сепсис [4, 6] и эндокардит [10]. Он также может предотвратить средний отит, вызванный колонизацией S.pneumoniae [11]. Здесь мы сообщаем об эффективности Cpl-1 в качестве антимикробного агента в модели PM у крысят.

Методы. Использовали устоявшуюся модель ПМ у крысят [12, 13]. Исследования на животных были одобрены Комитетом по уходу за животными и экспериментам кантона Берн, Швейцария, и соблюдались рекомендации Национального института здравоохранения по проведению экспериментов на животных. Крыс Wistar (Charles River Laboratories) заражали на 11-й день после рождения путем интрацистернальной (ic) инъекции 10 мкл log 10 5.7 ± 0,3 КОЕ/мл суспензии чувствительного к пенициллину клинического изолята S. pneumoniae (серогруппа 3) [12, 13] в 0,85% солевом растворе NaCl.

Для получения рекомбинантного Cpl-1 этот фермент, мурамидазу S. pneumoniae –специфического литического фага Cp-1, экспрессировали в Escherichia coli DH5α(pJML6), очищали до гомогенности с помощью колоночной хроматографии с DEAE и суспендировали в ферментном буфере (50 ммоль/л фосфатный буфер [рН 7,0] с 1 ммоль/л ЭДТА и 1 ммоль/л дитиотреитола).Удельная активность, определенная в [5], свежеприготовленной и очищенной партии составляла ~1 ед/мкг. Эндотоксин удаляли с помощью ActiClean Etox (Sterogene Bioseparations).

Схема лечения была следующей. Через восемнадцать часов после заражения цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) собирали внутрикожной пункцией и количественно культивировали для подтверждения менингита. Сразу после этого Cpl-1 вводили внутрикожно (600 ЕД в 30 мкл [т.е. 20 мг/кг массы тела] n = 30) или внутрибрюшинно (внутрибрюшинно; 6000 ЕД в 300 мкл [т.е.д., 200 мг/кг массы тела]; н = 24). Нелеченным инфицированным животным ( n = 12) вводили внутрикожно 30 мкл стерильного апирогенного физиологического раствора в качестве контрольных крыс. Животных забивали через 30 мин ( n = 8 для и.к. и n = 4 для и.п.), 1 ч ( n = 7 для и.к. и n = 5 для и.п.), 2 ч ( n ). = 4 для ic и n = 5 для ip), 3 ч ( n = 4 для ic и n = 5 для ip), и 4 ч ( n = 7 для ic и n = 5 для внутрибрюшинного введения), а образцы спинномозговой жидкости и плазмы собирали для определения титра бактерий путем серийного разведения и посева на чашки с агаром с овечьей кровью.В дальнейшем определяли концентрацию Cpl-1 в образцах после центрифугирования при 4°С в течение 5 мин при 10 000 g. Объем спинномозговой жидкости, который можно получить от крысят, зависит от индивидуального клинического течения заболевания. Поэтому мы не могли ни определять титры, ни проводить вестерн-блоттинг во все моменты времени. Когда состояние здоровья животного быстро ухудшалось из-за ослабления биологической активности Cpl-1 и восстановления инфекции бактериями или из-за того, что множественные инъекции ic вызывали клиническое ухудшение, животное подвергали эвтаназии по этическим соображениям.

Литическая активность Cpl-1 в отношении изолята пневмококка тестировалась in vitro путем инкубации 1 × 10 7 КОЕ S. pneumoniae с 30 ЕД Cpl-1 при комнатной температуре в общем объеме 300 мкл. Через 30 с и через 10 мин после начала инкубации отбирали по 10 мкл и сразу же разбавляли 1:100 ледяным физиологическим раствором. Дальнейшие десятичные разведения также выполняли ледяным физиологическим раствором.

Количество Cpl-1 в спинномозговой жидкости в различные моменты времени после инъекции оценивали с помощью Вестерн-блоттинга и точечной денситометрии.Вкратце, белки в 15 мкл CSF или 1 мкл плазмы разделяли на 12,5% SDS-полиакриламидном геле. Cpl-1 в серийных разведениях добавляли в качестве стандартов. После переноса белков на поливинилиденфторидную мембрану (Immobilon-P; Pierce) Cpl-1 детектировали в виде полосы 39 кДа с помощью кроличьего поликлонального антитела и набора для обнаружения усиленной хемилюминесценции (Supersignal West Pico; Pierce). CSF или плазму по меньшей мере 2 животных анализировали в каждый момент времени в течение первых 8 ч после введения Cpl-1.Для расчета периода полураспада с помощью GraphPad Prism (версия 4.03; программное обеспечение GraphPad) была подобрана однофазная кривая экспоненциального затухания.

