Многоузловой эндемический зоб связанный с йодной недостаточностью: Эндемический зоб, симптомы, диагностика и лечение | Альфа

Содержание

Диффузный (эндемический) зоб, связанный с йодной недо статочностью (E01.0)


Постоянное недостаточное поступление в организм йода приводит к уменьшению его содержания в ткани щитовидной железы. В результате (для поддержания эутиреоидного состояния) происходит компенсаторное усиление продукции ею менее йодированного, но биологически более активного трийодтиронина (Т3), тогда как синтез тироксина (Т4) — основного гормона, секретируемого щитовидной железой в норме, снижается. 
Секреция тиреотропного гормона (ТТГ) гипофизом в этом случае повышается (механизм отрицательной обратной связи), что приводит к стимуляции функции щитовидной железы и, как следствие, к увеличению ее размеров.
Последовательными стадиями перестройки паренхимы железы при постоянном недостатке йода являются компенсаторная гипертрофия, локальная и диффузная гиперплазияГиперплазия — увеличение числа клеток, внутриклеточных структур, межклеточных волокнистых образований вследствие усиленной функции органа или в результате патологического новообразования ткани.
, а при прогрессировании процесса — необратимая трансформация интра- и интерфолликулярного эпителия в микрофолликулы с дальнейшим образованием узла. 

Стимуляция железы в течение многих лет способствует морфологическим изменениям не только тироцитов, но и ее стромы. К пусковым механизмам струмогенного эффекта дефицита йода относятся его неравномерное распределение в паренхиме железы, а также гиперчувствительность тироцитов к нормальному уровню ТТГ.
Не исключено, что в патогенезе эндемического зоба играют роль и иные механизмы компенсации на различных уровнях — от участия дофамина, норадреналина  и серотонина в регуляции образования тиролиберина  и ТТГ,  до транспорта гормонов, периферической конверсии Т4 в Т3 (в т.ч. в реверсивный, неактивный Т3) и состояния рецепции тиреоидных гормонов на уровне клеток-мишеней.

Предполагают также, что в патогенезе эндемического зоба опосредованно участвуют простагландины Е и F через усиление трофобластических эффектов ТТГ.
Согласно мультифакториальной теории, для формирования эндемического зоба имеют значение генегически обусловленные нарушения интратиреоидного обмена йода и биосинтеза тиреоидных гормонов (дисгормоногенез) поступление в организм так называемых зобогенных соединений (струмогенов) и аутоиммунный компонент.
Поскольку все представители популяции эндемичных по зобу регионов находятся в одинаковых условиях по отношению к зобогенным факторам, а эндемический зоб развивается лишь у части населения, то можно полагать, что щитовидная железа у определенной группы лиц более подвержена неблагоприятным воздействиям окружающей среды и эндогенных факторов вследствие имеющихся интратиреоидных дефектов, т.е. вследствие изначальной, или генетически обусловленной, тиреоидной несостоятельности.


Факторы риска в отношении скрытой генетической предрасположенности к развитию эндемического зоба:
— хроническая интоксикация свинцом, кадмием, оксидами азота, цианидами, нитратами, сернистым ангидридом, сероводородом, бензином, бензолом, ртутью, спиртом, хлорорганическими и фосфорорганическими соединениями, глюкозинолатами, полибромдифенилом;
— пубертатный период;
— беременность;
— климактерический период;
— соматические заболевания.

Эндогенные факторы, способствующие развитию эндемического зоба: врожденные ферментопатии, приводящие к нарушению интратиреоидного обмена йода и дисгормоногенезу.


Помимо экологических и генетических факторов в патогенезе эндемического зоба определенная роль принадлежит струмогенамСтрумогены (зобогены) — вещества, вызывающие рост щитовидной железы и препятствующие синтезу тиреоидных гормонов
. По механизму действия их условно делят на три группы:
1. Факторы, усиливающие дефицит йода в организме и в щитовидной железе.
2. Факторы, затрудняющие синтез тиреоидных гормонов.
3. Факторы, увеличивающие потребность организма и тиреоидных гормонах.
\
Струмогенные вещества содержатся в репе, фасоли, сое, арахисе, цветной капусте, шпинате, тропических плодах манго, маниоки (касавы). Особую опасность струмогены представляют при их длительном употреблении.
К лекарственным средствам, обладающим струмогенным эффектом, относятся мерказолил, производные тиоурацила, сульфаниламиды, этионамид, нитраты, дифенин, пропранолол, кордарон, апренал, димекаин, бензилпенициллин, стрептомицин, эритромицин, левомицетин, циклосерин, которые вызывают нарушение синтеза тиреоидных гормонов или снижение их клеточной рецепции.

Табачный дым содержит в больших количествах тиоцианаты, кадмий и другие струмогены и вещества.


Разрастание паренхимы щитовидной железы при эндемическом зобе в определенной степени зависит от аутоиммунных струмогенных факторов. Значительные изменения в системе клеточного и гуморального иммунитета, неспецифических факторов защиты и иммунных комплексов при эндемическом зобе не выявлены.
Умеренно повышены содержание в крови иммуноглобулинов G, титр антител к тиреоглобулину и комплементарная активность сыворотки крови (в основном при смешанном зобе).
Наследуемый дефект Т-лимфоцитов-супрессоров (дисбаланс между Т-лимфоцитами хелперами и Т-лимфоцитами-супрессорами), который часто обнаруживают при эндемическом зобе, приводит к гиперпродукции особой фракции иммуноглобулинов G, специфически стимулирующей пролиферациюПролиферация — увеличение числа клеток какой-либо ткани вследствие их размножения
паренхимы щитовидной железы, но не влияющей на ее функцию. Повышенный выброс ТТГ способствует увеличению выхода в кровь тиреоглобулина, вызывая тем самым образование аутоантител к нему.

 

Многоузловой (эндемический) зоб, связанный с йодной недостаточностью (взрослые, поликлиника)

МКБ: E01.1

Многоузловой (эндемический) зоб, связанный с йодной недостаточностью (взрослые, поликлиника) — это видимое увеличение щитовидной железы, которое развивается на фоне йододефицита. Вследствие разрастания ткани шея пациента деформируется.


Симптомы многоузлового (эндемический) зоба, связанного с йодной недостаточностью проявляются плохим самочувствием, сонливостью, повышенным артериальным давлением.

В случае подтверждения диагноза многоузловой (эндемический) зоб, связанный с йодной недостаточностью, чтобы узнать как вылечить многоузловой (эндемический) зоб, связанный с йодной недостаточностью, следует обратиться к врачам, которые указаны в стандарте оказания медицинской помощи.

Лечение многоузлового (эндемический) зоба, связанного с йодной недостаточностью у взрослых в данном случае подразумевает прием лекарственных препаратов из стандарта оказания медицинской помощи и согласуется с Вашим лечащим врачом.

 

Информация предоставлена на основании приказа Министерства здравоохранения РФ от 9 ноября 2012 г. N 692н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при нетоксическом зобе»

Biogenom показывает все мероприятия для подтверждения диагноза, которые указаны в стандартах Минздрава РФ.

Точный список мероприятий может определить только Ваш лечащий врач.

Диагностика заболевания

Получите персональную консультацию врача по Вашему состоянию здоровья.

Для диагностики заболевания проводят следующие мероприятия:

Функциональные исследования

  • Регистрация электрокардиограммы
  • Ультразвуковое исследование щитовидной железы и паращитовидных желез
  • Биопсия щитовидной или паращитовидной железы под контролем ультразвукового исследования
  • Дуплексное сканирование сосудов щитовидной железы
  • Компьютерная томография органов грудной полости
  • Ларингоскопия
  • Магнитно-резонансная томография органов грудной клетки
  • Магнитно-резонансная томография средостения
  • Магнитно-резонансная томография шеи
  • Пункция лимфатического узла под контролем ультразвукового исследования
  • Рентгенография гортани и трахеи
  • Рентгенография легких
  • Рентгеноскопия пищевода с контрастным веществом
  • Сцинтиграфия щитовидной железы
  • Цитологическое исследование препарата тканей лимфоузла

Лабораторные исследования

  • Анализ крови биохимический общетерапевтический
  • Исследование тиреотропина сыворотки крови
  • Общий (клинический) анализ крови развернутый
  • Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза)
  • Цитологическое исследование препарата тканей щитовидной железы
  • Исследование антител к тиреопероксидазе в крови
  • Исследование антител к тироглобулину в сыворотке крови
  • Исследование уровня ионизированного кальция в крови
  • Исследование уровня кальцитонина в крови
  • Исследование уровня свободного тироксина (T4) сыворотки крови
  • Исследование уровня свободного трийодтиронина (T3) в сыворотке крови

К каким специалистам следует обращаться

  • Прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный
  • Прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога повторный
  • Прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный
  • Прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога повторный
  • Прием (осмотр, консультация) врача-терапевта первичный
  • Прием (осмотр, консультация) врача-хирурга первичный
  • Прием (осмотр, консультация) врача-хирурга повторный

Лечение заболевания

Для лечения заболевания используются следующие группы лекарственных препаратов:

Гормоны щитовидной железы

  • Левотироксин натрия (L-Тироксин, L-Тироксин 150 Берлин-Хеми, L-Тироксин 50 Берлин-Хеми)

Препараты йода

  • Калия йодид (Йодбаланс, Йодомарин 100, Микройодид 200)

Окончательный перечень функциональных и лабораторных исследований, консультаций врачей, а также лекарственная терапия определяются лечащим врачом.

Эндемический зоб — причины, симптомы и диагностика, показания для обращения к врачу

Акция! Скидка 20% на первичный прием врача для новых пациентов клиники по промокоду «ПЕРВЫЙ20».

Проверьте щитовидную железу – такую рекомендацию часто дают врачи самых разных специальностей. Бесплодие, лишний вес, угревая сыпь, одышка и тремор рук, бессонница и повышенная тревожность – далеко не полный перечень жалоб, которые могут быть связаны с работой щитовидной железы. А рекомендации врачей имеют под собой основание – эта железа играет важную роль в работе всей эндокринной системы, а частота случаев ее заболеваний неуклонно растет. Новообразования и сбои в ее работе есть у половины всех людей к 50-ти годам. Сказались Чернобыльская катастрофа, общее ухудшение экологии, недостаток йода в рационе, особенности региона проживания и другие факторы.

Распространенное заболевание – эндемический зоб. Рассмотрим подробней его причины и особенности.

Что такое эндемический зоб

Нормальный размер щитовидной железы у взрослого человека в среднем: у женщин до 18 см3 и до 25 см3 у мужчин. При ее превышении этих размеров, говорят о зобе. Название произошло от того, что увеличенная в объеме шея напоминает зоб у птиц.

Эндемический зоб – это патологическое увеличение щитовидной железы в размерах, появившееся на фоне недостаточного употребления йода. Нашему организму необходимо ежедневно 100-250 мкг йода. Мы получаем его с едой, водой и воздухом. Однако есть регионы, где есть дефицит йода. Местность считается эндемической, при уровне развития зоба более чем у 10% жителей. К таким районам относятся практически все регионы кроме прибрежных областей. В группе риска и регионы в центральной части станы, которые пострадали от Чернобыльской катастрофы с высокой степенью заражения. Рост опухолей щитовидки может происходить на фоне накопления радиоактивного йода при общем йододефиците.

В мире в таких условиях живет около 1,5-2 миллиардов человек. Частота случаев появления зоба увеличилась за последние годы примерно на 6%, каждый пятый (или даже четвертый по расчетам ВОЗ) человек в мире имеет это заболевание. Женщины болеют чаще из-за увеличения потребности в гормонах щитовидки в пубертатный период, при беременности и лактации.

Виды зоба щитовидной железы

Заболевание классифицируют по разным признакам.

В зависимости от особенностей поражения:

  • Узловой зоб – появление одного или нескольких узлов внутри органа. Новообразования могут быть связанные между собой или нет, доброкачественного или злокачественного характера, а также могут быть токсическими.
  • Диффузный эндемический зоб – равномерное разрастание всей железы. Сохраняется ее однородная структура, в ней нет узлов, кист, уплотнений.
  • Зоб смешанного типа – узлы при общем увеличении щитовидки.

По степени нарушения работы щитовидки различают зоб:

  • Эутиреоидный – наиболее распространенный вариант, когда степень йододефицита незначительная, а гормоны производятся в достаточном количестве, несмотря на увеличение железы.
  • Гипотиреоидный – сопровождается снижением количества вырабатываемых гормонов.
  • Гипертиреоидный – избыток гормонов. Наиболее редкая форма.

Степени эндемического зоба

По тому насколько увеличена железа и интенсивно проявляются симптомы, выделяют:

  • 0. Орган еще не увеличен, заметных симптомов нет.
  • 1. Орган незначительно увеличен, это ощущается при глотании и пальпации по время глотания (ощупывании).
  • 2. Железа легко определяется пальпацией.

Чем опасен зоб

Даже если щитовидная железа увеличилась по физиологическим причинам (недостаточное содержание йода в пище и воде), в ней нет злокачественного перерождения клеток, то нельзя считать зоб полностью безопасным состоянием. Он может влиять на здоровье, нарушая нормальную работу железы.

Йод имеет особое значение – он содержится в гормонах тироксине (Т4) и трийодтиронине (ТЗ). При его дефиците снижается их выработка, и это не единственное последствие.

Йододефицит может оказывать влияние на здоровье:

  • Снижение на 15% коэффициента интеллектуального развития IQ, ухудшение умственной деятельности вплоть до слабоумия у детей.
  • Патологии нервной системы.
  • Гипотериоз или тиреотоксикоз.
  • Бесплодие, ухудшение половой функции.
  • Одутловатость и заметная деформация шеи.
  • Сиплый голос, трудности с дыханием, из-за сдавливания голосовых связок и горла.

Лечить зоб нужно, даже если это доброкачественное состояние.

Эндемический зоб доставляет немало дискомфорта больному. Сбои в работе щитовидной железы часто провоцируют нарушение гормонального фона. Из-за этого появляются раздражительность, головокружение, увеличение массы тела и большое количество других неприятных симптомов. Терпеть все это нет ни малейшей необходимости. В Кутузовском лечебно-диагностическом центре успешно лечат заболевания щитовидной железы, в том числе и эндемический зоб.

Болезнь не только доставляет неприятные ощущения, но представляет опасность для человека. Лучше при первых симптомах обратиться к специалистам и устранить проблему в зародыше.

Профилактические ежегодные обследования состояния щитовидной железы — отличный способ избежать болезни.

Записывайтесь на прием в клинику, если появились признаки болезни или когда пришло время очередного обследования.

Причины

Основная причина эндемического зоба – нехватка йода. В 90-95% именно это становится важнейшим фактором появления зоба. С физиологической точки зрения объяснить это можно тем, что в органе включается механизм компенсации. Железа растет, чтобы захватить больше необходимого ей микроэлемента и синтезировать гормоны на прежнем уровне.

Дефицит йода может быть:

  • Абсолютным – организм не получает его в достаточном количестве с продуктами питания и водой. Это типично для эндемичной среды обитания или при несбалансированном питании, когда в рационе недостаточно рыбы и морепродуктов, мяса, круп (рекордсмены по йоду – гречневая и овсяная каши).
  • Относительным – микроэлемент не усваивается из-за приема ряда лекарств, сбоев в работе щитовидки или других заболеваний.

Другие возможные причины эндемического зоба:

  • Врожденная предрасположенность из-за мутаций определенных генов.
  • Регион проживания – на развитие зоба влияет увеличенное содержание нитратов, кальция и некоторых других элементов в воде, которые ухудшают усваивание йода. Также синтез гормонов может снизиться от нехватки меди, марганца, селена и других минералов.
  • Ослабленный иммунитет, который приводит к тому, что иммунная система вырабатывает антитела против своей же щитовидной железы.

Симптомы

На ранних стадиях заметного влияния на самочувствие пациенты не замечают. Настораживающие признаки могут беспокоить после физической нагрузки.

С ростом железы появляются характерные симптомы эндемического зоба:

  • Ком в горле, который затрудняет дыхание, особенно лежа.
  • Кашель, который не лечится и длительное время не проходит.
  • Осиплость голоса.
  • Нарушения кровообращения из-за сдавливания сосудов.

У женщин наблюдается взаимосвязь с работой репродуктивной системы – нарушается менструальный цикл, не наступает беременность, выкидыши, могут развиваться опухоли в матке и груди.

У детей с таким диагнозом есть заметное отставание от сверстников в росте и умственном развитии, слабый иммунитет, патологии костной ткани

При подобных симптомах врачи порекомендуют пациенту проконсультироваться у эндокринолога и обследовать щитовидную железу.

Диагностика

Первое исследование, необходимое при проблемах со щитовидной железой — это УЗИ. В Кутузовском лечебно-диагностическом центре используется современный аппарат с высоким разрешением. Благодаря этому нашим специалистам удается детально изучить орган и заметить даже малейшие изменения в структуре тканей.

