Повышение уровня билирубина: что показывает, норма и отклонения, подготовка к сдаче анализа на билирубин

Содержание

Сдать анализ крови на Ферменты в Краснодаре

Базовые биохимические показатели крови позволяют провести комплексную оценку функций различных органов и систем. Вместе с общим анализом крови (ОАК) и общим анализом мочи (ОАМ) это комплексное исследование входит в «клинический минимум» анализов, который выполняется практически при любом обращении пациента к врачу. Анализ является скрининговым и включает базовые показатели, с помощью которых можно оценить основные функции человеческого тела и заподозрить наиболее распространенные заболевания.

1. Для оценки функции печени исследуют печеночные ферменты аланинаминотрансферазу (АЛТ) и аспартатаминотрансферазу (АЛТ) и общий билирубин.

АЛТ и АСТ – ферменты, катализирующие перенос аминогрупп между аминокислотами (трансаминазы). Хотя эти ферменты также могут быть обнаружены во многих других тканях и органах (сердце, скелетные мышцы, почки, головной мозг, эритроциты), изменение их концентрации в крови чаще связано с заболеваниями печени, что обуславливает их название — печеночные трансаминазы. АЛТ является более специфичным маркером заболеваний печени, чем АСТ. При вирусных гепатитах и токсическом поражении печени, как правило, наблюдается одинаковое повышение уровня АЛТ и АСТ. При алкогольном гепатите, метастазах в печень и циррозе печени наблюдается более выраженное повышение АСТ, чем АЛТ. Следует отметить, что прямой связи между степенью повреждения печени и уровнем печеночных трасаминаз нет.

Билирубин – пигмент, образующийся при распаде гемоглобина и некоторых других гемсодержащих белков в печени, селезенке и костном мозге. Общий билирубин представляет собой совокупность несвязанного (непрямого, ассоциированного с альбумином) и связанного с глюкуроновой кислотой (прямого) билирубина. Увеличение уровня билирубина может наблюдаться при многих заболеваниях печени, однако наибольшее значение этого маркера заключается в дифференциальной диагностике желтух и диагностике обструкции желчных путей. При повышении уровня общего билирубина целесообразно провести исследование прямого билирубина и рассчитать значение непрямого билирубина, а также исследовать концентрации таких маркеров обструкции желчных путей, как щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП).

  

Билирубин общий со скидкой до 50%

Интерпретация результатов анализов носит информационный характер, не является диагнозом и не заменяет консультации врача. Референсные значения могут отличаться от указанных в зависимости от используемого оборудования, актуальные значения будут указаны на бланке результатов.

Единица измерения: мкмоль/л

Референсные значения:

Возраст

Билирубин общий, мкмоль/л

первые сутки

17,1 – 87,2

1 – 2 дня

24,1 – 123,1

3 – 5 дней

34,2 – 176,1

6 – 7 дней

28,2 – 143,6

8 – 9 дней

21,8 – 111,2

10 – 11 дней

15,4 – 78,7

12 – 13 дней

9,0 – 46,2

14 дн – 9 лет

3,4 – 13,7

10 – 19 лет

3,4 – 18,8

> 19 лет

3,4 – 20,5

Повышение:

Заболевания внепеченочного происхождения:

  • Корпускулярные гемолитические анемии (талассемия, серповидноклеточная анемия).
  • Экстракорпускулярные гемолитические анемии (реакция на переливание несовместимой по групповой принадлежности ABO и резус-фактору крови).
  • Желтуха новорожденных и гемолитические заболевания новорожденных.

Заболевания печени:

  • Острый и хронический вирусный гепатит.       
  • Цирроз печени.
  • Гепатоцеллюлярная карцинома.

Заболевания постпеченочного происхождения:

  • Внепеченочный холестаз.
  • Отторжение печени после трансплантации.

Врожденные гипербирирубинемии:

  • Синдром Жильбера.
  • Синдром Криглера-Найяра.
  • Синдром Дубин-Джонсона.
  • Синдром Ротора.

Снижение:

  • Диагностического значения не имеет.

Билирубин общий: исследования в лаборатории KDLmed

Билирубин общий – это сумма промежуточных продуктов метаболизма гемоглобина, содержащихся в сыворотке крови: непрямого и прямого билирубина. 

Синонимы русские

Общий билирубин крови, общий билирубин сыворотки.

Синонимы английские

Total bilirubin, TBIL.

Метод исследования

Колориметрический фотометрический метод.

Единицы измерения

Мкмоль/л (микромоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную, капиллярную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  1. Не принимать пищу в течение 12 часов перед исследованием.
  2. Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
  3. Не курить за 30 минут до сдачи крови.

Общая информация об исследовании

Данный тест предназначен для количественного определения содержания общего (прямого непрямого) билирубина в сыворотке крови.

Билирубин – это продукт распада гемоглобина. Он имеет интенсивный жёлто-коричневый цвет. В связи с этим сам билирубин и продукты его метаболизма придают желчи, калу и моче соответствующую окраску.

Гемоглобин – основная часть эритроцитов (красных клеток крови). Его функция состоит в доставке кислорода в ткани из органов дыхания и обратном транспорте углекислого газа. Необходимость в расщеплении гемоглобина и удалении продуктов его распада возникает в связи с процессом постоянного обновления эритроцитов в крови. Красные клетки крови имеют ограниченную продолжительность жизни, которая составляет в среднем 90-150 дней. Эритроциты со сниженной жизнеспособностью распознаются клетками ретикулоэндотелиальной системы, поглощаются ими и распадаются на ферменты. Ретикулоэндотелиальная система представляет собой особые ткани, находящиеся в различных отделах организма и выполняющих иммунную функцию. Органами их особой концентрации являются селезенка, лимфатические узлы и костный мозг. В результате расщепления гемоглобина образуется непрямой (несвязанный) билирубин, который затем выделяется в циркулирующую кровь. За сутки у человека распадается около 1 % циркулирующих эритроцитов с образованием 100-250 мг билирубина.

Следующий этап трансформации билирубина происходит в печени. Клетки печени «захватывают» его из крови, связывают с другим метаболическим компонентом (глюкуроновой кислотой) и превращают в прямой, или связанный, билирубин. Присоединённая глюкуроновая кислота придаёт билирубину свойство растворяться в жидкости, что и позволяет ему растворяться в желчи, после чего в её составе он сначала выводится в кишечник, а затем удаляется оттуда вместе с калом.

В крови должно находиться только небольшое количество непрямого билирубина, что соответствует нормальному процессу транспортировки этого вещества из мест его образования (ретикуло-эндотелиальной системы) в печень. Однако на некоторых этапах метаболизма билирубина могут происходить нарушения обмена, при которых его концентрация в сыворотке увеличивается. Это называется гипербилирубинемией (превышение уровня билирубина в крови). Если билирубина в крови слишком много, он может проникнуть из кровяного русла в окружающие ткани, что приведёт к симптомам желтухи: жёлтому оттенку кожи, склер и видимых слизистых оболочек.

Выделяют три основных типа нарушений обмена билирубина в организме, приводящих к его накоплению в крови.

  1. Усиление гемолиза эритроцитов. Это происходит при заболеваниях, когда разрушаются относительно молодые красные клетки крови, причём доля эритроцитов, подвергающихся гемолизу, возрастает. К таким отклонениям относятся некоторые заболевания крови, при которых происходит образование не вполне жизнеспособных эритроцитов (серповидно-клеточная анемия, сфероцитоз, сидеробластная анемия, пернициозная анемия), иммунная агрессия в отношении нормальных эритроцитов (гемолитическая болезнь новорождённых) и др. Кроме того, гемолиз эритроцитов может усиливаться в результате токсического действия на клетки крови некоторых химических веществ. Повышенный распад эритроцитов, в свою очередь, приводит к необходимости ферментативного расщепления большего количества гемоглобина в клетках ретикулоэндотелиальной системы. При этом образуется дополнительный объём непрямого билирубина, который впоследствии выделяется в кровоток. В итоге уровень билирубина в сыворотке повышается.
  2. Нарушение функциональной и/или анатомической целостности печёночных клеток. К нему приводят заболевания, при которых поражаются клетки печени, наиболее распространены вирусные гепатиты. Кроме того, это может происходить при острых и хронических воздействиях токсических веществ: алкоголя, лекарственных средств, химикатов, применяемых в быту и промышленном производстве. Такие нарушения влекут за собой повышение проницаемости внешней оболочки печёночных клеток или полное её разрушение. В результате содержимое печёночных клеток выходит в системный кровоток. Так как они всегда содержат большое количество билирубина, он тоже попадает в циркулирующую кровь, что приводит к гипербилирубинемии.
  3. Препятствие для свободного прохождения желчи по желчевыводящим путям до её попадания в кишечник. Это происходит из-за того, что желчные пути сдавливаются при деформации тканей, которые находятся в непосредственной близости к ним (опухоли, увеличенные лимфоузлы, рубцовые изменения), или из-за замедления двигательной активности желчных путей (дискинезия). Такие нарушения могут приводить к повышению давления желчи внутри желчных капилляров, их перерастяжению (вплоть до микроразрывов) и чрезмерной проницаемости стенок желчевыводящих путей, что сопровождается проникновением компонентов желчи в кровь и приводит к гипербилирубинемии.

Кроме того, существует ещё несколько других, не основных, причин повышенного содержания билирубина – это довольно редкие заболевания различного происхождения, но их клиническое значение невелико.

Таким образом, анализ на общий билирубин в сыворотке крови позволяет диагностировать различные заболевания, прямо или косвенно связанные с нарушением процессов кроветворения, функции печени и желчевыводящих путей.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики различных заболеваний крови, при которых происходит усиленное разрушение эритроцитов: серповидно-клеточной анемии, сфероцитоза, сидеробластной/пернициозной анемии.
  • Чтобы оценить состояние печени (целостность её клеточных элементов).
  • Чтобы выявить гепатит и степень его тяжести.
  • Чтобы убедиться в нормальной проходимости желчных путей.
  • Для диагностики физиологической и гемолитической желтухи новорождённых.
  • Для диагностики некоторых заболеваний поджелудочной железы, а также других органов и тканей, связанных с желчевыводящими путями.
  • Чтобы оценить тяжесть состояния больного при отравлении веществами, которые вызывают гемолиз эритроцитов.

Когда назначается исследование?

  • При симптомах заболеваний крови.
  • Когда необходимо оценить функциональное состояние печени.
  • При желтухе, в частности у новорождённых.
  • При диагностике заболеваний печени.
  • При оценке функции желчных путей.
  • При подозрении на вирусный гепатит.
  • Когда проводится клиническое наблюдение за пациентом с заболеванием печени.
  • При симптомах закупорки желчных путей.
  • При наблюдении за состоянием пациента, отравившегося определёнными химическими веществами.

Что означают результаты?

Референсные значения

Возраст

Референсные значения

Меньше 1 дня

24 — 149 мкмоль/л

1-3 дня

58 — 197 мкмоль/л

3-6 дней

26 — 205 мкмоль/л

Больше 6 дней

3,5 — 21 мкмоль/л

Повышение уровня билирубина в сыворотке обычно указывает на преждевременное разрушение эритроцитов, повреждение печёночных клеток или нарушение оттока желчи по желчевыводящим путям. Понижение уровня билирубина не имеет существенного диагностического значения.

Причины повышения уровня общего билирубина в сыворотке:

  • серповидно-клеточная анемия,
  • сфероцитоз,
  • сидеробластная/пернициозная анемия,
  • физиологическая/гемолитическая желтуха новорождённых,
  • отравление некоторыми токсическими веществами,
  • воспаление желчного пузыря и желчевыводящих путей,
  • желчнокаменная болезнь,
  • опухоли желчного пузыря,
  • вирусный/алкогольный/токсический гепатит,
  • цирроз печени,
  • метастазы опухоли в печень,
  • некоторые редкие заболевания крови и нарушения обмена веществ.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Врач общей практики, терапевт, инфекционист, гастроэнтеролог, педиатр, неонатолог, хирург, гематолог.

Литература

  1. Blood Biochemistry. N J Russell, G M Powell, J G Jones, P J, Winterburn and J M Basford, Croom Helm, Лондон и Канберра, 1982 г.
  2. Blood Chemistry and CBC analysis-Clinical Laboratory Testing from a Functional Perspective. Rychard Weatherby N.D и Scott Fergusson, N.D., Bear Mounting Publishing, 2002 г.
  3. Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests. Alan H. B. Wu, Saunders/Elsevier, 2006 г.
  4. Laboratory and Diagnostic Tests. Joyce LeFever Kee – Pearson, Prentice Hall, 8-е издание 2010 г.
  5. District Laboratory Practice in Tropical Countries. Monica Cheesbrough, Cambridge University Press, второе издание, 2005 г.
  6. Clinical Chemistry. A Laboratory Perspective . Wendy L. Arneson, Jean M. Brickell, F.A.Davis Company, 2007 г.
  7. Clinical Chemistry. Michael L. Bishop, Edward P. Fody, Larry E. Schoef, Lippincott Williams & Wilkins, 2005 г.

Билирубин общий (определение уровня в крови)

Артикул: 00010

Стоимость анализа

в лаборатории:

Экспресс

490руб

стоимость указана без учета стоимости забора биологического материала

Добавить в корзину
Общий билирубин

Билирубин – пигмент, являющийся «отходом» обмена веществ, в основном образующемся при распаде гема. Гем – компонент гемоглобина, находящегося в эритроцитах. Образование билирубина происходит в печени, чтобы обеспечить его нормальное выведение из организма. Любое состояние, которое ускоряет распад гемоглобина или влияет на производство и выведение билирубина, может вызвать повышение уровня билирубина крови. Таким образом, измерение уровня билирубина может помочь в дифференциальной диагностике анемий, связанных с разрушением эритроцитов (гемолитических анемий).

Обмен билирубина

Эритроциты обычно разрушаются через 120 дней их циркуляции. Когда гем высвобождается из гемоглобина, он превращается в билирубин. Данная форма билирубина называется неконъюгированным билирубином. Неконъюгированный билирубин переносится в комплексе с альбумином в печень, где, соединяясь с глюкуроновой кислотой, превращается в конъюгированный билирубин. Конъюгированный билирубин попадает в желчь и из печени попадает в тонкий кишечник, где разрушается бактериями с образованием пигмента стеркобилиногена, который выводится из организма с калом, придавая ему характерный цвет.

Небольшое количество билирубина каждый день формируется в нормальном, здоровом организме. Большая его часть (85%) образуется из поврежденных и разрушенных эритроцитов, а остальная часть образуется в костном мозге и печени. Общее содержание обеих форм билирубина называется общим билирубином.

Готовность результатов анализа

Обычные*: в тот же день (при условии сдачи до 12.00)

Дата сдачи анализа:
Дата готовности:

*не считая дня сдачи.

Забор биоматериала

Методы выполнения и тесты

Фотометрический метод . Количественный, мкмоль/л

Файлы

Скачать образец результата анализа

Этот анализ входит в блоки:

  • Биохимический анализ крови при беременности (обязательный минимум)
  • Биохимический анализ крови, базовый
  • Биохимический анализ крови, расширенный
  • Биохимический анализ крови, стандарт при беременности (расширенное обследование)
  • Блок обследования печени: Альбумин, Общий белок, АЛТ, АСТ, Щелочная фосфатаза, Билирубин прямой, Билирубин общий, Гамма-глутамилтрансфераза
  • Обследование – стандарт Отделение ГИНЕКОЛОГИИ: ОАК, ОАМ, Биохимия крови, Блок маркеров инфекций (антитела к ВИЧ, HBs-Ag, анти-HCV, антитела к Treponema Pallidum, суммарные), Гинекологический мазок, Мазок на онкоцитологию по Папаниколау (шейка матки)
  • Обследование – стандарт Отделение ТЕРАПИИ: ОАК, ОАМ, Биохимический анализ крови, стандартный набор, Блок маркеров инфекций (антитела к ВИЧ, HBs-Ag, анти-HCV, антитела к Treponema Pallidum)
  • Обследование – стандарт Отделение ХИРУРГИИ: ОАК, ОАМ, Биохимия крови, Блок маркеров инфекций (антитела к ВИЧ, HBs-Ag, анти-HCV, антитела к Treponema Pallidum, суммарные), Группа крови, резус-фактор, Гемостазиограмма
  • Обследование – экспресс Отделение ГИНЕКОЛОГИИ: ОАК, ОАМ, Биохимия крови, Блок маркеров инфекций (антитела к ВИЧ, HBs-Ag, анти-HCV, антитела к Treponema Pallidum, суммарные), Гинекологический мазок

Готовность результатов анализов

Для чего это нужно

Повышение билирубина в крови

Если уровень билирубина повышен, у человека может развиться желтуха – желтое окрашивание кожи, слизистых и склер. Данное состояние может быть связано как с повышенным разрушением эритроцитов, так и с неспособностью печени вывести желчь. Для дифференциальной диагностики этих состояний, кроме общего билирубина, определяются уровни прямого и непрямого билирубина. Кроме желтухи, анализ на общий билирубин назначается при признаках заболевания печени (циррозе, гепатите, желчнокаменной болезни), а также при кризе серповидноклеточной анемии, сопровождающимся повышенным разрушением эритроцитов.

Клиническое применение анализа крови на билирубин
  • назначается в сочетании с другими тестами (ЩФ, АЛТ, АСТ) при наличии в анамнезе желтухи, злоупотребления алкоголем, признаков токсического поражения печени или контактов с вирусами гепатита;
  • при анемии для дифференциальной диагностики анемий, связанных с повышенным распадом эритроцитов;
  • у новорожденных с желтухой.

Значение анализов

Причины повышения концентрации билирубина в крови
  • гемолитическая и злокачественная анемия;
  • осложнения при переливании крови;
  • цирроз печени;
  • синдром Жильбера – наследственное нарушение обмена билирубина;
  • вирусные гепатиты, токсические поражения печени, алкогольный цирроз печени;
  • желчнокаменная болезнь, повреждения желчных путей;
  • новообразования печени;
  • у новорожденных повышенный билирубин наблюдается в случае резус-конфликта или несовместимости по группам крови у матери и ребенка, внутриутробных инфекций, гипоксии.

Условия сдачи анализа

Для анализа используется венозная кровь, взятая натощак.

Метод выполнения: колориметрический метод.

Также спрашивают:

С этим анализом сдают:

Как сдать анализы в Лабораториях ЦИР?

Для экономии времени оформите заказ на анализ в Интернет-магазине! Оплачивая заказ онлайн, Вы получаете скидку 7% на весь оформленный заказ!

У Вас есть вопросы? Напишите нам или позвоните +7 (495) 514-00-11. По анализам Вы можете задать вопрос на нашем форуме и обратиться на консультацию к специалисту.

2.3 Лабораторные диагностические исследования / КонсультантПлюс

2.3 Лабораторные диагностические исследования

— С целью своевременного выявления анемии, лейкопении, тромбоцитопении всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого [3, 31, 43, 44].

(УУР — С, УДД — 5)

Комментарий: Лейко- и тромбоцитопения являются проявлением гиперспленизма у пациентов с БВ на стадии цирроза печени. Кроме того, они могут развиваться на фоне терапии пеницилламином**.

В ряде случаев при манифестации БВ выявляется острый гемолиз, возникающий в рамках проявлений основного заболевания или спровоцированный инфекцией или приемом лекарственных препаратов. Гемолиз является проявлением токсического действия меди при БВ.

Также исследование проводится для контроля терапевтического эффекта и предупреждения нежелательных реакций от лекарственной терапии (см. разделы «3.1.2 Медикаментозная терапия» и «5.2 Диспансерное наблюдение»)

Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, активности аспартатаминотрансферазы в крови, уровня общего билирубина в крови, уровень билирубина связанного (конъюгированного) в крови, анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический (холестерин, липопротеиды высокой плотности, липопротеиды низкой плотности, триглицериды), определение активности щелочной фосфатазы в крови, гамма-глютамилтрансферазы в крови, уровень общего белка в крови, уровень альбумина в крови, уровень калия в крови, уровень креатинина в крови, уровень мочевины и мочевой кислоты в крови) для подтверждения или исключения печеночной и почечной недостаточности [3, 31, 46, 93 — 97].

