Препараты с лактобактериями для детей: рейтинг ТОП-5 по версии КП

Содержание

Пробиотики для кишечника детей: Зачем они нужны?

Пробиотики – это живые микробы, которые оказывают благотворный эффект на состояние здоровья человека. Положительное влияние пробиотиков развивается в том случае, если используется адекватная дозировка. Помимо понятия «пробиотики», вы можете встретить и другие определения, например, «пребиотики», «синбиотики». Пребиотик – это такое вещество (не микроорганизм), которое образуется при определенных изменениях в кишечной микробиоте и также оказывает положительное влияние на состояние здоровья человека. Для понимания, кишечной микробиотой называют все бактерии, находящиеся в кишечнике человека. Пребиотики не перевариваются в желудочно-кишечном тракте человека. Свое положительное влияние они оказывают за счет благотворного действия на микробы кишечника. По сути, они являются источником питания для бактерий кишечника. Пробиотики и пребиотики оказывают свои положительные эффекты на многие системы организма, но все же основной точкой их действия является кишечник. Синбиотик – это лекарство, которое содержит в своем составе и пробиотики, и пребиотики.

В данной статье мы рассмотрим основные эффекты пробиотиков и пребиотиков, показания для их использования, а также рекомендованные препараты согласно глобальным практическим рекомендациям Всемирной Гастроэнтерологической Организации.

Пребиотики

Большинство естественных пребиотиков содержится во многих продуктах питания: каши, молочные продукты, спреды, печенье, бананы, шоколад и другие.

Пребиотики можно получать не только из таблеток.

Наиболее распространенные пребиотики:

  • Лактулоза. Оказывает положительное влияние при возникновении запоров у ребенка.
  • Олигофруктоза. Превращение олигофруктозы в толстом кишечнике приводит к формированию положительных эффектов, таких как: ускорение переваривания пищи, улучшение всасывания кальция, увеличение объема фекалий, снижение уровня вредных жиров в крови, стимуляция роста полезных бифидобактерий в кишечнике. В свою очередь, рост бифидобактерий способствует снижению уровня токсинов в крови, а также стимулирует выработку витаминов и ферментов в желудочно-кишечном тракте ребенка.
  • Инулин.
  • Галакто-олигосахариды.
  • Олигосахариды грудного молока.

Пробиотики

Кишечник человека содержит огромное количество бактерий. Они в основном находятся в толстом кишечнике. По оценкам, в толстом кишечнике находится более 40 миллиардов бактерий.

Основными микроорганизмами, населяющими кишечник, являются бифидо- и лактобактерии.

Механизм действия пробиотиков

Пробиотики действуют на микробы кишечника, влияя на иммунные механизмы в слизистой оболочке кишечника, способствуя выработке полезных продуктов обмена, взаимодействуя с полезными и вредными бактериями. Все это приводит к подавлению патогенной (вредной) микробиоты, увеличению роста полезных бактерий, уменьшению воспаления в стенке кишечника, укреплению барьера желудочно-кишечного тракта. Указанные механизмы и эффекты способствуют снижению частоты и выраженности диареи, которая является наиболее частой причиной назначения пробиотиков у детей.

Показания для применения пробиотиков у детей

Пробиотики применяются и в качестве препартов при лечении ряда заболеваний.

Пробиотики используются для лечения и профилактики многих заболеваний. Согласно практическим рекомендациям World Gastroenterology Organisation (WGO), они могут использоваться в таких случаях:

  • Профилактика рака кишечника.
  • Лечение и профилактика диареи. Применение пробиотиков уменьшает длительность диареи у детей приблизительно на один день.
  • Профилактика антибиотик-ассоциированной диареи (связанной с приемом антибиотиков).
  • Профилактика радиационной диареи.
  • Лечение инфекции, вызванной H.pylori. Учитывая высокую распространенность хеликобактериоза, остается актуальным и вопрос лечения данной инфекции. В связи с высокой частотой применения антибиотиков, отмечается высокая устойчивость данной бактерии к традиционным препаратам для ее лечения. Пробиотики способствуют уменьшению степени выраженности нежелательных эффектов лечения данной инфекции. Высказано предположение, что добавление определенных видов пробиотиков в комплексное лечение может способствовать более быстрому избавлению от данной бактерии.
  • Профилактика и лечение печеночной энцефалопатии.
  • С целью улучшения иммунного ответа.
  • Воспалительные заболевания кишечника. К группе данных заболеваний относят язвенный колит и болезнь Крона. Назначение пробиотиков оправдано при язвенном колите, тогда как при болезни Крона не было получено утвердительных данных в эффективности их применения.
  • Синдром раздраженного кишечника (СРК). СРК представляет собой функциональное заболевание, которое хорошо поддается терапии. Данное заболевание нередко сопровождается болью и вздутием живота. Было доказано, что применение пробиотиков позволяет уменьшить боль и вздутие, что обеспечивает улучшение общего самочувствия ребенка.
  • Младенческая колика. Некоторые виды пробиотиков доказали свой эффект в уменьшении длительности плача у новорожденных и детей грудного возраста, находящихся на грудном вскармливании. С причинами данного заболевания, его симптомами и способами лечения более подробно вы можете ознакомиться в нашей статье.
  • Нарушение всасывания лактозы. Применение пробиотиков позволяет снизить степень выраженности симптомов, связанных с непереносимостью лактозы.
  • Некротический энтероколит.
  • Неалкогольная жировая болезнь печени.

В данных рекомендациях также было уделено внимание эффекту пробиотиков при других, не гастроэнтерологических заболеваниях. Отмечался эффект их применения при бактериальном вагинозе, что позволяло снизить степень выраженности данного заболевания. Они уменьшают проявления кариеса зубов, снижают количество и длительность респираторных инфекций. Пробиотики также способствуют предотвращению развития атопического дерматита у новорожденных. Доказанный эффект в отношении аллергии у детей, привел к разработке рекомендаций Всемирной Аллергологической Организации по применению пробиотиков во время беременности, грудного вскармливания и отъема от груди в семьях с повышенным риском развития аллергии.

Пробиотики уменьшают вероятность появления кариеса.

Основные виды пробиотиоков, используемые в педиатрии

При обзоре материалов, представленных в виде таблицы в глобальных рекомендациях WGO с уровнями доказательности в соответствии с критериями Оксфордского Центра Медицины, были опубликованы весьма интересные данные.

Для простоты восприятия, не будем углубляться в подробности, а лишь перечислим наиболее эффективные пробиотические штаммы. К ним относятся: LGG, Saccharomyces boulardii, Lactobacilus reuteri.

В практической деятельности педиатры часто используют такие пробиотики для кишечника, как (список лучших препаратов):

  • Бак-Сет;
  • БиоГая;
  • Нормобакт L;
  • Према Kids;
  • Йогулакт;
  • Лактобактерин;
  • Бифидумбактерин;
  • Энтерол;
  • Лактофильтрум;
  • Лактулоза и другие.

Являются довольно распространенными препаратами. Поэтому не станет исключением тот момент, что и в амбулаторной карточке вашего ребенка педиатр сделает запись с назначением одного из вышеуказанных лекарственных средств.

Пробиотики и пребиотики являются незаменимыми препаратами при многих гастроэнтерологических заболеваниях у детей. Они позволяют нормализовать микробиоту кишечника ребенка, которая играют весомую роль во многих процессах. Данные препараты должны назначаться по показаниям с определенной дозировкой и длительностью применения. Нужно ответственно относиться к приему пробиотиков. Не занимайтесь самолечением, при возникновении симптомов заболевания у малыша обращайтесь к педиатру, который подберет наилучшие пробиотики для вашего малыша и расскажет, как принимать данный препарат.

Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

21222324252627

28293031   

       

       

       

     12

       

     12

       

      1

3031     

     12

       

15161718192021

       

25262728293031

       

    123

45678910

       

     12

17181920212223

31      

2728293031  

       

      1

       

   1234

567891011

       

     12

       

891011121314

       

11121314151617

       

28293031   

       

   1234

       

     12

       

  12345

6789101112

       

567891011

12131415161718

19202122232425

       

3456789

17181920212223

24252627282930

       

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

       

15161718192021

22232425262728

2930     

       

Архивы

Апр

Май

Июн

Июл

Авг

Сен

Окт

Ноя

Дек

Метки

Настройки
для слабовидящих

Особенности применения препаратов для микробиологической коррекции дисбактериоза кишечника у детей | #05-06/00

Ю. А. Копанев
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского, Москва
Л. Г. Кузьменко, доктор медицинских наук, профессор

РУДН, Москва

В комплексной терапии дисбактериоза кишечника у детей выделяют следующие направления: иммунокоррекция, микробиологическая коррекция, коррекция нарушений функций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), лечение сопутствующих заболеваний (прежде всего паразитарных и хронических инфекционных) [1, 3, 4].

Использование комплексных схем лечения, включающих препараты этих направлений, дают более

выраженный и стойкий клинический и микробиологический эффект, нежели лечение, охватывающее лишь одно из данных направлений

В результате наблюдений в течение трех лет за детьми, получавшими лечение по поводу дисбактериоза кишечника (1-1,5 тысячи пациентов в год), мы выделили некоторые особенности микробиологической коррекции у детей.

Микробиологическая коррекция включает в себя антимикробные препараты и препараты бактерий нормальной кишечной флоры (эубиотики).

Антимикробные препараты при лечении дисбактериоза назначаются для селективной деконтаминации, т. е. целенаправленного снижения количества условно-патогенных микроорганизмов. Для этой цели используются бактериофаги, кишечные антисептики (фуразолидон, интетрикс, энтерол и др.), растительные антисептики (хлорофиллипт, ротокан), противогрибковые препараты [1]. Доказано прямое антимикробное действие комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) [2]. Применение антибиотиков для коррекции дисбактериоза нежелательно, так как эти препараты часто приводят к усугублению микробиологических нарушений аутофлоры. Тем не менее применение антибиотиков оправданно, когда дисбактериоз является следствием хронического инфекционного заболевания (хламидиоз, йерсиниоз).

Особенности применения антимикробных препаратов

1. Применение любых препаратов для селективной деконтаминации может привести к ухудшению состояния. Это связано с токсическим действием продуктов распада условно-патогенных микроорганизмов. Если в составе микробиоценоза кишечника снижено количество бактерий аутофлоры, выполняющих барьерную функцию, вероятность осложнений увеличивается. При ухудшении состояния, которое может быть существенным, следует подключить симптоматическую терапию или приостановить проведение деконтаминации.

2. Антимикробная терапия может оказаться неэффективной без сопутствующей иммунокоррекции.

3. Длительное непрерывное (более двух недель) применение антимикробных препаратов, в том числе бактериофагов, не оправданно, так как в этом случае происходят нарушения состава аутофлоры кишечника. В частности, угнетается кишечная палочка с нормальной ферментативной активностью, а также лактобактерии.

4. В случае когда дисбактериоз кишечника вызван очагом хронической инфекции (хламидии, йерсинии), антибактериальная терапия будет более эффективна, если ее начать в стадии обострения, и менее эффективна, если ее начинать в фазе ремиссии.

Эубиотики (пробиотики) — препараты живых бактерий нормальной кишечной флоры — применяются при коррекции дисбактериоза кишечника с дефицитом этих микробов в составе микробиоценоза кишечника [5]. Препараты данной группы применяются также в ситуациях, когда требуется поддержание микробиоценоза при каких-либо неблагоприятных факторах: кишечные или респираторные инфекции, применение антибактериальных препаратов, в качестве профилактики поствакцинальных осложнений, при прорезывании зубов и др.

Наиболее широко известные эубиотики: отечественные — сухие бифидумбактерин, лактобактерин, ацилакт, аципол, бификол, колибактерин; импортные — примадофилюс, флорадофилюс, линекс. Относительно недавно появились и хорошо себя зарекомендовали жидкие формы: жидкий бифидумбактерин (жидкий концентрат бифидобактерий, ЖКБ), жидкий лактобактерин (жидкий концентрат лактобактерий, ЖКЛ). Препараты примадофилус и фермент лактаза применяются в различных возрастных группах с целью коррекции нарушенной микрофлоры и уменьшения брожения в пищеварительном тракте. Иногда метеоризм и нарушения стула бывают даже у находящихся на естественном вскармливании детей. Для коррекции подобных нарушений, часто связанных с возрастной ферментативной недостаточностью, возможно назначение ферментного препарата лактозы. Можно добавлять содержимое капсулы непосредственно в молоко или молочные продукты.

Примадофилус применяется для коррекции дисбактериоза в любой возрастной группе, поскольку в каждую из четырех форм выпуска препарата включены специально отобранные те виды бифидо- и лактобактерий, которые встречаются в норме в данном возрасте. Препарат выпускается в кишечнорастворимых капсулах и в порошке — для младенцев.

Рекомендуется: обычная доза приема — одна капсула, в порошке — один раз в день по чайной ложке во время еды.

Порошок может добавляться к любым видам пищи, включая детское питание.

Особенности применения эубиотиков

1. Лечебные дозы для восстановления бифидо- и лактофлоры при очень существенном снижении количества этих бактерий (бифидобактерии менее 107, лактобактерии менее 105) — по 5 доз каждого из препаратов два раза в день при курсе лечения не менее трех недель. Применение меньших доз или короткие курсы лечения в этой ситуации часто оказываются недостаточно эффективными.

2. При умеренном снижении бифидо- и лактофлоры (бифидобактерии не менее 107, лактобактерии не менее 105) эффективно использование эубиотиков по 5 доз один раз в сутки. Как поддерживающие препараты эубиотики могут успешно использоваться короткими курсами (7-10 дней).

3. Аутофлора восстанавливается лучше при совместном применении эубиотиков и ферментативных препаратов (абомин, мезим-форте, креон и др.) [4]. Препараты ЖКБ и ЖКЛ содержат ферменты.

4. Во время применения эубиотиков возможно кратковременное ухудшение самочувствия ребенка, не требующее отмены препаратов. Чем активнее препарат, тем более вероятно ухудшение в процессе лечения. Лечение самыми активными из современных эубиотиков — ЖКБ и ЖКЛ — нередко приводит к появлению болей в животе, обострению или появлению кожных высыпаний, изменению характера стула. Все эти явления практически всегда проходят в течение недели, не требуя коррекции терапии.

5. При длительном использовании с лечебной целью однокомпонентных препаратов (например, включающих только бифидофлору) желательно совместно применять в поддерживающей дозе препараты других бактерий аутофлоры. В противном случае, по нашим наблюдениям, может развиться нежелательный перекос микробиоценоза в сторону одной из трех главных групп (бифидофлора, лактофлора, кишечная палочка с нормальной ферментативной активностью) с угнетением остальных.

Знание этих особенностей может помочь более грамотно назначать терапию и правильно оценивать происходящие во время микробиологической коррекции изменения состояния.

Литература

1. Коровина Н. А., Вихирева З. Н., Захарова И. Н., Заплатников А. Л. Профилактика и коррекция нарушений микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста. М., 1995.

2. Копанев Ю. А., Соколов А. Л., Алешкин В. А., Пожалостина Л. В., Ефимова О. Г. Действие комплексного иммуноглобулинового препарата на условно-патогенную флору // Врач. 1998. № 5. С. 38.

3. Мухина Ю. Г. Диагностика и коррекция дисбактериоза у детей // Русский медицинский журнал. 1999. №11. С. 487-494.

4. Таболин В. А., Бельмер С. В. и др. Рациональная терапия дисбактериоза кишечника у детей. М., 1998.

5. Применение бактерийных биологических препаратов в практике лечения больных кишечными инфекциями. Диагностика и лечение дисбактериоза кишечника. Методические рекомендации. М., 1986.

Пробиотик для детей с ягодным вкусом. 10 млрд. бактерий в 1 жевательной таблетке. 50 шт. Now Foods

В лечении малышей родителям приходится сталкиваться с разными группами лекарств. Одной из них являются пробиотики, которые весьма популярны сейчас и назначаются как при изменениях состава кишечной микрофлоры при болезнях, так и для профилактики проблем с пищеварением. Давайте рассмотрим такую группу препаратов подробнее и выясним, какие из пробиотиков лучше всего давать детям.

Пробиотиками называют лекарства с биологической активностью, содержащие живые бактерии, которые относятся к представителям нормальной кишечной флоры.  

Сфера применения пробиотиков связана преимущественно с различными нарушениями пищеварительной функции. Такие препараты показаны при:

  • Синдроме раздраженного кишечника.
  • Воспалительных болезнях ЖКТ.
  • Инфекционных диареях.
  • Поносах, вызванных приемом антибиотиков.
  • Острых инфекционных заболеваниях.
  • Аллергических поражения кожи.
  • Печеночной энцефалопатии.
  • Запорах.
  • Некротическом энтероколите.

 

Стоит ли их употреблять детям на грудном вскармливании?

У младенцев, вскармливаемых грудным молоком, дисбактериоз возникает намного реже, чем у деток-искусственников, поскольку материнское молоко дает крохе достаточное количество полезных микроорганизмов.

Тем не менее, малышам на грудном вскармливании пробиотики также могут принести пользу, поскольку:

  • Дисбактериоз у грудничка может быть вызван долгим приемом антибиотиков или кишечной инфекцией.
  • Пробиотики помогают устранить острые поносы инфекционной природы.
  • Такие лекарства улучшают состояние грудничков с аллергическими заболеваниями кожи.
  • Прием пробиотиков помогает наладить пищеварение у детей с запорами.
  • Благодаря способности повышать иммунитет пробиотики могут принести пользу при гриппах и ОРЗ, а также применяются для их профилактики.
  • Несомненная польза пробиотиков отмечается для младенцев с лактазной недостаточностью и печеночной энцефалопатией.

Полезные свойства

Пробиотики способны:

  • Синтезировать протеазы, органические кислоты и другие вещества, которые угнетают рост вредоносных бактерий в кишечнике.
  • Вытеснять патологическую флору посредством конкурентной борьбы за рецепторы, с помощью которых микроорганизмы остаются в кишечнике.
  • Стимулировать иммунный ответ детского организма за счет усиления выработки цитокинов, муцина, иммуноглобулинов, Т-клеток и других факторов.
  • Уменьшать проницаемость слизистой оболочки кишечника.
  • Разрушать токсические вещества, которые выделяет патологическая флора в кишечнике.
  • Участвовать в синтезе витаминов группы В и витамина К.
  • Помогать в усвоении белковой и углеводной пищи, а также других нутриентов. 
Пробиотики позволяют нормализовать кишечную микрофлору

 

Принцип действия на организм

Попав в организм ребенка, бактерии проходят по его пищеварительному тракту и задерживаются в толстой кишке, прикрепляясь к ее слизистой оболочке. Каждая бактерия образует колонию, в результате чего число полезной флоры значительно увеличивается.

Для новорожденных

Ребенок в норме впервые сталкивается с бактериями в периоде новорожденности. Еще в процессе родов во время продвижения по маминым родовым путям малютка встречается с микроорганизмами, которые расселяются на его слизистых оболочках и коже, а также попадают в кишечник. Первые прикладывания к маминой груди, дающие ценные капельки молозива, способствуют заселению пищеварительного тракта младенца нужной микрофлорой.

Главный пребиотик в этот период жизни крохи – это мамино молоко. В его составе есть все ценные микроорганизмы, которые становятся источником колоний в младенческом кишечнике. Если ребенок лишен грудного молока, риск изменения состава микрофлоры повышается, поэтому врач порекомендует смеси, содержащие бифидо- и лактобактерии. Так же это может быть если сама мама страдает дизбактериозом кишечника, тогда малыш  мучается от болей и колик в животике. 

Для более взрослых детей

Наиболее часто назначение пробиотиков у детей старше года связано с антибиотикотерапией. У антибактериальных препаратов нет избирательного действия, поэтому они одинаково активно уничтожают и вредоносные бактерии, и полезные микроорганизмы. И нередко при длительном приеме антибактериальных средств число бифидо- и лактобактерий в кишечнике настолько снижается, что это приводит к дисбактериозу.

Пробиотики в этом случае назначают и как профилактическое средство, если ребенок вынужден долгое время принимать антибиотики, и как лечебный препарат, помогающий восстановить состояние кишечной флоры после антибактериального лечения.

Антибиотики убивают полезную микрофлору в кишечнике, а пробиотики после них помогают быстрее ее восстановить

 

Современные исследования, подтверждающие эффективность

Исследование 2005 года, которое проводили в течение шести месяцев, изучало влияние смеси лакто-, бифидо- и пропионобактерий на детей с синдромом раздраженного кишечника. Полученные результаты подтвердили эффективность применения такой пробиотической смеси в лечении данной патологии.