Также мы проведем лабораторные исследования. У нас есть все необходимое для полноценного и качественного обследования состояния органа. Наши специалисты имеют огромный опыт работы с данной патологией, подбирают оптимально подходящее лечение для каждого пациента. Приходите на обследование щитовидной железы в Кутузовский ЛДЦ. Доверьте свое здоровье высококлассным специалистам, неравнодушным к своим пациентам.

Диагностика эндемического зоба включает в себя комплекс мер:

  • Лабораторные анализы:
    • Крови – общий и гормональное исследование.
  • Обследования:
    • УЗИ щитовидной железы – распространенный и безопасный метод для визуализации железистой ткани и окружающих ее соседних структур. УЗ-обследование покажет размеры органа, его структуру, участки с патологиями. УЗИ метод достаточно информативен, чтобы определить эндемический зоб первой степени.
    • Сцинтиграфия – радиоизотопное сканирования.
    • Рентгенография или КТ области шеи, чтобы оценить есть степень сжатия соседних структур.

Что именно понадобится, решает врач индивидуально по результатам осмотра, клинической картине и предварительному диагнозу.

Лечение

Методы лечения эндемического зоба отличаются в зависимости от его вида, степени и причины.

Если щитовидная железа работает нормально, а опухоль не слишком большая, то может быть достаточно коррекции рациона и курса йодсодержащих препаратов.

Рекомендуется увеличить присутствие в рационе таких продуктов, как:

  • Рыба и морепродукты, морская капуста.
  • Фейхоа, черноплодная рябина, черника, крыжовник, черная смородина, инжир, хурма.
  • Овощи – морковь, капуста, тыква, свекла.
  • Кисломолочные продукты, творог.
  • Орехи и семечки.
  • Сухофрукты.
  • Отвар шиповника.
  • Природная минеральная вода.

Если функциональность железы нарушена, необходима гормонозаместительная терапия. Вид и дозировку препарата, длительность курса прописывает эндокринолог. Как правило, терапия назначается на длительное время, а бесконтрольный прием гормональных препаратов может негативно повлиять на другие органы, поэтому пациенту необходимы периодические обследования.

Уделяют внимание поиску и коррекции первопричины заболевания. Если этого не сделать, то избавиться от зоба, отменить прием гормонов будет невозможно.

Если железа разрослась так, что сдавливает пищевод, дыхательные пути или опухоль оказалась злокачественной, железу (или ее часть) удаляют хирургическим путем.

Эндемический зоб имеет благоприятный прогноз в 90% случаев при своевременно принятых мерах.

Профилактика

Профилактические меры назначаются индивидуально после обследования. Бесконтрольно долго применять йод нельзя – опасна, как его недостаточность, так и переизбыток.

Профилактика – это здоровый образ жизни, правильное питание, отказ от вредных привычек и регулярные профилактические осмотры. Практически в любую из комплексных программ нашей клиники входит базовое обследование щитовидной железы.

Приглашаем пройти комплексные обследования всего организма или прицельную диагностику щитовидной железы в ЛДЦ «Кутузовский». Это экспресс программа с быстрым, но полноценным обследованием.

 


 

 

Цены

 

Название

Цена

Прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный 2 200 ₽
Прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога повторный 1 900 ₽

Публикацию проверил:

E01.0 — Диффузный (эндемический) зоб, связанный с йодной недостаточностью

L-Тироксин

Таб. 50 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛСР-000295/10 от 25.01.10 Дата перерегистрации: 05.03.19

Таб. 100 мкг: 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 250, 300, 400, 500, 3000, 4000 или 5000 шт.

рег. №: ЛСР-000295/10 от 25.01.10 Дата перерегистрации: 05.03.19
L-ТИРОКСИН БЕРЛИН-ХЕМИ

Таб. 50 мкг: 25, 50 или 100 шт.

рег. №: П N008963 от 28.02.11

Таб. 75 мкг: 25, 50 или 100 шт.

рег. №: ЛСР-001294/08 от 28.02.08

Таб. 100 мкг: 25, 50 или 100 шт.

рег. №: П N008964 от 28.02.11

Таб. 125 мкг: 25, 50 или 100 шт.

рег. №: ЛСР-001807/08 от 17.03.08

Таб. 150 мкг: 25, 50 или 100 шт.

рег. №: ЛСР-001484/08 от 14.03.08
Баготирокс

Таб. 50 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛС-000457 от 21.06.10 Дата перерегистрации: 18.05.12

Таб. 100 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛС-000457 от 21.06.10 Дата перерегистрации: 18.05.12

Таб. 150 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛС-000457 от 21.06.10 Дата перерегистрации: 18.05.12
ПИТ Винцентка

Вода минеральная природная питьевая лечебная: бутылки 0.7 л

рег. №: RU.77.99.19.006.E. 012333.12.14 от 15.12.14
Произведено: VINCENTKA (Чешская Республика)
Йодбаланс®

Таб. 100 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N012281/01 от 04.05.10 Дата перерегистрации: 26.11.19
Йодбаланс®

Таб. 200 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N012281/01 от 04.05.10 Дата перерегистрации: 26.11.19
Йодомарин® 100

Таб. 100 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N013943/01 от 18.07.07
Йодомарин® 100

Таб. 100 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N013943/01 от 18.07.07
Йодомарин® 200

Таб. 200 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N014123/01 от 07.09.07
Йодомарин® 200

Таб. 200 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N014123/01 от 07.09.07
Калия йодид

Таб. 100 мкг: 10, 20, 30 или 50 шт.

рег. №: ЛСР-001748/09 от 10.03.09
Калия йодид

Таб. 100 мкг: 10, 20, 30, 40, 50 или 100 шт.

рег. №: Р N003537/01 от 31.08.09
Калия йодид

Таб. 100 мкг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 210, 240, 250, 270, 300, 350, 400, 450 или 500 шт.

рег. №: ЛП-002954 от 10.04.15
Произведено: ОЗОН (Россия)
Калия йодид

Таб. 125 мг: 10, 20, 30 или 50 шт.

рег. №: ЛСР-002519/07 от 31.08.07
Калия йодид

Таб. 125 мг: 10, 50, 100 или 1000 шт.

рег. №: Р N003432/01 от 09.06.09
Калия йодид

Таб. 200 мкг: 10, 20, 30 или 50 шт.

рег. №: ЛСР-001748/09 от 10.03.09
Калия йодид

Таб. 200 мкг: 10, 20, 30, 40, 50 или 100 шт.

рег. №: Р N003537/01 от 31.08.09
Калия йодид

Таб. 200 мкг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 210, 240, 250, 270, 300, 350, 400, 450 или 500 шт.

рег. №: ЛП-002954 от 10.04.15
Произведено: ОЗОН (Россия)
Калия йодид

Таб. 40 мг: 10, 50, 100, 1000, 5000 или 10000 шт.

рег. №: Р N003432/01 от 09.06.09
Калия йодид Реневал

Таб. 100 мкг: 56 или 112 шт.

рег. №: ЛП-000588 от 21.09.11 Дата перерегистрации: 20.06.18
Калия йодид Реневал

Таб. 200 мкг: 56 или 112 шт.

рег. №: ЛП-000588 от 21.09.11 Дата перерегистрации: 20.06.18
Микройодид 100®

Таб. 100 мкг: 50, 100, 150 или 200 шт.

рег. №: Р N003490/01 от 21.05.09 Дата перерегистрации: 09.02.15
Микройодид 200

Таб. 200 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛП-002282 от 23.10.13
Эутирокс®

Таб. 25 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N015039/01 от 21.11.08

Таб. 50 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N015039/01 от 21.11.08

Таб. 75 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N015039/01 от 21.11.08

Таб. 88 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛП-000910 от 18.10.11 Дата перерегистрации: 19.10.16

Таб. 100 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N015039/01 от 21.11.08

Таб. 112 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛП-000910 от 18.10.11 Дата перерегистрации: 19.10.16

Таб. 125 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N015039/01 от 21.11.08

Таб. 137 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛП-000910 от 18.10.11 Дата перерегистрации: 19.10.16

Таб. 150 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N015039/01 от 21.11.08
Йод Витрум

Таб., покр. пленочной оболочкой 100 мкг: 48, 60, 96 или 120 шт.

рег. №: ЛСР-006273/08 от 06.08.08
Йод Витрум

Таб., покр. пленочной оболочкой 200 мкг: 48, 60, 96 или 120 шт.

рег. №: ЛСР-006273/08 от 06.08.08
Йод Витрум для детей

Таб. жевательные 100 мкг: 30, 45, 90, 120 или 150 шт.

рег. №: ЛСР-001042/09 от 12.02.09
Йодандин

Таб. 100 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛС-001255 от 10.02.06
Йодандин

Таб. 200 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛС-001255 от 10.02.06
Йодид 100

Таб. 100 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N012281/01-2000 от 28.09.00
Йодид 200

Таб. 200 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N012280/01-2000 от 28.09.00
ЙОДОКОМБ®

Таб. 50 мкг+150 мкг: 50, 100, 125 или 250 шт.

рег. №: ЛСР-005604/09 от 13.07.09

Таб. 75 мкг+150 мкг: 50, 100, 125 или 250 шт.

рег. №: ЛСР-005605/09 от 13.07.09
Йодтирокс®

Таб. 100 мкг+131 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛС-001600 от 31.03.11
Калия йодида таблетки

Таб. 40 мг: 10, 50 или 100 шт.

рег. №: 70/626/3 от 28.09.70
Микройодид

Таб. 100 мкг: 50 или 100 шт.

рег. №: Р N003490/01 от 21.05.09 Дата перерегистрации: 18.05.12

Диффузный (эндемический) зоб, связанный с йодной недостаточностью (Диффузный нетоксический зоб)

ДИФФУЗНЫЙ (ЭНДЕМИЧЕСКИЙ) ЗОБ, СВЯЗАННЫЙ С ЙОДНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ (Диффузный нетоксический зоб)

Шифр МКБ-10: E01.0.

 

Название услуг

Назначение

 

Показания

кратность (в год)

Консультации специалистов

эндокринолог**

+

1 раз в 3 месяца

Лабораторные исследования

Т3,Т4, ТТГ ***

±

1 раз в 6 мес

Антитела к ТПО***

±

1 раз в 6 мес

Общий анализ крови*

+

1 раз в 3 мес

Рефлексометрия***

+

1 раз в 3 мес

УЗИ ЩЖ**

+

1 раз в 3 мес

Биопсия ЩЖ***

±

±

электрокардиография**

+

1 раз в 6 мес

Т3,Т4, ТТГ ***

±

1 раз в 6 мес

Антитела к ТПО***

±

1 раз в 6 мес

Общий анализ крови*

+

1 раз в 3 мес

Рефлексометрия***

+

1 раз в 3 мес

УЗИ ЩЖ**

+

1 раз в 3 мес

Биопсия ЩЖ***

±

±

электрокардиография**

+

1 раз в 6 мес

Методы лечения

Консервативное лечение**

±

±

 

Фармакотерапия

 

Наименование группы препаратов

Препараты йода — *

Гормоны щитовидной железы — **

Симптоматическое лечение*

 

Исход лечения

 

Нормализация объема щитовидной железы

 

Примечание:

* проводится на уровне СВП, ЦРБ/ЦГБ и специализированных мед.учреждений

** проводится на уровне ЦРБ/ЦГБ и специализированных мед.учреждений

*** проводится на уровне специализированных мед.учреждений

± – по показаниям

+ – проводится обязательно

 

 


МКБ-10 код E01.1 | Многоузловой (эндемический) зоб, связанный с йодной недостаточностью

ICD-10

ICD-10 is the 10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD), a medical classification list by the World Health Organization (WHO).

It contains codes for diseases, signs and symptoms, abnormal findings, complaints, social circumstances, and external causes of injury or diseases.

ATC

The Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System is used for the classification of active ingredients of drugs according to the organ or system on which they act and their therapeutic, pharmacological and chemical properties.

It is controlled by the World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC).

DDD

The defined daily dose (DDD) is a statistical measure of drug consumption, defined by the World Health Organization (WHO).

It is used to standardize the comparison of drug usage between different drugs or between different health care environments.

Болезни щитовидной железы, связанные с йодной недостаточностью

Болезни щитовидной железы, связанные с йодной недостаточностью — Лечение в санатории Усть-Качка Пермский край Мы заботимся о наших гостях и принимаем меры по борьбе с распространением вируса COVID-19. Мы заботимся о безопасности наших гостей. Подробнее

Появление такой болезни может быть обусловлено наследственностью, употреблением грязной воды, нехваткой некоторых элементов, инфекциями и прочим.

Основу лечения эндемического зоба в санатории «Усть-Качка» составляет медикаментозная терапия в комплексе с сероводородными или бромйодными процедурами. Также больному подбирается диета, проводятся занятия по лечебной физкультуре, прописывается употребление минеральной воды «Усть-Качкинская» в зависимости от кислотности желудочного сока.

Противопоказания:

  • Тиреотоксикоз тяжелой степени, а также с выраженными осложнениями (тиреотоксическое сердце и др.).
  • Сахарный диабет в стадии декомпенсации, с кетоацидозом, с симптомами прекоматозного состояния, а также при лабильном течении (частые гипогликемические состояния).
  • Эндокринное ожирение органического генеза (опухоли эндокринных желез) и любые формы ожирения IV степени при недостаточности кровообращения выше II А ст.
  • Узловой зоб
  • Общие противопоказания, исключающие направление больных на курорты.

Результаты лечения

Санаторий гарантирует скорейшее восстановление клиента, при соблюдении всех рекомендаций. Терапия и общеукрепляющие процедуры помогут восстановить функционирование эндокринной системы и вернуть работоспособность щитовидной железе. Восстановление баланса йода в организме улучшит и общее состояние больного.

Последствия отсутствия лечения

Игнорирование лечение может привести к неоправданному снижению массы тела, синдрому «выступающих» глаз, к изменениям в нервной системе. Человек становится раздражительным, неадекватно реагирует на привычные жизненные ситуации. У женщин наблюдается нарушение менструального цикла.

Нормальный рост и развитие человека зависит от правильного функционирования эндокринной системы, в частности от работы щитовидной железы. Хронический дефицит йода приводит к разрастанию ткани щитовидной железы (образованию зоба) и изменению её функционирования. Эндемический зоб — увеличение щитовидной железы, связанное с дефицитом йода в пище, воде, воздухе.

Санаторно-курортные программы

Санаторно-курортное лечение (взрослые)

от 11 до 21 дня

Уменьшение или ликвидация клинических проявлений заболевания, улучшение самочувствия.

Многоузловой зоб – обзор

Нетоксический многоузловой зоб

Многоузловой зоб возникает с течением времени, так как эпизоды рецидивирующей гиперплазии и инволюции сочетаются, что приводит к более неравномерному увеличению щитовидной железы. Почти все случаи простого зоба, которые присутствовали в течение длительного времени, трансформируются в многоузловой зоб. Они вызывают чрезмерное увеличение щитовидной железы. Нетоксический зоб часто ошибочно принимают за новообразования. Поскольку они развиваются из простого зоба, они также встречаются в эндемических и спорадических формах.Они также имеют одинаковое распределение между самками и самцами и, возможно, одинаковое происхождение. Однако они поражают пожилых людей, поскольку являются поздними осложнениями. В различных популяциях многоузловой зоб или узловое увеличение щитовидной железы поражают до 12% взрослых.

Многоузловой зоб, как полагают, возникает из-за различий в фолликулярных клетках, их реакции на трофические гормоны и другие стимулы. Некоторые клетки в фолликуле могут иметь преимущество в росте. Это может быть связано с внутренними генетическими аномалиями, подобными тем, которые вызывают аденомы.Следовательно, эти клетки могут образовывать клоны пролиферирующих клеток. Это может быть связано с образованием узелка с продолжающимся автономным ростом, но без внешнего стимула.

Первичные факторы, вызывающие нетоксический многоузловой зоб, включают функциональную гетерогенность нормальных фолликулярных клеток. Вероятно, это связано с генетикой и приобретением новых наследственных факторов от реплицирующихся эпителиальных клеток. Важным фактором является женский пол. Также могут быть дополнительные функциональные и структурные аномалии по мере увеличения размера зоба.Вторичные причинные факторы включают повышенный уровень ТТГ, эндогенные (гендерные) факторы, некоторые лекарственные препараты, курение, стресс и эффекты ИФР-1 и других стимуляторов щитовидной железы.

Поликлональные и моноклональные узлы существуют одновременно в многоузловом зобе. Моноклональные узелки могли развиться из-за приобретения генетической аномалии, которая способствует их росту. Активирующие мутации, влияющие на белки ТТГ-сигнального пути, были выявлены как подгруппа автономных узлов щитовидной железы.Неравномерная гиперплазия фолликулов, образование новых фолликулов и накопление коллоидов вызывают физический стресс, который может привести к разрыву фолликулов и сосудов, а также к более крупным кровоизлияниям, рубцеванию и иногда к кальцификации. Рубцевание вызывает появление узелков, которые могут быть более заметными за счет ранее существовавшего стромального каркаса железы.