(УУР — С, УДД — 5)

Комментарий: при остром течении БВ с печеночной недостаточностью отмечается повышение уровня общего билирубина (>300 мкмоль/л, >17,5 мг/дл) с умеренным повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (100 — 500 Ед/л), низким уровнем активности щелочной фосфатазы (<40 МЕ/л) [46].

Для прогностической оценки тяжести печеночной недостаточности следует оценивать индекс щелочная фосфатаза (в Ед/л) / общий билирубин (в мг/дл) < 2,0; индекс АСТ/АЛТ > 2,2. Комбинация указанных индексов имеет высокую диагностическую чувствительность и специфичность при жизнеугрожающем патологическом состоянии [46].

— Всем пациентам рекомендуется проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза): определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме и международного нормализованного отношения (MHO) с целью контроля синтетической функции печени и прогнозирования дальнейшей тактики ведения пациента [3, 4, 31, 122, 123].

(УУР — С, УДД — 4)

Комментарий: у пациентов со сниженной функцией печени отмечается снижение протромбинового индекса (ПИ) и повышение международного нормализованного отношения (МНО).

— Всем пациентам старше 1 года с подозрением на БВ рекомендуется проведение исследования уровня церулоплазмина в крови с целью установления диагноза БВ [3, 4, 31, 48, 51, 124].

(УУР — А, УДД — 2)

Комментарий: в норме уровень церулоплазмина в крови находится в диапазоне 20 — 40 мг/дл. При уровне церулоплазмина <10 мг/дл отмечается высокая вероятность течения БВ. [3, 31] Помимо БВ сывороточный церулоплазмин может быть понижен у гетерозиготных носителей, при потере белков с почками, мальабсорбции, при терминальной стадии печеночной недостаточности любой этиологии, ацерулоплазминемии, болезни Менкеса (Х-сцепленное заболевание с нарушением транспорта меди) [49].

Концентрация церулоплазмина может быть повышена при остром воспалении, а также при гиперэстрогенемии, например, в период беременности или при приеме эстрогенов [3].

Нормальный уровень церулоплазмина не исключает БВ и требует дальнейшего дообследования. Среди детей с подтвержденным диагнозом БВ, у 20% уровень церулоплазмина не снижен [39, 50, 51].

У новорожденных вплоть до 6 мес физиологическая концентрация церулоплазмина в крови очень низкая, постепенно с возрастом его уровень повышается, достигая своего пика выше, чем у взрослых, в раннем детстве (примерно 30 — 50 мг/дл), затем он постепенно опускается до стандартных значений. [52] Не следует проводить исследование определения содержания церулоплазмина в крови для диагностики БВ ранее возраста 1 года из-за его неинформативности.

— Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется определение суточной экскреции меди в моче (Исследование уровня меди в моче) [12, 48, 125 — 127].

(УУР — В, УДД — 2)

Комментарий: у нелеченых пациентов суточная экскреция меди с мочой отражает количество свободной «нецерулоплазминовой» меди в циркулирующей крови. Для точного определения суточной экскреции меди с мочой следует оценить объем суточной мочи и уровень креатинина в моче за сутки [3]. В случае почечной недостаточности данное исследование неприменимо. Диагностически значимый для БВ пороговый уровень экскретируемой меди с мочой за сутки >100 мкг/24 часа (1,6 мкмоль/24 часа), однако у 25% бессимптомных детей с подтвержденным диагнозом суточная экскреция меди с мочой была ниже [39, 53]. Уже при экскреции меди с мочой >40 мкг/24 часа (0,65 мкмоль/24 часа) следует провести дообследование на предмет БВ (чувствительность 78,9% и специфичность 87,9%) [54]. Увеличение суточной экскреции меди с мочой возможно и при других заболеваниях печени, а также у некоторых гетерозиготных носителей мутации БВ [3].

Поскольку экскреция меди с мочой может увеличиваться и при других заболеваниях печени (аутоиммунный гепатит, хронические активные заболевания печени, холестаз, острая печеночная недостаточность другого генеза), в качестве средства повышения чувствительности и специфичности определения суточной экскреции меди в моче была предложена провокационная проба с #пеницилламином**. Проба заключается в приеме #пеницилламина** в дозе 1000 мг/сут в два приема по 500 мг с интервалом 12 часов в течение 24 часов сбора мочи [59]. Если данные по определению суточной экскреции меди с мочой неубедительны, повышение экскреции меди с мочой после провокационной пробы с пеницилламином** выше 1600 мкг/сут позволяет с большей уверенностью говорить о БВ. Провокационная проба стандартизована только у пациентов детского возраста. Данное исследование используется редко в связи с ненадежностью при исключении БВ у бессимптомных сибсов [55].

— Всем пациентам с биохимическими и клиническими данными, указывающими на БВ, рекомендуется проведение молекулярно-генетического тестирования с целью подтверждения диагноза [20, 48, 128 — 130].

(УУР — С, УДД — 4)

Комментарий: возможен поиск частых мутаций, а в случае их отсутствия — полное секвенирование гена АТР7В, тестирование с использованием методов массового параллельного секвенирования (генные панели, секвенирование экзома, секвенирование генома) (Комплекс исследований для диагностики болезни Вильсона-Коновалова).

При отсутствии патогенных вариантов в гене при наличии высоко убедительных и характерных клинико-лабораторных данных в пользу БВ, заболевание не должно быть исключено, т.к. не все патогенные варианты возможно обнаружить с помощью стандартного метода секвенирования (мутации в глубине интронов, крупные перестройки и т.д.).

— Рекомендовано пациентам при признаках острой печеночной недостаточности для прогнозирования выживаемости и решения вопроса о необходимости проведения трансплантации печени исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности АСТ в крови и определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме [4, 47].

(УУР — С, УДД — 4)

диагностика, причины, лечение и последствия

Высокий уровень билирубина у новорожденных, является лучшим индикатором развития физиологической желтухи у новорожденных, это связано с тем, что печень новорожденного еще не подготовлена к улавливанию такого большого количества билирубина и превращению его в форму, которая легко выводится с мочой и фекалиями.

Сколько должен быть билирубин у новорожденного? Норма билирубина в крови у новорожденного не должна быть выше чем 60 мкмоль/л. Если этот уровень превышен, то необходимо начать лечение малыша. В то же время медсестра будет брать кровь ребенка не реже двух раз в день, чтобы проверить тенденцию изменения билирубина у него.

Физиологическая желтуха у новорожденных – симптомы

Обычно нет необходимости проверять уровень билирубина у новорожденного, чтобы увидеть физиологическую желтуху. Самый быстрый способ увидеть это невооруженным глазом – это осмотр глазных яблок ребенка. Склера, белая часть глаза, желтеет при желтухе. В зависимости от тяжести желтухи ребенка и повышения уровня билирубина желтизна глаз и тела в целом будет усиливаться. Максимальная выраженность симптомов желтушности у большинства детей достигается на 4-5 день, а у недоношенных детей желтуха появляется позже, может появиться даже через 2 недели после рождения.

Нужно ли лечить физиологическую желтуху

При обнаружении у ребенка первых признаков физиологической желтухи и исследовании уровня билирубина врач чаще всего принимает решение о проведении фототерапии новорожденного. Благодаря обработке ультрафиолетом билирубин претерпевает структурные изменения в водорастворимые формы и затем может легко выводиться из организма ребенка. Облучение следует проводить как можно дольше в течение дня, вынимая ребенка из-под ламп только на время кормления. Во время фототерапии необходимо восполнять жидкость и контролировать температуру новорожденного.

Если такое действие не приносит ожидаемых результатов, назначается поддерживающее лечение, например медикаментозная терапия или внутривенная регидратация. При лечении тяжелой желтухи может потребоваться переливание обменной крови для удаления избытка билирубина.

Как долго длится физиологическая желтуха у новорожденных

Физиологическая желтуха может сохраняться 10-14 дней после рождения ребенка. У недоношенных детей обычно длится немного дольше. Обычно она проходит без лечения.

Последствия нелеченой желтухи новорожденных

При невылеченной физиологической желтухе уровень билирубина в организме новорожденного очень высок. Билирубин растворяется в жирах нервных клеток. Если его слишком много, он может необратимо повредить нервную систему и организм в целом.

Билирубин общий анализ в Ростове-на-Дону, сдать кровь на билирубин

Билирубин – один из компонентов желчи. Он образуется в организме, проходит ряд преобразований и выводится с калом и мочой.

Общим билирубином именуют 2 формы вещества:

  1. Непрямой билирубин (свободный) – продукт распада гемоглобина и некоторых других железосодержащих белков. Циркулирует в плазме крови, преимущественно в связи с альбумином; плохо растворим в воде, токсичен.
  2. Прямой (конъюгированный) билирубин – образуется из непрямого путем связи с глюкуроновой кислотой в печени. Не токсичен. С желчью переходит в кишечник, где, подвергаясь дальнейшей трансформации (в уробилиноген – стеркобилиноген — стеркобилин), выводится с калом, придавая ему специфическую окраску. Часть уробилиногена из кишечника всасывается в кровь, фильтруется почками и выводится в виде желтого пигмента уробилина с мочой.

Свое название «прямой» и «непрямой» билирубин получил по типам лабораторных исследований. Связанный прямой билирубин легко растворяется в воде и вступает во взаимодействие с реактивами, то есть дает «прямую» реакцию. Свободный непрямой, наоборот, для определения требует дополнительных этапов, «непрямой» реакции.

Оценивать уровень билирубина можно в составе биохимического анализа крови, либо отдельным исследованием. Отклонение от нормы общего билирубина для уточнения причины потребует определения его непрямой и прямой фракции.

При различных патологиях происходит, как правило, повышение уровня билирубина.

Основные причины повышенного билирубина

  1. Повышенный распад гемоглобина. Это возможно при массивном разрушении эритроцитов в случаях болезней системы крови (сфероцитоз, сидеробластная и пернициозная анемия), иммунной агрессии к эритроцитам (гемолитическая болезнь новорожденных), при отравлении химическими веществами, наличии крупных гематом после травм. В этом случае рост билирубина в крови происходит за счет непрямой (свободной) формы.
  2. Повреждение печеночных клеток и выход их содержимого в кровоток при вирусных гепатитах, интоксикации алкоголем, действии ряда лекарственных препаратов, различных бытовых и промышленных химических соединений, при циррозе печени, опухолях и метастазах в печень.
  3. Нарушение желчеоттока из печени и желчного пузыря из-за механического блока – препятствия внутри протока или сдавление протоков извне (камни, опухоли, рубцы, глистные инвазии), или при дискинезии желчных путей (снижение их сократительной активности). Рост давления желчи в протоках вызывает повышение их проницаемости и переход компонентов желчи в кровь.
  4. Генетические аномалии, приводящие к поломкам механизма внутриклеточного транспорта билирубина и, как следствие, дальнейшего его преобразования и выведения. Описаны синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора.

Показания к анализу на общий билирубин

  • Наличие желтухи
  • Оценка состояния гепатоцитов (целостность и функция)
  • Оценка функции желчевыводящих путей
  • Подозрение на заболевание крови с усиленным разрушением эритроцитов

Как сдать анализ на общий билирубин

Специальной подготовки не требуется. Кровь можно сдавать в течение всего дня после 3х-часового голода. Накануне рекомендовано исключить прием алкоголя.

Нормы билирубина: взрослые: 5-21 мкмоль/л

Подробно о билирубине можно почитать в СТАТЬЕ.

Уровни билирубина в сыворотке и риск развития диабета 2 типа: результаты двух независимых когорт китайцев среднего и пожилого возраста

  • Международная диабетическая федерация. Диабетический атлас IDF, 7-е изд. , http://www.diabetesatlas.org/ (2015).

  • Эванс Дж. Л., Голдфайн И. Д., Мэддукс Б. А. и Гродский Г. М. Являются ли сигнальные пути, активируемые окислительным стрессом, медиаторами резистентности к инсулину и дисфункции бета-клеток? Диабет 52 , 1–8, doi: 10.2337/диабет.52.1.1 (2003).

    КАС Статья Google ученый

  • Houstis, N., Rosen, E.D. & Lander, E.S. Активные формы кислорода играют причинную роль во многих формах резистентности к инсулину. Nature 440 , 944–948, doi: 10.1038/nature04634 (2006).

    КАС ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лугрин Дж., Розенблатт-Велин Н., Парапанов Р. и Лиаудет Л. Роль окислительного стресса при воспалительных процессах. биол. Хим . 395 , 203–230, doi: 10.1515/hsz-2013-0241 (2014).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Стокер Р., Глейзер А. Н. и Эймс Б. Н. Антиоксидантная активность билирубина, связанного с альбумином. Proc Natl Acad Sci USA 84 , 5918–5922 (1987).

    КАС ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google ученый

  • Ву Т.W., Fung, K.P., Wu, J., Yang, C.C. & Weisel, RD. Антиокисление липопротеинов низкой плотности человека неконъюгированными и конъюгированными билирубинами. Биохим. Фармакол. 51 , 859–862 (1996).

    КАС Статья Google ученый

  • Джусс, Л. и др. Общий билирубин сыворотки и риск сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании потомства Framingham. утра. Дж. Кардиол. 87 , 1196–1200, дои: 10.1016/s0002-9149(01)01494-1 (2001).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Бреймер, Л. Х., Ваннамети, Г., Эбрахим, С. и Шейпер, А. Г. Билирубин в сыворотке и риск ишемической болезни сердца у британских мужчин среднего возраста. клин. хим. 41 , 1504–1508 (1995).

    КАС пабмед Google ученый

  • Тротон, Дж. А. и др.Билирубин и риск ишемической болезни сердца в проспективном эпидемиологическом исследовании инфаркта миокарда (PRIME). евро. Дж. Кардиовасц. Пред. Реабилит. 14 , 79–84, doi: 10.1097/01.hjr.0000230097.81202.9f (2007).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Wang, L. & Bautista, L.E. Билирубин сыворотки и риск гипертонии. Междунар. Дж. Эпидемиол. 44 , 142–152, дои: 10.1093/ije/dyu242 (2015).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Лин Л.Ю. и др. Уровень билирубина в сыворотке обратно пропорционален инсулинорезистентности и метаболическому синдрому у детей и подростков. Атеросклероз 203 , 563–568, doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2008.07.021 (2009).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ву Ю.и другие. Низкие концентрации общего билирубина в сыворотке связаны с повышенной распространенностью метаболического синдрома у китайцев. J Диабет 3 , 217–224, doi: 10.1111/j.1753-0407.2011.00138.x (2011).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ли, М. и др. Предотвращение диабетического состояния у мышей NOD путем устойчивой индукции гемоксигеназы: возможная роль окиси углерода и билирубина. Antioxid Redox Signal 9 , 855–863, doi: 10.1089/арс.2007.1568 (2007).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Fu, Y.Y. et al. Гипербилирубинемия снижает вызванное стрептозотоцином повреждение поджелудочной железы за счет ослабления окислительного стресса у крыс Ганна. Тохоку Дж. Опыт. Мед. 222 , 265–273 (2010).

    КАС Статья Google ученый

  • Ндисанг, Дж. Ф., Лейн, Н.и Джадхав, А. Система гемоксигеназы снижает гипергликемию у крыс Цукера с диабетом и ожирением, усиливая пути, сенсибилизирующие инсулин. Эндокринология 150 , 2098–2108, doi: 10.1210/en.2008-0239 (2009).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Лю, Дж. и др. Билирубин повышает чувствительность к инсулину, регулируя метаболизм холестерина, адипокины и уровни PPARgamma. Науч. Реп . 5 , 9886, doi: 10.1038/srep09886 (2015).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Донг, Х. и др. Билирубин повышает чувствительность к инсулину у мышей с дефицитом рецепторов лептина и ожирением, вызванным диетой, путем подавления стресса ER и хронического воспаления. Эндокринология 155 , 818–828, doi: 10.1210/en.2013-1667 (2014).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чериат, П.и другие. Высокий общий билирубин как фактор защиты от сахарного диабета: анализ данных NHANES за 1999–2006 гг. Дж. Клин. Мед. Рез . 2 , 201–206, doi: 10.4021/jocmr425w (2010).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хан, С. С. и др. Высокий уровень билирубина в сыворотке связан со сниженным риском развития сахарного диабета и диабетической нефропатии. Тохоку Дж. Опыт. Мед. 221 , 133–140 (2010).

    КАС Статья Google ученый

  • Онака, К. и др. Обратные ассоциации сывороточного билирубина с высокочувствительным С-реактивным белком, гликированным гемоглобином и распространенностью диабета 2 типа у японских мужчин и женщин среднего и пожилого возраста. Диабет Рез. клин. Практика. 88 , 103–110, doi: 10.1016/j.diabres.2009.12.022 (2010).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Джо, Дж., Юн, Дж. Э., Ли, Х., Кимм, Х. и Джи, С. Х. Концентрации общего, прямого и непрямого билирубина в сыворотке и метаболический синдром среди корейского населения. Endocrine 39 , 182–189, doi: 10.1007/s12020-010-9417-2 (2011).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Oda, E. & Aizawa, Y. Общий билирубин обратно пропорционален метаболическому синдрому, но не является фактором риска метаболического синдрома у японских мужчин и женщин. Акта Диабетол. 50 , 417–422, doi: 10.1007/s00592-012-0447-5 (2013).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Lee, M.J. et al. Билирубин в сыворотке как предиктор возникновения метаболического синдрома: 4-летнее ретроспективное продольное исследование 6205 изначально здоровых корейских мужчин. Диабет Метаб. 40 , 305–309, doi: 10.1016/j.diabet.2014.04.006 (2014).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Аббаси А.и другие. Билирубин как потенциальный причинный фактор риска диабета 2 типа: менделевское рандомизированное исследование. Диабет 64 , 1459–1469, doi: 10.2337/db14-0228 (2015).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Jung, C.H. et al. Более высокий уровень билирубина в сыворотке как защитный фактор развития диабета у здоровых корейских мужчин: 4-летнее ретроспективное продольное исследование. Метаболизм 63 , 87–93, doi: 10.1016/j.metabol.2013.09.011 (2014).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Витек Л., Новотны Л., Сперл М., Холай Р. и Спасил Дж. Обратная связь повышенного уровня билирубина в сыворотке с субклиническим атеросклерозом сонных артерий. Цереброваскулярная. Дис. 21 , 408–414, doi: 10.1159/000091966 (2006).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Боланд, Б.С., Донг М.Х., Бетанкур Р., Барретт-Коннор Э. и Лумба Р. Связь билирубина сыворотки со старением и смертностью. Дж. Клин. Эксп. Гепатол . 4 , 1–7, doi: 10.1016/j.jceh.2014.01.003 (2014).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лихорадка, Дж. Билирубин в клинической практике: обзор. Liver Int 28 , 592–605, doi: 10.1111/j.1478-3231.2008.01716.х (2008).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Коренблат К. М. и Берк П. Д. Гипербилирубинемия на фоне противовирусной терапии. клин. Гастроэнтерол. Гепатол. 3 , 303–310 (2005).

    КАС Статья Google ученый

  • Хван, Х.Дж. и Ким, С.Х. Обратная связь между прямым билирубином натощак и метаболическим синдромом у взрослых корейцев. клин. Чим. Acta 411 , 1496–1501, doi: 10.1016/j.cca.2010.06.003 (2010).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Пинеда, С. и др. Связь билирубина сыворотки с исходами ишемического инсульта. J. Инсульт цереброваскулярный. Дис. 17 , 147–152, doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2008.01.009 (2008).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гузек М.и другие. Обратная связь билирубина сыворотки с метаболическим синдромом и резистентностью к инсулину у населения Польши. Пшегль. Эпидемиол. 66 , 495–501 (2012).