Также в 2005 году были проведены контролируемые исследования в израильских педиатрических клиниках. В 14 медицинских центрах опробовали длительное применение смеси бифидо- и лактобактерий для детей, имеющих респираторные нарушения. Исследование показало, что пробиотики помогали в сокращении длительности лихорадки, уменьшали длительность эпизодов поноса и сокращали перечень показаний к назначению антибиотиков. Также во время исследования определили, что роль лактобактерий в этом случае была больше, чем у бифидобактерий.

Против колик

В Туринском университете исследовали влияние лактобактерий на кишечные колики у новорожденных. Было установлено, что у младенцев, страдающих от колик, кишечная флора содержит меньше лактобактерий и больше грамнегативных анаэробных бактерий.

Малюткам назначили на 7 дней живые лактобактерии в дозе 100 млн и отметили, что у 95% малышей симптомы колик уменьшились, в то время как в контрольной группе, младенцам которой не давали , этот показатель был лишь 7%.

Пробиотики также уменьшают кишечные колики у малышей

 

Для кишечника

Проведенное в Финляндии исследование, при котором будущей маме перед родами назначали пробиотики и продолжали давать препараты младенцам после родов, показало, что такая тактика положительно сказалась на созревании иммунитета кишечника у детей. В годовалом возрасте у малышей установили уровень иммуноглобулинов и выяснили, что у деток, получающих грудное молоко и пробиотик, этот уровень был выше.

Исследование младенцев в Тайвани, которые родились с недостаточной массой тела, показало эффективность профилактического применения пробиотиков для предотвращения некротизирующего энтероколита. Малышам давали препараты с живыми бактериями дважды в день и отметили, что частота появления энтероколита и тяжесть заболевания уменьшились. Похожее исследование также проводилось в Израиле. Оно подтвердило эффективность применения пробиотической смеси для уменьшения тяжести энтероколита.

Пробиотики употребляют не только для лечения, но и для профилактики

 

Типы

В зависимости от агрегатного состояния все пробиотические препараты разделяют на сухие, а также жидкие. У каждого из этих типов есть свои плюсы использования.

Жидкие

Преимуществом такого вида пробиотиков является сохранение жизнеспособности бактерий, поэтому средство проявляет активность сразу после попадания в кишечник. К тому же, пробиотик в жидкой форме легче дозировать, а возможность разделить дозу по количеству капель делает такой вид лекарства предпочтительным для ребенка первого года жизни. Помимо этого, в жидкий пробиотик можно добавлять другие вещества, например, один из пребиотиков либо витаминные смеси.

Сухие

Первые пробиотики были представлены именно в сухой форме. Бактерии для таких препаратов высушивали, используя лиофилизацию (замораживание с последующей сушкой в вакуумной камере). Такая обработка переводит бактерии в состояние анабиоза, когда их жизнедеятельность приостанавливается до попадания в благоприятные условия.

Главным плюсом любого сухого пробиотика является возможность длительного хранения. Высушенные бактерии помещают в капсулы, флаконы или ампулы на срок до двух лет. Однако вследствие лиофилизации такой вид пробиотиков менее активен. Бактериям требуется несколько часов (от 8) для выхода из анабиоза (спящее состояние), прикрепления к кишечнику и начала активной деятельности. За это время часть препарата выводится из организма.

Принимать утром натощак по 1 таблетке/1 раз в день. Через 20 минут завтракать. Ни в коем случае  не принимайте пробиотик во время еды, т.к. соляная кислота желудка убьёт все бактерии.

 

синбиотики нового поколения для взрослых и детей из Дании

29.10.2021

Компания «Биотэк» совместно с датской компанией «Биокеа» выпустила на рынок инновационные синбиотики нового поколения для детей и взрослых. Линейка представлена тремя продуктами: Симбикеа Кидс – для детей с 1.5 до 3 лет, Симбикеа Кидс Форте — для детей с 3 до 14 лет и Симбикеа Дейли – для детей с 14 лет и взрослых. Состав каждого продукта разработан таким образом, что компоненты дополняют и усиливают действие друг друга, тем самым помогая здоровью кишечника. В настоящее время продукты представлены на маркетплейсах OZON и Wildberries.

Синбиотики линейки «Симбикеа» независимо от возраста показаны при дисбактериозах, приеме антибиотиков и противомикробных препаратов, кишечных инфекциях и отравлениях, нарушениях стула (запоре / диарее), нарушениях пищеварения (боли / спазмы / вздутия), пищевой аллергии, дерматитах, экземе. Рекомендуются в восстановительный период после перенесенных заболеваний (длительной медикаментозной терапии), также после COVID-19. Имеют клинически доказанную эффективность. Применение синбиотиков «Симбикеа» целесообразно для стимулирования иммунной системы организма, в том числе при вирусных и инфекционных заболеваниях.

Все продукты линейки «Симбикеа» содержат запатентованный пребиотик Actilight® — олигофруктозу, полученную из волокон сахарной свеклы, которая улучшает пищеварение и борется с запорами, уменьшая дискомфорт в кишечнике и стимулируя естественные защитные силы организма. Является питательной средой для полезных бактерий (например, бифидобактерий) в нашем кишечнике. Эффективность Actilight® клинически доказана.

Уникальная комбинация L. rhamnosus и L. Reuteri ингибирует рост патогенных бактерий, предотвращает диарею, вызванную ротавирусами и C. Difficile, стимулирует иммунную систему организма (увеличивает количество антител – IgA, IgM и IgG), модулирует иммунный ответ слизистой оболочки и увеличивает синтез антимикробных компонентов.

«Симбикеа Кидс» предназначен для детей от 1,5 до 3х лет. Продукт содержит 3 штамма бактерий, 1 млрд живых лакто-, бифидо- и молочнокислых бактерий, витамин С и комплекс витаминов В. Витамин С укрепляет иммунитет и способствует уменьшению проявления аллергических заболеваний, атопического дерматита, экземы. Витамины группы В1, В2, В3, В6 увеличивают скорость ферментации микроорганизмов, участвуют в росте клеток, в обмене веществ, укрепляют иммунитет и увеличивают сопротивляемость организма различным заболеваниям. Разработан специально для детей 1,5 – 3 лет с учетом возрастных особенностей и потребностей.

«Симбикеа Кидс Форте» предназначен для детей от 3х до 14 лет. Продукт содержит 2 штамма бактерий, 5 млрд живых лактобактерий.

Детские продукты выпускаются в удобных саше – из расчета 1 саше/ день для приготовления приятного на вкус напитка.

«Симбикеа Дейли» предназначен для детей старше 14 лет и для взрослых. Продукт содержит 8 штаммов бактерий, 8 млрд живых лакто-, бифидо- и молочнокислых бактерий. Выпускается в форме капсул – из расчета 1 капсула / день.

«Симбикеа Дейли» включён в методические рекомендации МЗ РФ «Комплексные оздоровительные программы и система питания в медицинских организациях и домашних условиях для пациентов, перенесших COVID-19» от 25 февраля 2021 года.

БАД. Не является лекарством.

Пробиотики для профилактики инфекций мочевой системы у взрослых и детей 

Актуальность

Инфекции мочевой системы (ИМС) встречаются в почках, мочеточниках, уретре [мочеиспускательном канале] или мочевом пузыре. ИМС являются одними из наиболее распространенных бактериальных инфекций и могут привести к другим проблемам со здоровьем.

Полагают, что пробиотики (живые микроорганизмы, которые могут принести пользу здоровью при введении в организм в адекватном количестве) работают, предотвращая продвижение в восходящем направлении других инфекционных бактерий и, соответственно, предотвращая возникновение инфекции, вызванной этими бактериями. Мы были заинтересованы в изучении любой формы пробиотиков (бактерий, используемых для изменения баланса бактерий) по сравнению с отсутствием лечения, антибиотиками, гормональной терапией, клюквенным соком или другими вмешательствами у людей с риском возникновения ИМС. Для оценки эффективности пробиотиков мы запланировали измерить/оценить число людей с рецидивирующими ИМС.

Характеристика исследований

Мы провели поиск литературы по сентябрь 2015 года, девять исследований соответствовали нашим критериям включения. В девяти исследованиях сообщили данные по 735 участникам и исследовали пробиотики для профилактики ИМС: семь исследований включали женщин или девочек с рецидивирующими ИМС, одно исследование включало детей с аномалиями мочевой системы, и еще в одном исследовании изучали ИМС у изначально здоровых женщин. 

Основные результаты

В целом, исследования были плохого качества с высоким риском смещения. Кроме различий в исследуемой популяции, также было много различий в используемых пробиотиках, лекарственных формах (вагинальные и пероральные) и длительности применения пробиотиков. Все эти факторы, возможно, повлияли на наши результаты.

В большинстве исследований не собирали информацию по неблагоприятным эффектам, поэтому мы не смогли оценить какой-либо вред, связанный с лечением пробиотиками. Мы обнаружили отсутствие статистически значимого снижения риска рецидивирующей симптоматической бактериальной ИМС при сравнении пациентов, которых лечили пробиотиками, и пациентов, которые получали плацебо. Не было выявлено статистически значимого снижения риска рецидивирующей симптоматической бактериальной ИМС у пациентов, которых лечили пробиотиками, по сравнению с пациентами, которых лечили антибиотиками.

Качество доказательств

Имеющиеся доступные доказательства показывают, что использование пробиотиков не приводит к сокращению частоты инфекций мочевой системы.

ПЕРЕЧЕНЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ, ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ НА ТЕРРИТОРИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ БОЛЬНЫХ ЛЕПТОСПИРОЗОМ

Лекарственная группа

Лекарственные средства

Показания

Уровень доказательности

Тетрациклины

Доксициклин

Клинические проявления лептоспироза у пациентов старше 8 лет

1++

Пенициллины, чувствительные к бета-лактамазам

Бензилпенициллин

Клинические проявления лептоспироза

1++

Амоксициклин в комбинации с ингибиторами ферментов клавулановая кислота

Аугментин

Клинические проявления лептоспироза

1+

Амикацин

Амикацин

Клинические проявления лептоспироза

2++

Цефалоспорины 3-го поколения

Цефтриаксон

Клинические проявления лептоспироза

2++

Иммуноглобулин гетерогенный противолептоспирозный

Иммуноглобулин гетерогенный противолептоспирозный

Клинические проявления тяжелой формы лептоспироза у пациентов старше 8 лет

2+

Глюкокортикоиды

Преднизолон

Клинические проявления тяжелой формы лептоспироза

2+

Растворы, влияющие на водно-электролитный баланс

Калия хлорид +

Кальция хлорид +

Магния хлорид +

Натрия ацетат +

Натрия хлорид

С целью дезинтоксикации при тяжелой форме токсокароза с осложнениями

2+

Калия хлорид +

Натрия ацетат +

Натрия хлорид

С целью дезинтоксикации при тяжелой форме токсокароза с осложнениями

2+

Меглюмина натрия сукцинат

С целью дезинтоксикации при тяжелой форме токсокароза с осложнениями

2+

Натрия хлорида раствор сложный [Калия хлорид +

Кальция хлорид +

Натрия хлорид]

С целью дезинтоксикации при тяжелой форме токсокароза с осложнениями

2+

Другие ирригационные растворы

Декстроза

С целью дезинтоксикации при тяжелой форме токсокароза с осложнениями

2+

Растворы электролитов

Натрия хлорид

Восполнение электролитных нарушений

2+

Калия хлорид

Восполнение электролитных нарушений

2+

Биофлавоноиды

Аскорбиновая кислота +

Рутозид

Укрепление сосудистой стенки, уменьшение ломкости и проницаемости капилляров

2+

Противодиарейные микроорганизмы

Бифидобактерии +

лактобактерии

Дисбиоз кишечника с развитием диспепсических проявлении на фоне лептоспироза

2+

Адсорбирующие кишечные препараты

Смектит диоктаэдрический

С целью дезинтоксикации и как антидиарейное и цитопротективное средство

2+

Лигнин гидролизный

С целью дезинтоксикации и как антидиарейное и цитопротективное средство

2+

Производные пропионовой кислоты

Ибупрофен

Фебрильная лихорадка

2+

Анилиды

Парацетамол

Фебрильная лихорадка

2+

Папаверин и его производные

Дротаверин

С целью купирования абдоминального болевого синдрома

2+

Папаверин

С целью купирования абдоминального болевого синдрома

2+

Стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта

Метоклопрамид

С целью купирования рвоты

2+

Домперидон

С целью купирования рвоты

2+

Производные пиперазина

Левоцетиризин

С целью купирования аллергических проявлений

2+

Препараты желчных кислот

Урсодезоксихолевая кислота

С гепатопротекторной целью и для купирования нарушений желчеотделения

2+

Препараты для лечения заболеваний желчевыводящих путей

Артишока листьев экстракт

С целью купирования нарушений желчеотделения

2+

Шиповника плодов экстракт

Препараты для лечения заболеваний печени

Глицирризовая кислота +

Фосфолипиды

С гепатопротекторной целью и для купирования нарушений желчеотделения для детей старше 12 лет

2+

Росторопши пятнистой плодов экстракт

Препараты для лечения заболеваний желчевыводящих путей и липотропные средства в комбинации

Поливитамины +

Фосфолипиды

С целью купирования нарушений желчеотделения и синдрома цитолиза для детей старше 12 лет

2+

Осмотические слабительные

Лактулоза

С целью нормализации микробиоты кишечника и как слабительное средство

2+

Аминокислоты и их производные

Левокарнитин

С целью купирования явлений астенизации в фазе реконвалесценции

2+

Препараты для местной анестезии

Лидокаин

С целью местной анестезии

2+

протокол исследования для многоцентрического, рандомизированного, контролируемого плацебо-контролируемого проб

, 1, 4 , 4 , 3 , 2 , 1 , 1, 5 , 1 , 1, 5 , 1 , 2 , 3, 5 , 5 , 1, 5 , 1, 5 и 1, 5, 6

Marion-Eliëtte Kolader

1 Больница тропических болезней, Крупная зарубежная программа Wellcome Trust, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

4 Отделение медицинской микробиологии, Академический медицинский центр, Амстердам, Нидерланды

Ха Винь

3 Больница тропических болезней, Хошимин, Вьетнам

Фам Тхи Нгок Туйет

2 Детская больница 2, Хошимин, Корне 61 Вьетнам hompson

1 Больница тропических болезней, крупная зарубежная программа Wellcome Trust, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

Marcel Wolbers

1 Больница тропических болезней, крупная зарубежная программа Wellcome Trust , Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

5 Кафедра клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

Лора Мерсон

1 Больница тропических болезней, Wellcome Trust Major Overseas Programme , Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

Джеймс I Кэмпбелл

1 Больница тропических болезней, Крупная зарубежная программа Wellcome Trust, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

Tra n Thi Ngoc Dung

1 The Hospital for Tropical Diseases, Wellcome Trust Major Overseas Programme, Oxford University Clinical Research Unit, Ho Chi Minh City, Vietnam

Ha Manh Tuan

2 Children’s Hospital 2, Ho Chi Minh City, Vietnam

Nguyen Van Vinh Chau

3 The Hospital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, Vietnam

5 Nuffield Department of Clinical Medicine, Oxford University, Oxford, UK

9004 900 080 90 Jeremy Farrar 1
The Hospital for Tropical Diseases, Wellcome Trust Major Overseas Programme, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

5 Департамент клинической медицины Nuffield, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

H Rogier van Doorn

1 Больница тропических болезней, Крупная зарубежная программа Wellcome Trust, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Ho Ch i Minh City, Vietnam

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

Stephen Baker

1 Больница тропических болезней, Wellcome Trust Major Overseas Programme, Oxford University Clinical Research Unit, Ho Чимин, Вьетнам

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

6 Лондонская школа гигиены и тропической медицины, Лондон, Великобритания

1 Больница тропических болезней, Крупная зарубежная программа Wellcome Trust, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

2 Детская больница 2, Хошимин, Вьетнам

3 Больница тропических болезней, Хошимин, Вьетнам

4 Кафедра медицинской микробиологии, Академический медицинский центр, Амстердам, Нидерланды

5 Нафф Полевой факультет клинической медицины Оксфордского университета, Оксфорд, Великобритания

6 Лондонская школа гигиены и тропической медицины, Лондон, Великобритания

Автор, ответственный за переписку.

Поступила в редакцию 5 июля 2012 г.; Принято 27 декабря 2012 г.

Copyright © 2013 Kolader et al.; лицензиат BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована. Эта статья цитировалась другими статьями в PMC.

Abstract

История вопроса

Диарейные заболевания являются серьезной глобальной проблемой здравоохранения, особенно затрагивающей детей в возрасте до 5 лет.Помимо раствора для пероральной регидратации, в некоторых условиях детям с острой водянистой диареей также обычно назначают пробиотики. Результаты рандомизированных клинических испытаний (РКИ), в которых исследователи изучали влияние пробиотиков на симптомы диареи, в основном показали положительный эффект; тем не менее, общее качество данных ограничено. Во Вьетнаме пробиотики являются наиболее часто назначаемым средством лечения детей, госпитализированных с острой водянистой диареей, но для этого лечения в этом месте нет достаточных оснований.Мы разработали РКИ для проверки гипотезы о том, что пероральный препарат Lactobacillus acidophilus превосходит плацебо при лечении острой водянистой диареи у вьетнамских детей.

Методы

Это РКИ было разработано для изучения эффекта лечения острой водянистой диареи L. acidophilus (4 × 10 9 колониеобразующих единиц/день) в течение 5 дней в сравнении с плацебо у 300 детей в возрасте 9 лет. до 60 месяцев, госпитализированных во Вьетнаме.Клинические и лабораторные данные, а также образцы будут собираться при поступлении, ежедневно во время госпитализации, при выписке и при последующих визитах для подгруппы участников. Первичная конечная точка будет определяться как время от первой дозы исследуемого препарата до начала первого 24-часового периода без диареи по оценке дежурной медсестры. Вторичные конечные точки включают время до прекращения диареи, зафиксированное родителями или опекунами в почасовом контрольном списке, частоту стула в течение первых 3 дней, неэффективность лечения, вирусную нагрузку ротавируса и норовируса и нежелательные явления.

Обсуждение

Существующие данные об использовании пробиотиков при лечении острой водянистой диареи, по-видимому, благоприятствуют их использованию. Однако размер эффекта варьируется в зависимости от публикации. Описан ряд различных пробиотических организмов, доз, продолжительности лечения, исследуемых популяций, дизайна, условий и этиологии. В этом испытании мы изучим, полезны ли пробиотики в качестве адъювантного лечения детей с острой водянистой диареей во Вьетнаме, с целью руководства клинической практикой на основе улучшенных региональных данных.

пробная регистрация

Текущие контролируемые исследования ISRCTN88101063

ключевые слова:

ключевые слова: 0

ключевые слова 0 0 SPP. встречается у детей раннего возраста в развивающихся странах [1]. В 2010 г. умерло более 7 миллионов детей в возрасте до 5 лет, и 15% этих смертей были связаны с диареей [2,3].Как правило, эпизоды диареи проходят самостоятельно, и пациенты часто выздоравливают без установления этиологического диагноза. У тех, кому поставлен диагноз, ротавирус является наиболее часто идентифицируемым возбудителем, за которым следует множество других вирусных, паразитарных и бактериальных агентов [4]. Вьетнам — быстро развивающаяся страна в Юго-Восточной Азии, где расчетный уровень смертности составляет 23 случая на 1000 живорождений среди детей в возрасте до 5 лет [2]. Число смертей детей в этой ключевой возрастной группе во Вьетнаме в 2010 г. составило 34 940, 11% из которых были связаны с диарейными инфекциями [3].