Многоузловой зоб может весить более 2000 г. Они многодольчатые и асимметрично увеличены в самых разных формах. Одна доля может быть вовлечена обширно, а другая нет.Это вызывает боковое давление на пищевод, трахею и другие срединные структуры. Иногда зоб увеличивается за ключицами и грудиной, образуя внутригрудной или провисающий зоб . Реже большая часть зоба скрыта за пищеводом и трахеей. Иногда сильно увеличивается только один узелок, из-за чего создается впечатление, что присутствует только один узелок. При разрезе щитовидной железы обнаруживаются узелки неправильной формы, заполненные различным количеством коллоида коричневого и студенистого цвета (рис.4.5). При хронических поражениях обнаруживаются участки кальцификации, кистозные изменения, фиброз и кровоизлияния. Микроскопически обнаруживаются богатые коллоидом фолликулы, выстланные плоским неактивным эпителием, с участками фолликулярной гиперплазии . Часто возникают дегенеративные изменения из-за физических нагрузок. Отличие многоузлового зоба от фолликулярных новообразований состоит в том, что многоузловой зоб не имеет выраженной капсулы между гиперпластическими узлами и остаточной, сдавленной паренхимой.

Рисунок 4.5. (A) поперечное сечение зоба и (B) гистология зоба.

Первичные клинические признаки обусловлены масс-эффектом , включая обструкцию дыхательных путей, сдавление крупных сосудов шеи и верхней части грудной клетки и дисфагию. Поражение этих сосудов называется синдромом верхней полой вены . Большинство больных находятся в эутиреоидном состоянии или имеют субклинический гипертиреоз, который проявляется только снижением уровня ТТГ. Однако у значительного меньшинства пациентов с автономным узлом разовьется длительный зоб и гипертиреоз.Это известно как токсический многоузловой зоб .

Эндемический зоб и эндемические заболевания щитовидной железы

Твердо установлена ​​первичная роль дефицита йода в зобогенезе, а также в профилактике и лечении эндемического зоба с помощью добавок йода. К сожалению, реализация программ йодной профилактики столкнулась со значительными техническими и социально-экономическими трудностями. Кроме того, отсутствие знаний о некоторых других причинных факторах эндемического зоба не позволило разработать соответствующие меры для его полной ликвидации в тех районах, где зоб сохраняется, несмотря на длительную и адекватную йодную терапию.В настоящее время не менее 5% населения земного шара имеют зоб и связанные с ним расстройства, в результате чего общественное здравоохранение и социально-экономические проблемы приобретают огромные масштабы. Семьдесят пять процентов людей с зобом живут в менее развитых странах, где распространен дефицит йода. Распространенность зоба более 50% и наибольшая частота тяжелых случаев йододефицитных заболеваний, а именно кретинизма, врожденного гипотиреоза, различных степеней нарушения роста и психического развития, отмечаются в эндемичных районах с крайним йододефицитом.Зобы обычно многоузловые и очень больших размеров, иногда с признаками сдавления, требующими хирургического вмешательства. Частота рецидивов достигает 25-30%, а вторая операция составляет 16% всех тиреоидэктомий. К сожалению, большинство этих зобов возникают в районах с крайне ограниченными медицинскими и хирургическими возможностями. Двадцать пять процентов людей с зобом живут в более развитых странах, где зоб продолжает возникать в определенных районах, несмотря на йодную профилактику. Зоб с дефицитом йода связан с аутоиммунным тиреоидитом, гипотиреозом, гипертиреозом и карциномой щитовидной железы.Зоб имеет большое хирургическое значение в эндемичных по йоду районах и, в меньшей степени, в неэндемичных районах, где его называют «спорадическим» зобом. Частота рецидивов йододефицитного зоба после тиреоидэктомии составляет 10-19%. Поскольку большинство этих зобов развиваются за счет иных механизмов, чем повышение стимуляции тиреотропином (ТТГ), лечение супрессивными дозами L-тироксина неэффективно и из-за возможных осложнений не рекомендуется. Хотя гипертиреоз Грейвса не связан напрямую с эндемическим зобом, он неблагоприятно связан с приемом внутрь или введением йода.В настоящее время болезнь Грейвса лечат 131I или антитиреоидными препаратами более чем в 90% случаев. Уровень заболеваемости папиллярной, фолликулярной и анапластической карциномой щитовидной железы, по-видимому, связан с эндемическим зобом и приемом йода, при этом практически во всех этих случаях требуется хирургическое вмешательство.

Эндемический зоб – обзор

Развитие плода

Тяжелый эндемический зоб и кретинизм наблюдаются в регионах с дефицитом йода.Связь между ID и кретинизмом была подтверждена в 1966 г. после испытания в Папуа-Новой Гвинее. Йодированное масло вводили населению со снижением заболеваемости кретинизмом и зобом в группе, получавшей лечение, когда добавки вводились до наступления беременности [3,4,28].

Питание матери I и Т4 имеют решающее значение на протяжении всего периода беременности. Даже после того, как щитовидная железа плода начинает вырабатывать ТГ, вклад матери в Т4 по-прежнему имеет решающее значение. При рождении материнский Т4 составляет от 20% до 50% Т4, измеренного в пуповинной крови.После рождения материнский I, переносимый NIS в молоко, имеет решающее значение для развития новорожденного [4]. рекомендации по потреблению йода во время лактации основаны на суточной потребности женщины плюс количество йода, которое теряется с грудным молоком [3,5].

Рецепторы гормонов щитовидной железы присутствуют в головном мозге плода к девяти неделям, что делает развитие центральной нервной системы (ЦНС) чувствительным к дефициту ТГ уже в первом триместре. ТГ играют критическую роль в ЦНС плода и новорожденного, влияя на миграцию нейронов, дифференцировку, миелинизацию и синаптогенез.Развитие коры головного мозга, улитки и базальных ганглиев в течение первого триместра беременности зависит от гормонов щитовидной железы. Они также необходимы для роста и дифференцировки мозга в третьем триместре (см. рис. 41.5) [3,4,17,23].

Рисунок 41.5. ТГ в развитии человека и влияние ИД и материнского гипотиреоза на развитие плода. Синие стрелки (серые в печатных версиях) указывают время развития определенных областей мозга и особенностей тела, которые зависят от адекватного уровня Т4 и могут быть затронуты низким уровнем Т4 в указанный срок беременности.Как видно из красных полос (темно-серых в печатных версиях), время дефицита будет влиять на клинический исход.

Источник: воспроизведено из Ref. [4].

До начала функции щитовидной железы плода материнский ТГ имеет решающее значение для развития плода и обеспечивается через плацентарные сосуды. Ранние эффекты дефицита йода у плода связаны со сниженным переносом Т4 от матери до начала продукции ТГ плода [4,17,23].

У человека морфогенез щитовидной железы завершается к 7 неделе беременности.Экспрессия NIS является лимитирующим этапом терминальной дифференцировки и начала функции щитовидной железы. Щитовидная железа считается полностью дифференцированной на 11-й неделе беременности, когда фолликулярные клетки полностью поляризуются, формируются фолликулы и щитовидная железа плода начинает поглощать I и синтезировать ТГ [4,17].

Последствия ИД во время беременности зависят от сроков и тяжести гипотиреоза. Недостаточность TH может вызвать серьезные дефекты развития нервной системы, наиболее серьезным из которых является кретинизм.Однако даже небольшое снижение выработки Т4 у матери во время беременности может ухудшить когнитивное развитие новорожденного и привести к снижению IQ [3,4,17,28].

Тяжелая форма ИД внутриутробного развития вызывает кретинизм, который бывает двух форм в зависимости от сроков дефицита йода в период внутриутробного развития: неврологическая (ранее) и микседематозная (позднее). Во всем мире неврологический кретинизм является наиболее распространенным подтипом. Клинические признаки неврологического кретинизма включают умственную отсталость, дефекты слуха и речи, косоглазие, нарушение произвольной двигательной активности, проявляющееся спастической диплегией или парезом нижних конечностей, нарушениями осанки со спастической походкой и атаксией.Дети обычно находятся в эутиреоидном состоянии, но в некоторых случаях у них может развиться зоб и гипотиреоз [3–5,17].

При микседематозном кретинизме: гипотиреоз, связанный с карликовостью, микседема, сухость, утолщение кожи, редкость волос и ногтей, низкий хриплый голос, задержка полового развития, задержка созревания частей тела, задержка скелета, слабость мышц живота, нарушение функции кишечника, и замедление сухожильных рефлексов. Типичное лицо с широко расставленными глазами, седловидной деформацией носа с задержкой формирования назоорбитальных конфигураций, атрофией нижней челюсти, утолщением губ [3,4,17].

Лечение йодом во время беременности в регионах с тяжелым дефицитом йода приводит к лучшим показателям психомоторного развития и более высоким показателям IQ у потомства по сравнению с плацебо [3,23].

Как щитовидная железа, так и гормон роста (GH) необходимы для роста и развития даже во время внутриутробного развития. Гормон щитовидной железы необходим для нормальной экспрессии ГР in vitro и in vivo, а в исследованиях на животных ТГ способствует секреции ГР и модулирует его действие на рецептор. Гормон щитовидной железы также напрямую влияет на эпифизарный рост, созревание костей и рост [3,17].

Было обнаружено, что добавки с йодом положительно влияют на антропометрические показатели при рождении и снижают младенческую смертность. Восполнение запасов беременных женщин с тяжелым дефицитом йода в Китае улучшило окружность головы и уменьшило микроцефалию. В районе Алжира с эндемическим зобом введение йода до зачатия и в течение первого триместра увеличило массу плаценты и массу тела при рождении. В Испании было замечено, что у женщин с дефицитом йода повышен риск рождения маловесного для гестационного возраста ребенка [3,17].

Выживаемость младенцев улучшается у женщин, у которых ДЗ корректируется до или во время беременности, как видно после добавления йодата калия в поливную воду в районах ДЗ Китая. Исследования, проведенные в Индонезии, показывают, что выживаемость младенцев также может быть улучшена за счет добавления йода в период новорожденности. Использование йодированной соли также было связано с более низкой распространенностью недоедания и смертности среди новорожденных, младенцев и детей в возрасте до 5 лет [3,17].

Плод и новорожденный уязвимы к избытку йода.Щитовидная железа плода не приобретает способности подавлять острый эффект Вольфа-Чайкова примерно до 36 недель беременности. Чрезмерное потребление йода матерью может вызвать зоб новорожденных и гипотиреоз. Было высказано предположение, что щитовидная железа плода более чувствительна к ингибирующему действию йода. Верхний предел допустимого потребления йода во время беременности является спорным. Чрезмерное добавление йода во время беременности отрицательно сказалось на массе тела при рождении [15,17,22].

Скорость метаболизма йода в щитовидной железе у младенцев выше, поэтому адекватный уровень йода в грудном молоке важен для развития нервной системы младенцев.Дети, находящиеся на грудном вскармливании, зависят от поступления йода с пищей матери. После родов продукция материнского ТГ и экскреция йода с мочой возвращаются к норме, однако йод концентрируется молочной железой. Грудное молоко обеспечивает примерно 100 мкг йода в день. Содержание йода в коровьем молоке зависит от количества йода, потребляемого животным [5,25,29].

Нетоксический зоб: основы практики, патофизиология, этиология

Статистика США

Йод поступает с пищей.Содержание йода в почве определяет содержание йода в растениях и животных. Йод вымывается из почвы водой и в конечном итоге вымывается в океаны. Как правило, районы с горными хребтами или проливными дождями и наводнениями испытывают дефицит йода. Дефицит йода возникает у населения, которое зависит от местных продуктов питания и предпочитает растительный белок, а не белок животного или рыбного происхождения.

Исследования показали, что добавки с йодом могут устранить кретинизм и очень эффективны в профилактике эндемического зоба.Когда уровень йодида в моче падает ниже 25 мкг на грамм креатинина, пальпируемый зоб возникает у 40-90% населения, гипотиреоз — у 30-50% населения, кретинизм — у 1-10% населения. Основополагающие исследования, проведенные Дэвидом Марином, доктором медицины, в 1917 году продемонстрировали снижение заболеваемости зобом среди девочек-подростков в Огайо с 20% до 5% за счет приема йода.

С 1920-х годов в Соединенных Штатах пищевая соль используется для профилактики кретинизма и эндемического зоба.Потребление йода в Соединенных Штатах, согласно Национальному исследованию здоровья и питания III (NHANES III), соответствует 145 мкг/мг креатинина. Это адекватное потребление йода в Соединенных Штатах устраняет наиболее распространенную причину эндемического зоба в большинстве групп населения.

Спорадический зоб является наиболее частой причиной нетоксического зоба в США. Заболеваемость спорадическим нетоксическим зобом в Северной Америке оценивается примерно в 5%. Спорадический зоб обычно не возникает у людей до полового созревания и не имеет пика заболеваемости.Как правило, развитие пальпируемых узлов щитовидной железы и зоба прогрессивно увеличивается с возрастом. Распространенность пальпируемых узелков составляет примерно 5-6% у людей в возрасте 60 лет, но по результатам вскрытия и УЗИ частота возникновения небольших непальпируемых узлов достигает 50% у людей в возрасте 60 лет.

Международная статистика

Более 2,2 миллиарда человек во всем мире страдают той или иной формой йододефицитного расстройства. Двадцать девять процентов населения земного шара проживает в регионе с дефицитом йода (прежде всего в Азии, Латинской Америке, Центральной Африке и регионах Европы).Известно, что у 655 миллионов из тех, кто находится в группе риска, зоб. В йододефицитных регионах мира зоб встречается чаще, чем в США. Распространенность зоба можно оценить на основе потребления йода населением.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Детского фонда Организации Объединенных Наций (ЮНИСЕФ) и Международного совета по борьбе с йододефицитными состояниями (ICCIDD), отсутствие дефицита йода (т. е. среднее содержание йода в моче >100 мг /дл) ассоциируется с распространенностью зоба менее 5%; легкий дефицит йода (т. е. среднее содержание йода в моче 50-99 мг/дл) с распространенностью зоба 5-20%; умеренный дефицит йода (т.е. среднее содержание йода в моче 20-49 мг/дл) с распространенностью зоба 20-30%; и тяжелый дефицит йода (т.е. средний уровень йода в моче 20-49 мг/дл) с распространенностью зоба более 30%.

Демографические данные, связанные с расой, полом и возрастом

Нет убедительных эпидемиологических исследований, указывающих на то, что раса играет важную роль в развитии нетоксического зоба. Как правило, более низкие социально-экономические условия в неиндустриальных странах, приводящие к дефициту йода, играют более важную роль, чем раса, в развитии зоба.

Диффузный и узловой зоб чаще встречается у женщин, чем у мужчин. По наилучшей оценке, заболеваемость зобом у женщин составляет 1.в 2-4,3 раза больше, чем у мужчин.

Спорадический зоб из-за дисгормоногенеза, генетической ошибки в белках, необходимых для синтеза гормонов щитовидной железы, возникает в детстве. Эндемический зоб из-за дефицита йода возникает в детстве, при этом размеры зоба увеличиваются с возрастом. Другие причины спорадического зоба редко возникают до полового созревания и не имеют возрастного пика возникновения. Узлы щитовидной железы увеличивают частоту встречаемости с возрастом.

Связывание семейного эутиреоидного зоба с локусом многоузлового зоба-1 и исключение генов-кандидатов тиреоглобулина, тиреопероксидазы и Na+/I- симпортера* | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма

Аннотация

Дефицит йода является наиболее важным этиологическим фактором эутиреоидного эндемического зоба.Однако исследования семей и пар близнецов также указывают на генетическую предрасположенность к эутиреоидному простому зобу. При гипотиреоидном зобе было идентифицировано несколько молекулярных дефектов в генах тиреоглобулина (ТГ), тиреопероксидазы (ТПО) и Na + /I симпортера (NIS). Рецептор ТТГ с его центральной ролью в функции и росте щитовидной железы также является сильным геном-кандидатом. Поэтому мы исследовали женщину с рецидивирующим эутиреоидным зобом и ее семью, в которой нескольким членам была проведена тиреоидэктомия по поводу эутиреоидного зоба.Анализ последовательности комплементарной ДНК (кДНК) генов рецепторов ТПО и ТТГ выявил несколько ранее описанных полиморфизмов. Поскольку невозможно исключить функциональную значимость для всех полиморфизмов, мы выбрали анализ сцепления с микросателлитными маркерами, чтобы выяснить, участвуют ли гены-кандидаты в патогенезе эутиреоидного зоба. Маркеры для генов TG, TPO и NIS давали двухточечный и многоточечный логарифм оценок анализа шансов, которые были отрицательными или ниже 1 для всех предполагаемых фракций рекомбинации.Поскольку не было обнаружено существенных доказательств сцепления, мы пришли к выводу, что эти гены-кандидаты могут быть исключены как основная причина эутиреоидного зоба в этой семье. Напротив, мы нашли доказательства связи семейного эутиреоидного зоба с недавно идентифицированным локусом семейного многоузлового нетоксического зоба (MNG-1) на хромосоме 14q. Гаплотип четко косегрегирует с семейным эутиреоидным зобом. Наши результаты обеспечивают первое подтверждение MNG-1 как очага нетоксического зоба.