    ПабМед Google ученый

  • Боннет, Ф. и др. Ферменты печени связаны с резистентностью печени к инсулину, секрецией инсулина и концентрацией глюкагона у здоровых мужчин и женщин. Диабет 60 , 1660–1667, doi: 10.2337/db10-1806 (2011).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Абрахам Н. Г. и Каппас А. Фармакологические и клинические аспекты гемоксигеназы. Фармакол. 60 , 79–127, doi: 10.1124/pr.107.07104 (2008).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Jais, A. et al. Гемоксигеназа-1 вызывает метавоспламенение и резистентность к инсулину у мышей и людей. Cell 158 , 25–40, doi: 10.1016/j.cell.2014.04.043 (2014).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Huang, J. Y., Chiang, M. T. & Chau, L. Y. Сверхэкспрессия гемоксигеназы-1 в жировой ткани не защищает от резистентности к инсулину у мышей, вызванной диетой с высоким содержанием жиров. PLoS One 8 , e55369, doi: 10.1371/journal.pone.0055369 (2013).

    КАС ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бао, В.и другие. Концентрация гемоксигеназы-1 в плазме повышена у лиц с сахарным диабетом 2 типа. PLoS One 5 , e12371, doi: 10.1371/journal.pone.0012371 (2010).

    КАС ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bao, W. et al. Концентрация гемоксигеназы-1 плазмы в связи с нарушением регуляции глюкозы у недиабетического населения Китая. PLoS One 7 , e32223, doi: 10.1371/journal.pone.0032223 (2012).

    КАС ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сонг, Ф. и др. Влияние Momordica grosvenori на пути окислительного стресса в почечных митохондриях мышей с нормальным и аллоксан-индуцированным диабетом. Участие гемоксигеназы-1. евро. Дж. Нутр. 46 , 61–69, doi: 10.1007/s00394-006-0632-9 (2007).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Чанг Дж.О., Чо, Д.Х., Чанг, Д.Дж. и Чанг, М.Ю. Продолжительность диабета обратно пропорциональна физиологическим уровням билирубина в сыворотке у пациентов с диабетом 2 типа. Интерн. Мед. 54 , 141–146, doi: 10.2169/internalmedicine.54.2858 (2015).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Wang, F. et al. Профиль когорты: когортное исследование пенсионеров Dongfeng-Tongji. Междунар.Дж. Эпидемиол. 42 , 731–740, doi: 10.1093/ije/dys053 (2013).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Muraca, M., Fevery, J. & Blanckaert, N. Взаимосвязь между сывороточным билирубином и образованием и конъюгацией билирубина. Исследования синдрома Жильбера, болезни Криглера-Наджара, гемолитических расстройств и моделей крыс. Гастроэнтерология 92 , 309–317 (1987).

    КАС Статья Google ученый

  • Ханкин, Дж.Х. и др. Сингапурское китайское исследование здоровья: разработка, проверка и калибровка количественного вопросника частоты приема пищи. Нутр. Рак 39 , 187–195, doi: 10.1207/S15327914nc392_5 (2001).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Banks, M. P. et al. Гликированный гемоглобин и диабет 2 типа у взрослых сингапурских китайцев: исследование здоровья китайцев в Сингапуре. PLoS One 10 , e0119884, doi: 10.1371/journal.pone.0119884 (2015).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Всемирная организация здравоохранения. Определение и диагностика сахарного диабета и промежуточной гипергликемии: отчет консультанта ВОЗ/IDF, http://www.who.int/iris/handle/10665/43588 (2006).

  • Odegaard, A. O. et al. Кофе, чай и заболеваемость диабетом 2 типа: Сингапурское китайское исследование здоровья. утра.Дж. Клин. Нутр. 88 , 979–985 (2008).

    КАС Статья Google ученый

  • Связь мутации UGT1A1 с повышением уровня билирубина и выраженностью неконъюгированной гипербилирубинемии у новорожденных с несовместимостью по системе АВО в Китае | BMC Pediatrics

    Участники и сбор образцов

    Это ретроспективное исследование было проведено в педиатрическом центре Центральной больницы Чаочжоу при Южном медицинском университете, Чаочжоу, Китай.Все новорожденные, включенные в это исследование, были госпитализированы в исследовательский центр с 2011 по 2017 год. Демографические и клинические данные, а также результаты лабораторных исследований были проанализированы и собраны направляющими врачами из электронных медицинских карт.

    Записанная информация включала дату рождения, пол, массу тела при рождении, способ родоразрешения, гестационный возраст, способ кормления, симптомы по шкале Apar, признаки, результаты лабораторных исследований, медицинские записи и основные сопутствующие заболевания. Лабораторные тесты, включая уровень TSB, анализ фермента G6PD и три серологических теста на гемолитическую болезнь новорожденных, были специально зарегистрированы.Новорожденные без полной медицинской информации были исключены из окончательного анализа.

    Исследуемую группу составили дети с группой крови А или В от матери с группой крови О (несовместимость по системе АВО), страдающей гемолитической болезнью новорожденных, подтвержденной тестами на сероиммунные антитела. Из исследования исключались новорожденные с массой тела при рождении менее 2500 г и гестационным возрастом менее 37 нед. Кроме того, были исключены дети, у которых были другие факторы риска развития желтухи: сахарный диабет матери, инфекция, гемолитическая болезнь, обусловленная резус-несовместимостью, асфиксия, дефицит Г6ФД, переохлаждение, медикаментозное лечение, гематома головного мозга, обезвоживание, метаболические заболевания, гипотиреоз, заболевания печени. , аномалии основных органов.Эти состояния были определены на основании прошлого и семейного анамнеза, а также клинических и лабораторных тестов. Информация была проверена и извлечена из электронных медицинских карт.

    Все лабораторные тесты были проведены персоналом нашей клинической лаборатории в соответствии с Национальными клиническими лабораторными процедурами. Уровень билирубина в сыворотке измеряли с использованием коммерческого набора для анализа TBIL/IBIL (KEFANG biotech, China, Co, Ltd) методом автоматического биохимического анализа. Три серологических теста на антитела были проведены с использованием коммерческой трехклеточной панели (LIBO biotechology, China, Co, Ltd) методом геля.Три теста, включая прямой антиглобулиновый тест эритроцитов (прямой тест Кумбса), тест на свободные антитела (бесплатный) и тест на высвобождение антител, были выполнены в соответствии с протоколом производителя.

    Гипербилирубинемию диагностировали в соответствии с обновленными клиническими рекомендациями Китайской медицинской ассоциации для новорожденных [16]. Серологическими диагностическими критериями гемолиза АВО были следующие: 1) подтвержденными случаями были новорожденные с двумя положительными результатами трех тестов или положительным результатом теста на элюирование антител; 2) подозрительные случаи у новорожденных были положительными только при прямом тесте Кумбса или тесте на бессывороточные антитела.Тест на элюирование антител был окончательным подтвержденным диагнозом гемолизной болезни новорожденных.

    После клинической диагностики образцы цельной крови с антикоагулянтом ЭДТА собирали проспективно и хранили при - 20 °C до генотипирования UGT1A1.

    Первоначально это исследование было одобрено Комитетом по этике Центральной больницы Чаочжоу в 2011 г. (№ 2011021), а затем в 2015 г. было получено второе этическое одобрение (№ 2015001). Поскольку данные пациентов были проанализированы анонимно, а образцы крови в этом исследовании использовались после постановки клинического диагноза (рутинное исследование крови), отказ от письменного согласия был одобрен Комитетом по этике Центральной больницы Чаочжоу.Наша группа имела административные разрешения на доступ к данным в соответствии с соответствующим постановлением национальной комиссии здравоохранения КНР. В частности, клинические данные были собраны педиатром, лабораторные данные проанализированы персоналом клинической лаборатории.

    Экстракция ДНК и генотипирование UGT1A1

    Геномную ДНК из образцов периферической крови экстрагировали с помощью набора FlexiGene DNA Kit (Qiagen Inc., Валенсия, Калифорния). Последовательности ДНК промотора, экзонов и экзон-интронных границ UGT1A1 определяли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенирования ДНК, как описано ранее [14].Повторяющийся полиморфизм (ТА) n в промоторной области был дополнительно подтвержден методом капиллярного электрофореза, подробно описанным в наших предыдущих исследованиях [14, 15].

    Анализ данных

    Равновесие Харди-Вайнберга (HWE) использовали для тестирования двух распространенных вариантов локуса UGT1A1. Был проведен анализ неравновесия по сцеплению (LD) для полиморфизмов в пределах UGT1A1, а гаплотипы были выведены с использованием веб-инструмента SNPStats (http://bioinfo.iconcologia.net/SNPStats) [17], как описано в наших предыдущих исследованиях [14, 15].

    Различия категориальных переменных между двумя группами сравнивали с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. По генотипу UGT1A1 все дети были разделены на две (дикий тип и мутант) или три группы (дикий тип, гетерозиготный мутант и гомозиготный мутант). Независимый групповой t-критерий использовался для анализа разницы непрерывных переменных, если набор данных был нормально распределен; в противном случае использовался критерий Манна-Уитни.

    После поправки на известные клинические факторы риска неонатальной гипербилирубинемии (включая пол, грудное вскармливание и возраст) модель линейной регрессии использовалась для оценки связи между конкретными полиморфизмами или гаплотипами UGT1A1 и пиковыми значениями TSB до фототерапии.В соответствии с рекомендациями AAP все дети были разделены на опасную группу (TSB ≥ 427 мкмоль/л), тяжелую группу (TSB ≥ 342 мкмоль/л) и нетяжелую группу (TSB < 342 мкмоль/л). . Затем использовали логистическую регрессию для оценки связи вариаций гена UGT1A1 с тяжестью гипербилирубинемии.

    Все статистические анализы проводились с использованием двустороннего теста SPSS (версия 16) и SNPstat, и P  < 0,05 считалось статистически значимым.

    Билирубин и воспаление при нейродегенеративных и других неврологических заболеваниях

  • 1. Газзин С., Масутти Ф., Витек Л., Тирибелли С. Молекулярная основа желтухи: новый взгляд на старый симптом. Междунар. печени 2017; 37:1094-102.

    DOIPubMed
  • 2. Газзин С., Витек Л., Ватко Дж., Шапиро С.М., Тирибелли С. Новый взгляд на биологию билирубина в норме и при патологии. Trends Mol Med 2016;22:758-68.

    DOIPubMed
  • 3. Wagner KH, Wallner M, Mölzer C, Gazzin S, Bulmer AC, et al.Взгляд в горизонт: роль билирубина в развитии и профилактике возрастных хронических заболеваний. Clin Sci (Лондон) 2015; 129:1-25.

    DOIPubMed
  • 4. Баранано Д.Э., Рао М., Феррис К.Д., Снайдер С.Х. Биливердинредуктаза: основной физиологический цитопротектор. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:16093-8.

    DOIPubMed PMC
  • 5. Седлак Т.В., Снайдер С.Х. Преимущества билирубина: клеточная защита с помощью антиоксидантного цикла биливердинредуктазы. Педиатрия 2004;113:1776-82.

    DOIPubMed
  • 6. Седлак Т.В., Салех М., Хиггинсон Д.С., Пол Б.Д., Джулури К.Р. и соавт. Билирубин и глутатион дополняют друг друга антиоксидантными и цитопротекторными ролями. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:5171-6.

    DOIPubMed PMC
  • 7. Takeda TA, Mu A, Tai TT, Kitajima S, Taketani S. Непрерывный биосинтез гема de novo и его быстрое превращение в билирубин необходимы для цитозащиты от повреждения клеток. Научный представитель 2015; 5:10488.

    DOIPubMed PMC
  • 8.Юань X, Ритцшель Н, Квон Х, Уолтер Нуно А.Б., Ханна Д.А. и др. Регуляция внутриклеточного транспорта гема, выявленная субклеточными репортерами. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:E5144-52.

    DOIPubMed PMC
  • 9. Читнис Т., Вайнер Х.Л. Воспаление ЦНС и нейродегенерация. J Clin Invest 2017;127:3577-87.

    DOIPubMed PMC
  • 10. Stephenson J, Nutma E, van der Valk P, Amor S. Воспаление при нейродегенеративных заболеваниях ЦНС. Иммунология 2018;154:204-19.

    DOIPubMed PMC
  • 11.Янкнер Б.А., Лу Т., Лёрх П. Старение мозга. Анну Рев Патол 2008; 3:41-66.

    DOIPubMed
  • 12. Rawji KS, Mishra MK, Michaels NJ, Rivest S, Stys PK, et al. Иммунологическое старение микроглии и макрофагов: влияние на старение центральной нервной системы. Мозг 2016;139:653-61.

    DOIPubMed PMC
  • 13. Chinta SJ, Woods G, Rane A, Demaria M, Campisi J, et al. Клеточное старение и старение мозга. Экс Геронтол 2015;68:3-7.

    DOIPubMed PMC
  • 14.Фланари Б.Э., Сэммонс Н.В., Нгуен С., Уокер Д., Стрейт В.Дж. Доказательства того, что старение и амилоид способствуют старению клеток микроглии. Rejuvenation Res 2007;10:61-74.

    DOIPubMed
  • 15. Xu L, He D, Bai Y. Опосредованное микроглией воспаление и нейродегенеративное заболевание. Мол Нейробиол 2016;53:6709-15.

    DOIPubMed
  • 16. Streit WJ. Микроглия как нейропротекторные, иммунокомпетентные клетки ЦНС. Глиа 2002;40:133-9.

    DOIPubMed
  • 17. Zhang W, Wang T, Pei Z, Miller DS, Wu X, et al.Агрегированный альфа-синуклеин активирует микроглию: процесс, ведущий к прогрессированию болезни Паркинсона. FASEB J 2005;19:533-42.

    DOIPubMed
  • 18. Bsibsi M, Peferoen LA, Holtman IR, Nacken PJ, Gerritsen WH, et al. Демиелинизация при рассеянном склерозе связана с комбинированной активацией микроглии/макрофагов интерфероном-γ и альфа-В-кристаллином. Acta Neuropathol 2014; 128: 215-29.

    DOIPubMed
  • 19. Фишер Р., Майер О. Взаимосвязь окислительного стресса и воспаления при нейродегенеративных заболеваниях: роль ФНО.Oxid Med Cell Longev 2015; 2015:610813.

    DOIPubMed PMC
  • 20. Brown R, Benveniste H, Black SE, Charpak S, Dichgans M, et al. Понимание роли периваскулярного пространства при поражении мелких сосудов головного мозга. Cardiovasc Res 2018; 114:1462-73.

    DOIPubMed PMC
  • 21. Чой Ю.К., Ким К.В. Гемато-нейральный барьер: его разнообразие и скоординированная межклеточная связь. Представитель BMB 2008; 41:345-52.

    DOIPubMed
  • 22. Lee H, Choi YK. Регенеративные эффекты метаболитов гемоксигеназы при нейровоспалительных заболеваниях.Int J Mol Sci 2018; 20:78.

    DOIPubMed PMC
  • 23. Dong J, Jimi E, Zeiss C, Hayden MS, Ghosh S. Конститутивно активный NF-kappaB запускает системное TNF-альфа-зависимое воспаление и локализованное TNF-альфа-независимое воспалительное заболевание. Гены Дев 2010; 24:1709-17.

    DOIPubMed PMC
  • 24. Мияока Т., Сено Х., Итога М., Иидзима М., Инагаки Т. и соавт. Шизофрения-ассоциированная идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия (синдром Жильбера). Дж. Клин Психиатрия 2000; 61: 868-71.

    DOIPubMed
  • 25. Gama Marques J, Pedro I, Ouakinin S. Неконъюгированный билирубин и острый психоз: пятилетнее ретроспективное обсервационное и контролируемое исследование у пациентов с шизофренией, шизоаффективными и биполярными расстройствами. Int J Psychiatry Clin Pract 2019; 23: 281-5.

    DOIPubMed
  • 26. Радхакришнан Р., Канигере М., Менон Дж., Кальвин С., Джаниш А. и соавт. Связь между неконъюгированным билирубином и шизофренией. Психиатрия Res 2011;189:480-2.

    DOIPubMed
  • 27.Прадип Дж. Р., Ачарья М. С., Радхакришнан Р., Шринивасан К. Повышенный уровень неконъюгированного билирубина при шизофрении по сравнению с биполярным аффективным расстройством. Prim Care Companion CNS Disord 2019; 21:19m02448.

    DOIPubMed
  • 28. Pommerening Dornelles E, Gama Marques J, Ouakinin S. Неконъюгированный билирубин и шизофрения: систематический обзор. ЦНС Спектр 2019;24:577-88.

    DOIPubMed
  • 29. Гама Маркес Дж., Уакинин С. Клинический профиль шизофрении и шизоаффективного спектра: связь с неконъюгированным билирубином в проспективном и контролируемом исследовании с психопатологическими и психосоциальными переменными.ЦНС Спектр 2019:1-8.

    DOIPubMed
  • 30. Мияока Т., Сено Х., Итога М., Инагаки Т., Хоригучи Дж. Структурные изменения головного мозга при шизофрении, связанной с идиопатической неконъюгированной гипербилирубинемией (синдром Жильбера): планиметрическое КТ-исследование. Schizoph Res 2001; 52: 291-3.

    DOIPubMed
  • 31. Мияока Т., Ясукава Р., Мизуно С., Сукегава Т., Инагаки Т. и соавт. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (1Н-МРС) гиппокампа, базальных ганглиев и червя мозжечка при шизофрении, ассоциированной с идиопатической неконъюгированной гипербилирубинемией (синдром Жильбера).J Psychiatr Res 2005; 39: 29-34.

    DOIPubMed
  • 32. Миллер Б.Дж., Бакли П., Сиболт В., Меллор А., Киркпатрик Б. Метаанализ изменений цитокинов при шизофрении: клиническое состояние и антипсихотические эффекты. Биол Психиатрия 2011;70:663-71.

    DOIPubMed PMC
  • 33. Steiner J, Mawrin C, Ziegeler A, Bielau H, Ullrich O, et al. Распределение HLA-DR-позитивной микроглии при шизофрении отражает нарушение латерализации головного мозга. Acta Neuropathol 2006; 112:305-16.

    DOIPubMed
  • 34. Ле Пишон Дж.Б., Риордан С.М., Ватко Дж., Шапиро С.М. Неврологические последствия неонатальной гипербилирубинемии: определения, диагностика и лечение нарушений спектра ядерной желтухи (KSDs). Curr Pediatr Rev 2017; 13:199-209.

    DOIPubMed
  • 35. Dalman C, Cullberg J. Неонатальная гипербилирубинемия — фактор уязвимости для психических расстройств? Acta Psychiatr Scand 1999; 100:469-71.

    DOIPubMed
  • 36. Чоудхури Дж. Р., Кондапалли Р., Чоудхури Н. Р.Крыса Ганна: модель наследственного дефицита глюкуронирования билирубина. Adv Vet Sci Comp Med 1993; 37: 149-73.

    PubMed
  • 37. Газзин С., Зеленка Дж., Здрахалова Л., Коницкова Р., Забетта С.С. и соавт. Накопление билирубина и экспрессия мРНК Cyp в выбранных областях мозга крысят Ганна с желтухой. Педиатр Рез 2012;71:653-60.

    DOIPubMed
  • 38. Лиаури К., Мияока Т., Цумори Т., Фуруя М., Уэйк Р. и соавт. Морфологические особенности клеток микроглии в зубчатой ​​извилине гиппокампа крыс Ганна: возможная животная модель шизофрении.Дж. Нейровоспаление 2012; 9:56.

    DOIPubMed PMC
  • 39. Hayashida M, Miyaoka T, Tsuchie K, Yasuda H, Wake R, et al. Связанные с гипербилирубинемией поведенческие и нейропатологические изменения у крыс: возможная животная модель шизофрении. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33:581-8.

    DOIPubMed
  • 40. Pae CU, Paik IH, Lee C, Lee SJ, Kim JJ и соавт. Снижение антиоксидантов плазмы при шизофрении. Нейропсихобиология 2004;50:54-6.

    DOIPubMed
  • 41.Инь С.Л., Цзя К.Ф., Чжан Г.Ю., Чжан Д.П., Ширао Т. и др. Связь между сниженной концентрацией TBIL в сыворотке и нарушением немедленной памяти у пациентов с шизофренией. Научный представитель 2019; 9:1622.