Раствор для пероральной регидратации (ОРС), цинк и противомикробные препараты являются основными средствами лечения острой диареи у детей во Вьетнаме [5]. Однако во время поперечного исследования примерно 1500 детей, госпитализированных с диареей, мы обнаружили, что 11% пациентов с диареей получали пробиотики до госпитализации, а 71% детей прописывали пробиотики во время госпитализации (Phan Vu Tra My et al. , неопубликованная рукопись). Пробиотики представляют собой препараты бактерий и дрожжей, которые, как считается, оказывают благотворное влияние на здоровье при приеме в достаточном количестве [6].Пробиотики широко изучались на предмет их воздействия на профилактику и лечение множества состояний, включая лечение непереносимости лактозы, диареи путешественников, а также профилактику и лечение внутрибольничной диареи [7-10]. Сообщалось о снижении частоты симптомов диареи у взрослых и детей, получавших пробиотики, при острой диарее. Это прекращение симптомов диареи наблюдалось, в частности, у пациентов с ротавирусом, у пациентов, получавших лечение на ранних стадиях эпизода заболевания, и у пациентов, получавших Lactobacillus spp.[11-14] . Исследователи в предыдущих исследованиях оценивали влияние колонизации пробиотиками на ротавирус и обнаружили потенциальное снижение выделения ротавируса в когортах тайваньских, польских и итальянских детей [15-17]. Пробиотики хорошо переносятся; нежелательные явления (НЯ) встречаются редко и обычно возникают у пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями или у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию [18,19].

В Кокрановском обзоре действия пробиотиков при лечении острой водянистой диареи Allen et al. объединили данные 8014 участников 63 исследований [20]. Авторы отметили значительную неоднородность в дизайне исследования, определениях, инфекционных агентах, пробиотических организмах и дозировке. Несмотря на эти предостережения, метаанализ показал, что пробиотики эффективны в сокращении продолжительности диареи в среднем на 24,76 часа (95% доверительный интервал (ДИ) = 15,9–33,6 часа) по сравнению с пациентами, которые либо не получали пробиотики, либо дали плацебо. На основании этих же анализов было установлено, что пробиотическая терапия снижает частоту стула на второй день лечения в среднем на 0.8 стула (95% ДИ от 0,45 до 1,14), и это снизило риск развития персистирующей диареи на 59% (95% ДИ для соотношения рисков = 0,32 до 0,53). «Авторы рекомендовали планировать более масштабные и надежные испытания, уделяя особое внимание идентификации патогенов и включению стандартных определений и конечных точек для информирования клинических руководств.

В настоящее время нет международного нормативного соглашения по производству или клиническому применению пробиотиков, и существуют различные уровни научных данных, необходимых для обоснования пользы пробиотиков для здоровья [21-23].Эти доказательства зависят от продукта, конкретных эффектов заболевания, штамма и дозы. Кроме того, пробиотики могут быть классифицированы как пищевые добавки или лекарства, в зависимости от местного регулирующего органа. Это несоответствие привело к взаимозаменяемому и часто нестандартизированному терапевтическому использованию. Таким образом, испытания, включающие рекомендации Allen et al. [20] для изучения влияния пробиотиков на острую диарею имеют жизненно важное значение для увеличения доказательной базы для использования пробиотиков в качестве клинической терапии в аналогичных условиях.

Методы/дизайн

Цели исследования

Мы предполагаем, что L. acidophilus превосходит L. acidophilus при лечении детей, поступивших в больницу с острой водянистой диареей в Хошимине, Вьетнам. Мы проверим эту гипотезу, сравнив пероральную суточную дозу 4 × 10 9 колониеобразующих единиц (КОЕ) L. acidophilus с плацебо у детей, госпитализированных с острой диареей. Представленный здесь дизайн исследования направлен на изучение возможности пробиотической терапии L.acidophilus следует использовать в качестве подходящего и эффективного адъюванта к ОРС и цинку при лечении детей, госпитализированных с острой водянистой диареей. Используя эти данные, мы дополнительно стремимся информировать местную клиническую практику об использовании пробиотиков для лечения острой диареи путем улучшения качества клинических данных.

Дизайн исследования

Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование предназначено для оценки эффекта дополнительного пробиотика ( L.acidophilus ) терапия у детей, госпитализированных с острой водянистой диареей. Лабораторные конечные точки от поступления до выписки будут регистрироваться, а колонизация будет оцениваться во время амбулаторного последующего визита с первыми 50 субъектами, которые согласятся на длительное участие.

Право на участие

Чтобы иметь право на регистрацию, пациенты должны быть в возрасте от 9 до 60 месяцев и нуждаться в госпитализации по поводу острой, бескровной, неслизистой, водянистой диареи с историей менее 3 дней и письменном информированном согласии от потребуется родитель или опекун.Эта возрастная группа была выбрана, поскольку здоровые дети в возрасте до 9 месяцев имеют менее твердый стул, чем дети старшей возрастной категории, что затрудняет оценку прекращения симптомов диареи. Диарея в данном исследовании определяется в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): необычно жидкий или водянистый стул не менее трех раз в течение 24-часового периода [5]. В соответствии с Бристольской шкалой формы стула вид стула будет определяться как водянистый без твердого вещества (форма стула 7-го типа) [24].

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в исследовании: по крайней мере один эпизод диареи за месяц до госпитализации, пациенты, принимающие противорвотные или противодиарейные препараты во время поступления, пациенты, с известным синдромом короткой кишки, с сопутствующим хроническим воспалительным заболеванием желудочно-кишечного тракта, с иммунодефицитом или иммуносупрессией, с длительной стероидной терапией и с тяжелым обезвоживанием (в соответствии с определениями рекомендаций ВОЗ по лечению диареи). ) [5].

Включение пациентов и информированное согласие

Врач в каждом участвующем центре свяжется со всеми родителями или опекунами пациентов, которые соответствуют всем критериям включения и ни одному из критериев исключения после плановой госпитализации. Информированное согласие будет запрошено у родителей или опекунов (рисунок ). Если родители или опекуны не решаются включиться в исследование, им будет предоставлено время до 72 часов после начала заболевания, чтобы рассмотреть вопрос о включении в исследование, после чего пациент больше не будет соответствовать требованиям.

Исследуемый препарат и контроль качества

Исследуемый препарат (лиофилизированный L. acidophilus , изготовленный в соответствии с руководящими принципами надлежащего производственного процесса ВОЗ) будет приобретаться у Imexpharm Pharmaceutical Joint Stock Corporation (Као Лан, Вьетнам). Этот пробиотик зарегистрирован Министерством здравоохранения Вьетнама (МЗ) в качестве лекарственного средства. Лаборатории Отделения клинических исследований Оксфордского университета проведут внутренний контроль качества препарата перед началом исследования.Саше будет содержать 1 × 10 9 КОЕ L. acidophilus . Пакетики с плацебо будут содержать только вспомогательное вещество (мальтодекстрин). Производитель закроет содержимое пакетиков, и мастер-код будет раскрыт только фармацевту-исследователю.

Группы лечения и продолжительность лечения

Все пациенты будут получать стандартную медицинскую помощь в соответствии с национальными рекомендациями по лечению диарейных заболеваний у детей (МЗ Вьетнама, 2009 г.) с добавлением перорального цинка (20 мг в день) в течение 10 дней, согласно рекомендациям ВОЗ [5].Впоследствии все пациенты будут случайным образом распределены в одну из двух групп исследования в соотношении 1:1. Поскольку пробиотики широко используются без побочных эффектов, а научные публикации указывают на переменный положительный эффект, стандартная доза исследуемого препарата была увеличена, чтобы избежать недостаточной дозировки. Таким образом, одна группа участников получит двойную стандартную суточную дозу L. acidophilus (4 × 10 9 КОЕ), а другая группа участников получит плацебо. Режимы будут одинаковыми в обеих исследуемых группах: дозы каждые 12 часов в течение 5 дней.Для каждой дозы два пакетика исследуемого препарата растворяют в 10 мл воды и вводят участникам перорально их родители или опекуны. Если участника вырвет в течение 60 минут после приема препарата, будет введена дополнительная доза (до двух дополнительных доз за 4 часа). Дозирование и повторная дозировка будут зарегистрированы в форме истории болезни (CRF).

Если участникам требуются противодиарейные или противорвотные препараты, они будут классифицированы как неэффективные в лечении и проанализированы соответствующим образом.Назначение любого дополнительного лечения, включая противомикробные препараты, будет зарегистрировано в ИРК.

Если лечение прекращено из-за НЯ, лечащий врач запишет это и будет наблюдать за пациентом до тех пор, пока НЯ не разрешится или не стабилизируется. Участники, прекратившие прием исследуемого препарата из-за НЯ, продолжат наблюдение в соответствии с протоколом. Врачи выпишут участников после завершения 5-дневного курса лечения или через 24 часа после полного исчезновения симптомов, в зависимости от того, что наступит раньше.Если участников выписывают до завершения 5-дневного курса лечения, родителей или опекунов попросят завершить введение всех 10 доз. Будет запланирован последующий визит на 12-й день с родителями или опекунами участников после выписки.

Рандомизация и ослепление

Фармацевт-исследователь создаст компьютерную рандомизацию блоков с блоками разного размера и стратификацией по участвующим центрам. Пакетики с пробиотиком и плацебо будут приготовлены в пакетах для 5-дневного лечения плюс дозы рвотных масс, как описано ниже.Они будут заранее промаркированы и сохранены в безопасном месте. Номера участников, соответствующие упаковке саше, будут присвоены каждому зарегистрированному пациенту в строгой числовой последовательности. Лечебные пакеты будут выдаваться в соответствии с номером участника после включения пациента в исследование. Будет вестись хронологический журнал всех зарегистрированных пациентов, и следующий доступный последовательный код исследования будет назначаться пациентам по мере их регистрации.

Сбор данных

Данные будут записаны в ИРК для конкретного исследования, и образцы будут взяты у каждого участника, как указано в Таблице .Вкратце, после регистрации исследовательский персонал проведет оценку, заполнит соответствующие разделы ИРК и соберет лабораторные образцы в соответствии с протоколом. Затем будет назначено исследуемое лекарство. Во время госпитализации будут проводиться ежедневные оценки участников, а исследовательский персонал будет ежедневно собирать образцы фекалий или ректальные мазки. Как только лечащий врач сочтет, что госпитализация больше не требуется, будет организована выписка, а также последующий визит. При выписке и последующем наблюдении будут проведены оценки и собраны образцы фекалий.

Таблица 1

Клиниково-лабораторные данные Коллекция данных

0 Daily Дополнительные 9024






Оценка обезвоживания




Оценка диареи



коллекция

данных




фекальные пробы


✓*
✓*
Faecal или Rectial Swab



✓ *
✓ *
Образец крови (3 мл) (биохимия / гематология и вирусная полимеразная цепная реакция)  

Обращение с образцами и их хранение

Образцы будут помечены кодом исследования пациента, присвоенным при регистрации.Образцы будут использованы для целей данного исследования, как указано в протоколе, а затем сохранены для использования в будущем. Согласие будет получено от родителей или опекунов участников на хранение образцов и/или отправку определенных образцов в сотрудничающие учреждения для исследований, которые не могут быть выполнены на месте.

Лабораторные методы

Во время исследования все собранные образцы будут маркированы, как указано в протоколе, храниться при 4°C и доставлены в лабораторию Отделения клинических исследований Оксфордского университета в течение 24 часов.При поступлении в образцы крови будут проводиться обычные гематологические и биохимические анализы для оценки тяжести обезвоживания и заболевания.

Бактериология

Образцы фекалий будут культивироваться на кровяном агаре, агаре МакКонки, ксилозо-лизин-дезоксихолатном агаре, селективной среде Campylobacter и селенит-цистиновом бульоне (Oxoid Microbiology Products; Thermo Scientific, Basingstoke, UK) для обнаружения Salmonella s ), Shigella spp. и Campylobacter spp.При подозрении на наличие болезнетворных бактерий их изоляцию проводят на питательном агаре (Oxoid Microbiology Products) с последующей идентификацией с помощью стандартных биохимических реакций и API 20 E (bioMérieux, Marcy l’Etoile, Франция). Тестирование чувствительности к противомикробным препаратам будет проводиться для всех патогенных бактерий на агаре Мюллера-Хинтона методом дисковой диффузии для ампициллина (10 мкг), амоксициллина/клавулановой кислоты (20/10 мкг), цефтриаксона (30 мкг), цефтазидима (30 мкг), ципрофлоксацина ( 5 мкг), налидиксовая кислота (30 мкг), офлоксацин (5 мкг), гентамицин (10 мкг), хлорамфеникол (30 мкг) и триметоприм/сульфаметоксазол (23.75/1,25 мкг; Oxoid продукты микробиологии). Эритромицин (15 мкг) и клиндамицин (2 мкг) будут добавлены для Campylobacter spp. Диаметры зон будут интерпретироваться в соответствии с клиническими контрольными точками Института клинических лабораторных стандартов (CLSI). Результаты посева и результаты определения чувствительности к противомикробным препаратам будут сообщены лечащим врачам.

Вирусология

Норовирусная и ротавирусная полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой в режиме реального времени (ОТ-ПЦР) будет проводиться на общей нуклеиновой кислоте, выделенной из образцов крови и фекалий, собранных при поступлении, с использованием ранее опубликованного метода [25].Результаты будут сообщены лечащему врачу и раскрыты родителям или опекунам участников. Аликвоты образцов фекалий, собранные при выписке и во время последующих посещений, будут храниться в виде 10% об./об. суспензий в фосфатно-солевом буфере при температуре -80°C. Фекальные или ректальные мазки, собранные во время госпитализации, будут храниться при температуре -80°C в вирусной транспортной среде. ОТ-ПЦР в режиме реального времени на норовирус и ротавирус будет проводиться партиями ретроспективно. Поскольку это исследование носит ознакомительный характер, результаты будут проанализированы для пациентов с положительным результатом на норовирус и/или ротавирус только при поступлении.

Первичная конечная точка

Первичная конечная точка — это время от приема первой дозы исследуемого препарата до начала первого 24-часового периода без диареи по оценке дежурной медсестры.

Вторичные конечные точки

Ниже приведены вторичные конечные точки:

1. Время от приема первой дозы исследуемого препарата до начала первого 24-часового периода без диареи, зафиксированное родителями или опекунами в почасовом контрольном списке , который будет собираться дежурными медсестрами каждые 12 часов.

2. Неэффективность лечения, определяемая как возникновение (а) отсутствия разрешения диареи после 5 дней лечения, (б) тяжелых симптомов, при которых лечение прекращают, таких как развитие тяжелой дегидратации, почечной недостаточности (септической) шок, респираторный дистресс или другие синдромы, связанные с диарейными заболеваниями как осложнения (например, пневмония) [5]; и (в) дополнительное противорвотное (домперидон) или противодиарейное (силикат алюминия или рацекадотрил) лечение.

3. Частота стула в течение первых 3 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.

4. Нагрузка в копиях на миллилитр вирусной транспортной среды норовируса и ротавируса, измеренная с помощью ОТ-ПЦР, оцениваемая ежедневно с момента поступления до выписки и при последующем наблюдении.

5. Продолжительность госпитализации, определяемая как количество дней от госпитализации до выписки.

6. Степень кишечной колонизации L. acidophilus , оцененная анализом образцов фекалий или ректальных мазков, собранных при поступлении, при выписке и при амбулаторном наблюдении для первых 50 участников, согласившихся участвовать.

7. Количество и тяжесть НЯ.

Сообщение о серьезных нежелательных явлениях

Все НЯ и серьезные нежелательные явления (СНЯ) будут регистрироваться в ИРК участника. Если у участника возникает СНЯ, определенное в соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для использования человеком по управлению данными о клинической безопасности, лечащий врач информирует об этом главного исследователя и заполняет конкретную ИРК [26].Обо всех SAE будет сообщено как можно скорее Совету по мониторингу безопасности данных (DSMB), справочным комитетам по этике исследований и Комитету по этике больницы, в которую госпитализирован участник.

Размер выборки и статистические соображения

Данные, полученные из трех больниц в Хошимине, показывают, что средняя продолжительность госпитализации в нашей целевой популяции составляет 5 дней (межквартильный размах = от 3 до 6 дней; среднее значение и стандартное отклонение [SD] лог 10 продолжительность = 0.61 и 0,27 соответственно) и приблизительно нормальное распределение логарифмически преобразованных данных. Поскольку у нас есть ограниченные ранее существовавшие данные об общей продолжительности диарейного заболевания (до госпитализации и госпитализации) и поскольку детей обычно выписывают во время разрешения диареи, мы использовали вариабельность продолжительности госпитализации в качестве основы для расчета размера нашей выборки. с использованием программного обеспечения R версии 2.15.1. Это исследование предназначено для проверки гипотезы о том, что пробиотическая терапия превосходит плацебо при лечении острой водянистой диареи.Он способен обнаруживать 20-процентное сокращение продолжительности острой водянистой диареи (что соответствует абсолютной величине эффекта примерно в 24 часа) при удвоении стандартной дозы пробиотиков по сравнению с плацебо. Для мощности 80% с двусторонним уровнем значимости 5% требуется в общей сложности 123 участника на исследовательскую группу. Чтобы учесть возможные несоответствия наших предположений и некоторые потери для последующего наблюдения, размер выборки был увеличен на 22%. Таким образом, общий размер выборки составит 300 участников (по 150 в каждой группе).

Анализ и отчетность

Все рандомизированные пациенты будут включены в анализ в соответствии с принципом намерения лечить. Сравнение первичной конечной точки будет выполняться для популяции согласно протоколу, которая исключает участников, которые были рандомизированы по ошибке (в нарушение критериев включения и исключения), и тех, кто выбыл или был потерян для последующего наблюдения до достижения первичного конечная точка.

Первичная конечная точка будет сравниваться между группами исследования на основе модели логарифмически нормальной ускоренной регрессии времени отказа, которая моделирует логарифмически преобразованный результат как линейно зависящий от ковариат плюс нормально распределенный член ошибки для необъяснимой вариации [27].Он обобщает стандартную модель линейной регрессии логарифмически преобразованного исхода на цензурированные справа или интервальные данные исходов, которые необходимы для анализа нашей основной конечной точки. Если родители или опекуны не могут указать точное время прекращения диареи, то вместо этого будет использоваться оценка дежурной медсестрой, которая осматривает ребенка каждые 12 часов (рассматривается как цензурированный интервал).

Дети, исключенные или выбывшие из-под наблюдения до прекращения диареи, будут считаться исключенными в день исключения или выбытия.Первичный анализ не будет корректировать какие-либо ковариаты, но на втором этапе мы дополнительно изучим влияние следующих ковариат на продолжительность диареи: продолжительность диареи до включения в исследование, предшествующее лечение антибиотиками и предшествующее лечение пробиотиками, возраст и диагностированный возбудитель с помощью посева или ПЦР. Аналогичным образом, однородность лечебного эффекта будет оцениваться в соответствии с определенными ими подгруппами. Вторичная конечная точка времени от приема первой дозы исследуемого препарата до начала первого 24-часового периода без диареи, оцениваемая родителями или опекунами, будет анализироваться таким же образом, как и первичная конечная точка.Другие вторичные конечные точки будут сравниваться между группами лечения на основе логистической регрессии для двоичных данных, регрессии Пуассона для данных подсчета, линейной регрессии для непрерывных данных и логарифмически нормальной модели ускоренного времени отказа для данных времени до события. Сравнение результатов вирусной нагрузки для норовируса и ротавируса, обнаруженных с помощью ОТ-ПЦР, будет скорректировано с учетом исходной вирусной нагрузки участника для увеличения мощности.

Результаты этого исследования будут опубликованы в одной или нескольких рецензируемых публикациях.

Этическое одобрение

Протокол был рассмотрен и одобрен Оксфордским комитетом по этике тропических исследований в Соединенном Королевстве и будет представлен на рассмотрение этическим комитетам участвующих больниц во Вьетнаме.

Обсуждение

Диарея у детей раннего возраста остается распространенным явлением в странах с низким и средним уровнем дохода, таких как Вьетнам. Основная терапия диареи состоит из ОРС и цинка, которые часто дополняют противомикробными препаратами в тяжелых случаях с подозрением на бактериальную этиологию.Наша недавняя работа подтвердила выводы, касающиеся этиологии диареи, и общепринятую клиническую практику лечения детей, госпитализированных с острой водянистой диареей в Хошимине. Мы обнаружили, что более 60% случаев диареи у детей были вызваны ротавирусом, норовирусом или их смешанной инфекцией (Phan Vu Tra My et al. , неопубликованная рукопись).

Пробиотические продукты часто используются для целей, отличных от тех, для которых они были первоначально коммерциализированы, а именно в качестве лекарств, а не продуктов питания.Использование пробиотиков вне медицинских учреждений также распространено во Вьетнаме. Бренды пробиотиков доступны недорого без рецепта, а пищевые продукты и молочные смеси часто содержат пробиотики. Как показали несколько исследований, демонстрирующих, что неправильная идентификация является основной причиной неправильной маркировки микробов, существует очевидная необходимость в более качественной оценке пробиотических продуктов, особенно в отношении несоответствий между этикетками и фактическим микробным содержанием [28,29].Поэтому мы рассмотрели возможность использования торговой марки пробиотика, которая зарегистрирована в качестве лекарственного средства Министерством здравоохранения Вьетнама и производится в соответствии с международными стандартами. Кроме того, мы намерены обеспечить согласованность исследуемого препарата, проводя оценку качества в несколько моментов времени на протяжении всего испытания.