Все статистические анализы проводились с использованием GraphPad Prism. Для различий в титрах бактерий между различными схемами лечения был проведен двухфакторный дисперсионный анализ. Сравнение между группами затем выполняли с помощью посттестов Бонферрони. Поскольку титры через 3 часа у контрольных крыс с ic не определяли, этот момент времени был исключен из статистического анализа.

Результаты. Способность Cpl-1 убивать штамм S. pneumoniae, используемый в этом исследовании, была протестирована in vitro. Инкубация 1 × 10 7 КОЕ S. pneumoniae с 30 ЕД Cpl-1 в течение 30 с и 10 мин соответственно снижала титры бактерий до уровня ниже предела обнаружения (<1 × 103 КОЕ/мл) для обоих проверенные моменты времени. Это согласуется с уровнем гибели, наблюдаемым для других штаммов [6].

Cpl-1 был затем оценен как кандидат для лечения экспериментальных ТЧ.После однократной внутрикожной инъекции 600 ЕД (600 мкг) Cpl-1 титры бактерий быстро снижались в течение первых 4 часов, тогда как обработка буфером не давала эффекта (рис. 1). Начиная с 30 мин и в течение следующих 2 ч титры ЦСЖ у крыс, получавших Cpl-1, были на уровне или ниже предела обнаружения. Вскоре после этого пневмококки снова начали размножаться в спинномозговой жидкости (рис. 1). Количество Cpl-1 в каждом образце рассчитывали путем денситометрического сканирования вестерн-блотов, используя стандартную кривую определенных количеств Cpl-1 (фигура 2).Cpl-1 последовательно обнаруживался в спинномозговой жидкости в течение первых 2 ч после внутрикожной инъекции 600 ЕД в 2 независимых экспериментах (рис. 2С). Период полувыведения Cpl-1 в спинномозговой жидкости оценивается примерно в 16 минут (рис. 2А). Таким образом, повторный рост бактерий через 4 ч после внутривенного введения Cpl-1 был обусловлен коротким биологическим периодом полувыведения Cpl-1 в ЦСЖ.

Рисунок 1.

Влияние внутрицистернального (ic) и внутрибрюшинного (ip) введения Cpl-1 на титры бактерий в спинномозговой жидкости (CSF).На титры бактерий в спинномозговой жидкости не влияло внутривенное введение физиологического раствора ( белых кружков ). Инъекция Cpl-1 ic (600 мкг; черных кружков ) приводила к быстрому (в течение 30 мин) снижению титра бактерий на 3 порядка. Инъекция Cpl-1 внутрибрюшинно (6 мг; серых кружков ) приводила к клиренсу пневмококков из ЦСЖ на 2 порядка до 3 ч после введения. Предел обнаружения для определения титра бактерий ЦСЖ составил 1 × 10 4 КОЕ/мл неразбавленного ЦСЖ ( пунктирная линия ).Двусторонний дисперсионный анализ показал, что как лечение, так и время после лечения были значительными источниками вариации ( P < 0,0001). Последующие тесты Бонферрони показали значительные различия между группами лечения ( P <0,05) для временных точек 0,5, 1, 2 и 4 часа для всех, кроме контрольной группы ic по сравнению с Cpl-1 ic через 0,5 часа и Cpl-1. 1 ic против Cpl-1 ip через 4 часа.

Рисунок 1.

Влияние интрацистернального (ic) и внутрибрюшинного (ip) введения Cpl-1 на титры бактерий в спинномозговой жидкости (CSF).На титры бактерий в спинномозговой жидкости не влияло внутривенное введение физиологического раствора ( белых кружков ). Инъекция Cpl-1 ic (600 мкг; черных кружков ) приводила к быстрому (в течение 30 мин) снижению титра бактерий на 3 порядка. Инъекция Cpl-1 внутрибрюшинно (6 мг; серых кружков ) приводила к клиренсу пневмококков из ЦСЖ на 2 порядка до 3 ч после введения. Предел обнаружения для определения титра бактерий ЦСЖ составил 1 × 10 4 КОЕ/мл неразбавленного ЦСЖ ( пунктирная линия ).Двусторонний дисперсионный анализ показал, что как лечение, так и время после лечения были значительными источниками вариации ( P < 0,0001). Последующие тесты Бонферрони показали значительные различия между группами лечения ( P <0,05) для временных точек 0,5, 1, 2 и 4 часа для всех, кроме контрольной группы ic по сравнению с Cpl-1 ic через 0,5 часа и Cpl-1. 1 ic против Cpl-1 ip через 4 часа.