    DOIPubMed PMC
  • 42. Витек Л., Новотна М., Леничек М., Новотны Л., Эберова Дж. и соавт. Уровни билирубина в сыворотке и вариации промотора UGT1A1 у больных шизофренией. Психиатрия Res 2010;178:449-50.

    DOIPubMed
  • 43. Duan J, Göring HHH, Sanders AR, Moy W, Freda J и др.; МГС.Транскриптомные признаки шизофрении, выявленные дофаминовым возмущением в модели ex vivo. Перевод психиатрии 2018; 8:158.

    DOIPubMed PMC
  • 44. Song W, Zukor H, Lin SH, Hascalovici J, Liberman A, et al. Шизофреноподобные признаки у трансгенных мышей со сверхэкспрессией человеческого HO-1 в астроцитарном компартменте. J Neurosci 2012; 32:10841-53.

    DOIPubMed PMC
  • 45. Масиас-Гарсия Д., Мендес-Дель Баррио С., Хесус С., Лабрадор М.А., Адармес-Гомес А. и др. Повышение уровня билирубина при болезни Паркинсона.Паркинсонизм Relat Disord 2019; 63: 213-6.

    DOIPubMed
  • 46. Moccia M, Picillo M, Erro R, Longo K, Amboni M, et al. Повышение уровня билирубина при болезни Паркинсона de novo. Евр Дж Нейрол 2015;22:954-9.

    DOIPubMed
  • 47. Qin XL, Zhang QS, Sun L, Hao MW, Hu ZT. Более низкие концентрации билирубина и мочевой кислоты в сыворотке у пациентов с болезнью Паркинсона в Китае. Cell Biochem Biophys 2015; 72:49-56.

    DOIPubMed
  • 48. Scigliano G, Girotti F, Soliveri P, Musicco M, Radice D, et al.Повышение билирубина в плазме у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих леводопу: свидетельство против свободнорадикальной гипотезы? Ital J Neurol Sci 1997; 18:69-72.

    DOIPubMed
  • 49. Schipper HM, Song W, Zukor H, Hascalovici JR, Zeligman D. Гемоксигеназа-1 и нейродегенерация: расширение границ взаимодействия. Дж. Нейрохим 2009; 110:469-85.

    DOIPubMed
  • 50. Куадрадо А., Рохо А.И. Гемоксигеназа-1 как терапевтическая мишень при нейродегенеративных заболеваниях и инфекциях головного мозга. Curr Pharm Des 2008; 14:429-42.

    DOIPubMed
  • 51. Hung SY, Liou HC, Kang KH, Wu RM, Wen CC, et al. Сверхэкспрессия гемоксигеназы-1 защищает дофаминергические нейроны от нейротоксичности, вызванной 1-метил-4-фенилпиридинием. Мол Фармакол 2008;74:1564-75.

    DOIPubMed
  • 52. Gill SS, Patel NK, Hotton GR, O’Sullivan K, McCarter R, et al. Прямая инфузия в головной мозг нейротрофического фактора, полученного из линии глиальных клеток, при болезни Паркинсона. Nat Med 2003;9:589-95.

    DOIPubMed
  • 53.Лав С., Плаха П., Патель Н.К., Хоттон Г.Р., Брукс Д.Дж. и др. Нейротрофический фактор глиальной клеточной линии индуцирует прорастание нейронов в головном мозге человека. Nat Med 2005; 11: 703-4.

    DOIPubMed
  • 54. Patel NK, Bunnage M, Plaha P, Svendsen CN, Heywood P, et al. Внутрикорневая инфузия нейротрофического фактора, полученного из линии глиальных клеток, при БП: двухлетнее исследование результатов. Энн Нейрол 2005; 57: 298-302.

    DOIPubMed
  • 55. Dal Ben M, Bongiovanni R, Tuniz S, Fioriti E, Tiribelli C, et al.Ранние механизмы поражения дофаминергических нейронов в новой медленно прогрессирующей ex vivo модели болезни Паркинсона в органотипических культурах черной субстанции крыс. Int J Mol Sci 2019;20:2224.

    DOIPubMed PMC
  • 56. Song W, Kothari V, Velly AM, Cressatti M, Liberman A, et al. Оценка гемоксигеназы-1 слюны как потенциального биомаркера ранней болезни Паркинсона. Mov Disord 2018; 33: 583-91.

    DOIPubMed
  • 57. Ortiz GG, Pacheco-Moisés FP, Bitzer-Quintero OK, Ramirez-Anguiano AC, Flores-Alvarado LJ, et al.Иммунология и окислительный стресс при рассеянном склерозе: клинический и базовый подход. Клин Дев Иммунол 2013; 2013:708659.

    DOIPubMed PMC
  • 58. Gonsette RE. Окислительный стресс и эксайтотоксичность: терапевтический вопрос при рассеянном склерозе? Мульт Склер 2008;14:22-34.

    DOIPubMed
  • 59. Любисавлевич С., Стоянович И., Войинович С., Милойкович М., Дунич О. и соавт. Ассоциация изменений уровня билирубина сыворотки крови и мочевой кислоты при нейровоспалении у больных с начальными и рецидивирующими приступами демиелинизации.Metab Brain Dis 2013;28:629-38.

    DOIPubMed
  • 60. Холливелл Б., Чжао К., Уайтман М. Оксид азота и пероксинитрит. Уродливое, еще более уродливое и не очень хорошее: личный взгляд на недавние споры. Free Radic Res 1999; 31: 651-69.

    DOIPubMed
  • 61. van Horssen J, Schreibelt G, Drexhage J, Hazes T, Dijkstra CD, et al. Тяжелое окислительное повреждение при поражениях рассеянным склерозом совпадает с повышенной экспрессией антиоксидантных ферментов. Free Radic Biol Med 2008;45:1729-37.

    DOIPubMed
  • 62. Артемиадис AK, Anagnostouli MC. Апоптоз олигодендроцитов и посттрансляционные модификации основного белка миелина при рассеянном склерозе: возможная роль на ранних стадиях рассеянного склероза. Евро Нейрол 2010;63:65-72.

    DOIPubMed
  • 63. Костич М.С., Райкович Дж.С., Флоранович М.С.П., Димов И.Д., Павлович Д.Д. Рассеянный склероз и окислительный стресс — клиническая перспектива. Нейрохим Дж. 2013;7:76-86.

    ДОИ
  • 64.Лю И, Чжу Б, Ван С, Луо Л, Ли П и др. Билирубин как мощный антиоксидант подавляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит: роль окислительного стресса в развитии рассеянного склероза. Дж. Нейроиммунол 2003; 139:27-35.

    DOIPubMed
  • 65. Гудин Д.С. Глава 21. Лечение рассеянного склероза глюкокортикоидами. В: Гудин Д.С., редактор. Справочник по клинической неврологии. Эльзевир; 2014. С. 455-64.

  • 66. Liu Y, Li P, Lu J, Xiong W, Oger J, et al.Билирубин обладает мощной иммуномодулирующей активностью и подавляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит. Дж. Иммунол 2008; 181:1887-97.

    DOIPubMed
  • 67. Chora AA, Fontoura P, Cunha A, Pais TF, Cardoso S, et al. Гемоксигеназа-1 и монооксид углерода подавляют аутоиммунное нейровоспаление. Дж. Клин Инвест 2007; 117: 438-47.

    DOIPubMed PMC
  • 68. Vitek L, Bellarosa C, Tiribelli C. Индукция легкой гипербилирубинемии: реклама или реальная терапевтическая возможность? Clin Pharmacol Ther 2019;106:568-75.

    DOIPubMed
  • 69. Мухова Л., Вонг Р.Дж., Хсу М., Мориока И., Витек Л. и соавт. Лечение статинами увеличивает образование окиси углерода и билирубина у мышей: новый механизм антиоксидантной защиты in vivo. Can J Physiol Pharmacol 2007;85:800-10.

    DOIPubMed
  • 70. Nguyen NT, Hanieh H, Nakahama T, Kishimoto T. Роль арилуглеводородного рецептора в иммунных реакциях. Int Immunol 2013;25:335-43.

    DOIPubMed
  • 71. Витек Л. Билирубин как сигнальная молекула.Med Res Rev 2020. Epub перед печатью [PMID: 32017160 DOI: 10.1002/med.21660]

  • 72. Nakahama T, Hanieh H, Nguyen NT, Chinen I, Ripley B, et al. Опосредованная арильными углеводородными рецепторами индукция кластера микроРНК-132/212 способствует дифференцировке Т-хелперов, продуцирующих интерлейкин-17. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:11964-9.

    DOIPubMed PMC
  • 73. Kimura A, Naka T, Nohara K, Fujii-Kuriyama Y, Kishimoto T. Арилуглеводородный рецептор регулирует активацию Stat1 и участвует в развитии клеток Th27.Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:9721-6.

    DOIPubMed PMC
  • 74. Quintana FJ, Basso AS, Iglesias AH, Korn T, Farez MF, et al. Контроль дифференцировки клеток T(reg) и T(H)17 с помощью арилуглеводородного рецептора. Природа 2008;453:65-71.

    DOIPubMed
  • 75. Sekine H, Mimura J, Oshima M, Okawa H, Kanno J, et al. Гиперчувствительность мышей с дефицитом арильных углеводородных рецепторов к липополисахарид-индуцированному септическому шоку. Мол Селл Биол 2009;29:6391-400.

    DOIPubMed PMC
  • 76.Кимура А., Нака Т., Накахама Т., Чинен И., Масуда К. и др. Арилуглеводородный рецептор в сочетании с Stat1 регулирует воспалительные реакции, индуцированные ЛПС. J Exp Med 2009;206:2027-35.

    DOIPubMed PMC
  • 77. Nguyen NT, Kimura A, Nakahama T, Chinen I, Masuda K, et al. Арилуглеводородный рецептор негативно регулирует иммуногенность дендритных клеток посредством кинуренин-зависимого механизма. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:19961-6.

    DOIPubMed PMC
  • 78. Lee SS, Gao W, Mazzola S, Thomas MN, Csizmadia E, et al.Гемоксигеназа-1, окись углерода и билирубин вызывают у реципиентов толерантность к островковым аллотрансплантатам путем модулирования Т-регуляторных клеток. FASEB J 2007; 21:3450-7.

    DOIPubMed
  • 79. Deng J, Liang XM, Zhang XL, Ling SQ, Yang TT и соавт. Взаимосвязь между уровнями билирубина в сыворотке и невритом зрительного нерва. Chin Med J (англ.) 2013;126:3307-10.

    PubMed
  • 80. Peng F, Yang Y, Liu J, Jiang Y, Zhu C, et al. Низкий антиоксидантный статус мочевой кислоты, билирубина и альбумина в сыворотке крови у больных оптикомиелитом.Евр Дж Нейрол 2012;19:277-83.

    DOIPubMed
  • 81. Wang X, Jiao W, Lin M, Lu C, Liu C, et al. Разрешение воспаления при заболеваниях спектра оптикомиелита. Мульт Scler Relat Disord 2019;27:34-41.

    DOIPubMed
  • 82. Вингерчук Д.М., Леннон В.А., Питток С.Дж., Луккинетти С.Ф., Вайншенкер Б.Г. Пересмотренные диагностические критерии оптиконейромиелита. Неврология 2006;66:1485-9.

    DOIPubMed
  • 83. Цой В.Л., Хилл К.Е., Карлсон Н.Г., Уорнер Дж.Е., Роуз Дж.В.Иммуногистохимические признаки индуцибельной синтазы оксида азота и нитротирозина в случае клинически изолированного неврита зрительного нерва. Дж. Нейроофтальмол 2006; 26:87-94.

    DOIPubMed
  • 84. Чо ХК. Связь между гомоцистеином, билирубином и диабетической ретинопатией. Диабет Metab J 2011;35:595-601.

    DOIPubMed PMC
  • 85. Нарусэ К., Накамура Дж., Хамада Й., Накаяма М., Чая С. и соавт. Ингибирование альдозоредуктазы предотвращает индуцированный глюкозой апоптоз в культивируемых перицитах микрососудов сетчатки крупного рогатого скота.Exp Eye Res 2000; 71: 309-15.

    DOIPubMed
  • 86. Белтрамо Э., Порта М. Потеря перицитов при диабетической ретинопатии: механизмы и последствия. Curr Med Chem 2013;20:3218-25.

    DOIPubMed
  • 87. Peng F, Deng X, Yu Y, Chen X, Shen L, et al. Концентрация билирубина в сыворотке и рассеянный склероз. J Clin Neurosci 2011;18:1355-9.

    DOIPubMed
  • 88. Li RY, Cao ZG, Zhang JR, Li Y, Wang RT. Снижение билирубина в сыворотке связано с немым инфарктом мозга.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34:946-51.

    DOIPubMed
  • 89. Higuchi S, Kabeya Y, Uchida J, Kato K, Tsukada N. Низкий уровень билирубина указывает на высокий риск поражения глубокого белого вещества головного мозга у внешне здоровых субъектов. Научный представитель 2018; 8: 6473.

    DOIPubMed PMC
  • 90. Гарде Э., Мортенсен Э.Л., Краббе К., Роструп Э., Ларссон Х.Б. Связь между возрастным снижением интеллекта и гиперинтенсивностью белого вещества головного мозга у здоровых восьмидесятилетних: продольное исследование.Ланцет 2000;356:628-34.

    DOIPubMed
  • 91. Дебетт С., Маркус Х.С. Клиническое значение гиперинтенсивности белого вещества при магнитно-резонансной томографии головного мозга: систематический обзор и метаанализ. BMJ 2010;341:c3666.

    DOIPubMed PMC
  • 92. Suwanwela NC, Chutinetr A. Факторы риска атеросклероза шейно-мозговых артерий: внутричерепные и экстракраниальные. Нейроэпидемиология 2003;22:37-40.

    DOIPubMed
  • 93. Вонг К.С., Ли Х., Чан Ю.Л., Ахуджа А., Лам В.В. и др.Использование транскраниальной допплерографии для прогнозирования исхода у пациентов с внутричерепным окклюзионным поражением крупных артерий. Инсульт 2000;31:2641-7.

    DOIPubMed
  • 94. Zhong K, Wang X, Ma X, Ji X, Sang S и др. Связь между сывороточным билирубином и бессимптомным внутричерепным атеросклерозом: результаты популяционного исследования. Neurol Sci 2020. Epub перед печатью. doi: 10.1007/s10072-020-04268-x

  • 95. Jian Y, Zhao L, Wang H, Li T, Zhang L, et al. Билирубин: новый предиктор геморрагической трансформации и симптоматического внутричерепного кровоизлияния после механической тромбэктомии.Neurol Sci 2019. Epub перед печатью. doi:10.1007/s10072-019-04182-x

  • 96. Исикава К., Наваб М., Лейтингер Н., Фогельман А.М., Лусис А.Дж. Индукция гемоксигеназы-1 ингибирует трансмиграцию моноцитов, вызванную слабо окисленными ЛПНП. J Clin Invest 1997; 100:1209-16.

    DOIPubMed PMC
  • 97. Kawamura K, Ishikawa K, Wada Y, Kimura S, Matsumoto H, et al. Билирубин гемоксигеназы-1 ослабляет активацию и дисфункцию эндотелия сосудов. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:155-60.

    DOIPubMed
  • 98. Ollinger R, Bilban M, Erat A, Froio A, McDaid J, et al. Билирубин: естественный ингибитор пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Тираж 2005 г.; 112:1030-9.

    DOIPubMed
  • 99. Pae HO, Oh GS, Lee BS, Rim JS, Kim YM, et al. 3-Гидроксиантраниловая кислота, один из метаболитов L-триптофана, ингибирует секрецию хемоаттрактантного белка-1 моноцитов и экспрессию молекулы-1 адгезии сосудистых клеток посредством индукции гемоксигеназы-1 в эндотелиальных клетках пупочной вены человека.Атеросклероз 2006;187:274-84.

    DOIPubMed
  • 100. Basiglio CL, Arriaga SM, Pelusa HF, Almará AM, Roma MG, et al. Защитная роль неконъюгированного билирубина в отношении комплемент-опосредованного гепатоцитолиза. Биохим Биофиз Акта 2007;1770:1003-10.

    DOIPubMed
  • 101. Ветвицка В., Милер И., Сима П., Таборски Л., Форнусек Л. Влияние билирубина на экспрессию рецептора Fc и фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов мыши. Folia Microbiol (Прага) 1985;30:373-80.

    DOIPubMed
  • 102. Dohi K, Satoh K, Ohtaki H, Shioda S, Miyake Y, et al. Повышенные уровни билирубина в плазме у пациентов с нейротравмой отражают его патофизиологическую роль в нейтрализации свободных радикалов. В естественных условиях 2005;19:855-60.

    PubMed
  • 103. Ван Дж., Доре С. Гемоксигеназа-1 усугубляет раннее повреждение головного мозга после внутримозгового кровоизлияния. Мозг 2007; 130:1643-52.

    DOIPubMed PMC
  • 104. Ороско-Ибарра М., Эстрада-Санчес А.М., Массье Л., Педраса-Чаверри Х.Индукция гемоксигеназы-1 предотвращает повреждение нейронов, вызванное ингибированием митохондрий: роль CO и билирубина. Int J Biochem Cell Biol 2009;41:1304-14.

    DOIPubMed
  • 105. Zhao Q, Qu R, Teng L, Yin C, Yuan Y. HO-1 защищает нервы крыс с кровоизлиянием в мозг, регулируя сигнальный путь PI3K/AKT. Нейропсихиатр Dis Treat 2019;15:1459-68.

    DOIPubMed PMC
  • 106. Feng J, Zhang P, Chen X, He G. Пути PI3K и ERK/Nrf2 участвуют в индуцированной олеаноловой кислотой экспрессии гемоксигеназы-1 в гладкомышечных клетках сосудов крыс.J Cell Biochem 2011; 112:1524-31.

    DOIPubMed
  • 107. Li Q, Huai L, Zhang C, Wang C, Jia Y, et al. Икаритин индуцирует апоптоз клеток ОМЛ посредством сигнальных путей MAPK/ERK и PI3K/AKT. Int J Hematol 2013; 97: 617-23.

    DOIPubMed
  • 108. Доре С., Гото С., Сампеи К., Блэкшоу С., Хестер Л.Д. и соавт. Гемоксигеназа-2 предотвращает гибель нейронов в культурах головного мозга и преходящую церебральную ишемию. Неврология 2000;99:587-92.

    DOIPubMed
  • 109.Ван Дж., Чжуан Х., Доре С. Гемоксигеназа 2 обладает нейропротекторным действием против внутримозгового кровоизлияния. Нейробиол Дис 2006; 22:473-6.

    DOIPubMed
  • 110. Chang EF, Wong RJ, Vreman HJ, Igarashi T, Galo E, et al. Гемоксигеназа-2 защищает от потери клеток, опосредованной перекисным окислением липидов, и нарушения двигательного восстановления после черепно-мозговой травмы. J Neurosci 2003; 23:3689-96.

    PubMed PMC
  • 111. Zou ZY, Liu J, Chang C, Li JJ, Luo J и соавт. Введение биливердина регулирует экспрессионную сеть микроРНК-мРНК, связанную с нейропротекцией при церебральной ишемии, реперфузионном повреждении у крыс.Int J Mol Med 2019;43:1356-72.

    DOIPubMed PMC
  • 112. Wegiel B, Gallo D, Csizmadia E, Roger T, Kaczmarek E, et al. Биливердин ингибирует экспрессию Toll-подобного рецептора-4 (TLR4) посредством зависимой от оксида азота ядерной транслокации биливердинредуктазы. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:18849-54.

    DOIPubMed PMC
  • 113. Holst B, Raby AC, Hall JE, Labéta MO. Комплемент берет свое: воспалительные перекрестные помехи между Toll-подобными рецепторами и рецепторами комплементарного анафилатоксина C5a.Анестезия 2012;67:60-4.

    DOIPubMed
  • 114. Pulliam JV, Xu Z, Ford GD, Liu C, Li Y, et al. Компьютерная идентификация консервативных сайтов связывания факторов транскрипции перед генами, индуцированными в мозге крыс транзиторным фокальным ишемическим инсультом. Мозг Res 2013; 1495: 76-85.