В опубликованных исследованиях влияния пробиотиков на лечение острой водянистой диареи у детей сравнивали одну или несколько из следующих конечных точек: сокращение продолжительности диареи, частоту стула, продолжительность госпитализации, наличие вируса в фекалиях и признаки колонизации пробиотическими бактериями.Мы запишем все эти переменные в попытке провести максимально полное исследование. Кроме того, мы приняли во внимание недавно опубликованные рекомендации Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков для будущих клинических испытаний с использованием пробиотиков [30].

Дежурная медсестра будет измерять сокращение продолжительности диареи после начала лечения и влияние пробиотиков на общую продолжительность диареи с 12-часовыми интервалами. Поскольку медперсонал осматривает пациентов по крайней мере каждые 12 часов, целесообразно включать оценку исследования и сбор данных в эти моменты времени.Дети, участвовавшие в нашем предыдущем перекрестном исследовании в трех больницах Хошимина, были выписаны в среднем через 5 дней (диапазон от 1 до 22 дней). Трудно собрать достоверные данные о частоте суточного стула после выписки; поэтому мы решили анализировать частоту стула только в течение первых 3 дней госпитализации. Крайне важно провести лабораторное измерение влияния пробиотиков на диарею; поэтому мы дополнительно выбрали вирусную нагрузку норовируса и ротавируса в фекалиях в качестве вторичной конечной точки, поскольку эти микроорганизмы являются наиболее частой причиной острой водянистой диареи.Норовирусная и ротавирусная виремия были описаны ранее, а ротавирусная антигенемия была связана с ротавирусной виремией [31,32]. Мы также включили предварительный анализ нагрузки норовируса и ротавируса в крови участников с целью изучения наличия вируса и вирусной нагрузки у тех, у кого положительный результат теста на норовирус или ротавирус в стуле. Способность пробиотиков колонизировать кишечный тракт является одним из определений пробиотиков [33]. Сообщается, что колонизация пробиотиками происходит через несколько дней лечения и, как сообщается, носит временный характер и длится в течение неопределенного периода времени [34-37].Следовательно, мы включили еще одну вторичную конечную точку, исследующую колонизацию L. acidophilus в образцах фекалий культуральными и молекулярными методами до лечения, при выписке и последующем наблюдении.

На протяжении десятилетий сообщалось о положительном эффекте пробиотиков при ряде заболеваний. При острой диарее в исследованиях изучались различные микроорганизмы, из которых Bacillus spp., Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus thermophilus и Saccharomyces cerevisiae подтип boulardii , используемые отдельно или в комбинации, изучались чаще всего. Эти добавки использовались в различных дозировках и для различной продолжительности лечения. Большинство из них, по-видимому, оказывают положительное влияние на сокращение продолжительности диарейных инфекций. Недавно было опубликовано несколько руководств по использованию пробиотиков и пребиотиков, охватывающих различные заболевания, пробиотические микроорганизмы и рекомендуемые дозы на основе имеющихся данных [38-40].Тем не менее, остается неясным, какой пробиотик следует использовать для лечения острой водянистой диареи в наших условиях. Мы выбрали легкодоступную и широко используемую марку во Вьетнаме, но другие препараты могут давать другой эффект. Кроме того, мы не решили, какой должна быть соответствующая доза для этого показания у детей. Опубликовано лишь ограниченное количество исследований дозозависимых эффектов пробиотиков с предположением, что более высокие дозы сокращают продолжительность диареи [17,41,42].Метаанализ Van Niel et al. показал положительную линейную связь между дозировкой Lactobacillus и сокращением продолжительности диареи, когда были проанализированы результаты восьми исследований, сообщающих об уменьшении диареи в качестве результата, при сравнении лечения Lactobacillus с плацебо [43]. В этом испытании мы будем использовать только одну дозу пробиотика для сравнения с плацебо; следовательно, мы не сможем показать эффект доза-реакция.

Если результаты предлагаемого исследования продемонстрируют, что пробиотики влияют на первичную конечную точку продолжительности диарейного заболевания, они будут использованы для разработки более крупного исследования для изучения эффектов различных пробиотиков, а также потенциальных дозозависимых эффектов. Подробнее.Кроме того, мы будем исследовать потенциальное иммуномодулирующее действие пробиотика на острую водянистую инфекционную диарею путем измерения иммунных маркеров, таких как цитокины, антитела (например, иммуноглобулин А) и активность естественных клеток-киллеров [44,45]. Другие методы лечения также могут влиять на продолжительность диареи, такие как ОРС, цинк или противомикробные препараты, но они были лишь минимально исследованы в наших условиях. Записывая лечение участников во время госпитализации, мы сможем исследовать потенциальные ассоциации.Наконец, ограничивая нашу диагностику наиболее распространенными бактериальными и вирусными причинами диареи, мы не сможем исчерпывающе диагностировать этиологические агенты каждого эпизода диареи. Образцы стула будут храниться и будут анализироваться ретроспективно, если это необходимо для обнаружения дополнительных патогенов.

Мы стремимся прояснить некоторые оговорки, касающиеся пробиотической терапии для лечения острой водянистой диареи у госпитализированных детей во Вьетнаме. Сокращение продолжительности заболевания или тяжести этого распространенного заболевания окажет значительное влияние как на продолжительность пребывания в больнице, так и на общую стоимость госпитализации.Это снижение затрат было бы выгодно как для вьетнамской службы здравоохранения (которая субсидирует большую часть лечения детей в возрасте до 6 лет), так и для семей госпитализированных пациентов, которые жертвуют значительным количеством времени и денег, чтобы оставаться со своими больными. дети в больнице. Предоставление доказательств положительного, отрицательного или отсутствующего влияния перорального препарата L. acidophilus на острую водянистую диарею может привести к изменению клинической практики во Вьетнаме на рутинное назначение пробиотиков детям.Конечной целью этого изменения в клинической практике будет снижение бремени болезни у вьетнамских детей.

Статус исследования

Этот протокол исследования для предлагаемого рандомизированного контролируемого исследования еще не начал набор пациентов в ожидании решения местных этических комитетов.

Сокращения

КОЕ: колониеобразующая единица; CLSI: Институт клинических лабораторных стандартов; CRF: форма отчета о болезни; DSMB: Совет по мониторингу безопасности данных; Хошимин: Хошимин; ИЛ: интерлейкин; Минздрав: Министерство здравоохранения; ОРС: раствор для пероральной регидратации; РКИ: рандомизированное контролируемое исследование; ОТ-ПЦР: полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Вклад авторов

MK, SB и RvD разработали исследование и участвовали в его разработке и координации. MK и SB составили рукопись. MK, PTNT, HV, JIC, CT, MW, JF, HMT, NVVC, RvD и SB участвовали в разработке исследования и его представлении в Оксфордский комитет по этике тропических исследований и местные этические комитеты. MW и CT отвечали за расчет размера выборки и раздел анализа.PTNC, HMT, NVVC и HV участвовали в инициировании проекта. MK, SB, JIC и TTND участвовали в разработке плана микробиологического анализа. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Благодарности

Мы благодарим Phuong Nguyen Thi Dung и других членов отдела клинических испытаний OUCRU за их вклад в разработку и координацию исследования с точки зрения GCP. Мы благодарны Акционерной фармацевтической корпорации «Имэкспарма» за их готовность производить исследуемый препарат и плацебо, а также за финансовую поддержку, предоставленную Фондом Ли Ка Шинг, Фондом ОАК и Основным зарубежным фондом программы Wellcome Trust во Вьетнаме.

Финансирование

Оксфордский университет является спонсором исследования и имеет необходимую страховку для исследования. Это исследование поддерживается Фондом Ли Ка Шинга (Китайская Народная Республика), Фондом ОАК (США) и Фондом Велком (Великобритания). SB — стипендиат сэра Генри Дейла, поддерживаемый фондом Wellcome Trust и Королевским обществом Великобритании.

Ссылки

  • Всемирная организация здравоохранения. Диарейные заболевания (Информационный бюллетень № 330) Женева; Автор. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs330/en/index.HTML. [Google Scholar]
  • You D, Jones G, Wardlaw T. Отчет об уровнях и тенденциях детской смертности за 2011 год. Оценки, разработанные Межведомственной группой ООН по оценке детской смертности (35-е издание). Нью-Йорк: Детский фонд Организации Объединенных Наций; 2011. С. 1––24. http://www.childinfo.org/files/Child_Mortality_Report_2011.pdf. [Google Scholar]
  • Liu L, Johnson HL, Cousens S, Perin J, Scott S, Lawn JE, Rudan I, Campbell H, Cibulskis R, Li M, Mathers C, Black RE. Справочная группа по эпидемиологии детского здоровья ВОЗ и ЮНИСЕФ.Глобальные, региональные и национальные причины детской смертности: обновленный систематический анализ за 2010 г. с временными тенденциями с 2000 г. Lancet. 2012;379(9832):2151–2161. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60560-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dalby-Payne JR, Elliott EJ. Гастроэнтерит у детей. Клин Эвид (онлайн) 2011; 7: 1–64. номер:0314. [Google Scholar]
  • Всемирная организация здравоохранения. Лечение диареи: руководство для врачей и других старших медицинских работников. 4-й об. изд.Женева: Автор; 2005 г. http://whqlibdoc.who.int/publications/2005/

    93180.pdf. [Google Scholar]
  • Araya M, Morelli L, Reid G, Sanders M, Stanton C. Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций и Всемирная организация здравоохранения: Руководство по оценке пробиотиков в пищевых продуктах (отчет совместного Рабочая группа по составлению руководства по оценке пробиотиков в пищевых продуктах) Лондон, Онтарио, Канада; 2002. ftp://ftp.fao.org/es/esn/food/wgreport2.pdf. [Google Scholar]
  • Шаукат А., Левитт М.Д., Тейлор Б.С., Макдональд Р., Шамлиян Т.А., Кейн Р.Л., Уилт Т.Дж.Систематический обзор: эффективные стратегии лечения непереносимости лактозы. Энн Интерн Мед. 2010; 152:797–803. [PubMed] [Google Scholar]
  • McFarland LV. Метаанализ пробиотиков для профилактики диареи путешественников. Travel Med Infect Dis. 2007; 5: 97–105. doi: 10.1016/j.tmaid.2005.10.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, Wang Z, Miles JNV, Shanman R, Johnsen B, Shekelle PG. Пробиотики для профилактики и лечения антибиотикоассоциированной диареи: систематический обзор и метаанализ.ДЖАМА. 2012; 307:1959–1969. doi: 10.1001/jama.2012.3507. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, Sun X, Guyatt GH. Пробиотики для профилактики антибиотикоассоциированной диареи у детей. Кокрановская система базы данных, ред. 2011; 11:CD004827. [PubMed] [Google Scholar]
  • Francavilla R, Lionetti E, Castellaneta S, Ciruzzi F, Indrio F, Masciale A, Fontana C, La Rosa MM, Cavallo L, Francavilla A. Рандомизированное клиническое исследование: Lactobacillus reuteri DSM 17938 vs.плацебо у детей с острой диареей: двойное слепое исследование. Алимент Фармакол Тер. 2012; 36: 363–369. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05180.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Canani RB, Cirillo P, Terrin G, Cesarano L, Spagnuolo MI, De Vincenzo A, Albano F, Passariello A, De Marco G, Manguso F, Guarino A. Пробиотики для лечения острой диареи у детей: рандомизированное клиническое исследование пяти различных препаратов. БМЖ. 2007;335(7615):40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Розенфельдт В., Михаэльсен К.Ф., Якобсен М., Ларсен К.Н., Меллер П.Л., Педерсен П., Тведе М., Вейрехтер Х., Валериус Н.Х., Паеррегаард А.Влияние пробиотика штаммов Lactobacillus на детей раннего возраста, госпитализированных с острой диареей. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21:411–416. doi: 10.1097/00006454-200205000-00012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Guandalini S, Pensabene L, Zikri MA, Dias JA, Casali LG, Hoekstra H, Kolacek S, Massar K, Micetic-Turk D, Papadopoulou A, De Sousa JS, Sandhu B , Szajewska H, ​​Weizman Z. Lactobacillus GG, вводимые в растворе для пероральной регидратации детям с острой диареей: многоцентровое европейское исследование.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000;30:54–60. doi: 10.1097/00005176-200001000-00018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Шиманский Х., Пейч Дж., Явен М., Хмелярчик А., Струс М., Хечко П.Б. Лечение острой инфекционной диареи у младенцев и детей смесью из трех штаммов Lactobacillus rhamnosus : рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Алимент Фармакол Тер. 2006; 23: 247–253. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.02740.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Guarino A, Canani RB, Spagnuolo MI, Albano F, Di Benedetto L.Пероральная бактериальная терапия сокращает продолжительность симптомов и выделение вируса у детей с легкой диареей. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1997; 25: 516–519. doi: 10.1097/00005176-199711000-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Fang SB, Lee HC, Hu JJ, Hou SY, Liu HL, Fang HW. Дозозависимый эффект Lactobacillus rhamnosus на количественное снижение выделения ротавируса с фекалиями у детей. J Trop Педиатр. 2009; 55: 297–301. doi: 10.1093/tropej/fmp001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Sanders ME, Akkermans LMA, Haller D, Hammerman C, Heimbach J, Hörmannsperger G, Huys G, Levy DD, Lutgendorff F, Mack D, Phothirath P, Solano-Aguilar G, Вон Э.Оценка безопасности пробиотиков для человека. Кишечные микробы. 2010; 1:164–185. doi: 10.4161/gmic.1.3.12127. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dinleyici EC, Eren M, Ozen M, Yargic ZA, Vandenplas Y. Эффективность и безопасность Saccharomyces boulardii при острой инфекционной диарее. Мнение Эксперта Биол Тер. 2012;12:395–410. doi: 10.1517/14712598.2012.664129. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Пробиотики для лечения острой инфекционной диареи.Кокрановская система базы данных, ред. 2010; 11:CD003048. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Sanders ME, Heimbach JT, Pot B, Tancredi DJ, Lenoir-Wijnkoop I, Lähteenmäki-Uutela A, Gueimonde M, Bañares S. Обоснование заявлений о пользе для здоровья пробиотических и пребиотических продуктов . Кишечные микробы. 2011;2:127–133. doi: 10.4161/gmic.2.3.16174. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Rijkers GT, De Vos WM, Brummer RJ, Morelli L, Corthier G, Marteau P. Польза для здоровья и заявления о пользе пробиотиков для здоровья: соединение науки и маркетинга.Бр Дж Нутр. 2011;106:1291–1296. doi: 10.1017/S000711451100287X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ямада К., Сато-Мито Н., Нагата Дж., Умегаки К. Требования к доказательствам заявления о вреде для здоровья в Японии. Дж Нутр. 2008; 138:1192С–1198С. [PubMed] [Google Scholar]
  • Льюис С.Дж., Хитон К.В. Шкала формы стула как полезный ориентир для определения времени кишечного транзита. Scand J Гастроэнтерол. 1997; 32: 920–924. doi: 10.3109/0036552970

    03. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Dung TT, Phat VV, Nga TV, My PV, Duy PT, Campbell JI, Thuy CT, Hoang NV, Van Minh P, Le Phuc H, Tuyet PT, Vinh H, Kien DT, Huy Hle A, Vinh NT, Nga TT, Hau NT, Chinh NT, Thuong TC, Tuan HM, Simmons C, Farrar JJ, Baker S.Валидация и полезность количественной одноэтапной мультиплексной ОТ-ПЦР в реальном времени, нацеленной на ротавирус А и норовирус. Дж. Вироловые методы. 2013; 187:138–143. doi: 10.1016/j.jviromet.2012.09.021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) Тема ICH E 2 A. Управление данными о клинической безопасности: определения и стандарты для ускоренной отчетности (Примечание к руководству по управлению данными о клинической безопасности: Определения и стандарты ускоренной отчетности (Cpmp/Ich/377/95)) Лондон: Автор; 2006.http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002749.pdf. [Google Scholar]
  • Коллетт Д. Моделирование данных о выживании в медицинских исследованиях. 2. Бока-Ратон, Флорида: Chapman & Hall/CRC; 2003. с. 209. [Google Scholar]
  • Huys G, Vancanneyt M, D’Haene K, Vankerckhoven V, Goossens H, Swings J. Точность видовой идентичности коммерческих бактериальных культур, предназначенных для использования в качестве пробиотиков или пищевых продуктов. Рез микробиол. 2006; 157: 803–810. doi: 10.1016/j.резмик.2006.06.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Coeuret V, Gueguen M, Vernoux JP. Количество и штаммы лактобацилл в некоторых пробиотических продуктах. Int J Food Microbiol. 2004; 97: 147–156. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2004.04.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Shane AL, Cabana MD, Vidry S, Merenstein D, Hummelen R, Ellis CL, Heimbach JT, Hempel S, Lynch SV, Sanders ME, Tancredi DJ. Руководство по разработке, проведению, публикации и распространению результатов клинических исследований с использованием пробиотиков на людях.Кишечные микробы. 2010; 1: 243–253. doi: 10.4161/gmic.1.4.12707. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Таканаси С., Хашира С., Мацунага Т., Ёсида А., Сиота Т., Тунг П.Г., Кхамрин П., Окицу С., Мизугути М., Игараши Т., Усидзима Х. Выявление, генетическая характеристика и количественное определение РНК норовируса в сыворотке крови детей, больных гастроэнтеритом. Джей Клин Вирол. 2009; 44: 161–163. doi: 10.1016/j.jcv.2008.11.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Blutt SE, Matson DO, Crawford SE, Staat MA, Azimi P, Bennett BL, Piedra PA, Conner ME.Ротавирусная антигенемия у детей связана с виремией. ПЛОС Мед. 2007;4:e121. doi: 10.1371/journal.pmed.0040121. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Schrezenmeir J, De Vrese M. Пробиотики, пребиотики и синбиотики: приближаемся к определению. Am J Clin Nutr. 2001; 73 (2 Приложение): 361S–364S. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шиманский Х., Хмеларчик А., Струс М., Пейч Ю., Явен М., Кочан П., Хечко П.Б. Колонизация желудочно-кишечного тракта пробиотиком L.rhamnosus при острой диарее у детей. Копать печень Dis. 2006; 38 (Приложение 2): S274–S276. [PubMed] [Google Scholar]
  • Голдин Б.Р., Горбач С.Л., Сакселин М., Баракат С., Гуалтьери Л., Салминен С. Выживание видов Lactobacillus (штамм GG) в желудочно-кишечном тракте человека. Dig Dis Sci. 1992; 37: 121–128. doi: 10.1007/BF01308354. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Petschow BW, Figueroa R, Harris CL, Beck LB, Ziegler E, Goldin B. Влияние кормления детской смесью, содержащей Lactobacillus GG, на колонизацию кишечника: доза – исследование реакции у здоровых младенцев.Дж. Клин Гастроэнтерол. 2005; 39: 786–790. doi: 10.1097/01.mcg.0000177245.53753.86. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Saxelin M, Pessi T, Salminen S. Восстановление кала после перорального введения Lactobacillus штамм GG (ATCC 53103) в желатиновых капсулах здоровым добровольцам. Int J Food Microbiol. 1995; 25: 199–203. doi: 10.1016/0168-1605(94)00091-J. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Гарнер Ф., Хан А.Г., Гариш Дж., Элиаким Р., Гангл А., Томсон А., Крабшуис Дж., Лемэр Т., Кауфманн П., Де Паула Дж.А., Федорак Р., Шанахан Ф., Сандерс М.Э., Шаевска Х., Рамакришна Б.С., Каракан Т., Ким Н.Всемирная гастроэнтерологическая организация. Глобальные рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации: пробиотики и пребиотики, октябрь 2011 г. J Clin Gastroenterol. 2012; 46: 468–481. doi: 10.1097/MCG.0b013e3182549092. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Floch MH, Walker WA, Madsen K, Sanders ME, Macfarlane GT, Flint HJ, Dieleman LA, Ringel Y, Guandalini S, Kelly CP, Brandt LJ. Рекомендации по использованию пробиотиков – обновление 2011 г. Дж. Клин Гастроэнтерол. 2011; 45 (Прил.): S168–S171. [PubMed] [Google Scholar]
  • Аурели П., Капурсо Л., Кастеллацци А.М., Клеричи М., Джованнини М., Морелли Л., Поли А., Преглиаско Ф., Сальвини Ф., Зуккотти Г.В.Пробиотики и здоровье: обзор, основанный на фактических данных. Фармакол рез. 2011;63(5):366–376. doi: 10.1016/j.phrs.2011.02.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Шорникова А.В., Изолаури Е., Бурканова Л., Луковникова С., Весикари Т. Испытание в Республике Карелия пероральной регидратации и Lactobacillus GG для лечения острой диареи. Акта Педиатр. 1997;86(5):460–465. doi: 10.1111/j.1651-2227.1997.tb08913.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Басу С., Пол Д.К., Гангули С., Чаттерджи М., Чандра П.К.Эффективность высоких доз Lactobacillus rhamnosus GG при лечении острой водянистой диареи у индийских детей: рандомизированное контролируемое исследование. Дж. Клин Гастроэнтерол. 2009;43:208–213. doi: 10.1097/MCG.0b013e31815a5780. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Van Niel CW, Feudtner C, Garrison MM, Christakis DA. Lactobacillus терапия острой инфекционной диареи у детей: метаанализ. Педиатрия. 2002; 109: 678–684. doi: 10.1542/peds.109.4.678. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Gareau MG, Sherman PM, Walker WA.Пробиотики и кишечная микробиота при здоровье и заболеваниях кишечника. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2010;7:503–514. doi: 10.1038/nrgastro.2010.117. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Delcenserie V, Martel D, Lamoureux M, Amiot J, Boutin Y, Roy D. Иммуномодулирующие эффекты пробиотиков в кишечном тракте. Curr выпускает Mol Biol. 2008; 10:37–54. [Pubmed] [Google Scholar] [Google Scholar]