Эутироидный эндемический зоб, адаптационная гиперплазия к дефициту пищевого йода, встречается у 21% детей в возрасте до 10 лет и у 52% детей в возрасте от 11 до 17 лет в Германии (1).Поскольку не у всех людей в одном и том же йододефицитном регионе развивается зоб, и поскольку йодсодержащие добавки не предотвращают развитие зоба у всех пролеченных субъектов, вероятно, вовлекаются другие этиологические факторы. Помимо дефицита йода как наиболее важного этиологического фактора (2), факторов окружающей среды, возраста и пола также может наблюдаться генетическая предрасположенность к развитию зоба. Семейные исследования показали, что дети родителей с зобом имеют значительно более высокую заболеваемость зобом, чем дети здоровых родителей (3).Более того, исследования пар близнецов в эндемичных и неэндемичных районах ясно продемонстрировали генетическую предрасположенность к развитию зоба (4, 5). Недавние клинические исследования греческого населения показали сохранение эндемического зоба в некоторых регионах, несмотря на добавление йода (6). Таким образом, генетические факторы могут играть важную роль в развитии эндемического зоба и в некоторой степени также в спорадическом эутиреоидном зобе.

При гипотиреоидном зобе было выявлено несколько молекулярных дефектов в генах тиреоглобулина (ТГ) и тиреопероксидазы (ТПО).Степень экспрессии рибонуклеиновой кислоты (мРНК) TG, индуцированной различными мутациями, была связана со степенью гипотиреоза (7–11). Недавно у пациентов, у которых функция щитовидной железы колебалась от умеренно гипотиреоидной до эутиреоидной, были обнаружены две разные миссенс-мутации в гене TG, вызывающие аномальную трехмерную структуру TG (12). В предыдущем исследовании нарушения степени гликозилирования и содержания йода в ТГ были описаны у пациентов с неэндемическим простым зобом (13).Некоторые из этих случаев были связаны с точковой мутацией в экзоне 10 гена TG (14). Такая же мутация наблюдалась только у 1 из 36 пациентов с эндемическим зобом (15). Мутации, ответственные за дисгормоногенез, также описаны в гене ТПО. Аномальный синтез ТПО вызывается гетерогенным спектром мутаций ТПО (16–22), что приводит к полной потере или снижению активности ТПО. При клонировании и молекулярной характеристике человеческого симпортерного гена Na + /I (NIS) (23) у пациентов с различными фенотипами заболеваний щитовидной железы было обнаружено несколько дефектов этого гена (24–28).В отличие от гипотиреоза, на сегодняшний день у пациента с эутиреоидным зобом идентифицирована только 1 мутация в гене NIS (25).

Рецептор ТТГ (TSHR), в соответствии с его центральной ролью в функции и росте щитовидной железы, был исключен в качестве гена-кандидата в семье с нетоксическим многоузловым зобом (MNG) (29). Однако MNG-1 на хромосоме 14q за пределами локуса TSHR был установлен как локус восприимчивости в той же семье. Мутации в TSHR были обнаружены в редких случаях врожденного гипотиреоза (30, 31).Однако TSHR был исключен как ген-кандидат семейного врожденного гипотиреоза (32).

Рецидивирующий или рецидивирующий зоб, возникающий в семьях, представляет собой фенотип, явно предполагающий генетическую этиологию. Однако лишь немногие исследования были посвящены возможным молекулярным дефектам. Поэтому мы исследовали женщину с рецидивирующим эутиреоидным зобом и ее семью, в которой у нескольких членов был зоб. Результаты секвенирования кДНК и анализа сцепления с микросателлитами возможных генов-кандидатов TG, TPO и NIS показывают, что они не ответственны за эутиреоидный зоб в этой семье.Тем не менее, мы предоставляем первое подтверждение недавно идентифицированного локуса MNG-1 (29) как локуса нетоксического зоба.

Предметы и методы

Субъекты (см. рис. 1)

Рисунок 1.

Семейная родословная. Затронутые лица обозначены заполненными символами . Предложение — пациент III-1 ( черная стрелка ). Вопросительные знаки обозначают лиц, недоступных для тестирования.Гаплотип показан ниже каждого человека. Гаплотип, который косегрегировал с эутиреоидным простым зобом, показан внутри прямоугольников . Порядок маркеров указан в поле в верхнем левом углу .

Рисунок 1.

Семейная родословная. Затронутые лица обозначены заполненными символами . Предложение — пациент III-1 ( черная стрелка ). Вопросительные знаки обозначают лиц, недоступных для тестирования.Гаплотип показан ниже каждого человека. Гаплотип, который косегрегировал с эутиреоидным простым зобом, показан внутри прямоугольников . Порядок маркеров указан в поле в верхнем левом углу .

Больной И-2 (74 года). Эутиреоидный зоб был обнаружен у этого субъекта в возрасте 22 лет. Пациенту вводили 100 мкг T 4 после резекции щитовидной железы. Уровни гормонов щитовидной железы во время лечения T 4 были в пределах нормы (ТТГ, 0.44 мЕд/л). Аутоантитела к щитовидной железе не определялись.

Пациент II-2 (51 год). В возрасте 26 лет выявлен эутиреоидный зоб. Резекция щитовидной железы была проведена в возрасте 30 лет с последующей послеоперационной заместительной терапией гормонами щитовидной железы 125 мкг T 4 .

Пациент II-3 (48 лет). В 19 лет диагностирован эутиреоидный зоб. Поскольку лечение л-Т 4 не привело к уменьшению объема, в возрасте 22 лет пациенту была выполнена субтотальная тиреоидэктомия.Во время послеоперационной заместительной терапии тиреоидными гормонами зоб рецидивировал. Поэтому ей сделали тотальную резекцию щитовидной железы. В настоящее время пациент находится в эутиреоидном состоянии при приеме 100 мкг Т 4 в сутки.

Пациент II-5 (37 лет). У этого пациента в возрасте 15 лет было обнаружено увеличение щитовидной железы. В связи с безуспешной терапией Т 4 больному в возрасте 16 лет выполнена резекция щитовидной железы. При замене Т 4 у нее развился рецидив зоба.Выполнена вторая тиреоидэктомия. В настоящее время она получает 100 мкг T 4 /день. Данных за увеличение щитовидной железы нет.

Пациент III-1 (18 лет, пропозит). В возрасте 6 лет выявлен эутиреоидный зоб. Лечение Т 4 начинали с дозы 100 мкг Т 4 /день. В течение следующего года у нее увеличился объем щитовидной железы. Ей была выполнена субтотальная резекция щитовидной железы с последующей терапией 100 мкг T 4 и 200 мкг йода/сут.Через 5 лет повторили субтотальную резекцию по поводу рецидива зоба (14 мл). Второй рецидив зоба произошел в возрасте 15 лет. В настоящее время она получает 125 мкг T 4 /день.

Пациенты III-3 (23 года) и III-4 (28 лет). У обоих пациентов выявлено небольшое увеличение щитовидной железы и эутиреоз. Замену на Т 4 и йод начинали со 100 мкг Т 4 и 200 мкг йода/день.

Члены семьи I-1, II-4 и III-2 показали нормальные уровни гормонов щитовидной железы без признаков увеличения щитовидной железы.Лица I-3, III-5 и IV-1 не могли быть исследованы.

Экстракция РНК и ДНК

Ткань щитовидной железы, удаленная во время операции, была немедленно заморожена и хранилась при температуре -80°C. Тотальную РНК экстрагировали с помощью набора InViSorb RNA II (InViTek GmbH, Берлин, Германия), а мРНК выделяли с помощью набора mRNA DIRECT (DynAl, Осло, Норвегия) . Образцы РНК хранили в воде, обработанной диэтилпирокарбонатом, при температуре -20°C для последующего получения кДНК. Геномную ДНК экстрагировали из лимфоцитов периферической крови с использованием набора QIAamp Blood Kit (Qiagen, Hilden, Germany).

Получение кДНК, ОТ-ПЦР и прямое секвенирование ДНК

The Ready To Go T-Primed First Strand Kit от Pharmacia Biotech (Уппсала, Швеция) использовали для получения первой нити кДНК из тотальной РНК ткани щитовидной железы в соответствии с инструкциями производителя. Полный список праймеров, используемых для амплификации целых генов TG, TPO и NIS с помощью ПЦР и для секвенирования ДНК, будет предоставлен авторами по запросу. Реакции ПЦР проводили в MJ Research, Inc.термоциклер PTC 200 (Biozym, Oldendorf, Германия). Амплификацию фрагментов кДНК TG, TPO и NIS проводили в 50 мкл реакционной смеси, содержащей 0,5 мкг кДНК в качестве матрицы, 10 мкмоль/л каждого праймера, 10 ммоль/л каждого дезокси-NTP, 1 ЕД ДНК-полимеразы InViTAQ ( InViTek GmbH, Берлин, Германия) и соответствующий 10-кратно концентрированный буфер для инкубации с 1,5 ммоль/л MgCl 2 . Условия ПЦР были следующими: 30–35 циклов, состоящих из денатурации в течение 30 с при 94°С, отжига праймеров в течение 30 с при температурах в зависимости от используемого праймера и удлинения от 30 с до 1 мин при 72°С.

Для прямого секвенирования фрагменты ПЦР очищали с помощью преципитации полиэтиленгликолем (13% полиэтиленгликоль 8000, 10 ммоль/л MgCl 2 ) при комнатной температуре. Очищенные ПЦР-фрагменты секвенировали с использованием химического секвенирования цикла терминатора dRhodamine (ABI). Реакции секвенирования анализировали на генетическом анализаторе ABI 310 (ABI, Perkin Elmer Corp., Foster City, CA).

Амплификация и секвенирование гена TSHR

Геномную ДНК, выделенную из лимфоцитов крови, амплифицировали с помощью ПЦР.Экзоны 1–10 TSHR амплифицировали с использованием праймеров для ПЦР, ранее опубликованных De Roux et al. (33) и модифицированные условия ПЦР, как описано у Führer et al. (34). Продукты ПЦР очищали и секвенировали, как описано выше.

РНК-зонды, меченные дигоксигенином (DIG), для Нозерн-анализа

Зонды pHTgM1, pHTgM3 и pHTgB2 (35, 36), картирующие в положениях 150-1539, 3185-5125 и 4874-5852 п.н. в кДНК TG, использовали для нозерн-анализа.Эти зонды расщепляли рестрикционным ферментом Pst I (MBI Fermentas, Вильнюс, Литва), и полученные фрагменты pHTgM1 размером 0,79 т.п.н., pHTgM3 0,9 т.п.н. и pHTgB2 размером 0,96 т.п.о. вектор pBSK + . Для исследования мРНК ТРО в качестве зонда использовали фрагмент размером 1,02 т.п.н. Pst I из кДНК ТРО человека (37). Целостность и ориентацию вставки подтверждали секвенированием.

Для получения РНК-зондов, меченных DIG, клонированную ДНК транскрибировали in vitro с помощью РНК-полимераз T3 или SP6 в присутствии DIG-UTP, как описано производителем (Roche Molecular Biochemicals, Mannheim, Germany).Для гибридизации Нозерн-блотов использовали РНК-зонды, меченные DIG. Контрольный зонд представлял собой фрагмент кДНК длиной 1,2 т.п.н., кодирующий глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу (GAPDH).

Нозерн-блоттинг

Десять микрограммов денатурированной формальдегидом мРНК из зоба и контрольной ткани (нормальная ткань щитовидной железы, окружающая холодный узел щитовидной железы) анализировали с помощью электрофореза на горизонтальном 1% агарозном геле в 0,1 моль/л MOPS [3-( N -морфолино) пропансульфоновая кислота; 40 ммоль/л ацетата натрия и 5 ммоль/л этилендиаминтетраацетатного буфера, рН 7.0] и переносили на положительно заряженную нейлоновую мембрану (Boehringer Mannheim, Мангейм, Германия) с использованием 20× SSC, как описано ранее (38). Мембрану прокаливают в течение 30 мин при 120°С. Прегибридизацию и гибридизацию проводят при 68°С в растворе DIG Easy Hyb (Boehringer Mannheim). Детекцию нуклеиновых кислот, меченных DIG, проводили по протоколу набора CDP-Star (Boehringer Mannheim). Мембраны подвергали воздействию Hyperfilm ECL от 30 с до 10 мин при комнатной температуре (Amersham Pharmacia Biotech, Эйлсбери, Великобритания).

Создание матриц транскрипции РНК для анализа защиты от рибонуклеазы (RPA)

Тотальную РНК, выделенную из нормальной ткани щитовидной железы, использовали для создания одноцепочечной кДНК (Amersham Pharmacia Biotech, Брауншвейг, Германия) с последующей амплификации фрагмента кДНК NIS длиной 568 п.н. Этот фрагмент был клонирован в вектор pGEM-T (Promega Corp., Мэдисон, Висконсин). Полученную плазмиду расщепляли Sma I и Sal I (MBI Fermentas), высвобождая фрагмент длиной 160 п.н., состоящий из 130 п.н. кДНК NIS и 30 п.н. последовательности множественного клонирования pGEM-T на 3′-конце.5′-выступ, образованный Sal I, заполняли ДНК-полимеразой T4, а затем продукт клонировали в RV-сайт Eco вектора pBluescript II SK (Stratagene, Heidelberg, Germany). Плазмиду расщепляли Spe I, и полученный в результате представляющий интерес фрагмент кДНК NIS длиной 130 п.н. субклонировали в сайт Spe I вектора pBluescript-II SK. Для терминации транскрипции in vitro эту плазмиду расщепляли Not I (MBI Fermentas).

Для получения зонда GAPDH длиной 75 п.н. была расшифрована плазмида pGEMGAPDH (pGEM-Vector, содержащая фрагмент кДНК GAPDH человека длиной 548 п.н.; подарок доктора Э. Уберхама, Институт биохимии, Лейпциг, Германия) in vitro. после расщепления Dde I (New England Biolabs, Inc., Швальбах/Таунус, Германия).

РПА

RPA выполняли с использованием набора Riboquant от PharMingen (Сан-Диего, Калифорния). Матрицы транскрипции (см. выше) метили [α- 32 P]UTP путем транскрипции in vitro с использованием РНК-полимеразы Т7.[α — 32 P]UTP-меченые зонды гибридизовали в течение 12–16 ч при 56°C в растворе, избыточном к трем различным образцам РНК-мишени, выделенным из нормальной ткани щитовидной железы, ткани щитовидной железы пропозита и ткани, полученной от пациентов с Болезнь Грейвса.

Оставшийся свободный зонд и одноцепочечная РНК расщепляли РНКазами (набор Riboquant от PharMingen). Защищенные РНКазой зонды очищали экстракцией фенолом/хлороформом и преципитацией этанолом, разделяли в 6% полиакриламидном геле и количественно определяли с помощью фосфорной визуализации на системе Molecular Imager System GS-525 с программным обеспечением Multi Analyst (Bio-Rad Laboratories, Inc., Мюнхен, Германия) и авторадиография на пленке Kodak Biomax (Kodak, Дайзенхофен, Германия). Затем было рассчитано отношение NIS/GAPDH.

Определение аллелей и генотипирование пораженной семьи

Для генотипирования семейства использовали два или три микросателлитных маркера для каждого гена (табл. 2). Генотипирование проводили методом ПЦР с использованием одного праймера, меченного флуоресцентным красителем, и геномной ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, в качестве матрицы. Реакции амплификации проводили в общем объеме 20 мкл, содержащем 50 нг ДНК, по 10 пмоль каждого праймера, 10 ммоль/л дезокси-НТФ, 0.5 ед. ДНК-полимеразы InViTAQ и соответствующий 10-кратный инкубационный буфер с 1,5 ммоль/л MgCl 2 . Реакции ПЦР денатурировали при 94°С в течение 5 минут, затем следовали 30 циклов при 94°С в течение 30 с и отжиг приземления с 2 циклами при 61°С, 2 циклами при 59°С, 2 циклами при 57°С, затем 24 циклами при 55°С. в течение 30 с и 72°С в течение 30 с. Продукты ПЦР разделяли в 6% полиакриламидных денатурирующих гелях на автоматическом секвенаторе 373A ABI (ABI Perkin Elmer Corp., Фостер-Сити, Калифорния) и анализировали с помощью программного обеспечения Genescan 2.2. Типирование аллелей проводили с использованием программного обеспечения Genotyper 2.0 (ABI Perkin Elmer Corp.).

Таблица 2.

Минимальные и максимальные значения LOD a

-3,875 -4,755 -2,796 1,505 MNG-1
Ген/локус . Хромосомная локализация . Маркер . Максимальная оценка уровня детализации . Минимальный показатель уровня детализации .
ТГ 8q24 D8S263 −0.058
D8S272 0,125 0,006
ТПО 2p24-25 D2S2268 -0,097 -2,699
D2S319 -0.018 -0.018 -2.398
Sra 0,061 0,061 — 2098
NIS 19P12 D19S226 -0.035
D19S414 0,217
TSHR 14q31 (AT) TSHR 0,208
( CT) TSHR 1.204 0.287
14Q D14S1054 1.204 0.204 0.208
D14S1030 1.505  0,287 
-2,796 1,505 1,204
Ген/локус . Хромосомная локализация . Маркер . Максимальная оценка уровня детализации . Минимальный показатель уровня детализации .
TG 8Q24 D8S263 -0.058 -3.875
D8S272 0.125 0,006
ТПО 2p24-25 D2S2268 -0,097 -2,699
D2S319 -0,018 -2,398
Sra 0.061 -2.098 -2098
NIS 19P12 D19S226 -0,0324 -0,0324 -4.755
D19s414 0.217
TSHR 14q31 (AT) TSHR 0,208
(КТ) TSHR 0,287
MNG-1 14Q D14S1054 1.204 0.204 0.208 0.208
D14S1030 1.505 0,287 0,287
Таблица 2.