    DOIPubMed PMC
  • 115. Iłzecka J, Stelmasiak Z. Концентрация билирубина в сыворотке у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Клин Нейрол Нейросург 2003;105:237-40.

    DOIPubMed
  • 116.Орен Д.А., Десан П.Х., Бутрос Н., Ананд А., Чарни Д.С. Влияние света на низкий ночной билирубин при зимней депрессии: предварительный отчет. Биол Психиатрия 2002;51:422-5.

    DOIPubMed
  • 117. Рашевский Г., Густав К., Хведорович Р. Статус эндогенных антиоксидантов у пациентов с деменцией с когнитивными нарушениями и нормальной когнитивной функцией. Клин Эндокринол 2011; 1:13-23.

    DOI
  • 118. Baierle M, Nascimento SN, Moro AM, Brucker N, Freitas F, et al. Взаимосвязь между воспалением и окислительным стрессом и снижением когнитивных функций у пожилых людей, находящихся в специализированных учреждениях.Oxid Med Cell Longev 2015; 2015:804198.

    DOIPubMed PMC
  • 119. Kim TS, Pae CU, Yoon SJ, Jang WY, Lee NJ, et al. Снижение антиоксидантов плазмы у пациентов с болезнью Альцгеймера. Int J Geriatr Psychiatry 2006; 21:344-8.

    DOIPubMed
  • 120. Di Domenico F, Barone E, Mancuso C, Perluigi M, Cocciolo A, et al. Системный анализ HO-1/BVR-a в плазме пациентов с вероятной болезнью Альцгеймера и субъектами с легкими когнитивными нарушениями: потенциальный биохимический маркер для прогнозирования заболевания.J Alzheimers Dis 2012; 32: 277-89.

    DOI
  • 121. Ишизука К., Кимура Т., Ёситаке Дж., Акаике Т., Шоно М. и др. Возможная оценка антиоксидантной способности при болезни Альцгеймера путем измерения экспрессии гемоксигеназы-1 лимфоцитов с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени. Ann NY Acad Sci 2002;977:173-8.

    DOIPubMed
  • 122. Barone E, Di Domenico F, Sultana R, Coccia R, Mancuso C, et al. Посттрансляционные модификации гемоксигеназы-1 в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера и легкими когнитивными нарушениями.Free Radic Bio Med 2012;52:2292-301.

    DOIPubMed PMC
  • 123. Бароне Э., Ди Доменико Ф., Манкузо С., Баттерфилд Д.А. Лицо Януса системы гемоксигеназы/биливердинредуктазы при болезни Альцгеймера: пришло время для примирения. Нейробиол Дис 2014;62:144-59.

    DOIPubMed PMC
  • 124. Liu B, Moloney A, Meehan S, Morris K, Thomas SE, et al. Железо способствует токсичности бета-амилоидного пептида, препятствуя его упорядоченной агрегации. J Biol Chem 2011; 286:4248-56.

    DOIPubMed PMC
  • 125. Schipper HM. Экспрессия гемоксигеназы при заболеваниях центральной нервной системы человека. Free Radic Biol Med 2004;37:1995-2011.

    DOIPubMed
  • 126. Schipper HM. Гемоксигеназа-1: преобразователь патологической секвестрации железа в головном мозге при окислительном стрессе. Ann NY Acad Sci 2004;1012:84-93.

    DOIPubMed
  • 127. Buonocore G, Perrone S, Bracci R. Свободные радикалы и повреждение головного мозга у новорожденных. Биол новорожденных 2001;79:180-6.

    DOIPubMed
  • 128. Матиас М., Захари Г. Антиоксиданты у новорожденных. Антиоксиданты, 2019 г. Доступно по адресу: https://doi.org/10.5772/intechopen.85175 [Последний доступ 27 марта 2020 г.].

  • 129. Финкель Т., Холбрук, штат Нью-Джерси. Оксиданты, окислительный стресс и биология старения. Природа 2000;408:239-47.

    DOIPubMed
  • 130. Джемма С., Вила Дж., Бахстеттер А., Бикфорд П.С. Окислительный стресс и старение мозга: от теории к профилактике. В: Риддл ДР, редактор.Старение мозга: модели, методы и механизмы. Флорида: CRC Press/Taylor & Francis; 2007.

  • 131. Нитти М., Пирас С., Маринари У.М., Моретта Л., Пронзато М.А. и соавт. Индукция HO-1 при прогрессировании рака: вопрос адаптации клеток. Антиоксиданты (Базель) 2017; 6:29.

    DOIPubMed PMC
  • 132. Attucks OC, Jasmer KJ, Hannink M, Kassis J, Zhong Z, et al. Индукция гемоксигеназы I (HMOX1) с помощью HPP-4382: новый модулятор активности Bach2. PLoS One 2014;9:e101044.

    DOIPubMed PMC
  • 133. Campbell NK, Fitzgerald HK, Malara A, Hambly R, Sweeney CM и соавт. Индукторы гем-оксигеназы 1 природного происхождения ослабляют воспалительные реакции в дендритных клетках и Т-клетках человека: актуальность для лечения псориаза. Научный представитель 2018; 8: 10287.

    DOIPubMed PMC
  • 134. Croft KD, Zhang D, Jiang R, Ayer A, Shengule S, et al. Структурные требования флавоноидов для индукции экспрессии гемоксигеназы-1. Free Radic Bio Med 2017; 113: 165-75.

    DOIPubMed
  • 135. Джордж Э.М., Стаут Дж.М., Стек Д.Э., Грейнджер Дж.П. Индукция гемоксигеназы ослабляет вызванную TNF-α гипертензию у беременных грызунов. Front Pharmacol 2015;6:165.

    DOIPubMed PMC
  • 136. Gerbitz A, Ewing P, Wilke A, Schubert T, Eissner G, et al. Индукция гемоксигеназы-1 перед кондиционированием приводит к улучшению выживаемости и уменьшению реакции «трансплантат против хозяина» после экспериментальной аллогенной трансплантации костного мозга. Biol Blood Marrow Transplant 2004; 10:461-72.

    DOIPubMed
  • 137. Hamamura RS, Ohyashiki JH, Kurashina R, Kobayashi C, Zhang Y, et al. Индукция гемоксигеназы-1 протопорфирином кобальта усиливает противоопухолевый эффект бортезомиба на взрослых клетках Т-клеточного лейкоза. Бр Дж Рак 2007;97:1099-105.

    DOIPubMed PMC
  • 138. Кирби Р.Дж., Дивлянская Д.Б., Виг К., Брайан Н., Морфа С.Дж. и соавт. Открытие новых низкомолекулярных индукторов гемоксигеназы-1, которые защищают кардиомиоциты, полученные из иПСК человека, от окислительного стресса.J Pharmacol Exp Ther 2018;364:87-96.

    DOIPubMed
  • 139. Maamoun H, Zachariah M, McVey JH, Green FR, Agouni A. Индукция гемоксигеназы (HO)-1 предотвращает стресс-опосредованную гибель эндотелиальных клеток эндоплазматического ретикулума и нарушение ангиогенной способности. Биохим Фармакол 2017;127:46-59.

    DOIPubMed
  • 140. Миккельсен Р.Б., Рабендер С.С., Грейвс П., Аншер М.С. Индукция синтеза НО-1 и СО вызывает радиосенсибилизацию опухолевых эпителиальных клеток с помощью СО, действующего как миметик NO.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;90:S105.

    DOI
  • 141. Мухова Л., Ванова К., Сук Дж., Микуда С., Долезелова Е. и соавт. Защитный эффект индукции гемоксигеназы при этинилэстрадиол-индуцированном холестазе. J Cell Mol Med 2015;19:924-33.

    DOIPubMed PMC
  • 142. Питтала В., Ванелла Л., Салерно Л., Ди Джакомо С., Аквавива Р. и соавт. Новые аналоги фенетилового эфира кофейной кислоты (Cape) в качестве индукторов гемоксигеназы-1. Curr Pharm Des 2017; 23:2657-64.

    DOIPubMed
  • 143.Рамма В., Ахмед А. Терапевтический потенциал статинов и индукция гемоксигеназы-1 при преэклампсии. J Reprod Immunol 2014;101-2:153-60.

    DOIPubMed PMC
  • 144. Schipper HM. Является ли подавление глиальной гемоксигеназы-1 при нейродегенеративных заболеваниях допустимым для восстановления нервной системы? Neural Regen Res 2015; 10: 208-10.

    DOIPubMed PMC
  • 145. Simon T, Pogu J, Rémy S, Brau F, Pogu S, et al. Ингибирование эффекторных антиген-специфических Т-клеток при внутрикожном введении индукторов гемоксигеназы-1.J Аутоиммун 2017;81:44-55.

    DOIPubMed
  • 146. Skrzypek K, Tertil M, Golda S, Ciesla M, Weglarczyk K, et al. Взаимодействие между гемоксигеназой-1 и миР-378 влияет на рост, васкуляризацию и метастазирование немелкоклеточной карциномы легкого. Antioxid Redox Signal 2013;19:644-60.

    DOIPubMed PMC
  • 147. Strasky Z, Zemankova L, Nemeckova I, Rathouska J, Wong RJ, et al. Spirulina platensis и фикоцианобилин активируют атерозащитную гемоксигеназу-1: возможное значение для атерогенеза.Food Funct 2013;4:1586-94.

    DOIPubMed
  • 148. Вон А.Н., Ким С.А., Ан Дж.И., Хан Дж.Х., Ким Ч.Х. и др. Индукция HO-1 экстрактом Selaginella tamariscina ингибирует воспалительную реакцию в липополисахарид-стимулированных макрофагах RAW 264.7. Комплемент на основе Evid Alternat Med 2018; 2018: 7816923.

    DOIPubMed PMC
  • Взаимосвязь между уровнями билирубина в сыворотке крови и сердечно-сосудистыми заболеваниями

    Abstract

    Мы проверили гипотезу о том, что более высокие уровни билирубина, желчного пигмента с антиоксидантными свойствами, связаны со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).В этом исследовании были проанализированы данные корейского исследования здоровья и генома, чтобы изучить связь между общим билирубином (ТБ) в сыворотке крови и сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертью от сердечно-сосудистых заболеваний. Сывороточный ТБ был измерен в общей сложности у 8 844 субъектов (4 196 мужчин и 4 648 женщин) и оценен на предмет развития новых сердечно-сосудистых заболеваний с 2001 по 2012 год (в среднем 8,1 года наблюдения). За период наблюдения было выявлено 689 случаев сердечно-сосудистых заболеваний (7,8%), а распространенность метаболического синдрома (МС) на исходном уровне составила 26,1%. Распространенность метаболического синдрома снизилась по терцильным категориям билирубина.Помимо самого МС, отдельные компоненты МС значительно снижались при повышении терциля билирубина. Более того, заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями снизилась по терцильным категориям билирубина. Отношения рисков (ОР) для развития ишемической болезни сердца (ИБС, ОР 0,769, 95% ДИ 0,655–1,000) и смерти от ССЗ (ОР 0,513, 95% ДИ 0,267–0,985) были значительно ниже в группе с самой высокой терцильной дозой (> 0,63 мг). /дл) по сравнению с самой низкой терцильной группой (< 0,44 мг/дл) после корректировки всех смешанных переменных.В настоящем лонгитюдном исследовании была продемонстрирована значимая отрицательная связь между исходным уровнем билирубина и заболеваемостью ИБС и смертью от ССЗ.

    Образец цитирования: Suh S, Cho YR, Park MK, Kim DK, Cho NH, Lee MK (2018) Связь между уровнями билирубина в сыворотке крови и сердечно-сосудистыми заболеваниями. ПЛОС ОДИН 13(2): е0193041. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0193041

    Редактор: Кристиан Гердер, Немецкий диабетический центр, Центр исследований диабета им. Лейбница при Университете Генриха Гейне, Дюссельдорф, ГЕРМАНИЯ

    Получено: 13 мая 2011 г. ; Принято: 2 февраля 2018 г.; Опубликовано: 15 февраля 2018 г.

    Copyright: © 2018 Suh et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе.

    Финансирование: Работа выполнена при поддержке исследовательского фонда Dong-A University to SS. Спонсор не участвовал в разработке дизайна исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

    Введение

    Установлена ​​роль воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Окислительный стресс играет важную роль в атеросклерозе, который представляет собой хронический воспалительный ответ на повреждение эндотелия сосудов, вызванный различными факторами, способствующими проникновению и активации воспалительных клеток [1]. В последние десятилетия возросло признание билирубина как важной эндогенной противовоспалительной и антиоксидантной молекулы.Билирубин влияет на атеросклероз с помощью нескольких ингибирующих механизмов, включая окисление липопротеинов низкой плотности, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и дисфункцию эндотелия [1]. Слегка повышенный уровень циркулирующего билирубина, по-видимому, представляет собой многообещающую мишень для профилактики и снижения распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и других расстройств, связанных с окислительным стрессом, включая сахарный диабет 2 типа (СД2) и рак [2]. Соответственно, роль билирубина как биологического предиктора в оценке риска хронических заболеваний с увеличивающейся распространенностью во всем мире имеет большое медицинское экономическое значение.Действительно, сердечно-сосудистые заболевания представляют собой основную причину смертности и бремени болезни [3].

    Недавний метаанализ выявил обратную связь между уровнями общего билирубина и риском сердечно-сосудистых заболеваний, которая не зависит от установленных факторов риска [4]. Таким образом, уровень билирубина в сыворотке крови может быть независимым маркером средового и генетически детерминированного риска ССЗ. Однако сообщаемые эффекты уровней билирубина на индивидуальной основе были непоследовательными в контексте сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенный уровень билирубина был связан с большей защитой от сердечно-сосудистых заболеваний в некоторых исследованиях [5, 6], тогда как другие исследования показывают, что более высокие уровни билирубина имеют повышенную или нулевую связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями [7, 8].Однако из-за небольшого размера выборки предыдущих исследований трудно обобщить клинические последствия для более широкой популяции. В свете продолжающихся дискуссий о потенциальной ценности общего билирубина для профилактики риска сердечно-сосудистых заболеваний требуется всесторонняя оценка связи исходных уровней общего билирубина с рисками будущих сердечно-сосудистых событий и смертности с использованием данных долгосрочных наблюдений.

    Материалы и методы

    Исследуемая популяция

    Дизайн и исходные характеристики когортного исследования Ansung-Ansan были опубликованы ранее [9].Вкратце, исследование представляет собой продолжающееся проспективное когортное исследование на уровне сообщества, которое является частью Корейского исследования здоровья и генома (KHGS), которое представляет собой эпидемиологическое исследование на уровне сообщества для изучения тенденций сахарного диабета (СД) и связанных с ним факторов риска. Базовое обследование проводилось с 2001 по 2002 год, а последующие двухгодичные обследования продолжались до 2012 года. посещение дверей, чтобы побудить их пройти последующее обследование.Всего в KHGS было зачислено 10 038 человек в возрасте 40–69 лет (когорта Ансунг-Ансан, состоящая из 5018 человек из фермерского сообщества и 5020 человек из городского сообщества соответственно). На протяжении всего исследования для сбора данных использовались одни и те же обученные исследователи и инструменты. Антропометрические параметры и артериальное давление измеряли стандартными методами. Глюкоза плазмы натощак, липидный профиль и инсулин измерялись в центральной лаборатории. Гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR), которая представляет собой метод, используемый для количественной оценки резистентности к инсулину (IR), была определена как [инсулин натощак (мкЕд/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)] / 22.5. Заболевание и статус курения участников оценивались с помощью анкеты. Текущие курильщики определялись как те, кто выкуривал по крайней мере одну сигарету в день в течение как минимум предыдущего года. Концентрации билирубина в сыворотке, аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аминотрансферазы (АЛТ) определяли с помощью автоматического анализатора Hitachi 747. Информированное письменное согласие было получено от всех участников. Протокол исследования был одобрен комитетом по этике Корейского центра контроля заболеваний и Институциональным наблюдательным советом Медицинской школы Университета Аджу.

    Определение метаболического синдрома

    У субъектов был диагностирован метаболический синдром (МС), если они соответствовали по крайней мере трем из следующих пересмотренных критериев Национальной образовательной программы по холестерину, группа лечения взрослых III [10]: (1) абдоминальное ожирение, (2) уровень триглицеридов 150 мг. /дл или выше или текущее применение гиполипидемической терапии, (3) уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) менее 40 мг/дл у мужчин или менее 50 мг/дл у женщин, (4) артериальное давление 130/85 мм рт. ст. или выше, или использование антигипертензивных препаратов в настоящее время, или (5) уровень глюкозы в плазме натощак 100 мг/дл или выше, ранее диагностированный СД2, или текущее использование пероральных противодиабетических средств или инсулина.Абдоминальное ожирение определялось как окружность талии ≥90 см для мужчин и ≥85 см для женщин, что является этнически приемлемым критерием абдоминального ожирения для корейцев, предложенным Корейским обществом изучения ожирения [11].

    Определение инцидента ССЗ

    Ишемическая болезнь сердца (ИБС) определялась как определенный инфаркт миокарда, подтвержденный электрокардиограммой и/или изменениями ферментов, или любой диагноз стенокардии, требующий вмешательства после подтверждения стеноза коронарной артерии коронарной ангиографией.Инсульт включал инфаркт головного мозга, геморрагический инсульт, транзиторную ишемическую атаку и вертебробазилярную недостаточность, подтвержденную диагностическими исследованиями, такими как компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, и сопутствующими неврологическими симптомами и/или признаками. ССЗ определяли как возникновение ИБС и/или инсульта. Людей с медицинскими показаниями, о которых пациент сообщил непосредственно или которые были обнаружены во время плановых контрольных осмотров, просили предоставить свои медицинские записи. Данные о сердечно-сосудистых событиях также были получены из отчетов участников исследования.Сердечно-сосудистые события, о которых сообщили участники, были подтверждены первоначальными подробными интервью, а также интервью, повторяемыми во время каждого контрольного визита раз в два года. Исследователи связались со всеми участниками, которые не явились на контрольные осмотры, по телефону или с визитом на дом, и все случаи смерти были зарегистрированы семьями участников посредством этих методов связи. Смерть от ИБС или инсульта определяли как смерть от ССЗ. Информация о смерти участников, включая дату, место и причину, была получена путем опроса семей участников и обращения к свидетельствам о смерти.Исходные данные были получены от 10 038 испытуемых, принимавших участие в ХГС. Среди этих субъектов 1194 человека были исключены по следующим причинам: (1) предшествующая история сердечно-сосудистых заболеваний (n = 230), (2) отсутствие последующих обследований после исходного обследования (n = 908), (3) уровни ТБ в сыворотке крови ≥ 2,0 мг/дл (n = 54) и (4) отсутствующие данные (n = 2). После применения вышеуказанных критериев исключения в исследовании приняли участие 8 844 субъекта.

    Статистический анализ

    Статистический анализ выполнен с использованием SPSS версии 22.0 (IBM Co., Нью-Йорк, США). Результаты выражены в виде числа субъектов с процентом (%) и средним значением со стандартным отклонением для каждой из характеристик участников исследования. Субъекты были разделены на три терциля (Q1–Q3) в соответствии с исходными концентрациями общего билирубина. Однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) и критерий хи-квадрат Пирсона были использованы для анализа статистических различий в характеристиках участников исследования среди тертилей. Тенденции между категориальными переменными были проверены на статистическую значимость с использованием тестов хи-квадрат для линейной связи.Отношения рисков (ОР) для связи общего билирубина сыворотки с событиями сердечно-сосудистых заболеваний или смертностью оценивались с использованием многопараметрической модели пропорциональных рисков Кокса после поправки на смешанные переменные. Для всех статистических анализов двусторонний P<0,05 считался статистически значимым.