Протокол исследования для многоцентрированного, рандомизированного, плацебо-контролируемого пробное

, 1, 4 , 3 , 2 , 1 , 1, 5 , 1 , 1, 5 , 1 , 2 , 3, 5 , 1, 5 , 1, 5 и 1 , 5, 6

Marion-Eliëtte Kolader

1 Больница тропических болезней, Wellcome Trust Major Overseas Programme, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

4 Департамент Медицинская микробиология, Академический медицинский центр, Амстердам, Нидерланды. inh City, Vietnam

Corinne Thompson

1 The Hospital for Tropical Diseases, Wellcome Trust Major Overseas Programme, Oxford University Clinical Research Unit, Ho Chi Minh City, Vietnam

Marcel Wolbers

1 The Hospital for Tropical Болезни, Wellcome Trust Major Overseas Programme, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

Лаура Мерсон

1 Тропическая больница Болезни, Основная зарубежная программа Wellcome Trust, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

Джеймс I Кэмпбелл

1 Больница тропических болезней, Основная зарубежная программа Wellcome Trust, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хоши Minh City, Вьетнам

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфорд University, Oxford, UK

Tran Thi Ngoc Dung

1 The Hospital for Tropical Diseases, Wellcome Trust Major Overseas Programme, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

Ha Manh Tuan

2 Детская больница 2, Хошимин, Вьетнам

Нгуен Ван Винь Чау

3 Больница тропических болезней, Хошимин, Вьетнам

5 Кафедра клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

Jeremy Farrar

1 The Hospital for Tropical Diseases, Wellcome Trust Major Overseas Programme, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

H Rogier van Doorn

1 Больница тропических болезней, Программа Wellcome Trust Major Overseas, Оксфорд Университетский отдел клинических исследований, Хошимин, Вьетнам

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

Стивен Бейкер

1 Больница тропических болезней, Программа Wellcome Trust Major Overseas, Оксфорд Университетский отдел клинических исследований, Хошимин, Вьетнам

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

6 Лондонская школа гигиены и тропической медицины, Лондон, Великобритания

1 Больница тропических болезней, крупная зарубежная программа Wellcome Trust, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

2 Детская больница 2, Хошимин, Вьетнам

3 Больница тропических болезней, Хошимин, Вьетнам

4 Отделение медицинской микробиологии, Академический медицинский центр, Амстердам, Нет erlands

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

6 Лондонская школа гигиены и тропической медицины, Лондон, Великобритания

Автор, ответственный за переписку.

Поступила в редакцию 5 июля 2012 г.; Принято 27 декабря 2012 г.

Copyright © 2013 Kolader et al.; лицензиат BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована. Эта статья цитировалась другими статьями в PMC.

Abstract

История вопроса

Диарейные заболевания являются серьезной глобальной проблемой здравоохранения, особенно затрагивающей детей в возрасте до 5 лет.Помимо раствора для пероральной регидратации, в некоторых условиях детям с острой водянистой диареей также обычно назначают пробиотики. Результаты рандомизированных клинических испытаний (РКИ), в которых исследователи изучали влияние пробиотиков на симптомы диареи, в основном показали положительный эффект; тем не менее, общее качество данных ограничено. Во Вьетнаме пробиотики являются наиболее часто назначаемым средством лечения детей, госпитализированных с острой водянистой диареей, но для этого лечения в этом месте нет достаточных оснований.Мы разработали РКИ для проверки гипотезы о том, что пероральный препарат Lactobacillus acidophilus превосходит плацебо при лечении острой водянистой диареи у вьетнамских детей.

Методы

Это РКИ было разработано для изучения эффекта лечения острой водянистой диареи L. acidophilus (4 × 10 9 колониеобразующих единиц/день) в течение 5 дней в сравнении с плацебо у 300 детей в возрасте 9 лет. до 60 месяцев, госпитализированных во Вьетнаме.Клинические и лабораторные данные, а также образцы будут собираться при поступлении, ежедневно во время госпитализации, при выписке и при последующих визитах для подгруппы участников. Первичная конечная точка будет определяться как время от первой дозы исследуемого препарата до начала первого 24-часового периода без диареи по оценке дежурной медсестры. Вторичные конечные точки включают время до прекращения диареи, зафиксированное родителями или опекунами в почасовом контрольном списке, частоту стула в течение первых 3 дней, неэффективность лечения, вирусную нагрузку ротавируса и норовируса и нежелательные явления.

Обсуждение

Существующие данные об использовании пробиотиков при лечении острой водянистой диареи, по-видимому, благоприятствуют их использованию. Однако размер эффекта варьируется в зависимости от публикации. Описан ряд различных пробиотических организмов, доз, продолжительности лечения, исследуемых популяций, дизайна, условий и этиологии. В этом испытании мы изучим, полезны ли пробиотики в качестве адъювантного лечения детей с острой водянистой диареей во Вьетнаме, с целью руководства клинической практикой на основе улучшенных региональных данных.

пробная регистрация

Текущие контролируемые исследования ISRCTN88101063

ключевые слова:

ключевые слова: 0

ключевые слова 0 0 SPP. встречается у детей раннего возраста в развивающихся странах [1]. В 2010 г. умерло более 7 миллионов детей в возрасте до 5 лет, и 15% этих смертей были связаны с диареей [2,3].Как правило, эпизоды диареи проходят самостоятельно, и пациенты часто выздоравливают без установления этиологического диагноза. У тех, кому поставлен диагноз, ротавирус является наиболее часто идентифицируемым возбудителем, за которым следует множество других вирусных, паразитарных и бактериальных агентов [4]. Вьетнам — быстро развивающаяся страна в Юго-Восточной Азии, где расчетный уровень смертности составляет 23 случая на 1000 живорождений среди детей в возрасте до 5 лет [2]. Число смертей детей в этой ключевой возрастной группе во Вьетнаме в 2010 г. составило 34 940, 11% из которых были связаны с диарейными инфекциями [3].

Раствор для пероральной регидратации (ОРС), цинк и противомикробные препараты являются основными средствами лечения острой диареи у детей во Вьетнаме [5]. Однако во время поперечного исследования примерно 1500 детей, госпитализированных с диареей, мы обнаружили, что 11% пациентов с диареей получали пробиотики до госпитализации, а 71% детей прописывали пробиотики во время госпитализации (Phan Vu Tra My et al. , неопубликованная рукопись). Пробиотики представляют собой препараты бактерий и дрожжей, которые, как считается, оказывают благотворное влияние на здоровье при приеме в достаточном количестве [6].Пробиотики широко изучались на предмет их воздействия на профилактику и лечение множества состояний, включая лечение непереносимости лактозы, диареи путешественников, а также профилактику и лечение внутрибольничной диареи [7-10]. Сообщалось о снижении частоты симптомов диареи у взрослых и детей, получавших пробиотики, при острой диарее. Это прекращение симптомов диареи наблюдалось, в частности, у пациентов с ротавирусом, у пациентов, получавших лечение на ранних стадиях эпизода заболевания, и у пациентов, получавших Lactobacillus spp.[11-14] . Исследователи в предыдущих исследованиях оценивали влияние колонизации пробиотиками на ротавирус и обнаружили потенциальное снижение выделения ротавируса в когортах тайваньских, польских и итальянских детей [15-17]. Пробиотики хорошо переносятся; нежелательные явления (НЯ) встречаются редко и обычно возникают у пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями или у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию [18,19].

В Кокрановском обзоре действия пробиотиков при лечении острой водянистой диареи Allen et al. объединили данные 8014 участников 63 исследований [20]. Авторы отметили значительную неоднородность в дизайне исследования, определениях, инфекционных агентах, пробиотических организмах и дозировке. Несмотря на эти предостережения, метаанализ показал, что пробиотики эффективны в сокращении продолжительности диареи в среднем на 24,76 часа (95% доверительный интервал (ДИ) = 15,9–33,6 часа) по сравнению с пациентами, которые либо не получали пробиотики, либо дали плацебо. На основании этих же анализов было установлено, что пробиотическая терапия снижает частоту стула на второй день лечения в среднем на 0.8 стула (95% ДИ от 0,45 до 1,14), и это снизило риск развития персистирующей диареи на 59% (95% ДИ для соотношения рисков = 0,32 до 0,53). «Авторы рекомендовали планировать более масштабные и надежные испытания, уделяя особое внимание идентификации патогенов и включению стандартных определений и конечных точек для информирования клинических руководств.

В настоящее время нет международного нормативного соглашения по производству или клиническому применению пробиотиков, и существуют различные уровни научных данных, необходимых для обоснования пользы пробиотиков для здоровья [21-23].Эти доказательства зависят от продукта, конкретных эффектов заболевания, штамма и дозы. Кроме того, пробиотики могут быть классифицированы как пищевые добавки или лекарства, в зависимости от местного регулирующего органа. Это несоответствие привело к взаимозаменяемому и часто нестандартизированному терапевтическому использованию. Таким образом, испытания, включающие рекомендации Allen et al. [20] для изучения влияния пробиотиков на острую диарею имеют жизненно важное значение для увеличения доказательной базы для использования пробиотиков в качестве клинической терапии в аналогичных условиях.

Методы/дизайн

Цели исследования

Мы предполагаем, что L. acidophilus превосходит L. acidophilus при лечении детей, поступивших в больницу с острой водянистой диареей в Хошимине, Вьетнам. Мы проверим эту гипотезу, сравнив пероральную суточную дозу 4 × 10 9 колониеобразующих единиц (КОЕ) L. acidophilus с плацебо у детей, госпитализированных с острой диареей. Представленный здесь дизайн исследования направлен на изучение возможности пробиотической терапии L.acidophilus следует использовать в качестве подходящего и эффективного адъюванта к ОРС и цинку при лечении детей, госпитализированных с острой водянистой диареей. Используя эти данные, мы дополнительно стремимся информировать местную клиническую практику об использовании пробиотиков для лечения острой диареи путем улучшения качества клинических данных.

Дизайн исследования

Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование предназначено для оценки эффекта дополнительного пробиотика ( L.acidophilus ) терапия у детей, госпитализированных с острой водянистой диареей. Лабораторные конечные точки от поступления до выписки будут регистрироваться, а колонизация будет оцениваться во время амбулаторного последующего визита с первыми 50 субъектами, которые согласятся на длительное участие.

Право на участие

Чтобы иметь право на регистрацию, пациенты должны быть в возрасте от 9 до 60 месяцев и нуждаться в госпитализации по поводу острой, бескровной, неслизистой, водянистой диареи с историей менее 3 дней и письменном информированном согласии от потребуется родитель или опекун.Эта возрастная группа была выбрана, поскольку здоровые дети в возрасте до 9 месяцев имеют менее твердый стул, чем дети старшей возрастной категории, что затрудняет оценку прекращения симптомов диареи. Диарея в данном исследовании определяется в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): необычно жидкий или водянистый стул не менее трех раз в течение 24-часового периода [5]. В соответствии с Бристольской шкалой формы стула вид стула будет определяться как водянистый без твердого вещества (форма стула 7-го типа) [24].

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в исследовании: по крайней мере один эпизод диареи за месяц до госпитализации, пациенты, принимающие противорвотные или противодиарейные препараты во время поступления, пациенты, с известным синдромом короткой кишки, с сопутствующим хроническим воспалительным заболеванием желудочно-кишечного тракта, с иммунодефицитом или иммуносупрессией, с длительной стероидной терапией и с тяжелым обезвоживанием (в соответствии с определениями рекомендаций ВОЗ по лечению диареи). ) [5].

Включение пациентов и информированное согласие

Врач в каждом участвующем центре свяжется со всеми родителями или опекунами пациентов, которые соответствуют всем критериям включения и ни одному из критериев исключения после плановой госпитализации. Информированное согласие будет запрошено у родителей или опекунов (рисунок ). Если родители или опекуны не решаются включиться в исследование, им будет предоставлено время до 72 часов после начала заболевания, чтобы рассмотреть вопрос о включении в исследование, после чего пациент больше не будет соответствовать требованиям.

Исследуемый препарат и контроль качества

Исследуемый препарат (лиофилизированный L. acidophilus , изготовленный в соответствии с руководящими принципами надлежащего производственного процесса ВОЗ) будет приобретаться у Imexpharm Pharmaceutical Joint Stock Corporation (Као Лан, Вьетнам). Этот пробиотик зарегистрирован Министерством здравоохранения Вьетнама (МЗ) в качестве лекарственного средства. Лаборатории Отделения клинических исследований Оксфордского университета проведут внутренний контроль качества препарата перед началом исследования.Саше будет содержать 1 × 10 9 КОЕ L. acidophilus . Пакетики с плацебо будут содержать только вспомогательное вещество (мальтодекстрин). Производитель закроет содержимое пакетиков, и мастер-код будет раскрыт только фармацевту-исследователю.

Группы лечения и продолжительность лечения

Все пациенты будут получать стандартную медицинскую помощь в соответствии с национальными рекомендациями по лечению диарейных заболеваний у детей (МЗ Вьетнама, 2009 г.) с добавлением перорального цинка (20 мг в день) в течение 10 дней, согласно рекомендациям ВОЗ [5].Впоследствии все пациенты будут случайным образом распределены в одну из двух групп исследования в соотношении 1:1. Поскольку пробиотики широко используются без побочных эффектов, а научные публикации указывают на переменный положительный эффект, стандартная доза исследуемого препарата была увеличена, чтобы избежать недостаточной дозировки. Таким образом, одна группа участников получит двойную стандартную суточную дозу L. acidophilus (4 × 10 9 КОЕ), а другая группа участников получит плацебо. Режимы будут одинаковыми в обеих исследуемых группах: дозы каждые 12 часов в течение 5 дней.Для каждой дозы два пакетика исследуемого препарата растворяют в 10 мл воды и вводят участникам перорально их родители или опекуны. Если участника вырвет в течение 60 минут после приема препарата, будет введена дополнительная доза (до двух дополнительных доз за 4 часа). Дозирование и повторная дозировка будут зарегистрированы в форме истории болезни (CRF).

Если участникам требуются противодиарейные или противорвотные препараты, они будут классифицированы как неэффективные в лечении и проанализированы соответствующим образом.Назначение любого дополнительного лечения, включая противомикробные препараты, будет зарегистрировано в ИРК.

Если лечение прекращено из-за НЯ, лечащий врач запишет это и будет наблюдать за пациентом до тех пор, пока НЯ не разрешится или не стабилизируется. Участники, прекратившие прием исследуемого препарата из-за НЯ, продолжат наблюдение в соответствии с протоколом. Врачи выпишут участников после завершения 5-дневного курса лечения или через 24 часа после полного исчезновения симптомов, в зависимости от того, что наступит раньше.Если участников выписывают до завершения 5-дневного курса лечения, родителей или опекунов попросят завершить введение всех 10 доз. Будет запланирован последующий визит на 12-й день с родителями или опекунами участников после выписки.

Рандомизация и ослепление

Фармацевт-исследователь создаст компьютерную рандомизацию блоков с блоками разного размера и стратификацией по участвующим центрам. Пакетики с пробиотиком и плацебо будут приготовлены в пакетах для 5-дневного лечения плюс дозы рвотных масс, как описано ниже.Они будут заранее промаркированы и сохранены в безопасном месте. Номера участников, соответствующие упаковке саше, будут присвоены каждому зарегистрированному пациенту в строгой числовой последовательности. Лечебные пакеты будут выдаваться в соответствии с номером участника после включения пациента в исследование. Будет вестись хронологический журнал всех зарегистрированных пациентов, и следующий доступный последовательный код исследования будет назначаться пациентам по мере их регистрации.

Сбор данных

Данные будут записаны в ИРК для конкретного исследования, и образцы будут взяты у каждого участника, как указано в Таблице .Вкратце, после регистрации исследовательский персонал проведет оценку, заполнит соответствующие разделы ИРК и соберет лабораторные образцы в соответствии с протоколом. Затем будет назначено исследуемое лекарство. Во время госпитализации будут проводиться ежедневные оценки участников, а исследовательский персонал будет ежедневно собирать образцы фекалий или ректальные мазки. Как только лечащий врач сочтет, что госпитализация больше не требуется, будет организована выписка, а также последующий визит. При выписке и последующем наблюдении будут проведены оценки и собраны образцы фекалий.

Таблица 1

Клиниково-лабораторные данные Коллекция данных

0 Daily Дополнительные 9024






Оценка обезвоживания




Оценка диареи



коллекция

данных




фекальные пробы


✓*
✓*
Faecal или Rectial Swab



✓ *
✓ *
Образец крови (3 мл) (биохимия / гематология и вирусная полимеразная цепная реакция)  

Обращение с образцами и их хранение

Образцы будут помечены кодом исследования пациента, присвоенным при регистрации.Образцы будут использованы для целей данного исследования, как указано в протоколе, а затем сохранены для использования в будущем. Согласие будет получено от родителей или опекунов участников на хранение образцов и/или отправку определенных образцов в сотрудничающие учреждения для исследований, которые не могут быть выполнены на месте.

Лабораторные методы

Во время исследования все собранные образцы будут маркированы, как указано в протоколе, храниться при 4°C и доставлены в лабораторию Отделения клинических исследований Оксфордского университета в течение 24 часов.При поступлении в образцы крови будут проводиться обычные гематологические и биохимические анализы для оценки тяжести обезвоживания и заболевания.

Бактериология

Образцы фекалий будут культивироваться на кровяном агаре, агаре МакКонки, ксилозо-лизин-дезоксихолатном агаре, селективной среде Campylobacter и селенит-цистиновом бульоне (Oxoid Microbiology Products; Thermo Scientific, Basingstoke, UK) для обнаружения Salmonella s ), Shigella spp. и Campylobacter spp.При подозрении на наличие болезнетворных бактерий их изоляцию проводят на питательном агаре (Oxoid Microbiology Products) с последующей идентификацией с помощью стандартных биохимических реакций и API 20 E (bioMérieux, Marcy l’Etoile, Франция). Тестирование чувствительности к противомикробным препаратам будет проводиться для всех патогенных бактерий на агаре Мюллера-Хинтона методом дисковой диффузии для ампициллина (10 мкг), амоксициллина/клавулановой кислоты (20/10 мкг), цефтриаксона (30 мкг), цефтазидима (30 мкг), ципрофлоксацина ( 5 мкг), налидиксовая кислота (30 мкг), офлоксацин (5 мкг), гентамицин (10 мкг), хлорамфеникол (30 мкг) и триметоприм/сульфаметоксазол (23.75/1,25 мкг; Oxoid продукты микробиологии). Эритромицин (15 мкг) и клиндамицин (2 мкг) будут добавлены для Campylobacter spp. Диаметры зон будут интерпретироваться в соответствии с клиническими контрольными точками Института клинических лабораторных стандартов (CLSI). Результаты посева и результаты определения чувствительности к противомикробным препаратам будут сообщены лечащим врачам.