Рисунок 2.

Оценка Cpl-1 в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и плазме с помощью вестерн-блоттинга.А, снижение концентрации Cpl-1 в ЦСЖ после интрацистернального (в/к) введения 600 мкг ( черных кружков ). Было определено, что период полувыведения составляет ~16 мин путем подгонки однофазной кривой экспоненциального затухания ( пунктирная линия ). B, Концентрация Cpl-1 в сыворотке ( черных ромбов ) и спинномозговой жидкости (серые ромбы) после внутрибрюшинного (ip) введения 6 мг. Концентрации Cpl-1 оставались стабильными в течение тестируемого периода времени. C , Анти-Cpl-1 Вестерн-блоты стандартов и образцов, используемых для выполнения денситометрического определения концентраций Cpl-1, показанных на панелях A и B.

Рисунок 2.

Оценка Cpl-1 в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и плазме с помощью вестерн-блоттинга. А, снижение концентрации Cpl-1 в ЦСЖ после интрацистернального (в/к) введения 600 мкг ( черных кружков ). Было определено, что период полувыведения составляет ~16 мин путем подгонки однофазной кривой экспоненциального затухания ( пунктирная линия ). B, Концентрация Cpl-1 в сыворотке ( черных ромбов ) и спинномозговой жидкости (серые ромбы) после внутрибрюшинного (ip) введения 6 мг. Концентрации Cpl-1 оставались стабильными в течение тестируемого периода времени. C , Анти-Cpl-1 Вестерн-блоты стандартов и образцов, используемых для проведения денситометрического определения концентраций Cpl-1, показанных на панелях A и B.

Во втором подходе, который более точно моделировал предполагаемое клиническое применение, Cpl- 1 вводили внутрибрюшинно (200 мг/кг массы тела). Вестерн-блоттинг образцов плазмы в разные моменты времени после заражения показал, что Cpl-1 непрерывно высвобождается в кровоток в течение первых 4 часов после инъекции, а концентрации остаются стабильными в пределах от 50 до 60 мкг/мл (рис. 2B и 2C).При этом соответствующие титры бактерий в крови были ниже предела обнаружения (1 × 10 3 КОЕ/мл). Важно отметить, что заметное снижение титра бактерий в спинномозговой жидкости наблюдалось после внутрибрюшинного введения Cpl-1 (фиг. 1, серые кружки). Через 2 часа титры снизились со среднего значения ± стандартное отклонение 6,99 ± 0,11 до 5,23 ± 0,6 log 10 КОЕ/мл, что составляет падение на 98%. Этот антибактериальный эффект обнаруживался в спинномозговой жидкости в течение 4 ч после начала внутрибрюшинной терапии (рис. 1, 91 528 серых кружков, 91 529).Снижение титра бактерий в спинномозговой жидкости сопутствует присутствию Cpl-1 в том же компартменте. В отличие от концентраций ЦСЖ после внутрикожной инъекции, Cpl-1 демонстрировал пролонгированное присутствие до 3 часов после внутрибрюшинной инъекции 200 мг/кг в пределах от 7 до 12 мкг/мл ЦСЖ (рис. 2В и 2С).

Обсуждение. Здесь мы продемонстрировали способность Cpl-1, литического фермента фага, быстро уничтожать S. pneumoniae на модели бактериального менингита у крысят при внутрикожной или внутрибрюшинной инъекции.Однократная внутрикостная инъекция Cpl-1 снижала количество бактерий в спинномозговой жидкости до уровня ниже предела обнаружения уже через 30 минут после инъекции. Этот эффект проявлялся в течение 3 ч после введения, после чего бактерии в спинномозговой жидкости снова обнаруживались. Антибактериальный эффект Cpl-1 во времени определяется 16-минутным периодом полувыведения в спинномозговой жидкости. Была предпринята попытка увеличить биодоступность Cpl-1 в спинномозговой жидкости путем многократных внутрикожных инъекций, но эти повторные инъекции оказались чрезмерно вредными для животных (данные не представлены).