    Результаты

    Субъекты были разделены на терцили на основе исходных уровней общего билирубина в сыворотке. Средний уровень туберкулеза в сыворотке составил 0,59 мг/дл для всего населения. Клинико-биохимические характеристики испытуемых по этим категориям представлены в табл. 1.Отрицательные связи наблюдались между терцилями билирубина и возрастом, HbA1c, систолическим артериальным давлением (САД), диастолическим артериальным давлением (ДАД), высокочувствительным С-реактивным белком (вч-СРБ) и HOMA-IR. Напротив, наблюдалась положительная связь между терцилями билирубина и характеристиками мужского пола, уровнем общего холестерина (ОХ), уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), АСТ, АЛТ и распространенность курильщиков.Субъекты в группе с самым высоким терцилем билирубина (Q3) были моложе по возрасту, были мужчинами, имели более высокие уровни глюкозы натощак, ТС, ЛПВП, ЛПНП, АСТ, АЛТ и более высокую распространенность курения в настоящее время, а также более низкую талию. окружности, HbA1c, САД и ДАД по сравнению с терцильной группой с самым низким билирубином (Q1). По мере увеличения терциля билирубина распространенность метаболического синдрома снижалась (P<0,001). Распространенность метаболического синдрома снизилась по терцильным категориям билирубина (таблица 2). Помимо самого МС, отдельные компоненты МС достоверно снижались по мере увеличения терцилей билирубина, за исключением гипертриглицеридемии (табл. 2).Среди них у 689 человек развились сердечно-сосудистые события в течение периода наблюдения (средний срок наблюдения 8,1 года). За период наблюдения было 428 летальных исходов, из них 84 от сердечно-сосудистых заболеваний. Многофакторная регрессионная модель Кокса, связывающая традиционные факторы риска с сердечно-сосудистыми событиями или смертностью, представлена ​​в таблице 3 в течение 8-летнего периода исследования. Между риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью была выявлена ​​значительная обратная связь между терцилями билирубина. Частота сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась по терцильным категориям билирубина (P < 0.05). HR сывороточного билирубина как непрерывная переменная (0,1–1,9 мг/дл) для случая ИБС составила 0,632 (95% ДИ 0,415–0,962, P = 0,032) после поправки на потенциальные искажающие факторы, включая пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ) , ЛПНП, HbA1c, систолическое артериальное давление (САД) и статус курения. Самый высокий терциль был значимо связан с более низким риском ИБС (ОР 0,769, 95% ДИ 0,593–0,996, р = 0,047) и смерти от ССЗ (ОР 0,513, 95% ДИ 0,267–0,985, р = 0,045). Риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний был незначительно низким у лиц с самым высоким уровнем билирубина (HR 0.809, 95% ДИ 0,655–1,000, P = 0,050). Однако достоверной корреляции терцилей билирубина с инсультом или смертью от ИБС не выявлено.

    Обсуждение

    Настоящее лонгитудинальное исследование демонстрирует значительную отрицательную связь между исходными уровнями билирубина в пределах физиологического диапазона и смертью от ИБС/ССЗ, тем самым предполагая, что самый высокий терциль сывороточного билирубина может играть защитную роль в отношении случаев смерти от ИБС и ССЗ. Кроме того, сывороточный билирубин отрицательно связан с метаболическим синдромом и компонентами метаболического синдрома.Эти данные свидетельствуют о том, что повышение уровня билирубина в пределах нормы является благоприятным состоянием с метаболической точки зрения.

    Эти данные также свидетельствуют о том, что исходные уровни общего билирубина в крови достоверно и обратно связаны с исходами ИБС в общей популяции, что согласуется с результатами предыдущего когортного исследования [4, 12]. Вероятные биологические механизмы, с помощью которых более высокий уровень общего билирубина в сыворотке способствует снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний, включают антиоксидантное действие сывороточного билирубина (посредством ингибирования окисления липопротеинов низкой плотности), противовоспалительные эффекты, антиатерогенные свойства или, как недавно сообщалось, пути, связанные с сосудистой структурой и реактивностью [2, 12, 13].Исследования in vitro показали, что билирубин является мощным эндогенным антиоксидантом, удаляющим пероксильные и гидроксильные радикалы [8, 12]. В соответствии с предыдущими данными, которые предполагают возможное участие окислительного стресса в патогенезе ИР и МС [14], антиоксидантная способность билирубина может быть вовлечена в предотвращение возникновения МС. Другой механизм потенциально связан с противовоспалительным действием билирубина. Учитывая, что хроническое воспаление приводит к ИР, что является центральным признаком МС [15], кажется правдоподобным, что защитная роль билирубина в сыворотке против воспаления и ИР может также предотвращать возникновение МС.Работа Ода и др. обнаружили, что снижение билирубина в сыворотке крови является маркером окислительного стресса [16], который тесно связан с воспалением и эндотелиальной дисфункцией. Считается, что как воспаление, так и эндотелиальная дисфункция являются основными механизмами метаболического синдрома [16]. В этом исследовании как маркеры воспаления, так и ИР (hs-CRP и HOMA-IR) отрицательно связаны с уровнями общего билирубина в сыворотке. Кроме того, сывороточный билирубин отрицательно связан с метаболическим синдромом и компонентами метаболического синдрома. В нашем исследовании курение положительно связано с уровнем билирубина в сыворотке крови.Эти данные согласуются с результатами предыдущих исследований [17, 18]. Курение генерирует много оксидантов и свободных радикалов, присутствие которых тесно связано с уровнем билирубина в сыворотке [19, 20]. По этим причинам курение может вызвать дисбаланс прооксидантов/антиоксидантов в крови и тканях. Кроме того, высокая распространенность курения в группе Q3 может быть связана с большим количеством мужчин в группе. Тем не менее, наши результаты остаются значимыми, когда статус курения корректируется для анализа.Несколько проспективных исследований не обнаружили защитного действия билирубина на ССЗ [21]. Однако эти исследования были ограничены небольшим размером выборки или пациентами с высоким профилем риска сердечно-сосудистых заболеваний.

    При исходных значениях были обнаружены обратные корреляции между концентрацией билирубина в сыворотке крови и абдоминальным ожирением, артериальной гипертензией, СД и ИР, что сходно с результатами предыдущих проспективных исследований [22]. Поскольку также известно, что нарушение обмена веществ и ИР повышают риск ССЗ [23], можно предположить, что наблюдаемая здесь связь между уровнями билирубина и риском ССЗ в будущем может быть вызвана этими метаболическими эффектами билирубина.В дополнение к уже известным механизмам в этом исследовании наблюдается значительная отрицательная связь между билирубином и отдельными компонентами метаболического синдрома. МетС представляет собой совокупность взаимосвязанных метаболических факторов риска, которые, по-видимому, способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний [24]. Мы уже показали, что МС и некоторые его компоненты значимо связаны с риском развития ССЗ [25]. В нескольких недавних исследованиях также сообщалось об отрицательной связи между билирубином и метаболическим синдромом [16, 18, 26].Тем не менее, большинство этих предыдущих исследований имеют перекрестный дизайн и касаются в основном рутинных медицинских осмотров субъектов. Более того, существующие исследования не полностью объясняют продольную связь между билирубином и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний в азиатской когорте.

    Впервые в азиатской когорте была обнаружена значительная тенденция между терцилями билирубина и смертностью от ССЗ/ИБС. Кроме того, мы обнаружили значительную связь концентрации билирубина с метаболическим синдромом.Чтобы помочь охарактеризовать и более надежно количественно определить характер и величину этих ассоциаций, мы предоставили подробную оценку связи уровней общего билирубина с риском сердечно-сосудистых заболеваний в большой когорте из 8844 участников, у которых не было сердечно-сосудистых заболеваний на момент начала исследования. Наше исследование является первым, показавшим связь между уровнями билирубина в сыворотке и континуумом смертности от метаболического синдрома-ИБС-ССЗ. Однако мы не выявили связи между инсультом и смертностью от ИБС. Предыдущее бельгийское исследование также не показало связи [8].Число событий могло быть слишком маленьким и, следовательно, мощность слишком низкой, чтобы выявить связь с инсультом и смертью от ИБС в этой популяции. Билирубин сыворотки и его использование для профилактики риска сердечно-сосудистых заболеваний были предложены, поскольку билирубин сыворотки является простым, стандартизированным, экономически эффективным, масштабируемым биомаркером и потенциально играет роль в причине сердечно-сосудистых заболеваний [27]. Общие данные этого исследования также подтверждают связь между уровнями циркулирующего общего билирубина в физиологических пределах и сердечно-сосудистыми событиями в общей популяции.Хотя было показано, что прямое внутривенное введение билирубина или его растворимого предшественника, биливердина, приносит пользу крысам, подвергшимся воздействию эндотоксинов [28], использование билирубина у людей требует дальнейшей доклинической разработки.

    Отсутствие фракционирования общего билирубина (непрямого и прямого) ограничило возможность оценить, связана ли прямая или непрямая гипербилирубинемия с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Однако существует сильная корреляция между общим билирубином и несвязанным билирубином, а также между общим билирубином и конъюгированным прямым билирубином у здоровых людей [29].У нас нет подробных данных о патологической желтухе (например, гепатите, циррозе печени, травах или альтернативных лекарствах и т. д.). Поэтому мы попытались устранить эти потенциалы, исключив тех, у кого уровень ТБ в сыворотке ≥ 2,0. Тем не менее, это исследование проспективно показало влияние уровней билирубина на риск ИБС и смертность от ССЗ в большой когорте пациентов, которые ранее проводились только в очень ограниченном числе исследований. Низкий уровень билирубина может указывать на снижение активности гемоксигеназы (мощного антиоксиданта) или может свидетельствовать о сильном окислительном стрессе у пациентов, что приводит к потреблению природных антиоксидантов, включая билирубин.Следовательно, существует вероятность того, что более низкие уровни билирубина, возможно, не являются причинным фактором сердечно-сосудистых заболеваний, но могут указывать на повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов [21]. Более того, для подтверждения наших результатов в отношении воспаления и ИР в будущем потребуется дальнейшее крупномасштабное долгосрочное исследование.

    В настоящем лонгитюдном исследовании была продемонстрирована значимая отрицательная связь между исходным уровнем билирубина и заболеваемостью ИБС и смертью от ССЗ.

    Благодарности

    Мы благодарны Бон Деок Ким и Хён Кю Ким, сотрудникам Центра клинической эпидемиологии Медицинской школы Университета Аджу, за их работу по управлению корейским исследованием здоровья и генома.

    Каталожные номера

    1. 1. Гуль М., Калкан А.К., Уярел Х. Билирубин сыворотки: друг или враг против сердечно-сосудистых заболеваний? Журнал интенсивной терапии. 2014;29(2):305–6. пмид: 24388661.
    2. 2. Вагнер К.Х., Валлнер М., Молцер С., Газзин С., Балмер А.С., Тирибелли С. и др. Взгляд в горизонт: роль билирубина в развитии и профилактике возрастных хронических заболеваний. Клиническая наука. 2015;129(1):1–25. пмид: 25881719.
    3. 3.Смертность ГББ, Причины смерти C. Глобальная, региональная и национальная возрастно-половая смертность от всех причин и причинно-специфическая смертность по 240 причинам смерти, 1990–2013 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2013 г. Lancet. 2015;385(9963):117–71. пмид: 25530442; Центральный PMCID в PubMed: PMC4340604.
    4. 4. Кунуцор С.К., Баккер С.Дж., Гансевоорт Р.Т., Чоудхури Р., Дуллаарт Р.П. Циркулирующий общий билирубин и риск сердечно-сосудистых заболеваний среди населения в целом.Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология. 2015;35(3):716–24. пмид: 25593130.
    5. 5. Джуссе Л., Леви Д., Капплс Л.А., Эванс Дж.К., Д’Агостино Р.Б., Эллисон Р.К. Общий билирубин сыворотки и риск сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании потомства Framingham. Американский журнал кардиологии. 2001;87(10):1196–200; А4, 7 пмид:11356398.
    6. 6. Kimm H, Yun JE, Jo J, Jee SH. Низкий уровень билирубина в сыворотке как независимый предиктор частоты инсульта: проспективное исследование корейских мужчин и женщин.Инсульт; журнал мозгового кровообращения. 2009;40(11):3422–7. пмид: 19713538.
    7. 7. Schooling CM, Кельвин Э.А., Джонс Х.Э. Аланинтрансаминаза имеет противоположные ассоциации со смертью от диабета и ишемической болезни сердца в NHANES III. Анналы эпидемиологии. 2012;22(11):789–98. пмид: 22954960.
    8. 8. Temme EH, Zhang J, Schouten EG, Kesteloot H. Билирубин в сыворотке и 10-летний риск смертности в бельгийском населении. Причины рака и борьба с ним: CCC. 2001;12(10):887–94.пмид: 11808707.
    9. 9. Lim S, Jang HC, Lee HK, Kimm KC, Park C, Cho NH. Сравнение характеристик метаболического синдрома в зависимости от пола в сельской и городской местности в Корее: Корейское исследование здоровья и генома (KHGS). Журнал эндокринологического исследования. 2006;29(4):313–9. пмид: 16699297.
    10. 10. Гранди С.М., Климан Д.И., Дэниелс С.Р., Донато К.А., Эккель Р.Х., Франклин Б.А. и др. Диагностика и лечение метаболического синдрома: научное заявление Американской кардиологической ассоциации/Национального института сердца, легких и крови.Тираж. 2005;112(17):2735–52. пмид: 16157765.
    11. 11. Lee SY, Park HS, Kim DJ, Han JH, Kim SM, Cho GJ и др. Соответствующие пороговые значения окружности талии для центрального ожирения у взрослых корейцев. Исследования диабета и клиническая практика. 2007;75(1):72–80. пмид: 16735075.
    12. 12. Витек Л. Билирубин и атеросклеротические заболевания. Физиологическое исследование. 2017; 66 (Приложение 1): S11–S20. пмид: 28379026.
    13. 13. Витек Л. Роль билирубина при диабете, метаболическом синдроме и сердечно-сосудистых заболеваниях.Границы фармакологии. 2012;3:55. пмид: 22493581; Центральный PMCID в PubMed: PMC3318228.
    14. 14. Робертс К.К., Синдху К.К. Окислительный стресс и метаболический синдром. Естественные науки. 2009; 84 (21–22): 705–12. пмид: 19281826.
    15. 15. Раттер М.К., Мейгс Дж.Б., Салливан Л.М., Д’Агостино Р.Б. старший, Уилсон П.В. С-реактивный белок, метаболический синдром и прогнозирование сердечно-сосудистых событий в исследовании Framingham Offspring. Тираж. 2004;110(4):380–5. пмид: 15262834.
    16. 16.Oda E, Aizawa Y. Общий билирубин обратно пропорционален метаболическому синдрому, но не является фактором риска метаболического синдрома у японских мужчин и женщин. Акта диабетологическая. 2013;50(3):417–22. пмид: 23224110.
    17. 17. Ван Хойдонк П.Г., Темме Э.Х., Схоутен Э.Г. Концентрация билирубина в сыворотке населения Бельгии: связь со статусом курения и типом сигарет. Международный журнал эпидемиологии. 2001;30(6):1465–72. пмид: 11821365.
    18. 18. Чой С.Х., Юн К.Э., Чой Х.Дж.Взаимосвязь между уровнями общего билирубина в сыворотке и метаболическим синдромом у взрослых корейцев. Питание, обмен веществ и сердечно-сосудистые заболевания: NMCD. 2013;23(1):31–7. пмид: 21703835.
    19. 19. Виллар П.Х., Гербер Р., Сери Э.М., Аттолини Л., Магдалу Дж., Лакарель Б. Влияние сигаретного дыма на активность УДФ-глюкуронозилтрансферазы и содержание цитохрома Р450 в микросомах печени, легких и почек у мышей. Фармакология и токсикология. 1998;82(2):74–9. пмид:9498235.
    20. 20.Ким Н.Х., Ким Х.К., Ли Дж.И., Ли Дж.М., Су И. Активное и пассивное курение и общий билирубин в сыворотке у сельского корейского населения. Исследование никотина и табака: официальный журнал Общества исследований никотина и табака. 2016;18(5):572–9. пмид: 26547060.
    21. 21. Гупта Н., Сингх Т., Чаудхари Р., Гарг С.К., Сандху Г.С., Миттал В. и др. Билирубин при ишемической болезни сердца: цитотоксический или защитный? Всемирный журнал желудочно-кишечной фармакологии и терапии. 2016;7(4):469–76.пмид: 27867680; Центральный PMCID в PubMed: PMC5095566.
    22. 22. Песня YS, Koo BK, Cho NH, Moon MK. Влияние низкого уровня общего билирубина в сыворотке (
    23. 23. Хаффнер СМ. Взаимосвязь метаболических факторов риска и развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Ожирение. 2006;14 Приложение 3:121S–7S. пмид: 16931493.
    24. 24. Су С, Ли М.К. Метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания в Корее. Журнал атеросклероза и тромбоза. 2014;21 Приложение 1:S31–5. пмид: 24452115.
    25. 25. Suh S, Baek J, Bae JC, Kim KN, Park MK, Kim DK и др. Половые факторы метаболического синдрома как предиктор сердечно-сосудистых заболеваний. Эндокринология и обмен веществ. 2014;29(4):522–9. пмид: 25559575; Центральный PMCID в PubMed: PMC4285030.
    26. 26. Jung CH, Lee MJ, Kang YM, Hwang JY, Jang JE, Leem J и др.Более высокий уровень билирубина в сыворотке как защитный фактор развития диабета у здоровых корейских мужчин: 4-летнее ретроспективное продольное исследование. Метаболизм: клинический и экспериментальный. 2014;63(1):87–93. пмид: 24140099.
    27. 27. Таргер Г. Риск ишемического инсульта и снижение уровня билирубина в сыворотке: есть ли причинно-следственная связь? Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология. 2014;34(4):702–4. пмид: 24665123.
    28. 28. Саради-Эндрюс Дж. К., Лю Ф., Галло Д., Накао А., Оверхауз М., Оллингер Р. и др.Введение биливердина защищает от эндотоксин-индуцированного острого повреждения легких у крыс. Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких. 2005; 289(6):L1131–7. пмид: 16155084.
    29. 29. Deetman PE, Bakker SJ, Kwakernaak AJ, Navis G, Dullaart RP, Group PS. Отношения антиоксидантного билирубина со свободным тироксином модифицируются резистентностью к инсулину у эутиреоидных субъектов. ПлоС один. 2014;9(3):e
    30. . пмид: 24595410; Центральный PMCID в PubMed: PMC3940953.

    Общий билирубин (кровь) | Спектр здоровья Лейкленд

    Есть ли у этого теста другие названия?

    Общий билирубин сыворотки, TSB

    Что это за тест?

    Это анализ крови, который измеряет количество вещества, называемого билирубином.Этот тест используется, чтобы узнать, насколько хорошо работает ваша печень. Он часто является частью набора тестов, измеряющих функцию печени. Небольшое количество билирубина в крови является нормальным, но высокий уровень может быть признаком заболевания печени.

    Печень вырабатывает желчь, которая помогает переваривать пищу, а желчь содержит билирубин. Большая часть билирубина поступает в организм в результате нормального процесса разрушения старых эритроцитов. Здоровая печень обычно может избавиться от билирубина. Но когда у вас есть проблемы с печенью, билирубин может накапливаться в вашем организме до нездорового уровня.

    Зачем мне этот тест?

    Вам может понадобиться этот тест, если у вас есть симптомы повреждения или заболевания печени. Симптомы включают:

    • Желтоватая кожа или глаза (желтуха)

    • Боль в животе

    • Темная моча

    • Табурет светлого цвета

    • Гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка и озноб

    Вы также можете регулярно проверять уровень билирубина, если вы лечитесь от заболевания печени.

    У многих здоровых новорожденных также развивается желтуха. В большинстве случаев желтуха у младенцев не вызывает никаких проблем. Но детей часто проверяют вскоре после рождения, потому что высокий уровень билирубина может повлиять на мозг, привести к глухоте и вызвать умственную отсталость или нарушения развития.

    Какие еще тесты можно пройти вместе с этим тестом?

    Вам могут назначить другие анализы крови, чтобы выяснить причину проблем с печенью. Вам также могут назначить анализы мочи, УЗИ или другие методы сканирования живота или биопсию печени.

    Новорожденным медицинские работники часто назначают анализ мочи в дополнение к анализу на билирубин.

    Что означают результаты моего теста?