Вирусология

Норовирусная и ротавирусная полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой в режиме реального времени (ОТ-ПЦР) будет проводиться на общей нуклеиновой кислоте, выделенной из образцов крови и фекалий, собранных при поступлении, с использованием ранее опубликованного метода [25].Результаты будут сообщены лечащему врачу и раскрыты родителям или опекунам участников. Аликвоты образцов фекалий, собранные при выписке и во время последующих посещений, будут храниться в виде 10% об./об. суспензий в фосфатно-солевом буфере при температуре -80°C. Фекальные или ректальные мазки, собранные во время госпитализации, будут храниться при температуре -80°C в вирусной транспортной среде. ОТ-ПЦР в режиме реального времени на норовирус и ротавирус будет проводиться партиями ретроспективно. Поскольку это исследование носит ознакомительный характер, результаты будут проанализированы для пациентов с положительным результатом на норовирус и/или ротавирус только при поступлении.

Первичная конечная точка

Первичная конечная точка — это время от приема первой дозы исследуемого препарата до начала первого 24-часового периода без диареи по оценке дежурной медсестры.

Вторичные конечные точки

Ниже приведены вторичные конечные точки:

1. Время от приема первой дозы исследуемого препарата до начала первого 24-часового периода без диареи, зафиксированное родителями или опекунами в почасовом контрольном списке , который будет собираться дежурными медсестрами каждые 12 часов.

2. Неэффективность лечения, определяемая как возникновение (а) отсутствия разрешения диареи после 5 дней лечения, (б) тяжелых симптомов, при которых лечение прекращают, таких как развитие тяжелой дегидратации, почечной недостаточности (септической) шок, респираторный дистресс или другие синдромы, связанные с диарейными заболеваниями как осложнения (например, пневмония) [5]; и (в) дополнительное противорвотное (домперидон) или противодиарейное (силикат алюминия или рацекадотрил) лечение.

3. Частота стула в течение первых 3 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.

4. Нагрузка в копиях на миллилитр вирусной транспортной среды норовируса и ротавируса, измеренная с помощью ОТ-ПЦР, оцениваемая ежедневно с момента поступления до выписки и при последующем наблюдении.

5. Продолжительность госпитализации, определяемая как количество дней от госпитализации до выписки.

6. Степень кишечной колонизации L. acidophilus , оцененная анализом образцов фекалий или ректальных мазков, собранных при поступлении, при выписке и при амбулаторном наблюдении для первых 50 участников, согласившихся участвовать.

7. Количество и тяжесть НЯ.

Сообщение о серьезных нежелательных явлениях

Все НЯ и серьезные нежелательные явления (СНЯ) будут регистрироваться в ИРК участника. Если у участника возникает СНЯ, определенное в соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для использования человеком по управлению данными о клинической безопасности, лечащий врач информирует об этом главного исследователя и заполняет конкретную ИРК [26].Обо всех SAE будет сообщено как можно скорее Совету по мониторингу безопасности данных (DSMB), справочным комитетам по этике исследований и Комитету по этике больницы, в которую госпитализирован участник.

Размер выборки и статистические соображения

Данные, полученные из трех больниц в Хошимине, показывают, что средняя продолжительность госпитализации в нашей целевой популяции составляет 5 дней (межквартильный размах = от 3 до 6 дней; среднее значение и стандартное отклонение [SD] лог 10 продолжительность = 0.61 и 0,27 соответственно) и приблизительно нормальное распределение логарифмически преобразованных данных. Поскольку у нас есть ограниченные ранее существовавшие данные об общей продолжительности диарейного заболевания (до госпитализации и госпитализации) и поскольку детей обычно выписывают во время разрешения диареи, мы использовали вариабельность продолжительности госпитализации в качестве основы для расчета размера нашей выборки. с использованием программного обеспечения R версии 2.15.1. Это исследование предназначено для проверки гипотезы о том, что пробиотическая терапия превосходит плацебо при лечении острой водянистой диареи.Он способен обнаруживать 20-процентное сокращение продолжительности острой водянистой диареи (что соответствует абсолютной величине эффекта примерно в 24 часа) при удвоении стандартной дозы пробиотиков по сравнению с плацебо. Для мощности 80% с двусторонним уровнем значимости 5% требуется в общей сложности 123 участника на исследовательскую группу. Чтобы учесть возможные несоответствия наших предположений и некоторые потери для последующего наблюдения, размер выборки был увеличен на 22%. Таким образом, общий размер выборки составит 300 участников (по 150 в каждой группе).

Анализ и отчетность

Все рандомизированные пациенты будут включены в анализ в соответствии с принципом намерения лечить. Сравнение первичной конечной точки будет выполняться для популяции согласно протоколу, которая исключает участников, которые были рандомизированы по ошибке (в нарушение критериев включения и исключения), и тех, кто выбыл или был потерян для последующего наблюдения до достижения первичного конечная точка.

Первичная конечная точка будет сравниваться между группами исследования на основе модели логарифмически нормальной ускоренной регрессии времени отказа, которая моделирует логарифмически преобразованный результат как линейно зависящий от ковариат плюс нормально распределенный член ошибки для необъяснимой вариации [27].Он обобщает стандартную модель линейной регрессии логарифмически преобразованного исхода на цензурированные справа или интервальные данные исходов, которые необходимы для анализа нашей основной конечной точки. Если родители или опекуны не могут указать точное время прекращения диареи, то вместо этого будет использоваться оценка дежурной медсестрой, которая осматривает ребенка каждые 12 часов (рассматривается как цензурированный интервал).

Дети, исключенные или выбывшие из-под наблюдения до прекращения диареи, будут считаться исключенными в день исключения или выбытия.Первичный анализ не будет корректировать какие-либо ковариаты, но на втором этапе мы дополнительно изучим влияние следующих ковариат на продолжительность диареи: продолжительность диареи до включения в исследование, предшествующее лечение антибиотиками и предшествующее лечение пробиотиками, возраст и диагностированный возбудитель с помощью посева или ПЦР. Аналогичным образом, однородность лечебного эффекта будет оцениваться в соответствии с определенными ими подгруппами. Вторичная конечная точка времени от приема первой дозы исследуемого препарата до начала первого 24-часового периода без диареи, оцениваемая родителями или опекунами, будет анализироваться таким же образом, как и первичная конечная точка.Другие вторичные конечные точки будут сравниваться между группами лечения на основе логистической регрессии для двоичных данных, регрессии Пуассона для данных подсчета, линейной регрессии для непрерывных данных и логарифмически нормальной модели ускоренного времени отказа для данных времени до события. Сравнение результатов вирусной нагрузки для норовируса и ротавируса, обнаруженных с помощью ОТ-ПЦР, будет скорректировано с учетом исходной вирусной нагрузки участника для увеличения мощности.

Результаты этого исследования будут опубликованы в одной или нескольких рецензируемых публикациях.

Этическое одобрение

Протокол был рассмотрен и одобрен Оксфордским комитетом по этике тропических исследований в Соединенном Королевстве и будет представлен на рассмотрение этическим комитетам участвующих больниц во Вьетнаме.

Обсуждение

Диарея у детей раннего возраста остается распространенным явлением в странах с низким и средним уровнем дохода, таких как Вьетнам. Основная терапия диареи состоит из ОРС и цинка, которые часто дополняют противомикробными препаратами в тяжелых случаях с подозрением на бактериальную этиологию.Наша недавняя работа подтвердила выводы, касающиеся этиологии диареи, и общепринятую клиническую практику лечения детей, госпитализированных с острой водянистой диареей в Хошимине. Мы обнаружили, что более 60% случаев диареи у детей были вызваны ротавирусом, норовирусом или их смешанной инфекцией (Phan Vu Tra My et al. , неопубликованная рукопись).

Пробиотические продукты часто используются для целей, отличных от тех, для которых они были первоначально коммерциализированы, а именно в качестве лекарств, а не продуктов питания.Использование пробиотиков вне медицинских учреждений также распространено во Вьетнаме. Бренды пробиотиков доступны недорого без рецепта, а пищевые продукты и молочные смеси часто содержат пробиотики. Как показали несколько исследований, демонстрирующих, что неправильная идентификация является основной причиной неправильной маркировки микробов, существует очевидная необходимость в более качественной оценке пробиотических продуктов, особенно в отношении несоответствий между этикетками и фактическим микробным содержанием [28,29].Поэтому мы рассмотрели возможность использования торговой марки пробиотика, которая зарегистрирована в качестве лекарственного средства Министерством здравоохранения Вьетнама и производится в соответствии с международными стандартами. Кроме того, мы намерены обеспечить согласованность исследуемого препарата, проводя оценку качества в несколько моментов времени на протяжении всего испытания.

В опубликованных исследованиях влияния пробиотиков на лечение острой водянистой диареи у детей сравнивали одну или несколько из следующих конечных точек: сокращение продолжительности диареи, частоту стула, продолжительность госпитализации, наличие вируса в фекалиях и признаки колонизации пробиотическими бактериями.Мы запишем все эти переменные в попытке провести максимально полное исследование. Кроме того, мы приняли во внимание недавно опубликованные рекомендации Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков для будущих клинических испытаний с использованием пробиотиков [30].

Дежурная медсестра будет измерять сокращение продолжительности диареи после начала лечения и влияние пробиотиков на общую продолжительность диареи с 12-часовыми интервалами. Поскольку медперсонал осматривает пациентов по крайней мере каждые 12 часов, целесообразно включать оценку исследования и сбор данных в эти моменты времени.Дети, участвовавшие в нашем предыдущем перекрестном исследовании в трех больницах Хошимина, были выписаны в среднем через 5 дней (диапазон от 1 до 22 дней). Трудно собрать достоверные данные о частоте суточного стула после выписки; поэтому мы решили анализировать частоту стула только в течение первых 3 дней госпитализации. Крайне важно провести лабораторное измерение влияния пробиотиков на диарею; поэтому мы дополнительно выбрали вирусную нагрузку норовируса и ротавируса в фекалиях в качестве вторичной конечной точки, поскольку эти микроорганизмы являются наиболее частой причиной острой водянистой диареи.Норовирусная и ротавирусная виремия были описаны ранее, а ротавирусная антигенемия была связана с ротавирусной виремией [31,32]. Мы также включили предварительный анализ нагрузки норовируса и ротавируса в крови участников с целью изучения наличия вируса и вирусной нагрузки у тех, у кого положительный результат теста на норовирус или ротавирус в стуле. Способность пробиотиков колонизировать кишечный тракт является одним из определений пробиотиков [33]. Сообщается, что колонизация пробиотиками происходит через несколько дней лечения и, как сообщается, носит временный характер и длится в течение неопределенного периода времени [34-37].Следовательно, мы включили еще одну вторичную конечную точку, исследующую колонизацию L. acidophilus в образцах фекалий культуральными и молекулярными методами до лечения, при выписке и последующем наблюдении.

На протяжении десятилетий сообщалось о положительном эффекте пробиотиков при ряде заболеваний. При острой диарее в исследованиях изучались различные микроорганизмы, из которых Bacillus spp., Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus thermophilus и Saccharomyces cerevisiae подтип boulardii , используемые отдельно или в комбинации, изучались чаще всего. Эти добавки использовались в различных дозировках и для различной продолжительности лечения. Большинство из них, по-видимому, оказывают положительное влияние на сокращение продолжительности диарейных инфекций. Недавно было опубликовано несколько руководств по использованию пробиотиков и пребиотиков, охватывающих различные заболевания, пробиотические микроорганизмы и рекомендуемые дозы на основе имеющихся данных [38-40].Тем не менее, остается неясным, какой пробиотик следует использовать для лечения острой водянистой диареи в наших условиях. Мы выбрали легкодоступную и широко используемую марку во Вьетнаме, но другие препараты могут давать другой эффект. Кроме того, мы не решили, какой должна быть соответствующая доза для этого показания у детей. Опубликовано лишь ограниченное количество исследований дозозависимых эффектов пробиотиков с предположением, что более высокие дозы сокращают продолжительность диареи [17,41,42].Метаанализ Van Niel et al. показал положительную линейную связь между дозировкой Lactobacillus и сокращением продолжительности диареи, когда были проанализированы результаты восьми исследований, сообщающих об уменьшении диареи в качестве результата, при сравнении лечения Lactobacillus с плацебо [43]. В этом испытании мы будем использовать только одну дозу пробиотика для сравнения с плацебо; следовательно, мы не сможем показать эффект доза-реакция.

Если результаты предлагаемого исследования продемонстрируют, что пробиотики влияют на первичную конечную точку продолжительности диарейного заболевания, они будут использованы для разработки более крупного исследования для изучения эффектов различных пробиотиков, а также потенциальных дозозависимых эффектов. Подробнее.Кроме того, мы будем исследовать потенциальное иммуномодулирующее действие пробиотика на острую водянистую инфекционную диарею путем измерения иммунных маркеров, таких как цитокины, антитела (например, иммуноглобулин А) и активность естественных клеток-киллеров [44,45]. Другие методы лечения также могут влиять на продолжительность диареи, такие как ОРС, цинк или противомикробные препараты, но они были лишь минимально исследованы в наших условиях. Записывая лечение участников во время госпитализации, мы сможем исследовать потенциальные ассоциации.Наконец, ограничивая нашу диагностику наиболее распространенными бактериальными и вирусными причинами диареи, мы не сможем исчерпывающе диагностировать этиологические агенты каждого эпизода диареи. Образцы стула будут храниться и будут анализироваться ретроспективно, если это необходимо для обнаружения дополнительных патогенов.

Мы стремимся прояснить некоторые оговорки, касающиеся пробиотической терапии для лечения острой водянистой диареи у госпитализированных детей во Вьетнаме. Сокращение продолжительности заболевания или тяжести этого распространенного заболевания окажет значительное влияние как на продолжительность пребывания в больнице, так и на общую стоимость госпитализации.Это снижение затрат было бы выгодно как для вьетнамской службы здравоохранения (которая субсидирует большую часть лечения детей в возрасте до 6 лет), так и для семей госпитализированных пациентов, которые жертвуют значительным количеством времени и денег, чтобы оставаться со своими больными. дети в больнице. Предоставление доказательств положительного, отрицательного или отсутствующего влияния перорального препарата L. acidophilus на острую водянистую диарею может привести к изменению клинической практики во Вьетнаме на рутинное назначение пробиотиков детям.Конечной целью этого изменения в клинической практике будет снижение бремени болезни у вьетнамских детей.

Статус исследования

Этот протокол исследования для предлагаемого рандомизированного контролируемого исследования еще не начал набор пациентов в ожидании решения местных этических комитетов.

Сокращения

КОЕ: колониеобразующая единица; CLSI: Институт клинических лабораторных стандартов; CRF: форма отчета о болезни; DSMB: Совет по мониторингу безопасности данных; Хошимин: Хошимин; ИЛ: интерлейкин; Минздрав: Министерство здравоохранения; ОРС: раствор для пероральной регидратации; РКИ: рандомизированное контролируемое исследование; ОТ-ПЦР: полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Вклад авторов

MK, SB и RvD разработали исследование и участвовали в его разработке и координации. MK и SB составили рукопись. MK, PTNT, HV, JIC, CT, MW, JF, HMT, NVVC, RvD и SB участвовали в разработке исследования и его представлении в Оксфордский комитет по этике тропических исследований и местные этические комитеты. MW и CT отвечали за расчет размера выборки и раздел анализа.PTNC, HMT, NVVC и HV участвовали в инициировании проекта. MK, SB, JIC и TTND участвовали в разработке плана микробиологического анализа. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Благодарности

Мы благодарим Phuong Nguyen Thi Dung и других членов отдела клинических испытаний OUCRU за их вклад в разработку и координацию исследования с точки зрения GCP. Мы благодарны Акционерной фармацевтической корпорации «Имэкспарма» за их готовность производить исследуемый препарат и плацебо, а также за финансовую поддержку, предоставленную Фондом Ли Ка Шинг, Фондом ОАК и Основным зарубежным фондом программы Wellcome Trust во Вьетнаме.

Финансирование

Оксфордский университет является спонсором исследования и имеет необходимую страховку для исследования. Это исследование поддерживается Фондом Ли Ка Шинга (Китайская Народная Республика), Фондом ОАК (США) и Фондом Велком (Великобритания). SB — стипендиат сэра Генри Дейла, поддерживаемый фондом Wellcome Trust и Королевским обществом Великобритании.

Ссылки

  • Всемирная организация здравоохранения. Диарейные заболевания (Информационный бюллетень № 330) Женева; Автор. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs330/en/index.HTML. [Google Scholar]
  • You D, Jones G, Wardlaw T. Отчет об уровнях и тенденциях детской смертности за 2011 год. Оценки, разработанные Межведомственной группой ООН по оценке детской смертности (35-е издание). Нью-Йорк: Детский фонд Организации Объединенных Наций; 2011. С. 1––24. http://www.childinfo.org/files/Child_Mortality_Report_2011.pdf. [Google Scholar]
  • Liu L, Johnson HL, Cousens S, Perin J, Scott S, Lawn JE, Rudan I, Campbell H, Cibulskis R, Li M, Mathers C, Black RE. Справочная группа по эпидемиологии детского здоровья ВОЗ и ЮНИСЕФ.Глобальные, региональные и национальные причины детской смертности: обновленный систематический анализ за 2010 г. с временными тенденциями с 2000 г. Lancet. 2012;379(9832):2151–2161. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60560-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dalby-Payne JR, Elliott EJ. Гастроэнтерит у детей. Клин Эвид (онлайн) 2011; 7: 1–64. номер:0314. [Google Scholar]
  • Всемирная организация здравоохранения. Лечение диареи: руководство для врачей и других старших медицинских работников. 4-й об. изд.Женева: Автор; 2005 г. http://whqlibdoc.who.int/publications/2005/