Минимальные и максимальные значения LOD a

-2,796 1,505 1,204
Ген/локус . Хромосомная локализация . Маркер . Максимальная оценка уровня детализации . Минимальный показатель уровня детализации .
TG 8Q24 D8S263 -0.058 -3.875
D8S272 0.125 0,006
ТПО 2p24-25 D2S2268 -0,097 -2,699
D2S319 -0,018 -2,398
Sra 0.061 -2.098 -2098
NIS 19P12 D19S226 -0,0324 -0,0324 -4.755
D19s414 0.217
TSHR 14q31 (AT) TSHR 0,208
(КТ) TSHR 0,287
MNG-1 14Q D14S1054 0.204 0.204 0.208
D14S1030 1.505 0,287
D2S2268 -2,699 -2,098 D19S226
Ген / Локус . Хромосомная локализация . Маркер . Максимальная оценка уровня детализации . Минимальный показатель уровня детализации . 90 310
ТГ 8q24 D8S263 -0,058 -3,875
D8S272 0,125 0,006
ТПО 2p24-25 −0.097
D2S319 -0,018 -2,398
SRA 0,061
NIS 19p12 -0.035
D19s414 0,217 0,217 0,217 — 2,796
TSHR 14Q31 (AT) TSHR 1505 0,208
(КТ) TSHR 1,204 0,287
MNG-1 14Q D14S1054 1,204 0,208
D14S1030 1,505  0,287 

Анализ связей

Анализ сцепления был выполнен с использованием оценки логарифма шансов (LOD).Показатели LOD были рассчитаны с помощью двухточечного анализа с использованием программы MLINK (39) с предположением о различных фракциях рекомбинации (θ). Кроме того, был проведен многоточечный анализ с использованием программного обеспечения GENEHUNTER (40, 41). Этот программный пакет позволяет извлекать полную информацию о многоточечном наследовании из родословной. Расчеты многоточечных оценок LOD включали все проверенные маркеры для соответствующего гена-кандидата. Информация о многоточечном наследовании позволяет реконструировать гаплотипы максимального правдоподобия для всех людей в родословной.

Результаты

Северный анализ и РПА

Наличие и количество транскриптов генов ТГ и ТПО изучали с помощью Нозерн-блоттинга. Анализ мРНК пациента-индекса показал четкий сигнал гибридизации размером 8,4 т.п.н. с тремя разными зондами TG, pHTgM1, pHTgM3 и pHTgB2 (данные не показаны), что соответствует ожидаемому размеру мРНК TG. Гибридизация РНК щитовидной железы пациента с зондом кДНК ТРО размером 1 т.п.н. выявила транскрипт мРНК ТРО размером 3 т.п.н. (данные не показаны).Никакой разницы в размере или интенсивности мРНК TG и TPO по сравнению с РНК из нормальной ткани щитовидной железы не наблюдалось. Для оценки количества мРНК использовали зонд GAPDH. Транскрипты мРНК NIS были слабо обнаружены с помощью Нозерн-анализа в ткани зоба пациента и в контрольной ткани. Поэтому мы исследовали экспрессию мРНК NIS с помощью анализов защиты от РНКазы. В ткани зоба был идентифицирован фрагмент мРНК NIS длиной 130 п.н., гибридизующийся с 32 P-меченым зондом транскрипта NIS in vitro РНК.Экспрессия мРНК NIS в ткани зоба proposita была значительно снижена. Количественная денситометрия и нормализация количества мРНК NIS относительно количества мРНК GAPDH выявили снижение экспрессии NIS в ткани зоба предстательной железы до 42 ± 2,4% от таковой в нормальной ткани щитовидной железы (принято за 100%). Напротив, в ткани болезни Грейвса наблюдался более высокий уровень экспрессии NIS по сравнению с нормальной тканью щитовидной железы (1093 ± 91,5%; рис. 2).

Рис. 2.

RPA-анализ экспрессии мРНК NIS (, верхняя панель ). Пятнадцать микрограммов тотальной РНК из нормальной ткани щитовидной железы и зоба простаты и 5 мкг из ткани с болезнью Грейвса гибридизовали с 32 P-мечеными РНК-зондами NIS и GAPDH. Зонды, защищенные от РНКазы, разделяли на 6% полиакриламидном геле и количественно определяли с помощью фосфорной визуализации. Ожидаемые полосы обозначены черными стрелками . Специфичность двух полос мРНК NIS и их расположение в защищенной зоне подтверждали с помощью контрольной РНК-переносчика и отрицательного контроля.Соотношение мРНК NIS/GAPDH рассчитывали после определения интенсивности полосы с помощью денситометрии. Результаты денситометрического анализа представлены в виде среднего (± стандартная ошибка) отношения мРНК NIS/GAPDH из трех независимых экспериментов. Все результаты выражены в процентах относительно нормальной ткани щитовидной железы. Дорожка/столбец 1 представляет нормальную ткань щитовидной железы, дорожка/столбец 2 представляет ткань зоба пропозита, а дорожка/столбец 3 представляет ткань болезни Грейвса.

Рисунок 2.

RPA-анализ экспрессии мРНК NIS (, верхняя панель ).Пятнадцать микрограммов тотальной РНК из нормальной ткани щитовидной железы и зоба простаты и 5 мкг из ткани с болезнью Грейвса гибридизовали с 32 P-мечеными РНК-зондами NIS и GAPDH. Зонды, защищенные от РНКазы, разделяли на 6% полиакриламидном геле и количественно определяли с помощью фосфорной визуализации. Ожидаемые полосы обозначены черными стрелками . Специфичность двух полос мРНК NIS и их расположение в защищенной зоне подтверждали с помощью контрольной РНК-переносчика и отрицательного контроля.Соотношение мРНК NIS/GAPDH рассчитывали после определения интенсивности полосы с помощью денситометрии. Результаты денситометрического анализа представлены в виде среднего (± стандартная ошибка) отношения мРНК NIS/GAPDH из трех независимых экспериментов. Все результаты выражены в процентах относительно нормальной ткани щитовидной железы. Дорожка/столбец 1 представляет нормальную ткань щитовидной железы, дорожка/столбец 2 представляет ткань зоба пропозита, а дорожка/столбец 3 представляет ткань болезни Грейвса.

ОТ-ПЦР генов TG, TPO и NIS и прямое секвенирование

РНК, выделенных из второго зоба индексного пациента, анализировали с помощью ОТ-ПЦР.В качестве контроля использовали нормальную ткань щитовидной железы и ткань пациента с болезнью Грейвса. TG-кодирующую последовательность амплифицировали из кДНК в положении 57–8383 в 20 перекрывающихся фрагментах. кДНК ТПО амплифицировали с позиции 18–3024 в 8 перекрывающихся фрагментах. Последовательность кДНК NIS была разделена на 5 перекрывающихся частей в положениях 227-2456. Размер ПЦР-фрагментов, исследованных с помощью электрофореза в агарозном геле, не различался для кДНК, полученной из ткани зоба, нормальной щитовидной железы и щитовидной железы Грейвса.Все продукты, полученные в результате ОТ-ПЦР, были непосредственно секвенированы с использованием праймеров для реакции ПЦР. Пять одиночных нуклеотидных замен в гене ТРО были обнаружены путем сравнения с опубликованной последовательностью (42). Анализ последовательности кДНК ТПО выявил аминокислотные замены в положениях 859 в экзоне 7, 1207 и 1283 в экзоне 8, 2263 в экзоне 12 и 2630 в экзоне 15 (табл. 1). Эти идентифицированные вариации представляют собой полиморфизмы, ранее описанные Abramowicz et al. (16) и Bikker и др. (18).

Таблица 1.

Полиморфизмы, выявленные в кДНК ТПО ткани предстательной железы

Положение нуклеотида . Экзон . Изменение нуклеотидов . Замена аминокислот .
859 7 GCT → ТСТ Ала → Ser
1207 8 GCG → TCG Ала → Ser
тысяча двести восемьдесят-три 8 АРУ → ACC SER → THR 2263 1263 1263 CCT → ELT PRO → THR
2630 15 GCG → GTG ALA → val
Положение нуклеотидов .
Экзон . Изменение нуклеотидов . Замена аминокислот .
859 7 GCT → ТСТ Ала → Ser
1207 8 GCG → TCG Ала → Ser
1283 8 АРУ → ACC SER → THR 2263 1263 12 CCT → Закон PRO → THR
2630 2630 15 GCG → GTG ALA → Val
Таблица 1.

Полиморфизмы, выявленные в кДНК ТПО ткани предстательной железы

Положение нуклеотида . Экзон . Изменение нуклеотидов . Замена аминокислот .
859 7 GCT → ТСТ Ала → Ser
1207 8 GCG → TCG Ала → Ser
тысяча двести восемьдесят-три 8 АРУ → ACC SER → THR 2263 1263 1263 CCT → ELT PRO → THR
2630 15 GCG → GTG ALA → val
Положение нуклеотидов .
Экзон . Изменение нуклеотидов . Замена аминокислот . +
859 7 GCT → ТСТ Ала → Ser
1207 8 GCG → TCG Ала → Ser
тысячу двести восемьдесят-три 8 АРУ → ACC SER → THR
2263 1263 12 9 CCT → ELT PRO → THR
2630 15 GCG → GTG ALA → Val

Анализ связей гены-кандидаты TG, TPO, NIS и TSHR и регион-кандидат на хромосоме 14q

Таблица 2 суммирует все используемые маркеры, а также максимальный и минимальный баллы LOD, рассчитанные при доминантном типе наследования и пенетрантности, равной 1.Показатели LOD рассчитывали, предполагая различные доли рекомбинации (θ) для микросателлитных маркеров в двухточечном анализе. Баллы LOD -2 и менее указывают на исключение сцепления. Двухточечный анализ маркеров D8S263 и D8S272, фланкирующих ген TG, дал значения LOD -3,88 и 0,13 соответственно при θ = 0. Для гена NIS сцепление было явно исключено по показателям LOD -4,76 для маркера D19S226 при θ = 0,001 и −2,8 при θ = 0 для маркера D19S414. Точно так же сцепление было исключено для гена ТРО с обоими маркерами, фланкирующими гены, с отрицательными оценками LOD -2.7 для маркера D2S2268 и – 2,4 для маркера D2S319 при θ = 0,01. С дополнительным микросателлитным маркером sRA, расположенным в интроне 10 гена ТПО, были получены аналогичные результаты сцепления. Двухбалльная оценка LOD -2,1 при θ = 0,001 была отмечена для сРА. Ни один из этих маркеров не показал максимальную оценку LOD более 1 для различных фракций рекомбинации. Многоточечный анализ подтвердил эти результаты. Использование двух маркеров для TG D8S263 и D8S272 дало отрицательный LODmax -0,25. LODmax был -2.3 для D2S2268, D2S319 и sRA. Многоточечный анализ, рассчитанный для маркеров D19S226 и D19S414, дал LODmax -1,41.

TSHR (картированный на 14q31) анализировали с помощью двух микросателлитов, расположенных в интронах 2 и 7 гена TSHR (33). Для маркеров (AT)TSHR и (CT)TSHR были получены положительные двухбалльные оценки LOD 1,5 и 1,2 соответственно при θ = 0. Маркеры D14S1030 и D14S1054 были выбраны для изучения локуса-кандидата MNG-1 на хромосоме 14q. Максимальная двухбалльная оценка LOD 1.5 при θ = 0 получен для D14S1030. D14S1054 также дал положительную оценку LOD 1,2 при θ = 0. Многоточечная оценка LODmax 1,5 была достигнута за счет включения маркеров (AT)TSHR, CT(TSHR), D14S1030 и D14S1054. Генетическое расстояние между локусом TSHR и локусом MNG-1 составляет примерно 22 сантиморгана. Косегрегация соответствующих гаплотипов подтверждает связь области между TSHR и MNG-1 на хромосоме 14q с эутиреоидным зобом в этой семье (рис. 1).

Секвенирование всей кодирующей области гена TSHR

Поскольку положительные оценки LOD были получены с обоими микросателлитными маркерами в гене TSHR, и все пораженные лица несут один и тот же гаплотип, геномная ДНК proposita была проверена на наличие мутаций зародышевой линии путем секвенирования всех 10 экзонов TSHR.Однако, кроме ранее описанного полиморфизма в кодоне 87 экзона 3 TSHR (43), приводящего к аминокислотной замене лейцина на валин, никаких других мутаций в TSHR обнаружить не удалось.

Обсуждение

Многочисленные клинические исследования (3, 4–6) предполагают генетическую предрасположенность к эутиреоидному простому зобу. Однако исследований молекулярной этиологии эутиреоидного зоба немного. У пациентов с гипотиреозом и зобом в качестве молекулярной причины были обнаружены мутации в генах TG, TPO и NIS.Вполне вероятно, что генетические дефекты, сходные с таковыми у больных гипотиреозом, но с незначительными функциональными последствиями, могут быть компенсированы развитием эутиреоидного зоба, особенно при дефиците йода. Чтобы проверить эту гипотезу, мы исследовали пропозита с дважды рецидивирующим эутиреоидным зобом и хорошо задокументированным семейным анамнезом эутиреоидного зоба. Мы провели скрининг предполагаемых генов-кандидатов, TG, TPO и NIS, путем прямого секвенирования продуктов ПЦР. Секвенирование выявило пять одиночных нуклеотидных замен в гене ТРО.Все идентифицированные нуклеотидные вариации в гене ТРО ранее были описаны как полиморфные (18). Однако неясно, имеет ли функциональное значение либо сумма полиморфизмов у одного человека, либо даже наличие полиморфизмов в целом. С теоретической точки зрения, полиморфизмы в нескольких кДНК генов, которые участвуют в мультимолекулярных взаимодействиях, могут вызывать мультигенные/многофакторные заболевания из-за ошибочных взаимодействий группы генов (44). На сегодняшний день не существует никаких доказательств, подтверждающих эту гипотезу.Но в отдельных случаях, например, в β3-субъединице G-белка, было обнаружено, что даже полиморфизм, который представлял собой молчащую замену, может быть связан с возникновением варианта сплайсинга. Этот вариант сплайсинга биологически активен и связан с гипертензией (45). Первым шагом в идентификации генов, которые, возможно, вовлечены в патологию, является скрининг мутаций или полиморфизмов в генах-кандидатах, которые, как известно, играют ключевую роль в патофизиологии.

В нашем предложении мы определили несколько полиморфизмов.Однако их возможное функциональное значение оставалось неясным. Чтобы лучше понять семейную природу заболевания и изучить значение идентифицированных вариаций нуклеотидов, члены семейства proposita были тщательно охарактеризованы. При сборе клинических данных в семье было очевидно, что мужчины болели чаще, чем женщины. Поскольку женщины чаще страдают, это было необычным открытием. Это наблюдение вместе с семейным анамнезом и рецидивами зоба в пропозите предполагает существование молекулярных изменений.Поэтому мы исследовали транскрипты мРНК генов TG и TPO из ткани зоба proposita с помощью нозерн-блоттинга, но не смогли обнаружить разницы в размере и количестве по сравнению с контрольной тканью щитовидной железы. Из-за присущей методу более низкой чувствительности обнаружение транскриптов мРНК гена NIS с помощью нозерн-блоттинга было невозможно. Поэтому мы исследовали транскрипт мРНК NIS с помощью анализа защиты от РНКаз, который является более чувствительным, чем нозерн-анализ. В отличие от генов TG и TPO, количество транскрипта мРНК NIS было заметно снижено в ткани зоба по сравнению с нормальной тканью щитовидной железы.Поскольку сплайс-варианты с помощью ОТ-ПЦР и нуклеотидные изменения в кДНК NIS не были обнаружены, а ген NIS был исключен в качестве гена-кандидата с помощью анализа сцепления, снижение экспрессии NIS, скорее всего, является вторичным событием. Регуляция человеческого гена NIS в настоящее время в значительной степени неизвестна. Возможно, что подавление экспрессии гена NIS в большом зобе поддерживает эутиреоз в пропозите за счет снижения активности поглощения I в ткани зоба с нормальной экспрессией генов TG и TPO, несмотря на рост щитовидной железы.Отчетливо более высокий уровень транскриптов мРНК NIS наблюдался в ткани щитовидной железы пациента с болезнью Грейвса, который также использовался в качестве контроля. Это наблюдение подтверждает выводы Saito et al. (46), который показал, что экспрессия NIS человека повышена в ткани щитовидной железы Грейвса по сравнению с таковой в нормальной ткани щитовидной железы.