    Результаты теста могут различаться в зависимости от вашего возраста, пола, истории болезни, метода, использованного для теста, и других факторов. Результаты вашего теста могут не означать, что у вас есть проблема. Спросите своего поставщика медицинских услуг, что результаты ваших анализов означают для вас.

    Результаты теста

    на билирубин зависят от вашего возраста, пола и состояния здоровья.Нормальный уровень билирубина обычно составляет менее 1 миллиграмма на децилитр (мг/дл). У взрослых с желтухой уровень билирубина обычно превышает 2,5 мг/дл. У здорового новорожденного уровень билирубина выше 15 мг/дл может вызвать проблемы.

    Как проводится тест?

    Тест проводится с образцом крови. Игла используется для забора крови из вены на руке или кисти. У ребенка образец крови берется из пятки с помощью маленькой иглы.

    Представляет ли этот тест какие-либо риски?

    Анализ крови с помощью иглы сопряжен с некоторыми рисками.К ним относятся кровотечение, инфекция, кровоподтеки и головокружение. Когда игла уколет вашу руку или кисть, вы можете почувствовать легкое жжение или боль. После этого сайт может болеть.

    Что может повлиять на результаты моего теста?

     Лекарства и растительные добавки могут повысить уровень билирубина. Беременность и употребление алкоголя также могут вызвать накопление билирубина в печени.

    Как мне подготовиться к этому тесту?

    Следуйте инструкциям вашего поставщика медицинских услуг о том, чтобы не есть и не пить перед тестом.Спросите своего поставщика медицинских услуг, есть ли что-то еще, что вам нужно сделать, чтобы подготовиться к этому тесту. Расскажите своему врачу обо всех лекарствах, травах, витаминах и добавках, которые вы принимаете. Это включает в себя лекарства, которые не требуют рецепта, и любые запрещенные наркотики, которые вы можете использовать.

    Сывороточный билирубин играет важную роль в различных клинических применениях — Peng

    Билирубин считается естественным конечным продуктом метаболизма гема в организме и оказывает нейротоксическое действие на младенцев (1).Однако накопленные данные показали, что сывороточный билирубин обладает антиоксидантной, противовоспалительной и иммуносупрессивной функциями при различных заболеваниях (2). Действительно, было обнаружено, что сывороточный билирубин является предиктором некоторых заболеваний, опосредованных окислительным стрессом, включая атеросклероз, ревматизм и нервно-психические расстройства (3). Кроме того, многочисленные исследования предоставили доказательства того, что умеренно повышенные концентрации билирубина в сыворотке связаны с лучшим прогнозом при сердечно-сосудистых, аутоиммунных и онкологических заболеваниях (4).Сообщалось, что уровни билирубина в сыворотке связаны с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и его осложнениями (5). Взаимосвязь между концентрацией билирубина в сыворотке и статусом незаменимых микроэлементов также была выявлена ​​у взрослого населения, поскольку билирубин в сыворотке сохраняет сильные противовоспалительные и антиоксидантные свойства даже в общей популяции (6). Фактически, окислительный стресс, воспаление и иммунный ответ вносят вклад в патологию и физиологию клинических заболеваний и служат триггерами этих заболеваний (7).Поэтому разумно предположить, что сывороточный билирубин является многообещающим биомаркером для оценки тяжести и прогноза некоторых заболеваний в клинической лабораторной медицине. В этой статье мы обобщили опубликованные исследования, касающиеся уровня билирубина в сыворотке крови и его связи с тяжестью и прогнозом клинических заболеваний и нарушений, а также рассмотрели его клинические последствия.


    Билирубин сыворотки и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ)

    Билирубин считается нетрадиционным фактором риска у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями из-за его антиоксидантного и противовоспалительного действия.Взаимосвязь между сывороточным билирубином и сердечно-сосудистыми заболеваниями впервые была описана Schwertner et al. (8) в 1994 году. Их исследование показало, что у взрослых мужчин сывороточный билирубин является независимым фактором риска бессимптомной и ангиографически доказанной ишемической болезни сердца (ИБС) даже после поправки на возраст, общий холестерин, курение и систолическое артериальное давление (САД). Из проспективно собранных данных о 7658 британских мужчинах среднего возраста, за которыми наблюдали в течение 11,6 лет, Breimer et al. (9) обнаружил отрицательную связь между сывороточным билирубином и ишемической болезнью сердца.С тех пор многочисленные исследования показали, что сывороточный билирубин играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

    Хотя основной механизм, связанный с взаимодействием билирубина сыворотки и сердечно-сосудистых заболеваний, неясен, были предложены различные теории, как показано на Рис. 1 . Гипербилирубинемия снижает уровень циркулирующих липидов плазмы, таких как холестерин, триацилглицеролы и холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (10). Было обнаружено, что пациенты с более высоким уровнем билирубина имеют более низкий риск сердечно-сосудистых событий, поскольку его потенциальная защитная роль против процесса атеросклероза (11).Билирубин может защищать от процесса атеросклероза благодаря своим антиоксидантным и противовоспалительным свойствам, а также ингибированию пролиферации гладкомышечных клеток сосудов (12). Ко и др. (13) сообщили об обратной зависимости между уровнями билирубина в сыворотке и другими известными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как курение, ожирение, САД, гликированный гемоглобин, триглицериды и уровни ЛПНП. де Соваж Нолтинг и др. (14) обнаружили, что у пациентов с семейной гипертриглицеридемией исходная концентрация билирубина в сыворотке обратно пропорциональна наличию ССЗ даже после поправки на возраст, пол, АГ и уровни холестерина ЛПВП.В поперечном сечении когорты здоровых взрослых японцев было обнаружено, что высокие уровни билирубина связаны с меньшей распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта у мужчин и меньшей распространенностью инсульта у женщин (15) после корректировки общих факторов риска. Было обнаружено, что низкий уровень билирубина в сыворотке связан со смертностью от всех причин и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с дисфункцией почек (16). Лин и др. (17) обнаружили, что сывороточный билирубин отрицательно связан с оценкой SYNTAX у пациентов со стабильной ИБС и может прогнозировать будущие сердечно-сосудистые события, такие как несмертельный инфаркт миокарда, реваскуляризация целевого сосуда, инсульт и смерть.Крупномасштабные популяционные исследования выявили обратную зависимость между концентрацией билирубина в сыворотке крови и заболеваемостью артериальной гипертензией (18). Исследования ex vivo на сердце крыс показали, что до и после лечения дитауратом билирубина обеспечивается значительная кардиозащита с уменьшением размера инфаркта и окислительного повреждения (19). Из приведенных выше данных ясно, что умеренно повышенный уровень билирубина оказывает кардиозащитное действие, и эту связь следует дополнительно изучить в экспериментальных исследованиях на животных и людях.

    Рисунок 1 Предлагаемые механизмы между билирубином сыворотки и сердечно-сосудистыми заболеваниями. ССЗ, сердечно-сосудистые заболевания.


    Сывороточный билирубин и аутоиммунные заболевания (СПИД)

    СПИД представляют собой группу заболеваний, при которых иммунная система «атакует» себя из-за чрезмерного распознавания и реакции на антигены, вызывая повреждение тканей и хроническое воспаление. Продолжающийся окислительный стресс, хроническое воспаление и иммунный ответ играют ключевую роль в патогенезе СПИДа.Из-за его прямых антиоксидантных, противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств умеренно повышенный билирубин оказался полезным для пациентов с СПИДом (20). В выборке из 8 147 человек в исследовании NHANES (Национальное обследование здоровья и питания) за 2003–2006 гг. распространенность ревматоидного артрита была обратно пропорциональна общему уровню билирубина в сыворотке (ОШ: 0,679; 95% ДИ 0,533–0,865) (21). . В исследовании было обнаружено, что уровни билирубина в сыворотке значительно ниже у пациентов с недавно диагностированным полимиозитом по сравнению со здоровыми людьми, а уровни билирубина отрицательно коррелируют с СОЭ, КФК и ЛДГ у пациентов с полимиозитом (22).Кроме того, у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) было обнаружено, что уровень билирубина в сыворотке имеет обратную корреляцию с активностью и степенью заболевания (20). Кроме того, снижение сывороточного билирубина на каждый 1 мкмоль/л связано с 37-процентным увеличением шансов положительного статуса СКВ (ОШ: 1,37; 95% ДИ 1,28–1,47, P<0,00001) (23). Другое исследование у пациентов с СКВ показало значительное снижение уровней общего, непрямого и прямого билирубина, но только более низкие уровни прямого билирубина демонстрируют независимую связь с поражением почек вследствие волчанки (24).Было высказано предположение, что конъюгированный билирубин может фильтроваться клубочками, которые могут оказывать местное (почечное) антиоксидантное и противовоспалительное действие, в то время как неконъюгированный билирубин не может (25). Было обнаружено, что уровни билирубина в сыворотке значительно ниже (P<0,001) у пациентов с рассеянным склерозом (РС) по сравнению со здоровыми взрослыми. Однако авторы также обнаружили, что у пациентов с более длительной продолжительностью РС > 2 лет, более низким показателем инвалидности и неактивным заболеванием на МРТ была более низкая концентрация билирубина.Авторы не смогли объяснить, было ли это связано с первичным дефицитом или повышенным потреблением билирубина свободными радикалами. Подобные результаты также наблюдались у пациентов с миастенией, артериитом Такаясу и ревматоидным артритом (5, 26, 27). Также было обнаружено, что уровни сывороточного билирубина значительно ниже у пациентов с болезнью Крона, и это зависело от гомозиготности аллеля UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1) (28). Аналогичным образом, при многих других АИЗ, таких как оптикомиелит (29), первичный билиарный цирроз (ПБЦ) (30), инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД) (31), было обнаружено, что более высокие уровни билирубина связаны с меньшей тяжестью и благоприятным прогнозом.Тем не менее, большинство этих данных получено из ретроспективных исследований случай-контроль, поэтому необходимы дальнейшие проспективные высококачественные когортные исследования, чтобы в полной мере использовать защитные свойства билирубина при СПИДе.


    Билирубин сыворотки и рак

    Связь между сывороточным билирубином и раком была выявлена ​​в последние годы. Молекулярные исследования раковых клеток человека показали, что противораковые эффекты билирубина обусловлены его способностью резко повышать уровень свободных радикалов внутри опухолевых клеток, тем самым облегчая окислительный стресс.Увеличение количества активных форм кислорода повреждает структуру ДНК и изменяет экспрессию генов, снижая пролиферацию клеток (32).

    В крупном проспективном исследовании 68 676 жителей Кореи, за которыми наблюдали в течение 10 лет, уровни билирубина в сыворотке постоянно демонстрировали защитный эффект в отношении риска развития рака легких как у никогда не куривших, так и у курящих. У курильщиков с уровнем билирубина 0,2–0,7 мг/дл риск развития рака легкого был в 6 раз выше, чем у никогда не куривших с уровнем билирубина >1.0 мг/дл (33). Однако предыдущие исследования показали, что курение обратно пропорционально уровню билирубина в сыворотке (34). Вен и др. (35) сообщили, что билирубин является предиктором риска увеличения заболеваемости и смертности от рака легких у курильщиков. Они обнаружили, что при снижении уровня билирубина на каждые 0,1 мг/дл заболеваемость и смертность от рака легких у курящих мужчин увеличивались на 5% и 6% соответственно (P<0,001). Курильщики со стажем курения ≥30 пачко-лет и уровнем билирубина <0,75 мг/дл имели на 31% более высокий риск развития рака легких по сравнению с уровнем билирубина >1 мг/дл.В ретроспективном исследовании 1617 пациентов с радикально удаленным немелкоклеточным раком легкого умеренно повышенный уровень билирубина до лечения был связан с улучшением долгосрочной выживаемости (36). В более крупном когортном исследовании из исследовательской базы данных первичной медико-санитарной помощи Великобритании (сеть улучшения здоровья), включающем 504 206 взрослых, обнаружена обратная связь между билирубином и раком легких. Авторы подсчитали, что на каждое повышение уровня билирубина на 0,1 мг/дл снижение заболеваемости раком легкого составило 8% (95% ДИ, 5–11%) у мужчин и 11% (95% ДИ, 7–14%) у женщин. (37).

    Исследования in vitro также показали, что билирубин индуцирует апоптоз клеток аденокарциномы толстой кишки путем прямого рассеивания потенциала митохондриальной мембраны, и этот эффект проявляется при концентрации билирубина, обычно присутствующей в просвете кишечника (38). Однако клинические и эпидемиологические исследования показали противоречивые результаты о влиянии билирубина на колоректальный рак. В исследовании NHANES с 1988 по 1994 год с участием 20 216 взрослых испытуемых было обнаружено, что повышение уровня билирубина на каждый 1 мг/дл связано со снижением распространенности рака толстой кишки (ОШ = 0,000).257; 95% ДИ 0,254–0,260) (39). В исследовании случай-контроль, проведенном Jirásková et al. , было показано, что у пациентов со спорадическим колоректальным раком билирубин был ниже по сравнению со здоровыми взрослыми, и каждое снижение билирубина на 0,058 мг/дл (1 мкмоль/л) связано с увеличением риска колоректального рака на 7% (P<0,001) ( 40). В ретроспективном исследовании случай-контроль было обнаружено, что уровень прямого билирубина был независимо связан с метастазированием в лимфатические узлы при раке прямой кишки и неблагоприятным прогнозом (41).В исследовании данных NHANES III [1998–1994] обнаружена обратная корреляция между уровнями билирубина и колоректальным раком в анамнезе (39). Напротив, в другом исследовании NHANES-I [1971–1974] исходные концентрации общего билирубина в сыворотке не связаны с заболеваемостью колоректальным раком (42). Расхождение в этих результатах могло быть связано с состоянием пациентов натощак, поскольку пациентов NHANES-I не просили голодать перед сбором образцов крови, в отличие от данных NHANES III.Кроме того, уровни билирубина в сыворотке также использовались в качестве биомаркера для прогнозирования прогноза у пациентов с раком поджелудочной железы (43). В исследовании 2425 недавно диагностированного неметастатического рака молочной железы у женщин европеоидной расы высокий уровень билирубина в значительной степени связан с 5-летней общей выживаемостью и почти 40% снижением риска смерти (ОР: 1,42; 95% ДИ 0,45–0,85). ) (44). Вышеупомянутые исследования показали, что уровень билирубина может предсказать прогноз у пациентов с различными видами рака, но нет проспективных или рандомизированных исследований, которые могли бы подтвердить эти результаты.


    Билирубин сыворотки и СД2

    В последние годы возрос интерес к изучению влияния билирубина сыворотки на СД2. Новые данные показали, что концентрация билирубина в сыворотке связана с развитием СД2 и его осложнений. В когорте японцев среднего и пожилого возраста Deetman et al. (45) обнаружили обратную связь между уровнями билирубина в сыворотке и уровнем HbA1C и распространенностью СД2. Авторы предположили, что более высокая концентрация билирубина в сыворотке подавляет развитие СД2 благодаря его антиоксидантному действию (45).Однако Wang et al. провел перекрестный анализ в двух китайских когортах и ​​обнаружил, что уровень билирубина в сыворотке не защищает от развития СД1, а уровни прямого билирубина фактически связаны с повышенным риском СД2 (46).

    Отрицательная связь между сывороточным билирубином и метаболическим синдромом была обнаружена у пациентов с СД2 (47), а также было обнаружено, что сывороточный билирубин связан с вариабельностью гликемии у женщин с СД2 (48).В недавнем метаанализе обсервационных исследований 23 141 субъекта и 7 944 пациентов с диабетической нефропатией Zhang et al. обнаружили, что билирубин в группах с диабетической нефропатией ниже, чем в группе с недиабетической нефропатией, и существует значительная отрицательная связь между билирубином и риском диабетической нефропатии (ОШ: 0,86; 95% ДИ 0,82–0,90) (49). Авторы предложили использовать билирубин в качестве биомаркера диабетической нефропатии. В другом метаанализе, проведенном Hamamoto et al. выявлена ​​отрицательная нелинейная связь между билирубином и риском диабетических осложнений, таких как диабетическая нефропатия, ретинопатия и нейропатия (50).

    Кроме того, сообщалось, что более низкий уровень билирубина в сыворотке крови связан с другими сердечно-сосудистыми осложнениями у пациентов с СД2, такими как вегетативная невропатия, жесткость артерий, периферическая невропатия, ретинопатия и атеросклероз сонных артерий (51-55). Однако данные многочисленных проспективных когортных исследований и ретроспективных исследований случай-контроль противоречат друг другу из-за наличия множества искажающих факторов, которые могут влиять на билирубин (56).


    Билирубин сыворотки при других заболеваниях человека

    Было обнаружено, что в дополнение к вышеупомянутым заболеваниям билирубин сыворотки также имеет прогностическое значение при других заболеваниях. Было обнаружено, что уровень билирубина в сыворотке обратно пропорционален уровню С-реактивного белка у пациентов с мигренью (57), а повышенный уровень билирубина в сыворотке крови может снижать реакцию на окислительный стресс у пациентов с ВИЧ (58). В интересном исследовании было показано, что более высокие концентрации билирубина в сыворотке связаны со снижением послеоперационной ишемии/реперфузионного повреждения печени (ИРП) у пациентов с трансплантацией печени от живого донора (59).Было также предложено использовать билирубин в сыворотке в качестве полезного маркера для дифференциации кардиоэмболического инсульта от других подтипов инсульта (60). Недавно было обнаружено, что высокий уровень билирубина в сыворотке в значительной степени связан с летальным исходом у пациентов, инфицированных вирусом Эбола (61). Сывороточный билирубин играет важную роль в противовоспалительной реакции у пациентов с вульгарным псориазом и гипотиреозом (62,63). Билирубин сыворотки является важным биохимическим параметром для оценки депрессивных состояний и может улучшить его полное управление (64).Однако его защитные концентрации могут быть ограничены определенным диапазоном.


    Выводы

    Билирубин играет важную роль в различных клинических применениях и представляется многообещающим биологическим параметром для предсказания прогноза. Он обладает антиоксидантными, противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами (65). На самом деле считалось, что эти характеристики действуют как центральное звено в патогенезе многих заболеваний (3). Следовательно, мы должны учитывать, что билирубин сыворотки тесно связан со здоровьем человека, хотя его точный механизм остается в значительной степени неизвестным.На билирубин влияют многие факторы, такие как курение, возраст, пол, голодание, употребление алкоголя и невыявленные заболевания печени, которые могут быть причиной расхождений в результатах некоторых исследований. Существует потенциальная неоднородность из-за вышеупомянутой причины порогового значения сывороточного билирубина, которое можно использовать в клинической практике. Поэтому существует огромная потребность в более крупных проспективных и, возможно, рандомизированных контролируемых исследованиях, чтобы четко определить роль билирубина в различных болезненных процессах.


    Благодарности

    Финансирование: Нет.


    Конфликты интересов: Все авторы заполнили единую форму раскрытия информации ICMJE (доступна по адресу http://dx.doi.org/10.21037/jlpm.2017.09.08). У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить.

    Заявление об этике: Авторы несут ответственность за все аспекты работы, обеспечивая надлежащее расследование и решение вопросов, связанных с точностью или достоверностью любой части работы.

    Заявление об открытом доступе: Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), которая разрешает некоммерческое копирование и распространение статьи. со строгим условием, что никакие изменения или правки не вносятся, а оригинальная работа правильно цитируется (включая ссылки как на официальную публикацию через соответствующий DOI, так и на лицензию). Смотрите: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.