    93180.pdf. [Google Scholar]
  • Araya M, Morelli L, Reid G, Sanders M, Stanton C. Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций и Всемирная организация здравоохранения: Руководство по оценке пробиотиков в пищевых продуктах (отчет совместного Рабочая группа по составлению руководства по оценке пробиотиков в пищевых продуктах) Лондон, Онтарио, Канада; 2002. ftp://ftp.fao.org/es/esn/food/wgreport2.pdf. [Google Scholar]
  • Шаукат А., Левитт М.Д., Тейлор Б.С., Макдональд Р., Шамлиян Т.А., Кейн Р.Л., Уилт Т.Дж.Систематический обзор: эффективные стратегии лечения непереносимости лактозы. Энн Интерн Мед. 2010; 152:797–803. [PubMed] [Google Scholar]
  • McFarland LV. Метаанализ пробиотиков для профилактики диареи путешественников. Travel Med Infect Dis. 2007; 5: 97–105. doi: 10.1016/j.tmaid.2005.10.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, Wang Z, Miles JNV, Shanman R, Johnsen B, Shekelle PG. Пробиотики для профилактики и лечения антибиотикоассоциированной диареи: систематический обзор и метаанализ.ДЖАМА. 2012; 307:1959–1969. doi: 10.1001/jama.2012.3507. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, Sun X, Guyatt GH. Пробиотики для профилактики антибиотикоассоциированной диареи у детей. Кокрановская система базы данных, ред. 2011; 11:CD004827. [PubMed] [Google Scholar]
  • Francavilla R, Lionetti E, Castellaneta S, Ciruzzi F, Indrio F, Masciale A, Fontana C, La Rosa MM, Cavallo L, Francavilla A. Рандомизированное клиническое исследование: Lactobacillus reuteri DSM 17938 vs.плацебо у детей с острой диареей: двойное слепое исследование. Алимент Фармакол Тер. 2012; 36: 363–369. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05180.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Canani RB, Cirillo P, Terrin G, Cesarano L, Spagnuolo MI, De Vincenzo A, Albano F, Passariello A, De Marco G, Manguso F, Guarino A. Пробиотики для лечения острой диареи у детей: рандомизированное клиническое исследование пяти различных препаратов. БМЖ. 2007;335(7615):40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Розенфельдт В., Михаэльсен К.Ф., Якобсен М., Ларсен К.Н., Меллер П.Л., Педерсен П., Тведе М., Вейрехтер Х., Валериус Н.Х., Паеррегаард А.Влияние пробиотика штаммов Lactobacillus на детей раннего возраста, госпитализированных с острой диареей. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21:411–416. doi: 10.1097/00006454-200205000-00012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Guandalini S, Pensabene L, Zikri MA, Dias JA, Casali LG, Hoekstra H, Kolacek S, Massar K, Micetic-Turk D, Papadopoulou A, De Sousa JS, Sandhu B , Szajewska H, ​​Weizman Z. Lactobacillus GG, вводимые в растворе для пероральной регидратации детям с острой диареей: многоцентровое европейское исследование.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000;30:54–60. doi: 10.1097/00005176-200001000-00018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Шиманский Х., Пейч Дж., Явен М., Хмелярчик А., Струс М., Хечко П.Б. Лечение острой инфекционной диареи у младенцев и детей смесью из трех штаммов Lactobacillus rhamnosus : рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Алимент Фармакол Тер. 2006; 23: 247–253. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.02740.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Guarino A, Canani RB, Spagnuolo MI, Albano F, Di Benedetto L.Пероральная бактериальная терапия сокращает продолжительность симптомов и выделение вируса у детей с легкой диареей. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1997; 25: 516–519. doi: 10.1097/00005176-199711000-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Fang SB, Lee HC, Hu JJ, Hou SY, Liu HL, Fang HW. Дозозависимый эффект Lactobacillus rhamnosus на количественное снижение выделения ротавируса с фекалиями у детей. J Trop Педиатр. 2009; 55: 297–301. doi: 10.1093/tropej/fmp001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Sanders ME, Akkermans LMA, Haller D, Hammerman C, Heimbach J, Hörmannsperger G, Huys G, Levy DD, Lutgendorff F, Mack D, Phothirath P, Solano-Aguilar G, Вон Э.Оценка безопасности пробиотиков для человека. Кишечные микробы. 2010; 1:164–185. doi: 10.4161/gmic.1.3.12127. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dinleyici EC, Eren M, Ozen M, Yargic ZA, Vandenplas Y. Эффективность и безопасность Saccharomyces boulardii при острой инфекционной диарее. Мнение Эксперта Биол Тер. 2012;12:395–410. doi: 10.1517/14712598.2012.664129. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Пробиотики для лечения острой инфекционной диареи.Кокрановская система базы данных, ред. 2010; 11:CD003048. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Sanders ME, Heimbach JT, Pot B, Tancredi DJ, Lenoir-Wijnkoop I, Lähteenmäki-Uutela A, Gueimonde M, Bañares S. Обоснование заявлений о пользе для здоровья пробиотических и пребиотических продуктов . Кишечные микробы. 2011;2:127–133. doi: 10.4161/gmic.2.3.16174. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Rijkers GT, De Vos WM, Brummer RJ, Morelli L, Corthier G, Marteau P. Польза для здоровья и заявления о пользе пробиотиков для здоровья: соединение науки и маркетинга.Бр Дж Нутр. 2011;106:1291–1296. doi: 10.1017/S000711451100287X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ямада К., Сато-Мито Н., Нагата Дж., Умегаки К. Требования к доказательствам заявления о вреде для здоровья в Японии. Дж Нутр. 2008; 138:1192С–1198С. [PubMed] [Google Scholar]
  • Льюис С.Дж., Хитон К.В. Шкала формы стула как полезный ориентир для определения времени кишечного транзита. Scand J Гастроэнтерол. 1997; 32: 920–924. doi: 10.3109/0036552970

    03. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Dung TT, Phat VV, Nga TV, My PV, Duy PT, Campbell JI, Thuy CT, Hoang NV, Van Minh P, Le Phuc H, Tuyet PT, Vinh H, Kien DT, Huy Hle A, Vinh NT, Nga TT, Hau NT, Chinh NT, Thuong TC, Tuan HM, Simmons C, Farrar JJ, Baker S.Валидация и полезность количественной одноэтапной мультиплексной ОТ-ПЦР в реальном времени, нацеленной на ротавирус А и норовирус. Дж. Вироловые методы. 2013; 187:138–143. doi: 10.1016/j.jviromet.2012.09.021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) Тема ICH E 2 A. Управление данными о клинической безопасности: определения и стандарты для ускоренной отчетности (Примечание к руководству по управлению данными о клинической безопасности: Определения и стандарты ускоренной отчетности (Cpmp/Ich/377/95)) Лондон: Автор; 2006.http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002749.pdf. [Google Scholar]
  • Коллетт Д. Моделирование данных о выживании в медицинских исследованиях. 2. Бока-Ратон, Флорида: Chapman & Hall/CRC; 2003. с. 209. [Google Scholar]
  • Huys G, Vancanneyt M, D’Haene K, Vankerckhoven V, Goossens H, Swings J. Точность видовой идентичности коммерческих бактериальных культур, предназначенных для использования в качестве пробиотиков или пищевых продуктов. Рез микробиол. 2006; 157: 803–810. doi: 10.1016/j.резмик.2006.06.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Coeuret V, Gueguen M, Vernoux JP. Количество и штаммы лактобацилл в некоторых пробиотических продуктах. Int J Food Microbiol. 2004; 97: 147–156. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2004.04.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Shane AL, Cabana MD, Vidry S, Merenstein D, Hummelen R, Ellis CL, Heimbach JT, Hempel S, Lynch SV, Sanders ME, Tancredi DJ. Руководство по разработке, проведению, публикации и распространению результатов клинических исследований с использованием пробиотиков на людях.Кишечные микробы. 2010; 1: 243–253. doi: 10.4161/gmic.1.4.12707. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Таканаси С., Хашира С., Мацунага Т., Ёсида А., Сиота Т., Тунг П.Г., Кхамрин П., Окицу С., Мизугути М., Игараши Т., Усидзима Х. Выявление, генетическая характеристика и количественное определение РНК норовируса в сыворотке крови детей, больных гастроэнтеритом. Джей Клин Вирол. 2009; 44: 161–163. doi: 10.1016/j.jcv.2008.11.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Blutt SE, Matson DO, Crawford SE, Staat MA, Azimi P, Bennett BL, Piedra PA, Conner ME.Ротавирусная антигенемия у детей связана с виремией. ПЛОС Мед. 2007;4:e121. doi: 10.1371/journal.pmed.0040121. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Schrezenmeir J, De Vrese M. Пробиотики, пребиотики и синбиотики: приближаемся к определению. Am J Clin Nutr. 2001; 73 (2 Приложение): 361S–364S. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шиманский Х., Хмеларчик А., Струс М., Пейч Ю., Явен М., Кочан П., Хечко П.Б. Колонизация желудочно-кишечного тракта пробиотиком L.rhamnosus при острой диарее у детей. Копать печень Dis. 2006; 38 (Приложение 2): S274–S276. [PubMed] [Google Scholar]
  • Голдин Б.Р., Горбач С.Л., Сакселин М., Баракат С., Гуалтьери Л., Салминен С. Выживание видов Lactobacillus (штамм GG) в желудочно-кишечном тракте человека. Dig Dis Sci. 1992; 37: 121–128. doi: 10.1007/BF01308354. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Petschow BW, Figueroa R, Harris CL, Beck LB, Ziegler E, Goldin B. Влияние кормления детской смесью, содержащей Lactobacillus GG, на колонизацию кишечника: доза – исследование реакции у здоровых младенцев.Дж. Клин Гастроэнтерол. 2005; 39: 786–790. doi: 10.1097/01.mcg.0000177245.53753.86. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Saxelin M, Pessi T, Salminen S. Восстановление кала после перорального введения Lactobacillus штамм GG (ATCC 53103) в желатиновых капсулах здоровым добровольцам. Int J Food Microbiol. 1995; 25: 199–203. doi: 10.1016/0168-1605(94)00091-J. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Гарнер Ф., Хан А.Г., Гариш Дж., Элиаким Р., Гангл А., Томсон А., Крабшуис Дж., Лемэр Т., Кауфманн П., Де Паула Дж.А., Федорак Р., Шанахан Ф., Сандерс М.Э., Шаевска Х., Рамакришна Б.С., Каракан Т., Ким Н.Всемирная гастроэнтерологическая организация. Глобальные рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации: пробиотики и пребиотики, октябрь 2011 г. J Clin Gastroenterol. 2012; 46: 468–481. doi: 10.1097/MCG.0b013e3182549092. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Floch MH, Walker WA, Madsen K, Sanders ME, Macfarlane GT, Flint HJ, Dieleman LA, Ringel Y, Guandalini S, Kelly CP, Brandt LJ. Рекомендации по использованию пробиотиков – обновление 2011 г. Дж. Клин Гастроэнтерол. 2011; 45 (Прил.): S168–S171. [PubMed] [Google Scholar]
  • Аурели П., Капурсо Л., Кастеллацци А.М., Клеричи М., Джованнини М., Морелли Л., Поли А., Преглиаско Ф., Сальвини Ф., Зуккотти Г.В.Пробиотики и здоровье: обзор, основанный на фактических данных. Фармакол рез. 2011;63(5):366–376. doi: 10.1016/j.phrs.2011.02.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Шорникова А.В., Изолаури Е., Бурканова Л., Луковникова С., Весикари Т. Испытание в Республике Карелия пероральной регидратации и Lactobacillus GG для лечения острой диареи. Акта Педиатр. 1997;86(5):460–465. doi: 10.1111/j.1651-2227.1997.tb08913.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Басу С., Пол Д.К., Гангули С., Чаттерджи М., Чандра П.К.Эффективность высоких доз Lactobacillus rhamnosus GG при лечении острой водянистой диареи у индийских детей: рандомизированное контролируемое исследование. Дж. Клин Гастроэнтерол. 2009;43:208–213. doi: 10.1097/MCG.0b013e31815a5780. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Van Niel CW, Feudtner C, Garrison MM, Christakis DA. Lactobacillus терапия острой инфекционной диареи у детей: метаанализ. Педиатрия. 2002; 109: 678–684. doi: 10.1542/peds.109.4.678. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Gareau MG, Sherman PM, Walker WA.Пробиотики и кишечная микробиота при здоровье и заболеваниях кишечника. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2010;7:503–514. doi: 10.1038/nrgastro.2010.117. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Delcenserie V, Martel D, Lamoureux M, Amiot J, Boutin Y, Roy D. Иммуномодулирующие эффекты пробиотиков в кишечном тракте. Curr выпускает Mol Biol. 2008; 10:37–54. [Pubmed] [Google Scholar] [Google Scholar]

Протокол исследования для многоцентрированного, рандомизированного, плацебо-контролируемого пробное

, 1, 4 , 3 , 2 , 1 , 1, 5 , 1 , 1, 5 , 1 , 2 , 3, 5 , 1, 5 , 1, 5 и 1 , 5, 6

Marion-Eliëtte Kolader

1 Больница тропических болезней, Wellcome Trust Major Overseas Programme, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

4 Департамент Медицинская микробиология, Академический медицинский центр, Амстердам, Нидерланды. inh City, Vietnam

Corinne Thompson

1 The Hospital for Tropical Diseases, Wellcome Trust Major Overseas Programme, Oxford University Clinical Research Unit, Ho Chi Minh City, Vietnam

Marcel Wolbers

1 The Hospital for Tropical Болезни, Wellcome Trust Major Overseas Programme, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

Лаура Мерсон

1 Тропическая больница Болезни, Основная зарубежная программа Wellcome Trust, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

Джеймс I Кэмпбелл

1 Больница тропических болезней, Основная зарубежная программа Wellcome Trust, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хоши Minh City, Вьетнам

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфорд University, Oxford, UK

Tran Thi Ngoc Dung

1 The Hospital for Tropical Diseases, Wellcome Trust Major Overseas Programme, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

Ha Manh Tuan

2 Детская больница 2, Хошимин, Вьетнам

Нгуен Ван Винь Чау

3 Больница тропических болезней, Хошимин, Вьетнам

5 Кафедра клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

Jeremy Farrar

1 The Hospital for Tropical Diseases, Wellcome Trust Major Overseas Programme, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

H Rogier van Doorn

1 Больница тропических болезней, Программа Wellcome Trust Major Overseas, Оксфорд Университетский отдел клинических исследований, Хошимин, Вьетнам

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

Стивен Бейкер

1 Больница тропических болезней, Программа Wellcome Trust Major Overseas, Оксфорд Университетский отдел клинических исследований, Хошимин, Вьетнам

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

6 Лондонская школа гигиены и тропической медицины, Лондон, Великобритания

1 Больница тропических болезней, крупная зарубежная программа Wellcome Trust, Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам

2 Детская больница 2, Хошимин, Вьетнам

3 Больница тропических болезней, Хошимин, Вьетнам

4 Отделение медицинской микробиологии, Академический медицинский центр, Амстердам, Нет erlands

5 Департамент клинической медицины Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

6 Лондонская школа гигиены и тропической медицины, Лондон, Великобритания

Автор, ответственный за переписку.

Поступила в редакцию 5 июля 2012 г.; Принято 27 декабря 2012 г.

Copyright © 2013 Kolader et al.; лицензиат BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована. Эта статья цитировалась другими статьями в PMC.

Abstract

История вопроса

Диарейные заболевания являются серьезной глобальной проблемой здравоохранения, особенно затрагивающей детей в возрасте до 5 лет.Помимо раствора для пероральной регидратации, в некоторых условиях детям с острой водянистой диареей также обычно назначают пробиотики. Результаты рандомизированных клинических испытаний (РКИ), в которых исследователи изучали влияние пробиотиков на симптомы диареи, в основном показали положительный эффект; тем не менее, общее качество данных ограничено. Во Вьетнаме пробиотики являются наиболее часто назначаемым средством лечения детей, госпитализированных с острой водянистой диареей, но для этого лечения в этом месте нет достаточных оснований.Мы разработали РКИ для проверки гипотезы о том, что пероральный препарат Lactobacillus acidophilus превосходит плацебо при лечении острой водянистой диареи у вьетнамских детей.

Методы

Это РКИ было разработано для изучения эффекта лечения острой водянистой диареи L. acidophilus (4 × 10 9 колониеобразующих единиц/день) в течение 5 дней в сравнении с плацебо у 300 детей в возрасте 9 лет. до 60 месяцев, госпитализированных во Вьетнаме.Клинические и лабораторные данные, а также образцы будут собираться при поступлении, ежедневно во время госпитализации, при выписке и при последующих визитах для подгруппы участников. Первичная конечная точка будет определяться как время от первой дозы исследуемого препарата до начала первого 24-часового периода без диареи по оценке дежурной медсестры. Вторичные конечные точки включают время до прекращения диареи, зафиксированное родителями или опекунами в почасовом контрольном списке, частоту стула в течение первых 3 дней, неэффективность лечения, вирусную нагрузку ротавируса и норовируса и нежелательные явления.

Обсуждение

Существующие данные об использовании пробиотиков при лечении острой водянистой диареи, по-видимому, благоприятствуют их использованию. Однако размер эффекта варьируется в зависимости от публикации. Описан ряд различных пробиотических организмов, доз, продолжительности лечения, исследуемых популяций, дизайна, условий и этиологии. В этом испытании мы изучим, полезны ли пробиотики в качестве адъювантного лечения детей с острой водянистой диареей во Вьетнаме, с целью руководства клинической практикой на основе улучшенных региональных данных.

пробная регистрация

Текущие контролируемые исследования ISRCTN88101063

ключевые слова:

ключевые слова: 0

ключевые слова 0 0 SPP. встречается у детей раннего возраста в развивающихся странах [1]. В 2010 г. умерло более 7 миллионов детей в возрасте до 5 лет, и 15% этих смертей были связаны с диареей [2,3].Как правило, эпизоды диареи проходят самостоятельно, и пациенты часто выздоравливают без установления этиологического диагноза. У тех, кому поставлен диагноз, ротавирус является наиболее часто идентифицируемым возбудителем, за которым следует множество других вирусных, паразитарных и бактериальных агентов [4]. Вьетнам — быстро развивающаяся страна в Юго-Восточной Азии, где расчетный уровень смертности составляет 23 случая на 1000 живорождений среди детей в возрасте до 5 лет [2]. Число смертей детей в этой ключевой возрастной группе во Вьетнаме в 2010 г. составило 34 940, 11% из которых были связаны с диарейными инфекциями [3].

Раствор для пероральной регидратации (ОРС), цинк и противомикробные препараты являются основными средствами лечения острой диареи у детей во Вьетнаме [5]. Однако во время поперечного исследования примерно 1500 детей, госпитализированных с диареей, мы обнаружили, что 11% пациентов с диареей получали пробиотики до госпитализации, а 71% детей прописывали пробиотики во время госпитализации (Phan Vu Tra My et al. , неопубликованная рукопись). Пробиотики представляют собой препараты бактерий и дрожжей, которые, как считается, оказывают благотворное влияние на здоровье при приеме в достаточном количестве [6].Пробиотики широко изучались на предмет их воздействия на профилактику и лечение множества состояний, включая лечение непереносимости лактозы, диареи путешественников, а также профилактику и лечение внутрибольничной диареи [7-10]. Сообщалось о снижении частоты симптомов диареи у взрослых и детей, получавших пробиотики, при острой диарее. Это прекращение симптомов диареи наблюдалось, в частности, у пациентов с ротавирусом, у пациентов, получавших лечение на ранних стадиях эпизода заболевания, и у пациентов, получавших Lactobacillus spp.[11-14] . Исследователи в предыдущих исследованиях оценивали влияние колонизации пробиотиками на ротавирус и обнаружили потенциальное снижение выделения ротавируса в когортах тайваньских, польских и итальянских детей [15-17]. Пробиотики хорошо переносятся; нежелательные явления (НЯ) встречаются редко и обычно возникают у пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями или у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию [18,19].

В Кокрановском обзоре действия пробиотиков при лечении острой водянистой диареи Allen et al. объединили данные 8014 участников 63 исследований [20]. Авторы отметили значительную неоднородность в дизайне исследования, определениях, инфекционных агентах, пробиотических организмах и дозировке. Несмотря на эти предостережения, метаанализ показал, что пробиотики эффективны в сокращении продолжительности диареи в среднем на 24,76 часа (95% доверительный интервал (ДИ) = 15,9–33,6 часа) по сравнению с пациентами, которые либо не получали пробиотики, либо дали плацебо. На основании этих же анализов было установлено, что пробиотическая терапия снижает частоту стула на второй день лечения в среднем на 0.8 стула (95% ДИ от 0,45 до 1,14), и это снизило риск развития персистирующей диареи на 59% (95% ДИ для соотношения рисков = 0,32 до 0,53). «Авторы рекомендовали планировать более масштабные и надежные испытания, уделяя особое внимание идентификации патогенов и включению стандартных определений и конечных точек для информирования клинических руководств.

В настоящее время нет международного нормативного соглашения по производству или клиническому применению пробиотиков, и существуют различные уровни научных данных, необходимых для обоснования пользы пробиотиков для здоровья [21-23].Эти доказательства зависят от продукта, конкретных эффектов заболевания, штамма и дозы. Кроме того, пробиотики могут быть классифицированы как пищевые добавки или лекарства, в зависимости от местного регулирующего органа. Это несоответствие привело к взаимозаменяемому и часто нестандартизированному терапевтическому использованию. Таким образом, испытания, включающие рекомендации Allen et al. [20] для изучения влияния пробиотиков на острую диарею имеют жизненно важное значение для увеличения доказательной базы для использования пробиотиков в качестве клинической терапии в аналогичных условиях.

Методы/дизайн

Цели исследования

Мы предполагаем, что L. acidophilus превосходит L. acidophilus при лечении детей, поступивших в больницу с острой водянистой диареей в Хошимине, Вьетнам. Мы проверим эту гипотезу, сравнив пероральную суточную дозу 4 × 10 9 колониеобразующих единиц (КОЕ) L. acidophilus с плацебо у детей, госпитализированных с острой диареей. Представленный здесь дизайн исследования направлен на изучение возможности пробиотической терапии L.acidophilus следует использовать в качестве подходящего и эффективного адъюванта к ОРС и цинку при лечении детей, госпитализированных с острой водянистой диареей. Используя эти данные, мы дополнительно стремимся информировать местную клиническую практику об использовании пробиотиков для лечения острой диареи путем улучшения качества клинических данных.

Дизайн исследования

Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование предназначено для оценки эффекта дополнительного пробиотика ( L.acidophilus ) терапия у детей, госпитализированных с острой водянистой диареей. Лабораторные конечные точки от поступления до выписки будут регистрироваться, а колонизация будет оцениваться во время амбулаторного последующего визита с первыми 50 субъектами, которые согласятся на длительное участие.