Поскольку изучение экспрессии мРНК ТГ и ТПО не выявило функционально значимого генетического изменения, необходимо было провести дальнейшие исследования для изучения возможной патогенетической роли изменений ТГ или ТПО в генезе зоба в этой семье.В связи с отсутствием подходящих систем анализа для TG и TPO мы выбрали анализ сцепления с микросателлитными маркерами, чтобы проверить гипотезу о том, что гены-кандидаты, TG, TPO, NIS и TSHR, способствуют развитию эутиреоидного зоба в этой семье. Полиморфные микросателлитные маркеры для генов TG, TPO и NIS давали двухточечные и многоточечные оценки LOD в анализе сцепления, которые были отрицательными или ниже 1 для всех предполагаемых фракций рекомбинации. Поскольку не было обнаружено существенных доказательств сцепления при допущении гомогенности или гетерогенности, мы пришли к выводу, что эти гены-кандидаты могут быть исключены как основная причина эутиреоидного зоба в этой семье.Напротив, мы нашли доказательства связи семейного эутиреоидного зоба с локусом на хромосоме 14q, который был впервые описан Bignell et al. (29) как очаг нетоксического многоузлового зоба (MNG-1) в многодетной канадской семье. Гаплотип явно косегрегирует с эутиреоидным зобом в нашей семье. Насколько нам известно, настоящие результаты являются первым подтверждением локуса MNG-1 как локуса гена предрасположенности к нетоксическому зобу на хромосоме 14q. Используя анализ сцепления, Tomer et al. (47) идентифицировал локус GD-1 на хромосоме 14q31, связанный с болезнью Грейвса. GD-1 локализовался в пределах 2 сантиморганов от локуса MNG-1 нетоксического многоузлового зоба. Следовательно, наши данные также подтверждают гипотезу (48), постулирующую наличие комплекса генов заболеваний щитовидной железы на хромосоме 14q, этиологически связанных с заболеваниями щитовидной железы в целом.

TSHR связан главным образом с каскадом цАМФ. Путь цАМФ выполняет двойную функцию, поскольку он регулирует как выработку гормонов щитовидной железы, так и пролиферацию эпителиальных клеток щитовидной железы.Поэтому в наше исследование был включен анализ гена TSHR. В предыдущих исследованиях TSHR был исключен в качестве гена-кандидата для семейного врожденного гипотиреоза (32), многоузлового нетоксического зоба (29) и болезни Грейвса (47) путем анализа сцепления. Однако в нашей семье ген TSHR не может быть исключен в качестве локуса-кандидата с помощью анализа сцепления, в частности потому, что для обоих микросателлитов TSHR гаплотип косегрегирует с семейным эутиреоидным зобом. Поэтому мы секвенировали всю область, кодирующую TSHR.Однако, кроме полиморфизма, никаких генетических изменений обнаружено не было.

Благодарности

Мы благодарим G. Vassart за любезно предоставленные зонды кДНК Tg и TPO и H.M. Targovnik за предоставление праймеров для генов Tg и TPO. Мы также благодарим E. Ueberham за зонд GAPDH. Авторы благодарны Ф. Рушендорфу за многоточечный анализ.

1

Hampel

R

,

Kulberg

T

,

Klein

K

, и др.

1995

Заболеваемость зобом в Германии больше, чем предполагалось ранее.

Мед Клин

.

90

:

324

329

.2

Eastman

CJ

, Phillips DIW.

1988

Эндемический зоб и йододефицитные заболевания: этиология, эпидемиология и лечение.

Bailliere Clin Endocrinol Metab

.

2

:

719

735

.3

Маламос

B

,

Кутрас

DA

, Костамис П.

1966

Эндемический зоб в Греции: эпидемиологические и генетические исследования.

J Clin Endocrinol Metab

.

26

:

688

695

695

695

.4

GREIG

WR

,

BOYLE

JA

, Дункан А.

1967

Генетические и не Генезонные факторы в простом GoItre Формирование: доказательства из исследование близнецов.

Q J Med

.

142

:

175

188

.5

Маламос

B

,

Кутрас

DA

, Костамис П.

1967

Эндемический зоб в Греции: исследование 379 пар близнецов.

J Med Genet

.

4

:

16

18

.6

Doufas

AG

,

AG

,

MALLORAKOS

G

,

HADJIIOANGON

S

, et al.

1998

Преобладающей формой нетоксического зоба в Греции в настоящее время является аутоиммунный тиреоидит [Аннотация].

Дж Эндокринол Инвест

.

21

:

62

.7

Иеири

T

,

Кошо

P

,

Тарковник

HM

, и др.

1991

Мутация 3′-сайта сплайсинга в гене тиреоглобулина, ответственная за врожденный зоб с гипотиреозом.

Джей Клин Инвест

.

88

:

1901

1905

1905

. 80004

.8

Tarkovnik

HM

,

Varela

V

,

Frechtel

GD

, et al.

1994

Молекулярная генетика наследственных заболеваний щитовидной железы, обусловленных дефектом синтеза тиреоглобулина или тиреопероксидазы.

Braz J Med Biol Res

.

27

:

27

:

2745

2745

2757

.

2757

.9

Takovnik

HM

,

Cochaux

P

,

P

,

Corach

D

, Vassart G.

1992

Выявление несовершеннолетних TG MRNA в РНК нормальной и зобной щитовидной железы.

Mol Cell Endocrinol

.

84

:

23

23

26

.10

Tarkovnik

HM

,

Medeiros-Neto

,

G

,

Varela

V

,

Cochaux

P

,

Wajchenberg

BL

, Vassart G.

1993

Нонсенс-мутация вызывает у человека наследственный врожденный зоб с преимущественной продукцией рибонуклеинового мессенджера тиреоглобулина с делецией 171 нуклеотида.

J Clin Endocrinol Metab

.

77

:

210

210

215

.11

215

.11

Tarkovnik

HM

,

VONO

J

,

Billerbeck

AEC

, et al.

1995

Делеция 138 нуклеотидов в рибонуклеиновом мессенджере тиреоглобулина при врожденном зобе с нарушением синтеза тиреоглобулина.

J Clin Endocrinol Metab

.

80

:

3356

3360

.12

Хишинума

А

,

Такамацу

Дж

,

Ояма

Y

, и др.

1999

Две новые цистеиновые замены (C1263R и C1995S) тиреоглобулина вызывают нарушение внутриклеточного транспорта тиреоглобулина у пациентов с врожденным зобом и вариантным типом аденоматозного зоба.

J Clin Endocrinol Metab

.

84

:

1438

1438

1444

.13

T

,

T

,

,

JM

,

Reglero

A

,

Felipe

S

,

Corrales

JJ

, Garcia ЛК.

1991

Исследование активности тиреоглобулина и пероксидазы в ткани щитовидной железы больных неэндемичным нетоксическим узловым зобом.

Clin Sci (Colch)

.

80

:

301

301

307

307

.14

Corral

J

,

Martin

C

,

Perez

R

, et al.

1993

Точечная мутация тиреоглобулина, связанная с неэндемичным простым зобом.

Ланцет

.

341

:

462

462

464

.15

Perez-Centeno

C

,

C

,

Gonzales-Sarmiento

R

,

MORISE

MT

,

Corrales

JJ

, Miralles-Garcia JM .

1996

Точечная мутация гена экзона 10 тиреоглобулина у больного эндемическим зобом.

Щитовидная железа

.

6

:

423

423

427

427

.16

Abramowicz

MJ

,

TARKOVNIK

HM

,

Varela

V

, et al.

1992

Идентификация мутации в кодирующей последовательности гена тиреоидной пероксидазы человека, вызывающей врожденный зоб.

Джей Клин Инвест

.

90

:

1200

1200

12004

1204

.17

Bikker

H

,

Hartog

,

MT

,

BAAS

F

,

GONS

MH

,

VUSSMA

T

, де Вийлдер JJM.

1994

Дупликация 20 п.н. в гене тиреоидной пероксидазы человека приводит к полному дефекту йодорганизации и врожденному гипотиреозу.

J Clin Endocrinol Metab

.

79

:

248

248

252

.18

Bikker

H

,

VUSSMA

T

,

BAAS

F

, De Vijlder JJM.

1995

Идентификация пяти новых инактивирующих мутаций в гене пероксидазы щитовидной железы человека с помощью денатурирующего градиентного гель-электрофореза.

Хум Мутат

.

6

:

9

16

.19 —

16

.19

Bikker

H

,

H

,

Waelkens

JJJ

,

Bravenboer

B

, De Vijlder JJM.

1996

Врожденный гипотиреоз, вызванный сигналом преждевременной терминации в экзоне 10 гена тиреопероксидазы человека.

J Clin Endocrinol Metab

.

81

:

2076

2079

.20

Bikker

H

,

Baas

F

, de Vijlder JJ M.

1997

Молекулярный анализ мутированной тиреопероксидазы, обнаруженной у больных с тотальными дефектами йодорганизации.

J Clin Endocrinol Metab

.

82

:

649

649

653

653

.21

Bikker

H

,

H

,

Bakker

E

,

VUSSMA

T

, De Vijlder JJM.

1998

Идентификация двух новых мутаций в гене ТПО у пациентов с тяжелым врожденным гипотиреозом из-за общего дефекта йодной организации — частота мутаций, инактивирующих ТПО.

Дж Эндокринол Инвест

.

21

:

82

.22

Pannain

S

,

Weiss

RE

,

Jackson

CE

,

CE

.

1999

Две разные мутации в гене тиреоидной пероксидазы крупного инбредного рода амишей: мощность и пределы картирования гомозиготности.

J Clin Endocrinol Metab

.

84

:

1061

1061

1071

1071

.23

Smanik

PA

,

LIU

Q

,

Furminger

TL

, et al.

1996

Клонирование симпортера йодида натрия человека.

Биохим Биофиз Рес Коммун

.

226

:

326

:

339

339

345

.24

Fujiwara

H

,

Tatsumi

K

,

Miki

K

, et al.

1997

Врожденный гипотиреоз, вызванный мутацией Na + /I-symporter.

Нат Жене

.

16

:

124

124

125

.25

125

.25

Matsuda

A

, Kosugi S.

, Косуги С.

1997

Мутация гомозиготных миссий на натриевом / йодидном гене симпортера натрия / йодида, вызывающая дефект йодида.

J Clin Endocrinol Metab

.

82

:

3966

3966

3971

.26

Pohlenz

J

,

J

,

Rosenthal

I

,

Weiss

RE

, Refetoff S.

1997

Гипотиреоз из-за дефекта от ловушки йодида мутациями в гене симпортера натрия/йодида (NIS).

Щитовидная железа

.

7

:

108

.27

108

.27

Pohlenz

J

,

Rosenthal

I

,

Weiss

RE

,

JHIANG

SM

,

SM

,

BUBS

C

, REFTOFF S.

1998

Врожденный гипотиреоз вследствие мутации симпортера натрия/йодида.

Джей Клин Инвест

.

101

:

1028

1028

1035

.28

Pohlenz

J

,

Medeiros-Neto

G

,

Gross

JL

,

Silveiro

SP

,

Knobel

M

, Refetoff S.

1997

Гипотиреоз у бразильских родственников из-за дефекта захвата йода, вызванного гомозиготной мутацией в гене симпортера натрия/йодида.

Биохим Биофиз Рес Коммун

.

240

:

488

498

491

.29

Bignell

GR

,

Canzian

F

,

Shayeghi

M

, et al.

1997

Локус семейного нетоксического многоузлового зоба картируется на хромосоме 14q, но не учитывает семейный немедуллярный рак щитовидной железы.

Am J Hum Genet

.

61

:

1123

1130

.30

ABRAMOWICZ

MJ

,

DUPREZ

L

,

L

,

L

,

,

J

,

Vassart

G

, Heinrichs C.

1997

Семейный врожденный гипотиреоз из-за инактивации мутации рецептора тирутропина, вызывающим глубокая гипоплазия щитовидной железы.

Джей Клин Инвест

.

99

:

3018

:

3018

3018

3024

.31

Krude

H

,

Biebermann

H

,

GOPEL

W

, Grüters A.

1996

Ген рецептора тиротропина (TSHR) как ген-кандидат для врожденного гипотиреоза с дисгенезией щитовидной железы.

Exp Clin Endocrinol Diabetes

.

4

:

117

120

120

.32

AHLBOM

Be

,

Yaqoob

M

,

M

,

,

A

,

ILICKI

A

,

Annerén

G

, Wadelius C.

1997

Генетический анализ и анализ сцепления семейного врожденного гипотиреоза: исключение сцепления с геном рецептора ТТГ.

Хум Жене

.

99

:

189

186

190

.33

de Roux

N

,

N

,

MISRAHI

M

,

Chatelain

N

,

Gross

B

, Milgrom E.

1996

Микросателлиты и праймеры для ПЦР для генетических исследований и геномного секвенирования гена рецептора ТТГ человека.

Mol Cell Endocrinol

.

117

:

253

256

.34

Führer

D

,

Kubisch

C

,

C

,

C

,

,

U

,

U

,

P

,

Krohn

K

, Paschke R

1998

Внеклеточный домен рецептора тирутропина не является основным кандидатом на мутации в токсических узлах щитовидной железы.

Щитовидная железа

.

8

:

997

997

1001

.35

BROCAS

H

,

Christophe

D

,

POHL

V

, Вассарт Г.

1982

Клонирование комплементарной ДНК тиреоглобулина человека.

Письмо FEBS

.

137

:

189

192

.36

Berge-Lefranc

jl

,

JL

,

Cortouzou

G

,

Malthiery

Y

,

Perrin

F

,

Jarry

B

, Lissitzky S.

1981

Клонирование четырех фрагментов ДНК, комплементарных матричной РНК тиреоглобулина человека.

Евро J Биохим

.

120

:

1

7

.37

70004 Libert

F

,

F

,

RUE

J

,

LUDGATE

M

, et al.

1987

Полная нуклеотидная последовательность кДНК тиреопероксидазы человека – микросомального антигена.

Рез. нуклеиновых кислот

.

15

:

6735

.38

Maniatis

T

,

Fritsch

EF

,

Sambrook

J

.

1989

Молекулярное клонирование: лабораторное пособие.

Лаборатория Колд-Спринг-Харбор

:

Лаборатория Колд-Спринг-Харбор; Б.13.

39

Латроп

GM

, Лалуэль Дж.М.

1984

Простые вычисления показателей лод и генетических рисков на небольших компьютерах.

Am J Hum Genet

.

36

:

460

465

.40

Кругляк

Л

, Ландер ЭС.

1998

Более быстрый многоблочный анализ сцепления с использованием преобразований Фурье.

J Comput Biol

.

5

:

1

7

.41

7

.41

Kruglyak

L

,

Reeve-Daly

MP

,

Lander

ES

, DALY MJ.

1996

Параметрический и непараметрический анализ связей: единый комплексный подход.

Am J Hum Genet

.

58

:

1347

1347

1363

1363

.42

Kimura

S

,

Гонконг

ys

,

Kotani

T

,

Othaki

S

, Kikkawa F.

1989

Структура гена тиреопероксидазы человека: сравнение и связь с геном миелопероксидазы человека.

Биохимия

.

28

:

4481

4481

4489

4489

.43

Tankhita

A

,

Nagayama

Y

,

Yamashita

S

, et al.

1994

Анализ последовательности гена рецептора тиреотропина (ТТГ) при врожденном первичном гипотиреозе, связанном с нечувствительностью к ТТГ.

Щитовидная железа

.

4

:

255

255

259

259

.44

Abramowicz

MJ

,

Vassart

G

, Refetoff S.

1997

Исследование причин причины дисгенеза щитовидной железы.

Щитовидная железа

.

7

:

325

325

325

326

.45

Siffert

W

,

Rosskopf

D

,

Siffert

G

, et al.

1998

Связь варианта субъединицы β3 G-белка человека с артериальной гипертензией.

Нат Жене

.

18

:

45

45

48

.46

Saito

T

,

T

,

Endo

T

,

Kawaguchi

A

, et al.

1997

Повышенная экспрессия симпортера Na + /I- в культуре клеток щитовидной железы человека, подвергшихся воздействию тиреотропина, и в ткани щитовидной железы Грейвса.

Джей Клин Инвест

.

82

:

3331

3331

3331

3331

.47

Tomer

y

,

y

,

Barbesino

G

,

Keddache

M

,

Greenberg

Da

, Дэвис Т.Ф.

1997

Картирование основного локуса предрасположенности к болезни Грейвса (БГ-1) на хромосоме 14q31.

J Clin Endocrinol Metab

.

82

:

1645

1645

1648

1648

.48

BRIX

,

TH

,

Kyvik

KO

, Hegedüs L.

1998

Что является доказательством генетических факторов в этиологии болезни могилы ? Краткий обзор.

Щитовидная железа

.

8

:

627

634

.