Cpl-1 ранее исследовался для терапевтического использования in vivo на 2 моделях сепсиса у мышей. В одной модели мышей инфицировали и внутривенно вводили Cpl-1 [6]. В другой модели как заражение, так и введение Cpl-1 осуществляли внутрибрюшинно [4]. В обеих моделях Cpl-1 был способен быстро снижать титры крови. Кроме того, время полужизни Cpl-1 в плазме оценивается примерно в 20 минут [4], что соответствует тому, что мы наблюдали в спинномозговой жидкости инфицированных животных. В отличие от этих предыдущих экспериментов с сепсисом, в которых уничтожение бактерий достигалось только при введении Cpl-1 в течение 4 часов после заражения, мы начали терапию только после того, как развились клинические признаки ПМ (т.д., через 18 ч после заражения) [6]. В настоящем исследовании наблюдаемый повторный рост бактерий в спинномозговой жидкости через 4 часа мог быть связан с тем, что S. pneumoniae временно вторглись в эпителиальные или эндотелиальные клетки [14] и, таким образом, оказались вне досягаемости Cpl-1. Другая возможность заключается в том, что однократной дозы Cpl-1 недостаточно для контакта со всеми пневмококками в спинномозговой жидкости и что для полной эрадикации могут потребоваться дополнительные дозы.

Внутрибрюшинное введение Cpl-1 приводило к пролонгированному системному высвобождению, о чем свидетельствует постоянный уровень Cpl-1 в плазме и спинномозговой жидкости в течение >4 часов после инъекции.Количество Cpl-1 в спинномозговой жидкости коррелирует с концентрацией общего белка в спинномозговой жидкости (данные не показаны), что свидетельствует о том, что изменения в гематоэнцефалическом барьере могли способствовать диффузии Cpl-1 из крови. Внутрибрюшинное введение Cpl-1 (250 мг/кг) приводило к концентрации Cpl-1, достаточной для снижения титра бактерий в спинномозговой жидкости примерно на 98% в течение первых 4 ч после введения. Мы предполагаем, что длительное высвобождение биологически активного Cpl-1 из брюшной полости в сочетании с нарушением гематоэнцефалического барьера во время менингита объясняет длительное присутствие Cpl-1 в ЦСЖ.

Данные, представленные в этом исследовании, определяют Cpl-1 как многообещающего кандидата для антибактериальной терапии по нескольким причинам. Присутствие биологически активного Cpl-1 в спинномозговой жидкости после внутрибрюшинного применения до настоящего времени не продемонстрировано. Это открытие открывает новые возможности для будущих исследований использования Cpl-1 в терапии инвазивных пневмококковых инфекций. Было показано, что Cpl-1 может действовать синергетически с Pal, другим литическим ферментом фага [15], и (совсем недавно) с пенициллином или гентамицином [9].Особый интерес представляет синергизм Cpl-1 и пенициллина в отношении высокорезистентного к пенициллину штамма in vitro. Таким образом, в отношении возникающей резистентности комбинированное лечение Cpl-1 с традиционной терапией антибиотиками может быть полезным. Более того, быстрый бактериальный клиренс спинномозговой жидкости с помощью Cpl-1 в синергии с антибиотиками может оказаться полезным, поскольку быстрая стерилизация спинномозговой жидкости была связана с улучшением исхода BM [2]. Насколько нам известно, использование фаговых лизинов для борьбы с бактериальными инфекциями центральной нервной системы никогда не демонстрировалось.

Учитывая появление устойчивых к антибиотикам штаммов, большое внимание уделяется альтернативной антибактериальной терапии. В этом контексте фаговые лизины могут представлять собой альтернативу как для профилактики (например, путем селективного снижения или ликвидации носительства), так и для лечения, обеспечивая быстроту, безопасность и отсутствие резистентности.

Благодарности

Мы благодарим Юрга Куммера (Институт инфекционных заболеваний Бернского университета) за отличную техническую поддержку.

Ссылки

1.,  ,  , и др.

Бактериальный менингит в США в 1995 г.

,

N Engl J Med

,

1997

, vol.

337

 

Группа активного наблюдения

(стр. 

970

6

)2.,  .

Отсроченная стерилизация ликвора и неблагоприятный исход бактериального менингита у новорожденных и детей

,

Педиатрия

,

1989

, том.

83

 (стр. 

161

7

)3., , , и другие.

Инвазивная пневмококковая инфекция, вызванная невакцинными серотипами, среди детей коренных народов Аляски с высоким уровнем охвата 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакциной

297

 (стр. 

1784

92

)4.,  ,  ,  ,  ,  .

Литические ферменты фагов в качестве терапии антибиотикорезистентной инфекции Streptococcus pneumoniae на модели сепсиса у мышей

52

 (стр. 

967

73

)5.,  .

Синергический летальный эффект комбинации фаговых литических ферментов с различной активностью на чувствительные и резистентные к пенициллину штаммы Streptococcus pneumoniae

,

Противомикробные средства Chemother

,

2003

, vol.

47

 (стр. 