    Каталожные номера

    1. Tiribelli C, Остров JD. Молекулярная основа билирубиновой энцефалопатии и токсичности: отчет конференции по одной теме EASL, Триест, Италия, 1-2 октября 2004 г. J Hepatol 2005;43:156-66. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    2. Kinderlerer AR, Pombo Gregoire I, Hamdulay SS, et al. Экспрессия гемоксигеназы-1 повышает устойчивость эндотелия сосудов к опосредованному комплементом повреждению за счет индукции фактора, ускоряющего распад: роль повышенного билирубина и ферритина.Кровь 2009;113:1598-607. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    3. Пэн Ю.Ф., Ван Д.Л., Пан Г.Г. Корреляция уровня билирубина сыворотки крови с активностью заболевания у больных ревматоидным артритом. Clin Chim Acta 2017;469:187-90. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    4. Wagner KH, Wallner M, Mölzer C, et al. Взгляд в горизонт: роль билирубина в развитии и профилактике возрастных хронических заболеваний. Clin Sci (Лондон) 2015; 129:1-25. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    5. Онака К., Коно С., Иногути Т. и др.Обратные ассоциации сывороточного билирубина с высокочувствительным С-реактивным белком, гликированным гемоглобином и распространенностью диабета 2 типа у японских мужчин и женщин среднего и пожилого возраста. Diabetes Res Clin Pract 2010;88:103-10. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    6. Пэн Ю.Ф., Вэй Ю.С. Связь между уровнем билирубина в сыворотке крови и статусом эссенциальных микроэлементов у взрослого населения. Онкотаргет 2017; [Epub перед печатью].
    7. Витек Л. Связь билирубина с заболеваниями, вызванными повышенным окислительным стрессом.Внитр Лек 2013;59:618-21. [ПубМед]
    8. Швертнер Х.А., Джексон В.Г., Толан Г. Связь низкой концентрации билирубина в сыворотке с повышенным риском ишемической болезни сердца. Клин Хим. 1994;40:18-23. [ПубМед]
    9. Breimer LH, Wannamethee G, Ebrahim S, et al. Билирубин сыворотки и риск ишемической болезни сердца у британских мужчин среднего возраста. Clin Chem 1995;41:1504-8. [ПубМед]
    10. Bulmer AC, Verkade HJ, Wagner KH. Билирубин и не только: обзор липидного статуса при синдроме Жильбера и его значение для защиты от сердечно-сосудистых заболеваний.Prog Lipid Res 2013; 52: 193-205. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    11. Махабади А.А., Леманн Н., Мёленкамп С. и др. Ассоциация билирубина с кальцификацией коронарных артерий и сердечно-сосудистыми событиями в общей популяции без известных заболеваний печени: исследование Heinz Nixdorf Recall. Clin Res Cardiol 2014; 103:647-53. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    12. Канг С.Дж., Ли С., Крузляк П. Влияние билирубина сыворотки на атеросклеротические процессы. Энн Мед 2014;46:138-47. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    13. Ko GT, Chan JC, Woo J и др.Билирубин сыворотки и сердечно-сосудистые факторы риска у населения Китая. J Cardiovasc Risk 1996;3:459-63. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    14. de Sauvage Nolting PR, Kusters DM, Hutten BA, et al. Уровни билирубина в сыворотке крови при семейной гиперхолестеринемии: новый маркер риска сердечно-сосудистых заболеваний? J Lipid Res 2011; 52:1755-9. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    15. Oda E, Kawai R. Возможная перекрестная связь общего билирубина сыворотки с ишемической болезнью сердца и инсультом у японского населения, проходящего скрининг здоровья.Сосуды сердца 2012; 27:29-36. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    16. Boon AC, Bulmer AC, Coombes JS и др. Циркулирующий билирубин и защита от заболеваний почек и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний: механизмы, способствующие защите в клинических исследованиях. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307:F123-36. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    17. Лин Дж.П., Витек Л., Швертнер Х.А. Билирубин сыворотки и гены, контролирующие концентрацию билирубина, как биомаркеры сердечно-сосудистых заболеваний.Клин Хим 2010;56:1535-43. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    18. Chang C.C., Hsu CY, Huang PH, et al. Ассоциация сывороточного билирубина с SYNTAX Score и будущими сердечно-сосудистыми событиями у пациентов, перенесших коронарное вмешательство. Acta Cardiol Sin 2016;32:412-9. [ПубМед]
    19. Бакрания Б., Дю Туа Э.Ф., Вагнер К.Х. и др. Пре- или постишемическое лечение дитауратом билирубина уменьшает окислительное повреждение тканей и улучшает функцию сердца. Int J Cardiol 2016; 202: 27-33. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    20. Лю Ю., Ли П., Лу Дж. и др.Билирубин обладает мощной иммуномодулирующей активностью и подавляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит. Дж. Иммунол 2008; 181:1887-97. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    21. Фишман Д., Валлури А., Горрепати В.С. и др. Билирубин как защитный фактор при ревматоидном артрите: исследование NHANES за 2003–2006 годы. J Clin Med Res 2010;2:256-60. [ПубМед]
    22. Пэн Ю.Ф., Чжан Л., Пан Г.Г. и др. Потенциальная клиническая польза измерения уровня билирубина в сыворотке крови у пациентов с полимиозитом.Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016; 20: 631-5. [ПубМед]
    23. Витек Л., Мухова Л., Янчова Е. и др. Ассоциация системной красной волчанки с низким уровнем билирубина в сыворотке крови. Scand J Rheumatol 2010;39:480-4. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    24. Ян З., Лян И., Ли С. и др. Уровень билирубина у больных системной красной волчанкой: повышен или понижен? Rheumatol Int 2012;32:2423-30. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    25. Пэн Ф., Дэн С., Ю. Ю. и др.Концентрация билирубина в сыворотке и рассеянный склероз. J Clin Neurosci 2011;18:1355-9. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    26. Ян Д., Су З., Ву С. и др. Низкий антиоксидантный статус сывороточного билирубина, мочевой кислоты, альбумина и креатинина у больных миастенией. Int J Neurosci 2016;126:1120-6. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    27. Пэн Ю.Ф., Дэн Ю.Б. Концентрация билирубина в сыворотке у пациентов с артериитом Такаясу. Arch Pathol Lab Med 2017; 141: 846-50. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    28. Леничек М., Дурикова Д., Градски О. и др.Взаимосвязь между сывороточным билирубином и болезнью Крона. Воспаление кишечника Dis 2014; 20: 481-7. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    29. Пэн Ф., Ян Ю., Лю Дж. и др. Низкий антиоксидантный статус мочевой кислоты, билирубина и альбумина в сыворотке крови у больных оптикомиелитом. Евр Дж Нейрол 2012;19:277-83. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    30. Bonnand AM, Heathcote EJ, Lindor KD, et al. Клиническое значение уровня билирубина в сыворотке крови при терапии урсодезоксихолевой кислотой у больных первичным билиарным циррозом.Гепатология 1999;29:39-43. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    31. Нисимура Т., Танака М., Секиока Р. и др. Концентрация билирубина в сыворотке связана с рСКФ и экскрецией альбумина с мочой у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. J Осложнения диабета 2015; 29: 1223-7. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    32. Рао П., Судзуки Р., Мидзобучи С. и др. Билирубин проявляет новое противораковое действие на аденокарциному человека. Biochem Biophys Res Commun 2006; 342:1279-83. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    33. Лим Дж.Э., Кимм Х., Джи С.Х.Комбинированное влияние курения и уровня билирубина на риск развития рака легких в Корее: когортное исследование. PLoS One 2014;9:e103972 [Crossref] [PubMed]
    34. О’Мэлли С.С., Ву Р., Мейн С.Т. и др. Отказ от курения сопровождается повышением уровня билирубина в сыворотке, эндогенного антиоксиданта, связанного с более низким риском рака легких и сердечно-сосудистых заболеваний. Nicotine Tob Res 2014;16:1145-9. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    35. Вэнь С.П., Чжан Ф., Лян Д. и др. Способность билирубина выявлять курильщиков с более высоким риском рака легких: большое когортное исследование в сочетании с глобальным метаболическим профилированием.Clin Cancer Res 2015; 21:193-200. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    36. Ли Н., Сюй М., Цай М.Ю. и др. Повышенный уровень билирубина в сыворотке крови связан с улучшением выживаемости у пациентов с радикально удаленным немелкоклеточным раком легкого. Эпидемиология рака 2015;39:763-8. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    37. Horsfall LJ, Rait G, Walters K, et al. Билирубин сыворотки и риск респираторных заболеваний и смерти. ЯМА 2011;305:691-7. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    38. Кешаван П., Швембергер С.Дж., Смит Д.Л. и соавт.Неконъюгированный билирубин индуцирует апоптоз в клетках рака толстой кишки, вызывая деполяризацию митохондрий. Int J Рак 2004; 112: 433-45. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    39. Цукер С.Д., Хорн П.С., Шерман К.Е. Уровни билирубина в сыворотке населения США: влияние пола и обратная корреляция с колоректальным раком. Гепатология 2004;40:827-35. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    40. Jirásková A, Novotný J, Novotný L, et al. Связь сывороточного билирубина и промоторных вариаций в генах HMOX1 и UGT1A1 со спорадическим колоректальным раком.Int J Рак 2012; 131: 1549-55. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    41. Гао С., Фан Л., Ли Дж. Т. и др. Значение и прогностическое значение повышенного уровня прямого билирубина в сыворотке крови для метастазирования в лимфатические узлы у китайских пациентов с раком прямой кишки. World J Gastroenterol 2016;22:2576-84. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    42. Иоанну Г.Н., Лиу И.В., Вайс Н.С. Билирубин сыворотки и риск колоректального рака: популяционное когортное исследование. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23:1637-42. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    43. Хаас М., Хайнеманн В., Кульманн Ф. и др.Прогностическое значение уровней CA 19-9, CEA, CRP, LDH и билирубина при местно-распространенном и метастатическом раке поджелудочной железы: результаты многоцентрового объединенного анализа пациентов, получающих паллиативную химиотерапию. J Cancer Res Clin Oncol 2013;139:681-9. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    44. Liu X, Meng QH, Ye Y и др. Прогностическое значение уровней альбумина, ЛДГ и общего билирубина в сыворотке до лечения у пациентов с неметастатическим раком молочной железы. Канцерогенез 2015;36:243-8. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    45. Deetman PE, Kwakernaak AJ, Bakker SJ, et al.Низкий нормальный уровень свободного тироксина приводит к снижению билирубина в сыворотке крови при сахарном диабете 2 типа. Щитовидная железа 2013; 23:1367-73. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    46. Wang J, Li Y, Han X и др. Уровни билирубина в сыворотке и риск развития диабета 2 типа: результаты двух независимых когорт у китайцев среднего и пожилого возраста. Научный представитель 2017; 7: 41338. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    47. Нано Дж., Мука Т., Сепеда М. и др. Связь циркулирующего общего билирубина с метаболическим синдромом и диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ данных наблюдений.Диабет Метаб 2016;42:389-97. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    48. Ким Л.К., Ро Э., Ким М.Дж. и др. Уровни билирубина в сыворотке положительно связаны с вариабельностью гликемии у женщин с диабетом 2 типа. J Diabetes Investig 2016;7:874-80. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    49. Чжан Д., Чжу Б., Чжан В. и др. Уровень общего билирубина может быть биомаркером нефропатии при сахарном диабете 2 типа: метаанализ обсервационных исследований, основанный на MOOSE-совместимости. Медицина (Балтимор) 2017; 96: e5765 [Crossref] [PubMed]
    50. Хамамото С., Кането Х., Камей С. и др.Низкий уровень билирубина является независимым фактором риска диабетической ретинопатии и нефропатии у японских пациентов с диабетом 2 типа. Диабет Метаб 2015;41:429-31. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    51. Чанг ДЖО, Чо ДХ, Чанг ДЖ и др. Физиологические концентрации билирубина в сыворотке обратно пропорциональны распространенности сердечно-сосудистой автономной невропатии у пациентов с диабетом 2 типа. Diabet Med 2014; 31:185-91. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    52. Ким Э.С., Мо Э.Ю., Мун С.Д. и др.Обратная связь между уровнями билирубина в сыворотке и жесткостью артерий у корейских женщин с диабетом 2 типа. PLoS One 2014;9:e109251 [Crossref] [PubMed]
    53. Ким Э.С., Ли С.В., Мо Э.Ю. и др. Обратная связь между уровнями общего билирубина в сыворотке крови и диабетической периферической нейропатией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Эндокринный 2015;50:405-12. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    54. Дэйв А., Калра П., Гауда Б.Х. и др. Ассоциация уровней билирубина и малонового диальдегида с ретинопатией при сахарном диабете 2 типа.Indian J Endocrinol Metab 2015;19:373-7. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    55. Кавамото Р., Ниномия Д., Хасэгава Ю. и др. Слегка повышенный уровень общего билирубина в сыворотке отрицательно связан с атеросклерозом сонных артерий у пожилых людей с диабетом 2 типа. Clin Exp Hypertens 2016; 38:107-12. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    56. Бреймер Л.Х., Михайлидис Д.П. Защищает ли билирубин от развития сахарного диабета? J Осложнения диабета 2016;30:728-37. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    57. Пэн Ю.Ф., Се Л.К., Сян Ю. и др.Сывороточный билирубин и его связь с С-реактивным белком у пациентов с мигренью. J Clin Lab Anal 2016; 30: 982-5. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    58. Эстрада В., Монж С., Гомес-Гарре, доктор медицины, и др. Взаимосвязь между уровнем билирубина в плазме и маркерами окислительного стресса у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию на основе атазанавира и эфавиренца. HIV Med 2016;17:653-61. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    59. Spetzler VN, Goldaracena N, Kaths JM, et al. Высокие предоперационные значения билирубина защищают от реперфузионного повреждения после трансплантации печени от живого донора.Transpl Int 2015; 28:1317-25. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    60. Лин С.П., Лин П.Ю., Цзян Х.Л. и др. Полезен ли общий билирубин сыворотки для дифференциации кардиоэмболического инсульта от других подтипов инсульта? Нейрол Рес 2015;37:727-31. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    61. Cournac JM, Karkowski L, Bordes J, et al. Рабдомиолиз при болезни, вызванной вирусом Эбола. Результаты обсервационного исследования в лечебном центре в Гвинее. Clin Infect Dis 2016; 62:19-23. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    62. Zhou ZX, Chen JK, Hong YY и др.Взаимосвязь между общим билирубином в сыворотке и воспалением у пациентов с вульгарным псориазом. J Clin Lab Anal 2016; 30: 768-75. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    63. Рой С., Банерджи У., Дасгупта А. Защитная роль билирубина против повышения вчСРБ на разных стадиях гипотиреоза. Indian J Clin Biochem 2016; 31:43-9. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    64. Пэн Ю.Ф., Сян Ю., Вэй Ю.С. Значение рутинных биохимических маркеров у пациентов с большим депрессивным расстройством.Научный представитель 2016; 6: 34402. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    65. Газзин С., Витек Л., Ватко Дж. и др. Новый взгляд на биологию билирубина в норме и болезни. Trends Mol Med 2016;22:758-68. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

    doi: 10.21037/jlpm.2017.09.08
    Цитируйте эту статью как: Peng YF, Goyal H, Xu GD. Билирубин сыворотки играет важную роль во многих клинических применениях. J Lab Precis Med 2017; 2:82.

    Уровни билирубина как независимый предиктор миокардита у пациентов с COVID-19 | The Egypt Heart Journal

    Результаты нашего исследования показали, что уровни общего билирубина, которые являются показателем активности фермента HO-1, и уровни СРБ были независимыми предикторами миокардита у пациентов с COVID-19.Кроме того, высокие уровни D-димера коррелировали с миокардитом.

    SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяева посредством эндоцитоза, опосредованного рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2). Вирус вызывает ОРДС за счет рецепторов АПФ-2, обычно экспрессируемых в пневмоцитах 2-го типа легких [24]. Тот же механизм часто нацелен на миоциты в сердце и энтероциты в кишечнике, вторичные по отношению к легким [25]. Возможные механизмы, предложенные для объяснения патогенеза повреждения миокарда при COVID-19, включают прямое повреждение, связанное с вирусным миокардитом, системную гипервоспалительную реакцию, вызванную цитокиновым штормом, несоответствие потребности миокарда в кислороде из-за гипоксемии, снижение активности АПФ. 2, системный вирус-индуцированный эндотелиит, инфаркт миокарда 1-2 типа и ятрогенные эффекты вследствие применения кортикостероидов и гидроксихлорохина [26].Недавние исследования, основанные на вскрытии, также выявили, что микротромбы ответственны за этиопатогенез повреждения миокарда [27, 28]. Крупномасштабный метаанализ, подтверждающий эту информацию, подчеркнул важность антикоагулянтной терапии при COVID-19 из-за связи между D-димером и тромбозом [29].

    Билирубин, обладающий эндогенным антиоксидантным и противовоспалительным действием, является конечным продуктом катаболизма гема. Фермент HO катализирует восстановление групп гема и превращает гем в монооксид углерода, двухвалентное железо и биливердин.Затем биливердин быстро расщепляется до билирубина и выводится с мочой, а двухвалентное железо инактивируется путем связывания с ферритином [30, 31]. Гем обладает высокой цитотоксичностью из-за своей реактивной природы, но билирубин, конечный продукт, образующийся после деградации ферментом HO, является поглотителем активных форм кислорода [32]. Было показано, что в нормальных условиях билирубин защищает от неблагоприятных сердечно-сосудистых событий благодаря своему антиоксидантному действию [33,34,35,36,37]. Фермент HO имеет три изоформы, причем HO-1 является ферментом, ограничивающим скорость в пути деградации гема.Активность фермента HO-1 значительно повышается в ответ на острый стресс. Высокие уровни гема и HO-1 были обнаружены у пациентов с тяжелым и гипоксическим течением COVID-19 [38]. Исходя из этого, иммуномодуляция пути HO-1 рассматривается как потенциальная терапевтическая стратегия против COVID-19 и связанных с ним осложнений [39]. И наоборот, другие изоформы (HO-2 и HO-3) являются структурными, и на их экспрессию не влияют внешние факторы, такие как стресс [18]. В настоящем исследовании мы оценивали уровни билирубина в сыворотке, а не активность HO-1, поскольку этот анализ недорогой, легкодоступный и часто используется в повседневной практике.Окухара и др. ранее была продемонстрирована взаимосвязь между активностью фермента НО-1 и уровнем билирубина в сыворотке крови при повреждении миокарда [40].

    Высокие уровни билирубина в сыворотке крови коррелируют с бременем атеросклероза и тромбов, низким уровнем тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI) и высокой госпитальной серьезной сердечной недостаточностью (MACE) у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ( ИМпST) [21, 41, 42]. О корреляции между уровнями общего билирубина и тропонина также сообщалось у пациентов без ИМпST [20].Хамур и др. подтвердили, что уровни общего билирубина коррелируют с тромбозом у пациентов с ИМпST и что билирубин является независимым предиктором высокого тромбоза. Основываясь на этом, они утверждали, что передовая антикоагулянтная терапия может быть использована у пациентов с повышенным уровнем билирубина в сыворотке и может способствовать лечению интракоронарной тромбозной нагрузки [21].

    Как объяснялось выше, микротромбы играют важную роль в патогенезе COVID-19 и связанном с ним поражении миокарда, а уровни билирубина в сыворотке коррелируют с тромбозом в стрессовых состояниях, таких как острый коронарный синдром [21, 27, 28].Мы разработали наше исследование на основе этих наблюдений и определили, что уровни общего билирубина являются независимым предиктором миокардита при COVID-19. Кроме того, уровни СРБ были подтверждены как независимый предиктор миокардита при COVID-19, наряду с билирубином. CRP является сильным индикатором воспаления, а высокие уровни в сыворотке крови являются сильным и независимым предиктором сердечно-сосудистых побочных эффектов [43]. Мы также обнаружили значительно более высокие уровни D-димера у пациентов с COVID-19 с миокардитом, что согласуется с предыдущими исследованиями.D-димер является косвенным маркером оборота коагуляции и служит индикатором внутрисосудистого тромбоза [44]. Предыдущие исследования показали связь между уровнями СРБ и D-димера и повреждением миокарда при COVID-19 [45, 46].

    Ограничения исследования

    Наиболее важным ограничением этого исследования является то, что мы не оценивали непосредственно активность фермента HO-1. Повреждение миокарда диагностировали только по повышению уровня тропонина, а коронароангиография показала проходимость эпикардиальных коронарных артерий.Отсутствие кардиальной магнитно-резонансной или эндомиокардиальной биопсии для дальнейшего исследования является еще одним существенным ограничением.

    Написать ответ

    Ваш адрес email не будет опубликован.