Copyright © 1999 Эндокринное общество

Зоб Артикул


Непрерывное образование

Больные зобом часто обращаются в амбулаторные учреждения с разнообразными жалобами. Зоб включает в себя множество различных причин и заболеваний, и точный диагноз имеет важное значение для правильного подхода к лечению. Зоб, простой или узловой, нетоксический или токсический, может серьезно повлиять на качество жизни и самочувствие пациента и может иметь долгосрочные физические и косметические последствия для здоровья.В этом упражнении рассматривается оценка и лечение зоба, рассматриваются различные причины и типы, а также подчеркивается роль межпрофессиональной команды различных специальностей в оценке и лечении зоба.

Цели:

  • Определите этиологию зоба.
  • Опишите обследование пациентов с зобом.
  • Опишите доступные варианты лечения зоба.

Введение

Зоб означает увеличение щитовидной железы и является общим термином, который передает информацию о том, что объем щитовидной железы больше нормального. Наличие зоба можно определить при осмотре, пальпации или с помощью визуализации.

Нормальная щитовидная железа имеет размеры от 4 до 4,8 см в сагиттальном, от 1 до 1,8 см в поперечном и от 0,8 до 1,6 см в переднезаднем измерении. Это соответствует объему от 7 до 10 мл по ультразвуковым расчетам и весу 10-20 грамм.Размер щитовидной железы увеличивается с возрастом и ростом тела. У самцов он больше, чем у самок. Размер уменьшается при более высоком потреблении йода.

Щитовидная железа может увеличиваться из-за различных физиологических или патологических раздражителей. Зоб в подростковом возрасте и при беременности – две причины физиологического зоба. Зоб может быть связан с эутиреозом, гипотиреозом или гипертиреозом.[1] Он может быть диффузным, узловым или многоузловым. Щитовидная железа обычно растет кпереди на шее, потому что увеличение щитовидной железы не сдерживается слабыми передними шейными мышцами, подкожной клетчаткой или кожей.Термин зоб обычно используется для обозначения шейного зоба. Если щитовидная железа увеличивается книзу и проходит через вход в грудную клетку, то это называется загрудинным или загрудинным зобом.

Этиология

Несколько патогенных механизмов могут вызывать зоб. Это может быть вызвано дефицитом йода, который часто наблюдается в странах, где нет мер общественного здравоохранения по предотвращению дефицита йода.[2] В данном случае используется терминология эндемический зоб.Воспалительные заболевания щитовидной железы, такие как аутоиммунный тиреоидит, послеродовой тиреоидит, немой тиреоидит, радиационный тиреоидит, подострый тиреоидит и гнойный тиреоидит, могут вызывать увеличение щитовидной железы и, следовательно, зоб.

Поскольку увеличение щитовидной железы является следствием воспалительного процесса и уменьшается после разрешения воспаления, термин «зоб» не используется для описания заболевания. Зоб является одним из симптомов и признаков воспалительного заболевания щитовидной железы.Заболевания щитовидной железы, вызывающие гипертиреоз, такие как болезнь Грейвса, токсический узловой зоб и токсический многоузловой зоб, могут вызывать зоб.[3] Зоб может включать один или несколько узлов и называется узловым зобом или нетоксическим многоузловым зобом; в этих случаях увеличение щитовидной железы связано с эутиреозом. Другими причинами могут быть рак щитовидной железы, гранулематозные и инфильтративные заболевания щитовидной железы.[4]

Эпидемиология

Наиболее распространенной причиной зоба во всем мире является дефицит йода, от которого, по оценкам, страдают 2 человека.2 миллиарда человек.[2] Распространенность и заболеваемость зобом зависят от степени дефицита йода. При легком дефиците йода заболеваемость зобом составляет от 5% до 20%. При умеренном дефиците распространенность увеличивается до 20-30%, а при тяжелом дефиците йода заболеваемость возрастает до более чем 30%. Даже при использовании йода наблюдалось увеличение частоты образования узлов щитовидной железы. Неясно, увеличение распространенности представляет собой истинное увеличение или увеличение выявления.Одной из причин этого может быть более широкое использование радиологических изображений и более частый скрининг с помощью ультразвука.

В настоящее время с помощью УЗИ можно обнаружить даже самые маленькие узелки, в результате чего частота узелков у взрослых составляет от 60% до 70%. Однако визуализация и скрининг не являются единственными причинами увеличения заболеваемости. Считалось, что ожирение, резистентность к инсулину и метаболический синдром могут быть факторами, вызывающими повышенную заболеваемость зобом.[4] Вероятность развития зоба у женщин примерно в четыре раза выше, чем у мужчин. Нет никаких расовых различий в распространенности зоба.[5]

Патофизиология

Увеличение щитовидной железы, т.е. зоб, является адаптивной реакцией фолликулярных клеток щитовидной железы на любой процесс, блокирующий выработку гормонов щитовидной железы. Наиболее распространенной причиной зоба является дефицит йода. В странах, где используется йодированная соль, и в других странах, где дефицит йода не является проблемой, тиреоидит Хашимото является важной причиной зоба.Тем не менее, дефицит йода по-прежнему остается наиболее распространенной причиной во всем мире. Зобы имеют различные морфологические, гормональные и клинические проявления, и не все причины зоба можно отнести к дефициту йода. Генетические, демографические факторы и факторы окружающей среды также ответственны за развитие зоба. Другие причины включают болезнь Грейвса, врожденные нарушения синтеза гормонов щитовидной железы, врожденный гипотиреоз, воспалительные заболевания щитовидной железы, такие как послеродовой тиреоидит, инфильтративные заболевания щитовидной железы, такие как саркоидоз и амилоидоз, аденомы гипофиза, секретирующие ТТГ, и другие.[6]

Патофизиология диффузного нетоксического зоба

Дефицит йода: Дефицит йода приводит к незначительному снижению продукции гормонов щитовидной железы, при этом уровни Т4 и Т3 остаются в пределах нормы. Снижение уровня гормонов щитовидной железы по сравнению с исходным уровнем увеличивает секрецию ТТГ гипофизом. Повышенная потребность в гормонах щитовидной железы из-за физиологических потребностей, таких как подростковый возраст или беременность, также приводит к стимуляции гипофиза и увеличению секреции ТТГ.Повышенный ТТГ вызывает повышенную клеточность и гиперплазию щитовидной железы. Фолликулярные клетки щитовидной железы стимулируются и способствуют фолликулярной гиперплазии и увеличению щитовидной железы.[6] Натрий-йодидный симпортер (NIS) функционирует для поглощения циркулирующего йодида фолликулярными клетками щитовидной железы. Источником циркулирующего йодида является пероральный прием и оборот ранее синтезированных гормонов щитовидной железы и йодтиронинов. Йодид переходит в коллоид, окисляется тиреопероксидазой и синтезируются Т4 и Т3.Лекарства, такие как литий, пищевые гойтрогены или эндокринные разрушители, могут блокировать любой из этих этапов, вызывать снижение синтеза гормонов щитовидной железы и усиливать стимуляцию ТТГ, хотя уровни ТТГ могут не превышать референсный диапазон для анализа ТТГ, но могут быть выше исходного уровня. Конечным результатом будет образование зоба, чтобы попытаться восстановить синтез и секрецию гормонов щитовидной железы до исходного уровня. Диета является наиболее важным источником йода. Уровень йодида во внеклеточной жидкости составляет от 10 до 15 мкг/л, а периферический пул йода составляет около 250 мкг.В щитовидной железе содержится 8000 мкг йода. Рекомендуемое потребление йода с пищей для взрослых составляет 150 мкг/день, во время беременности — 220 мкг/день, а для детей — от 90 до 120 мкг/день.

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: Зоб может быть начальным симптомом аутоиммунного заболевания щитовидной железы. При тиреоидите Хашимото щитовидная железа увеличивается постепенно и может быть обнаружена при осмотре, пальпации или УЗИ. Иногда он может быстро увеличиться и создать впечатление подострого тиреоидита. Повышенный уровень ТТГ из-за гипотиреоза также может способствовать развитию зоба при аутоиммунном заболевании щитовидной железы.По мере прогрессирования тиреоидита Хашимото и разрушения фолликулярных клеток воспалением и нарастания компонента фиброза объем щитовидной железы уменьшается и железа становится атрофичной с хроническим атрофическим тиреоидитом. Существует несколько вариантов клинического течения и неоднородность проявлений тиреоидита Хашимото, а также других аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Наиболее частой причиной диффузного токсического зоба является болезнь Грейвса, аутоиммунное заболевание щитовидной железы. У больных с диффузным токсическим зобом имеется диффузно увеличенная сосудистая железа.Фолликулярные клетки гипертрофированы и гиперпластичны, а лимфоциты и плазматические клетки инфильтрируют железу и группируются в лимфоидные фолликулы. Антитела (TSI: тиреостимулирующий иммуноглобулин) направляются к рецепторам тиреотропного гормона, присутствующим на фолликулярных клетках. Эта стимуляция рецепторов приводит к повышению уровня Т4 и Т3. В конце концов, щитовидная железа увеличивается, что приводит к развитию зоба.[7]

Наследственные факторы: В некоторых семьях часто встречается зоб.В районах с дефицитом йода после введения йода заболеваемость зобом не снижается до нуля, а в некоторых семьях наблюдается персистенция зоба. Конкордантность зоба выше у монозиготных близнецов, чем у дизиготных. Мутации в симпортере йодида натрия, тиреоидной пероксидазе, двойной оксидазе 2, пендрине и гене рецептора ТТГ ответственны за развитие зоба.

Гойтрогены или эндокринные разрушители: литий может вызывать гипотиреоз и зоб. Амиодарон, интерлейкин-2, сунитиниб, сорафениб, ипилимумаб, пембролизумаб и ниволумаб могут вызывать тиреоидит и, следовательно, зоб.Тиоцианат, перхлорат и NO3- ингибируют транспорт йодида в щитовидную железу и снижают поглощение йодида и образование гормонов щитовидной железы. Перхлораты используются в фармакологии, но эти одновалентные анионы не считаются широко распространенными причинами зоба, хотя теоретически они могут вызывать зоб при приеме внутрь в течение длительного периода времени в небольших количествах. Фталаты, изофлавоны и органохлориды, некоторые продукты, содержащие цианогенные глюкозиды, такие как маниока, сорго, кукуруза, просо, или содержащие тиоглюкозиды, такие как белокочанная капуста, капуста, брюссельская капуста, цветная капуста, кольраби, брюква, горчица и хрен, были предложены в качестве гойтрогенов, но окончательно их наличие не доказано. как основные этиологические факторы формирования зоба.

Редкие причины

  • Неаутоиммунный аутосомно-доминантный гипертиреоз
  • ТТГ-секретирующая аденома гипофиза
  • Синдром резистентности к гормонам щитовидной железы
  • Опухоли, секретирующие хорионический гонадотропин человека

Патофизиология узлового зоба

Диффузный нетоксический зоб считается предшественником эутиреоидных узлов щитовидной железы и нетоксического многоузлового зоба. Таким образом, патофизиология диффузного нетоксического зоба применима и к узловому зобу.Кроме того, могут быть рассмотрены следующие механизмы:

Радиация: Аварийное или медицинское облучение, внешнее ионизирующее излучение или радиоактивный йод вызывают аномалии щитовидной железы. У лиц, подвергшихся облучению в возрасте до 20 лет, увеличивается частота образования узлов щитовидной железы в ранние годы и папиллярного рака щитовидной железы с возрастом.

Генетические факторы, мутации: SPOP , ZNF148, и EZH2 в доброкачественных узелки и PAX8 / PPAR G , RET / PTC , BRAF, и RAS в папиллярном раке щитовидной железы .

Резистентность к инсулину, метаболический синдром, стимуляция каскада MAPK посредством передачи сигналов инсулина при одновременном проявлении резистентности к инсулину в других путях, таких как путь киназы фосфоинозитид-3, и активация пути рецептора IGF.[4]

Патофизиология токсической аденомы

До 70% токсических аденом содержат соматическую точечную мутацию в гене рецептора ТТГ. Эти мутации вызывают конститутивную активацию рецептора ТТГ без стимуляции ТТГ. Меньшая часть токсических аденом имеет мутацию в генах G-белка.Мутация гена EZh2 была обнаружена в токсических аденомах, которые имеют мутацию, активирующую рецептор ТТГ, что предполагает второй удар.

Патофизиология токсического узлового зоба

Нетоксический многоузловой зоб и/или одиночные токсические аденомы рассматриваются как предвестники токсического многоузлового зоба (болезнь Пламмера). Когда узел или несколько узлов при нетоксическом многоузловом зобе становятся автономными, они секретируют избыточные гормоны щитовидной железы и снижают уровень ТТГ, вызывая развитие токсического многоузлового зоба.При переходе от нетоксического зоба к токсическому происходят патофизиологические и морфологические изменения. Гистология токсического многоузлового зоба показывает узлы, хорошо отграниченные от остальной части щитовидной железы. Некоторые из этих узлов могут быть горячими, тогда как некоторые из этих узлов могут быть холодными или где-то посередине (холодными, теплыми или нормоактивными), а оставшаяся часть неузловой ткани щитовидной железы частично или полностью подавлена. Микроскопически узелки имеют крупные фолликулы с гиперплазией эпителия.Неузловая ткань не гиперпластична и может содержать области дегенерации и функционально менее активна или неактивна, как видно при радиойодном сканировании в ядерной медицине.

Как и при токсических аденомах, до 60% токсического многоузлового зоба несут мутацию рецептора ТТГ, лишь немногие имеют мутации G-белка, а остальные до сих пор неизвестны и недостаточно изучены.

Суммарно токсический многоузловой зоб содержит одиночные или множественные одиночные гиперфункционирующие узлы с единичными или множественными гиперфункционирующими аденомами или без них на фоне угнетения неузловой ткани.

История и физика

Гормональная функция щитовидной железы и скорость роста щитовидной железы отражают клиническую картину зоба. Если у пациента гипотиреоз или гипертиреоз, у него будут признаки или симптомы гипотиреоза или гипертиреоза. Подавляющее большинство пациентов будет эутиреоидным. Скорость роста обычно медленная, и пациенты очень хорошо приспосабливают увеличенную щитовидную железу к обычному анатомическому месту без каких-либо признаков или симптомов, за исключением эстетических жалоб или если щитовидная железа растет ниже грудной полости.

Быстрый рост может быть связан с кровоизлиянием в узел, воспалительными заболеваниями щитовидной железы или злокачественными новообразованиями. Кровоизлияние в узел, вызывающее внезапное увеличение и подострый тиреоидит, может вызвать боль в нижней части шеи в области щитовидной железы. Большие зобы или быстро увеличивающиеся зобы могут вызывать обструктивные или сдавливающие симптомы. Обструктивными симптомами являются ощущение удушья, кашель, одышка при физической нагрузке и стридор из-за сдавления трахеи, охриплость голоса из-за сдавления возвратного гортанного нерва и трудности при глотании из-за сдавления пищевода.Эти симптомы субъективны, и у пациентов с большим зобом обструктивных симптомов может и не быть. Диаметр трахеи можно оценить с помощью компьютерной томографии, он должен быть более 10 мм.[8]

В редких случаях может наблюдаться сдавление нервных структур, такое как синдром Горнера, из-за компрессии шейного отдела симпатической цепи, компрессия венозных структур, особенно компрессия яремной вены, компрессия артериальных структур с синдромом цереброваскулярного обкрадывания.

Анамнез

Предыдущий анамнез заболевания щитовидной железы или хирургического вмешательства у пациента, семейный анамнез заболевания щитовидной железы, географический район, в котором пациент провел большую часть своей жизни, чтобы определить, является ли пациент эндемичным по зобу районом, информация о йоде дефицит, историю приема лекарств, предшествующее облучение головы и шеи и историю случайного радиоактивного облучения.Необходимо выяснить наличие одышки, кашля, ощущения давления в передней части шеи и охриплости. Пациентов следует спросить, беспокоит ли внешний вид зоба эстетически.

Физикальное обследование

Для выявления признаков и симптомов гипо- или гипертиреоза необходимо провести комплексное медицинское обследование. Щитовидную железу следует осмотреть визуально, встав перед пациентом и попросив его или ее сглотнуть. Увеличение щитовидной железы и асимметрия могут быть очевидны невооруженным глазом.Затем необходимо пропальпировать щитовидную железу либо спереди двумя большими пальцами, либо сзади указательным, 2 и/или 3 пальцами и попросить пациента сглотнуть. Стакан воды помогает больному глотать. При глотании щитовидная железа перемещается вверх и вниз, что облегчает пальпацию. Исследователь должен ориентироваться, идентифицируя щитовидный хрящ, двусторонние грудино-ключично-сосцевидные мышцы и вырезку грудины. Эти анатомические структуры граничат со щитовидной железой.

Врач прижимает щитовидную железу к задним структурам, чтобы лучше ощутить ее размер, текстуру, консистенцию, болезненность и почувствовать любые узлы.Должна быть определена нижняя граница зоба. Пациент должен лечь и вытянуть шею, подложив под плечо подушку, если нижний край не прощупывается в вертикальном положении. Отсутствие возможности пальпировать нижнюю границу указывает на наличие загрудинного зоба. Симптом Пембертона используется для оценки субстернального расширения. Пациента просят поднять обе руки до тех пор, пока медиальные части не коснутся латеральных сторон головы не менее чем на одну минуту. Если у пациента появляется гиперемия лица, выпячивание шейных вен, охриплость голоса или одышка, симптом Пембертона положительный, что указывает на сдавление входа в грудную клетку из-за загрудинного зоба.Спирометрия с поднятием руки с петлями объема потока была предложена для повышения чувствительности при обнаружении обструкции верхних дыхательных путей, а также в качестве объективной оценки симптома Пембертона [9].