375

7

)6.,  ,  .

Фаговый литический фермент Cpl-1 как новый противомикробный препарат для лечения пневмококковой бактериемии

71

 (стр. 

6199

204

)7.,  ,  .

Выделение и характеристика нового бактериофага Cp-1, инфицирующего Streptococcus pneumoniae

,

J Virol

,

1981

, vol.

40

 (стр. 

551

9

)8.,  ,  ,  ,  ,  .

Клонирование, очистка и биохимическая характеристика лизина пневмококкового бактериофага Cp-1

,

J Virol

,

1987

, том.

61

 (стр.

2573

80

)9.,  ,  .

Синергическое уничтожение Streptococcus pneumoniae с помощью литического фермента бактериофага Cpl-1 и пенициллина или гентамицина зависит от уровня резистентности к пенициллину

49

 (стр. 

1225

8

)10.,  ,  ,  ,  .

Терапевтические эффекты лизина бактериофага Cpl-1 против Streptococcus pneumoniae Эндокардит у крыс

,

Противомикробные средства Chemother

,

2005

, vol.

49

 (стр. 

4789

92

)11.,  ,  ,  ,  .

Новая стратегия профилактики среднего отита, вызванного колонизацией Streptococcus pneumoniae

,

PLoS Pathog

,

2007

, vol.

3

стр.

e28

 12.,  ,  ,  .

Профилактика поражения головного мозга небактериолитическим антибиотиком даптомицином при экспериментальном пневмококковом менингите

51

 (стр.

2173

8

)13.,  ,  ,  ,  .

Нейротрофический фактор головного мозга защищает от множественных форм повреждения головного мозга при бактериальном менингите

191

 (стр. 

40

5

)14.,  ,  ,  ,  .

Streptococcus pneumoniae прикрепляются к активированным клеткам человека с помощью рецептора фактора активации тромбоцитов

,

Nature

,

1995

, vol.

377

 (стр.

435

8

)15.,  ,  .

Быстрое уничтожение Streptococcus pneumoniae гидролазой клеточной стенки бактериофага

,

Science

,

2001

, vol.

294

 (стр. 

2170

2

)

© 2008 г. Американского общества инфекционистов

Составление, стабилизация и инкапсуляция бактериофага для фаговой терапии

На фоне глобальной устойчивости к антибиотикам и растущего осознания важности микробиоты человека возродился интерес к потенциальному использованию бактериофагов в терапевтических целях, известному как фаговая терапия .Завершен ряд клинических испытаний фазы I и II фаготерапии, и было показано, что фаги не представляют значительных неблагоприятных проблем с безопасностью. В этих клинических испытаниях использовались простые суспензии фагов без каких-либо составов, и стабильность фагов имела второстепенное значение. Фаги имеют ограниченную стабильность в растворе и претерпевают значительное падение титра фага во время обработки и хранения, что неприемлемо, если фаги должны стать регулируемыми фармацевтическими препаратами, где стабильная дозировка и четко определенные фармакокинетика и фармакодинамика являются de rigueur .Исследования на животных показали, что эффективность результатов фаговой терапии зависит от концентрации фагов (то есть дозы), доставляемых в очаг инфекции, и их способности нацеливаться и убивать бактерии, останавливая рост бактерий и устраняя инфекцию. Кроме того, исследования in vitro и на животных показали важность использования коктейлей фагов, а не препаратов отдельных фагов, для достижения лучших результатов терапии. Снижение концентрации фагов in vivo из-за взаимодействия с антителами хозяина или других механизмов клиренса может потребовать повторного введения фагов или подходов с замедленным высвобождением.Моделирование динамики популяций фагов-бактерий подтверждает эти моменты. Удивительно мало внимания уделялось влиянию состава на результаты фаготерапии, учитывая потребность в коктейлях фагов, где для каждого фага в коктейле может потребоваться значительно отличающийся состав для сохранения достаточно высокой инфекционной дозы.

В этом обзоре в первую очередь рассматриваются клинические потребности и проблемы (полученные в результате обзора ключевых исследований на животных, оценивающих фаговую терапию), связанные с лечением острых и хронических инфекций, а также движущие силы для инкапсуляции фагов.Важным фактором для разработки и инкапсуляции является срок годности и хранение фага для обеспечения воспроизводимых дозировок. Другие движущие силы включают формулировку фага для инкапсуляции в микро- и наночастицы для эффективной доставки, инкапсуляцию в системы, реагирующие на раздражители, для инициированного контролируемого или замедленного высвобождения в целевом месте инфекции.

Написать ответ

Ваш адрес email не будет опубликован.