Считается, что «закупорка» щитовидной железы на входе в грудную клетку вызывает компрессию окружающих анатомических структур и положительный симптом Пембертона. Размер щитовидной железы следует определять пальпаторно. Ощущение дрожи при пальпации и аускультация шума над областью щитовидной железы свидетельствуют о болезни Грейвса и обусловлены усилением сосудистой сети.Один или несколько узлов могут пальпироваться при одно- или многоузловом зобе соответственно. Затем следует обследовать остальную часть шеи на наличие увеличенных лимфатических узлов и других образований.

Оценка

Пациенты с зобом могут быть эутиреоидными, гипотиреоидными или гипертиреоидными. Подавляющее большинство пациентов с простым зобом (диффузное увеличение щитовидной железы без каких-либо узлов) находятся в эутиреоидном состоянии. Это также относится к одиночному узлу щитовидной железы и многоузловому зобу.Узловой зоб может протекать бессимптомно и иметь нормальный уровень ТТГ или быть связан с симптомами тиреотоксического действия при низком уровне ТТГ.[10]  

В большинстве случаев зоб обнаруживается во время физического обследования или может быть случайной находкой при визуализации, такой как каротидная допплерография, КТ шеи, МРТ шейки матки или ПЭТ-КТ. Для оценки состояния пациентов с простым зобом необходимо провести биохимическое тестирование и визуализирующие исследования. Визуализирующие исследования могут помочь оценить размер и протяженность зоба, взаимосвязь с окружающими анатомическими структурами, оценить компрессию и наличие узлов.При узловом зобе может потребоваться тонкоигольная аспирационная биопсия, если имеются показания для холодного узла.

ТТГ необходимо измерить в первую очередь для оценки состояния щитовидной железы пациента. Свободный Т4, общий Т3, антитела к тиреоглобулину и тиреопероксидазе также могут быть получены для дополнительной оценки. После этого следует выполнить УЗИ щитовидной железы, чтобы оценить размер щитовидной железы, наличие узлов, степень увеличения щитовидной железы, взаимосвязь с окружающими анатомическими структурами и наличие любых подозрительных находок.

Ультразвуковые данные, показывающие гипоэхогенность, микрокальцификацию, неровные границы, высоту больше, чем ширину, выступ из капсулы узла и размер более 1 см, делают узлы более подозрительными, и в этом случае тонкоигольная аспирационная биопсия оправдана, если размер 1 см или больше. Для тех, кто показывает злокачественную цитологию, операция является следующим шагом. Рентген грудной клетки, компьютерная томография или магнитно-резонансная томография также могут быть выполнены, если подозреваются симптомы компрессии, чтобы лучше оценить отклонение трахеи, компрессию дыхательных путей и ретростернальное расширение.В этих случаях полезны легочные функциональные тесты и редко, если есть дисфагия, исследование глотания бария.

Лечение/управление

Целью лечения зоба является уменьшение компрессии и восстановление эутиреоза. По определению пациенты с нетоксическим зобом находятся в эутиреоидном состоянии или, реже, в гипотиреозе. При наличии сопутствующего гипотиреоза лечение включает введение гормонов щитовидной железы. Пациентам с токсическим зобом требуются методы, направленные на увеличение щитовидной железы и тиреотоксикоз.

Лечение нетоксического зоба

В настоящее время основные варианты лечения включают наблюдение без какого-либо лечения и тиреоидэктомию. Супрессивная терапия левотироксином больше не рекомендуется.

Мониторинг и наблюдение рекомендуются на начальном этапе, если нет симптомов компрессии, поскольку некоторые виды зоба со временем могут спонтанно регрессировать. Мониторинг включает ежегодное определение уровня ТТГ, УЗИ щитовидной железы и регулярные медицинские осмотры. Однако в других случаях зоб может увеличиваться в размерах и вызывать симптомы сжатия и косметические проблемы.Компрессионные симптомы включают ощущение удушья, дисфагию или охриплость. Для пациентов, подпадающих под последнюю категорию, лечением выбора является хирургическое вмешательство. Хирургическое вмешательство также показано при подозрении или диагностировании злокачественного новообразования. Когда хирургическое вмешательство является вариантом лечения, тотальная или почти тотальная тиреоидэктомия предпочтительнее субтотальной тиреоидэктомии. Однако для пациентов, которым необходим вариант лечения помимо наблюдения, но которые не могут пройти операцию из-за личных предпочтений или из-за того, что они не подходят для хирургического вмешательства, предпочтительным методом лечения является радиойодтерапия.[10]   В Соединенных Штатах лечение радиоактивным йодом используется относительно реже по сравнению с другими странами.

Использование левотироксина для подавления гормонов щитовидной железы является еще одним вариантом лечения, использовавшимся в прошлом, однако из-за его ограниченной эффективности и побочных эффектов он больше не рекомендуется. Побочные эффекты гормоноподавляющей терапии включают предсердные аритмии, снижение плотности костной ткани и явный гипертиреоз. Использование левотироксина может иногда помочь регрессу зоба, если у пациентов есть гипотиреоз, но нет никакой гарантии, поскольку у некоторых пациентов наблюдается увеличение размера зоба, несмотря на прием левотироксина.

Рекомендуется регулярное наблюдение с пальпацией шеи и УЗИ щитовидной железы, независимо от выбранного пациентом варианта лечения.[11][12]

Лечение токсического зоба

У пациентов с токсическим зобом варианты лечения включают хирургическое вмешательство, радиойодтерапию или антитиреоидные препараты.[12]   Симптоматический контроль с помощью бета-блокаторов также рекомендуется для облегчения симптомов гипертиреоза, а также для кардиозащиты. Если у пациента токсический зоб с субклиническим гипертиреозом (нормальный Т3/Т4 и низкий уровень ТТГ без симптомов гипертиреоза), мониторинг и переход к лечению, если симптомы гипертиреоза зависят от возраста, этиологии и клинических сопутствующих заболеваний.Наиболее эффективным и предпочтительным вариантом лечения токсического зоба является радиойодтерапия.

Тионамиды снижают выработку гормонов щитовидной железы, но их отмена обычно приводит к рецидиву гипертиреоза. Поэтому антитиреоидные препараты в основном следует использовать у пациентов, готовящихся к окончательному лечению хирургическим путем или радиойодтерапией. Его также можно использовать в течение длительного времени у пациентов, которые не могут или предпочитают не подвергаться хирургическому вмешательству или радиойодтерапии. Антитиреоидные препараты также можно использовать с бета-блокаторами, такими как пропранолол или атенолол.Начальная доза антитиреоидных препаратов зависит от степени заболевания, при этом доза метимазола составляет от 5 до 60 мг в сутки. Пропилтиоурацил не используется из-за риска гепатотоксичности.[13] При использовании доза пропилтиоурацила составляет от 50 до 600 мг в день, дозы выше 50 мг следует вводить в два-три приема. ТТГ и свободный Т4 следует измерять каждые одну-шесть недель, а дозу тионамида можно снижать с целью поддержания эутиреоза. После достижения эутиреоза каждые 3-6 месяцев можно проводить анализы функции щитовидной железы.Женщины, желающие забеременеть, также должны знать о тератогенных эффектах тионамидов.

Хирургия является окончательным вариантом лечения, и показания включают обструктивный или большой зоб, злокачественные новообразования, сосуществующий первичный гиперпаратиреоз или необходимость немедленной или окончательной коррекции гипертиреоза. Хирургия состоит из полной или частичной тиреоидэктомии.   Пациентов следует лечить антитиреоидным препаратом, таким как метимазол, для достижения эутиреоза перед операцией.Метимазол следует отменить сразу после операции. Бета-блокаторы также следует постепенно отменять после хирургического вмешательства. Функцию гортанного нерва и кальций следует оценивать до и после операции. После тотальной тиреоидэктомии следует начать заместительную терапию гормонами щитовидной железы. У тех, кто перенес гемитиреоидэктомию, следует проверить ТТГ и свободный Т4 через 4–6 недель после операции и при необходимости начать заместительную терапию гормонами щитовидной железы.

Доза радиоактивного йода зависит от размера узла щитовидной железы, размера щитовидной железы, функциональных тестов щитовидной железы и поглощения радиоактивного йода при сканировании щитовидной железы.[16] Пациенты с биохимическим гипертиреозом, у которых были пожилые, симптоматические или имеющие заболевания сердца, обычно предварительно лечатся тионамидом перед радиойодтерапией. Прием тионамида, предпочтительно метимазола, следует отменить за пять дней до приема радиоактивного йода. Его можно возобновить через три-семь дней после введения радиоактивного йода и прекратить, когда радиойодтерапия показала свою эффективность, что может занять до шести месяцев. Иногда пациентам требуется последующее лечение радиоактивным йодом для достижения эутиреоидного состояния.[17]   Те, кто беременны, кормят грудью или планируют забеременеть в течение следующих шести месяцев, не должны получать лечение радиоактивным йодом.[10] В большинстве случаев Американская ассоциация щитовидной железы предпочитает лечение радиоактивным йодом в качестве первой линии лечения болезни Грейвса или токсического узлового заболевания.

Дифференциальная диагностика

  • Киста жаберной щели
  • Аневризма сонной артерии
  • Лимфатическая мальформация (кистозная гигрома)
  • Фиброма
  • Липома
  • Лимфаденопатия (общая)
  • Аденома паращитовидной железы
  • Киста паращитовидной железы
  • Псевдозоб (распространенный)
  • Киста щитовидно-язычного протока
  • Абсцесс щитовидной железы
  • Лимфома щитовидной железы

Прогноз

Простой зоб имеет хороший прогноз.Если щитовидная железа продолжает увеличиваться, она может сдавливать окружающие структуры и вызывать затрудненное дыхание, затрудненное глотание и охриплость. Важно различать доброкачественные и злокачественные причины увеличения щитовидной железы. Если зоб продолжает увеличиваться, следует рассмотреть возможность хирургического лечения. Если зоб является признаком другого заболевания щитовидной железы, такого как болезнь Грейвса или тиреоидит Хашимото, прогноз зависит от основной причины увеличения щитовидной железы.

Осложнения

Последствия зоба с гипотиреозом, гипертиреозом, дальнейшим увеличением зоба, распространением за грудиной, образованием узлов и обнаружением рака щитовидной железы упомянуты выше и могут рассматриваться как ассоциированные с зобом проявления или клинические формы и не считаются осложнениями.Потенциальные осложнения простого зоба включают:

  • Компрессию трахеи с трахеомаляцией
  • Феномен йодо-основания, который представляет собой развитие гипертиреоза при воздействии йода в организм
  • Внутриузловое кровоизлияние или некроз

Сдерживание и обучение пациентов

Достаточное ежедневное потребление йода необходимо для предотвращения зоба. Рекомендуемое суточное потребление (RDI) йода составляет 90 мкг/сутки для детей в возрасте от 2 до 5 лет, 120 мкг/сутки для детей в возрасте от 6 до 9 лет и 150 мкг/сутки для детей от 10 лет, подростков и взрослых. взрослые люди.При беременности РСНП составляет 250 мкг/день, а кормящим женщинам рекомендуется дополнительно 50 мкг/день, чтобы обеспечить достаточное количество йода в грудном молоке.[18]

Избегание гойтрогенов и радиационного облучения — другие способы предотвращения зоба.

Улучшение результатов команды здравоохранения

Больного зобом может вести семейный врач, терапевт, эндокринолог, ЛОР, общий или эндокринный хирург. Если есть показания к операции, ее в идеале должны выполнять опытные хирурги с большими объемами щитовидной железы.


(PDF) Распространенность дефицита йода среди пациентов с многоузловым зобом: исследование в Южной Индии

Kerakada N et al. Int Surg J. 2017 Feb;4(2):680-684

Международный хирургический журнал | Февраль 2017 | Том 4 | Выпуск 2 Стр. 683

Известные осложнения, связанные с избытком

йода, то есть доброкачественный зоб (35%), йод-индуцированный

гипертиреоз или тиреотоксикоз (34%), тиреоидит

(16%) и рак щитовидной железы (15%) наблюдались

в этом исследовании.Они рекомендовали тщательно контролировать непрерывное

добавление пищевой соли, обогащенной йодом

, а программы добавок

следует адаптировать к конкретному региону.

В исследовании Chandra et al. у школьников в возрастной группе

615 лет общая частота зоба 21,63% была

наблюдаемой при отсутствии дефицита йода.10 В аналогичном исследовании

среди 961 школьников в Северо-Востоке

Индии, общая частота зоба 34.96% были идентифицированы даже

, хотя не было биохимического дефицита йода.

статус. Тиреоидит Хашимото, а также очаговый

лимфоцитарный тиреоидит были зарегистрированы у здоровых

молодых девушек с зобом, получавших достаточное количество йода

, а также у школьников соответственно.В обоих исследованиях

предполагалось, что другие гойтрогены участвуют в развитии зоба и

аутоиммунитета.12,13

до 11 округов

Кералы, в диапазоне от 9,3 до 44,5%.14 Одно другое

Исследование в Южной Индии было проведено для определения

распространенности, распределения и факторов, связанных с

йододефицитным зобом среди детей в возрасте 6-12 лет. старые дети в

сельском районе Южной Карнатаки.15 В этом исследовании было проведено перекрестное

секционное исследование среди 838 детей с использованием

вопросника, взятого из инструмента оценки программы йодированной соли

, и инструментов, предписанных ВОЗ для

обследования зоба. Распространенность зоба

была выше среди тех, у кого содержание йода в соли было менее 15 ppm (частей

на миллион), чем у тех, у кого содержание йода в соли превышало

15 ppm. Район исследования был признан умеренно

эндемичным по зобу на основании критериев ВОЗ.

Иногда, даже при наличии достаточного количества йода в пищевых продуктах

и воде, возникает зоб. Это может быть связано с некоторыми другими

конкурирующими ионами в пище и воде, которые

препятствуют включению йода в щитовидную железу.

Перхлорат является одним из таких ионов и, как сообщается, имеет в тридцать

раз большее сродство к щитовидной железе, чем йод. При анализе

исследования в Южной Индии уровень перхлоратов был

значительно выше в различных источниках воды

промышленных районов по сравнению с непромышленными

районами.Эти высокие уровни перхолрата могут быть

объяснением высокой распространенности зоба в районах с

достаточным количеством йода.

государственный медицинский колледж Тривандрум, Керала, Индия, как

, только в 2% обследованных случаев был выявлен дефицит йода.

Ограничения исследования включали тот факт, что период исследования

ограничен только одним годом, и что это

исследование, проводимое в центре третичной медицинской помощи, может не точно

отражать реальную ситуацию в сообществе.Кроме того,

других смешанных факторов могут быть трудности с определением количества потребляемых гойтрогенов и невозможность оценить уровень

йода в воде и почве.

В то время как в большинстве дискуссий о патогенезе многоузлового

зоба все еще доминирует концепция дефицита йода, мы считаем, что пришло время остановиться на фундаментальном

процессе зобогенеза, который действует посредством

механизмов, присущих наследственному и приобрел

неоднородность среди самих тироцитов.С этой точки зрения

узлы зоба и узловые зобы являются истинно доброкачественными

новообразованиями, возникающими по механизмам, общим для всех доброкачественных

эндокринных и неэндокринных новообразований. Может быть,

наложенный дефицит йода действительно повышает заболеваемость

зобом. Тем не менее, мы повторяем, что продолжающееся

добавление пищевой соли, обогащенной йодом

, должно тщательно контролироваться, а программы добавления

должны быть адаптированы к конкретному региону.

Финансирование: Нет источников финансирования

Конфликт интересов: Не заявлено

Этическое одобрение: Исследование было одобрено институциональным комитетом по этике

ССЫЛКИ

1. Tiwari BK, Ray I, Malhotra RL. Принципы политики

по национальной программе борьбы с йододефицитом

по питанию и йододефицитной клетке. Нью-Дели:

Управление служб здравоохранения, Министерство здравоохранения

и Служба семейного благосостояния, Правительство Индии.1998;1-

22.

2. Индийский совет медицинских исследований (ICMR).

Эпидемиологическое исследование эндемического зоба и

эндемического кретинизма, исследование Целевой группы ICMR.

Нью-Дели: ICMR; 1989.

3. Циммерманн М.Б., Йоост П.Л., Пандав К.С.

Йододефицитные состояния. Ланцет. 2008;372:1251-

62.

4. Jonckheer MH, Velkeniers B, Vanhaelst L, Blerk

VM. Дальнейшая характеристика

гипертиреоза, вызванного йодом, основана на прямом измерении

внутритиреоидных запасов йода.

Написать ответ

Ваш адрес email не будет опубликован.