Право на участие

Чтобы иметь право на регистрацию, пациенты должны быть в возрасте от 9 до 60 месяцев и нуждаться в госпитализации по поводу острой, бескровной, неслизистой, водянистой диареи с историей менее 3 дней и письменном информированном согласии от потребуется родитель или опекун.Эта возрастная группа была выбрана, поскольку здоровые дети в возрасте до 9 месяцев имеют менее твердый стул, чем дети старшей возрастной категории, что затрудняет оценку прекращения симптомов диареи. Диарея в данном исследовании определяется в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): необычно жидкий или водянистый стул не менее трех раз в течение 24-часового периода [5]. В соответствии с Бристольской шкалой формы стула вид стула будет определяться как водянистый без твердого вещества (форма стула 7-го типа) [24].

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в исследовании: по крайней мере один эпизод диареи за месяц до госпитализации, пациенты, принимающие противорвотные или противодиарейные препараты во время поступления, пациенты, с известным синдромом короткой кишки, с сопутствующим хроническим воспалительным заболеванием желудочно-кишечного тракта, с иммунодефицитом или иммуносупрессией, с длительной стероидной терапией и с тяжелым обезвоживанием (в соответствии с определениями рекомендаций ВОЗ по лечению диареи). ) [5].

Включение пациентов и информированное согласие

Врач в каждом участвующем центре свяжется со всеми родителями или опекунами пациентов, которые соответствуют всем критериям включения и ни одному из критериев исключения после плановой госпитализации. Информированное согласие будет запрошено у родителей или опекунов (рисунок ). Если родители или опекуны не решаются включиться в исследование, им будет предоставлено время до 72 часов после начала заболевания, чтобы рассмотреть вопрос о включении в исследование, после чего пациент больше не будет соответствовать требованиям.

Исследуемый препарат и контроль качества

Исследуемый препарат (лиофилизированный L. acidophilus , изготовленный в соответствии с руководящими принципами надлежащего производственного процесса ВОЗ) будет приобретаться у Imexpharm Pharmaceutical Joint Stock Corporation (Као Лан, Вьетнам). Этот пробиотик зарегистрирован Министерством здравоохранения Вьетнама (МЗ) в качестве лекарственного средства. Лаборатории Отделения клинических исследований Оксфордского университета проведут внутренний контроль качества препарата перед началом исследования.Саше будет содержать 1 × 10 9 КОЕ L. acidophilus . Пакетики с плацебо будут содержать только вспомогательное вещество (мальтодекстрин). Производитель закроет содержимое пакетиков, и мастер-код будет раскрыт только фармацевту-исследователю.

Группы лечения и продолжительность лечения

Все пациенты будут получать стандартную медицинскую помощь в соответствии с национальными рекомендациями по лечению диарейных заболеваний у детей (МЗ Вьетнама, 2009 г.) с добавлением перорального цинка (20 мг в день) в течение 10 дней, согласно рекомендациям ВОЗ [5].Впоследствии все пациенты будут случайным образом распределены в одну из двух групп исследования в соотношении 1:1. Поскольку пробиотики широко используются без побочных эффектов, а научные публикации указывают на переменный положительный эффект, стандартная доза исследуемого препарата была увеличена, чтобы избежать недостаточной дозировки. Таким образом, одна группа участников получит двойную стандартную суточную дозу L. acidophilus (4 × 10 9 КОЕ), а другая группа участников получит плацебо. Режимы будут одинаковыми в обеих исследуемых группах: дозы каждые 12 часов в течение 5 дней.Для каждой дозы два пакетика исследуемого препарата растворяют в 10 мл воды и вводят участникам перорально их родители или опекуны. Если участника вырвет в течение 60 минут после приема препарата, будет введена дополнительная доза (до двух дополнительных доз за 4 часа). Дозирование и повторная дозировка будут зарегистрированы в форме истории болезни (CRF).

Если участникам требуются противодиарейные или противорвотные препараты, они будут классифицированы как неэффективные в лечении и проанализированы соответствующим образом.Назначение любого дополнительного лечения, включая противомикробные препараты, будет зарегистрировано в ИРК.

Если лечение прекращено из-за НЯ, лечащий врач запишет это и будет наблюдать за пациентом до тех пор, пока НЯ не разрешится или не стабилизируется. Участники, прекратившие прием исследуемого препарата из-за НЯ, продолжат наблюдение в соответствии с протоколом. Врачи выпишут участников после завершения 5-дневного курса лечения или через 24 часа после полного исчезновения симптомов, в зависимости от того, что наступит раньше.Если участников выписывают до завершения 5-дневного курса лечения, родителей или опекунов попросят завершить введение всех 10 доз. Будет запланирован последующий визит на 12-й день с родителями или опекунами участников после выписки.

Рандомизация и ослепление

Фармацевт-исследователь создаст компьютерную рандомизацию блоков с блоками разного размера и стратификацией по участвующим центрам. Пакетики с пробиотиком и плацебо будут приготовлены в пакетах для 5-дневного лечения плюс дозы рвотных масс, как описано ниже.Они будут заранее промаркированы и сохранены в безопасном месте. Номера участников, соответствующие упаковке саше, будут присвоены каждому зарегистрированному пациенту в строгой числовой последовательности. Лечебные пакеты будут выдаваться в соответствии с номером участника после включения пациента в исследование. Будет вестись хронологический журнал всех зарегистрированных пациентов, и следующий доступный последовательный код исследования будет назначаться пациентам по мере их регистрации.

Сбор данных

Данные будут записаны в ИРК для конкретного исследования, и образцы будут взяты у каждого участника, как указано в Таблице .Вкратце, после регистрации исследовательский персонал проведет оценку, заполнит соответствующие разделы ИРК и соберет лабораторные образцы в соответствии с протоколом. Затем будет назначено исследуемое лекарство. Во время госпитализации будут проводиться ежедневные оценки участников, а исследовательский персонал будет ежедневно собирать образцы фекалий или ректальные мазки. Как только лечащий врач сочтет, что госпитализация больше не требуется, будет организована выписка, а также последующий визит. При выписке и последующем наблюдении будут проведены оценки и собраны образцы фекалий.

Таблица 1

Клиниково-лабораторные данные Коллекция данных

0 Daily Дополнительные 9024






Оценка обезвоживания




Оценка диареи



коллекция

данных




фекальные пробы


✓*
✓*
Faecal или Rectial Swab



✓ *
✓ *
Образец крови (3 мл) (биохимия / гематология и вирусная полимеразная цепная реакция)  

Обращение с образцами и их хранение

Образцы будут помечены кодом исследования пациента, присвоенным при регистрации.Образцы будут использованы для целей данного исследования, как указано в протоколе, а затем сохранены для использования в будущем. Согласие будет получено от родителей или опекунов участников на хранение образцов и/или отправку определенных образцов в сотрудничающие учреждения для исследований, которые не могут быть выполнены на месте.

Лабораторные методы

Во время исследования все собранные образцы будут маркированы, как указано в протоколе, храниться при 4°C и доставлены в лабораторию Отделения клинических исследований Оксфордского университета в течение 24 часов.При поступлении в образцы крови будут проводиться обычные гематологические и биохимические анализы для оценки тяжести обезвоживания и заболевания.

Бактериология

Образцы фекалий будут культивироваться на кровяном агаре, агаре МакКонки, ксилозо-лизин-дезоксихолатном агаре, селективной среде Campylobacter и селенит-цистиновом бульоне (Oxoid Microbiology Products; Thermo Scientific, Basingstoke, UK) для обнаружения Salmonella s ), Shigella spp. и Campylobacter spp.При подозрении на наличие болезнетворных бактерий их изоляцию проводят на питательном агаре (Oxoid Microbiology Products) с последующей идентификацией с помощью стандартных биохимических реакций и API 20 E (bioMérieux, Marcy l’Etoile, Франция). Тестирование чувствительности к противомикробным препаратам будет проводиться для всех патогенных бактерий на агаре Мюллера-Хинтона методом дисковой диффузии для ампициллина (10 мкг), амоксициллина/клавулановой кислоты (20/10 мкг), цефтриаксона (30 мкг), цефтазидима (30 мкг), ципрофлоксацина ( 5 мкг), налидиксовая кислота (30 мкг), офлоксацин (5 мкг), гентамицин (10 мкг), хлорамфеникол (30 мкг) и триметоприм/сульфаметоксазол (23.75/1,25 мкг; Oxoid продукты микробиологии). Эритромицин (15 мкг) и клиндамицин (2 мкг) будут добавлены для Campylobacter spp. Диаметры зон будут интерпретироваться в соответствии с клиническими контрольными точками Института клинических лабораторных стандартов (CLSI). Результаты посева и результаты определения чувствительности к противомикробным препаратам будут сообщены лечащим врачам.

Вирусология

Норовирусная и ротавирусная полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой в режиме реального времени (ОТ-ПЦР) будет проводиться на общей нуклеиновой кислоте, выделенной из образцов крови и фекалий, собранных при поступлении, с использованием ранее опубликованного метода [25].Результаты будут сообщены лечащему врачу и раскрыты родителям или опекунам участников. Аликвоты образцов фекалий, собранные при выписке и во время последующих посещений, будут храниться в виде 10% об./об. суспензий в фосфатно-солевом буфере при температуре -80°C. Фекальные или ректальные мазки, собранные во время госпитализации, будут храниться при температуре -80°C в вирусной транспортной среде. ОТ-ПЦР в режиме реального времени на норовирус и ротавирус будет проводиться партиями ретроспективно. Поскольку это исследование носит ознакомительный характер, результаты будут проанализированы для пациентов с положительным результатом на норовирус и/или ротавирус только при поступлении.

Первичная конечная точка

Первичная конечная точка — это время от приема первой дозы исследуемого препарата до начала первого 24-часового периода без диареи по оценке дежурной медсестры.

Вторичные конечные точки

Ниже приведены вторичные конечные точки:

1. Время от приема первой дозы исследуемого препарата до начала первого 24-часового периода без диареи, зафиксированное родителями или опекунами в почасовом контрольном списке , который будет собираться дежурными медсестрами каждые 12 часов.

2. Неэффективность лечения, определяемая как возникновение (а) отсутствия разрешения диареи после 5 дней лечения, (б) тяжелых симптомов, при которых лечение прекращают, таких как развитие тяжелой дегидратации, почечной недостаточности (септической) шок, респираторный дистресс или другие синдромы, связанные с диарейными заболеваниями как осложнения (например, пневмония) [5]; и (в) дополнительное противорвотное (домперидон) или противодиарейное (силикат алюминия или рацекадотрил) лечение.

3. Частота стула в течение первых 3 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.

4. Нагрузка в копиях на миллилитр вирусной транспортной среды норовируса и ротавируса, измеренная с помощью ОТ-ПЦР, оцениваемая ежедневно с момента поступления до выписки и при последующем наблюдении.

5. Продолжительность госпитализации, определяемая как количество дней от госпитализации до выписки.

6. Степень кишечной колонизации L. acidophilus , оцененная анализом образцов фекалий или ректальных мазков, собранных при поступлении, при выписке и при амбулаторном наблюдении для первых 50 участников, согласившихся участвовать.

7. Количество и тяжесть НЯ.

Сообщение о серьезных нежелательных явлениях

Все НЯ и серьезные нежелательные явления (СНЯ) будут регистрироваться в ИРК участника. Если у участника возникает СНЯ, определенное в соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для использования человеком по управлению данными о клинической безопасности, лечащий врач информирует об этом главного исследователя и заполняет конкретную ИРК [26].Обо всех SAE будет сообщено как можно скорее Совету по мониторингу безопасности данных (DSMB), справочным комитетам по этике исследований и Комитету по этике больницы, в которую госпитализирован участник.

Размер выборки и статистические соображения

Данные, полученные из трех больниц в Хошимине, показывают, что средняя продолжительность госпитализации в нашей целевой популяции составляет 5 дней (межквартильный размах = от 3 до 6 дней; среднее значение и стандартное отклонение [SD] лог 10 продолжительность = 0.61 и 0,27 соответственно) и приблизительно нормальное распределение логарифмически преобразованных данных. Поскольку у нас есть ограниченные ранее существовавшие данные об общей продолжительности диарейного заболевания (до госпитализации и госпитализации) и поскольку детей обычно выписывают во время разрешения диареи, мы использовали вариабельность продолжительности госпитализации в качестве основы для расчета размера нашей выборки. с использованием программного обеспечения R версии 2.15.1. Это исследование предназначено для проверки гипотезы о том, что пробиотическая терапия превосходит плацебо при лечении острой водянистой диареи.Он способен обнаруживать 20-процентное сокращение продолжительности острой водянистой диареи (что соответствует абсолютной величине эффекта примерно в 24 часа) при удвоении стандартной дозы пробиотиков по сравнению с плацебо. Для мощности 80% с двусторонним уровнем значимости 5% требуется в общей сложности 123 участника на исследовательскую группу. Чтобы учесть возможные несоответствия наших предположений и некоторые потери для последующего наблюдения, размер выборки был увеличен на 22%. Таким образом, общий размер выборки составит 300 участников (по 150 в каждой группе).

Анализ и отчетность

Все рандомизированные пациенты будут включены в анализ в соответствии с принципом намерения лечить. Сравнение первичной конечной точки будет выполняться для популяции согласно протоколу, которая исключает участников, которые были рандомизированы по ошибке (в нарушение критериев включения и исключения), и тех, кто выбыл или был потерян для последующего наблюдения до достижения первичного конечная точка.

Первичная конечная точка будет сравниваться между группами исследования на основе модели логарифмически нормальной ускоренной регрессии времени отказа, которая моделирует логарифмически преобразованный результат как линейно зависящий от ковариат плюс нормально распределенный член ошибки для необъяснимой вариации [27].Он обобщает стандартную модель линейной регрессии логарифмически преобразованного исхода на цензурированные справа или интервальные данные исходов, которые необходимы для анализа нашей основной конечной точки. Если родители или опекуны не могут указать точное время прекращения диареи, то вместо этого будет использоваться оценка дежурной медсестрой, которая осматривает ребенка каждые 12 часов (рассматривается как цензурированный интервал).

Дети, исключенные или выбывшие из-под наблюдения до прекращения диареи, будут считаться исключенными в день исключения или выбытия.Первичный анализ не будет корректировать какие-либо ковариаты, но на втором этапе мы дополнительно изучим влияние следующих ковариат на продолжительность диареи: продолжительность диареи до включения в исследование, предшествующее лечение антибиотиками и предшествующее лечение пробиотиками, возраст и диагностированный возбудитель с помощью посева или ПЦР. Аналогичным образом, однородность лечебного эффекта будет оцениваться в соответствии с определенными ими подгруппами. Вторичная конечная точка времени от приема первой дозы исследуемого препарата до начала первого 24-часового периода без диареи, оцениваемая родителями или опекунами, будет анализироваться таким же образом, как и первичная конечная точка.Другие вторичные конечные точки будут сравниваться между группами лечения на основе логистической регрессии для двоичных данных, регрессии Пуассона для данных подсчета, линейной регрессии для непрерывных данных и логарифмически нормальной модели ускоренного времени отказа для данных времени до события. Сравнение результатов вирусной нагрузки для норовируса и ротавируса, обнаруженных с помощью ОТ-ПЦР, будет скорректировано с учетом исходной вирусной нагрузки участника для увеличения мощности.

Результаты этого исследования будут опубликованы в одной или нескольких рецензируемых публикациях.

Этическое одобрение

Протокол был рассмотрен и одобрен Оксфордским комитетом по этике тропических исследований в Соединенном Королевстве и будет представлен на рассмотрение этическим комитетам участвующих больниц во Вьетнаме.

Обсуждение

Диарея у детей раннего возраста остается распространенным явлением в странах с низким и средним уровнем дохода, таких как Вьетнам. Основная терапия диареи состоит из ОРС и цинка, которые часто дополняют противомикробными препаратами в тяжелых случаях с подозрением на бактериальную этиологию.Наша недавняя работа подтвердила выводы, касающиеся этиологии диареи, и общепринятую клиническую практику лечения детей, госпитализированных с острой водянистой диареей в Хошимине. Мы обнаружили, что более 60% случаев диареи у детей были вызваны ротавирусом, норовирусом или их смешанной инфекцией (Phan Vu Tra My et al. , неопубликованная рукопись).

Пробиотические продукты часто используются для целей, отличных от тех, для которых они были первоначально коммерциализированы, а именно в качестве лекарств, а не продуктов питания.Использование пробиотиков вне медицинских учреждений также распространено во Вьетнаме. Бренды пробиотиков доступны недорого без рецепта, а пищевые продукты и молочные смеси часто содержат пробиотики. Как показали несколько исследований, демонстрирующих, что неправильная идентификация является основной причиной неправильной маркировки микробов, существует очевидная необходимость в более качественной оценке пробиотических продуктов, особенно в отношении несоответствий между этикетками и фактическим микробным содержанием [28,29].Поэтому мы рассмотрели возможность использования торговой марки пробиотика, которая зарегистрирована в качестве лекарственного средства Министерством здравоохранения Вьетнама и производится в соответствии с международными стандартами. Кроме того, мы намерены обеспечить согласованность исследуемого препарата, проводя оценку качества в несколько моментов времени на протяжении всего испытания.

В опубликованных исследованиях влияния пробиотиков на лечение острой водянистой диареи у детей сравнивали одну или несколько из следующих конечных точек: сокращение продолжительности диареи, частоту стула, продолжительность госпитализации, наличие вируса в фекалиях и признаки колонизации пробиотическими бактериями.Мы запишем все эти переменные в попытке провести максимально полное исследование. Кроме того, мы приняли во внимание недавно опубликованные рекомендации Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков для будущих клинических испытаний с использованием пробиотиков [30].

Дежурная медсестра будет измерять сокращение продолжительности диареи после начала лечения и влияние пробиотиков на общую продолжительность диареи с 12-часовыми интервалами. Поскольку медперсонал осматривает пациентов по крайней мере каждые 12 часов, целесообразно включать оценку исследования и сбор данных в эти моменты времени.Дети, участвовавшие в нашем предыдущем перекрестном исследовании в трех больницах Хошимина, были выписаны в среднем через 5 дней (диапазон от 1 до 22 дней). Трудно собрать достоверные данные о частоте суточного стула после выписки; поэтому мы решили анализировать частоту стула только в течение первых 3 дней госпитализации. Крайне важно провести лабораторное измерение влияния пробиотиков на диарею; поэтому мы дополнительно выбрали вирусную нагрузку норовируса и ротавируса в фекалиях в качестве вторичной конечной точки, поскольку эти микроорганизмы являются наиболее частой причиной острой водянистой диареи.Норовирусная и ротавирусная виремия были описаны ранее, а ротавирусная антигенемия была связана с ротавирусной виремией [31,32]. Мы также включили предварительный анализ нагрузки норовируса и ротавируса в крови участников с целью изучения наличия вируса и вирусной нагрузки у тех, у кого положительный результат теста на норовирус или ротавирус в стуле. Способность пробиотиков колонизировать кишечный тракт является одним из определений пробиотиков [33]. Сообщается, что колонизация пробиотиками происходит через несколько дней лечения и, как сообщается, носит временный характер и длится в течение неопределенного периода времени [34-37].Следовательно, мы включили еще одну вторичную конечную точку, исследующую колонизацию L. acidophilus в образцах фекалий культуральными и молекулярными методами до лечения, при выписке и последующем наблюдении.

На протяжении десятилетий сообщалось о положительном эффекте пробиотиков при ряде заболеваний. При острой диарее в исследованиях изучались различные микроорганизмы, из которых Bacillus spp., Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus thermophilus и Saccharomyces cerevisiae подтип boulardii , используемые отдельно или в комбинации, изучались чаще всего. Эти добавки использовались в различных дозировках и для различной продолжительности лечения. Большинство из них, по-видимому, оказывают положительное влияние на сокращение продолжительности диарейных инфекций. Недавно было опубликовано несколько руководств по использованию пробиотиков и пребиотиков, охватывающих различные заболевания, пробиотические микроорганизмы и рекомендуемые дозы на основе имеющихся данных [38-40].Тем не менее, остается неясным, какой пробиотик следует использовать для лечения острой водянистой диареи в наших условиях. Мы выбрали легкодоступную и широко используемую марку во Вьетнаме, но другие препараты могут давать другой эффект. Кроме того, мы не решили, какой должна быть соответствующая доза для этого показания у детей. Опубликовано лишь ограниченное количество исследований дозозависимых эффектов пробиотиков с предположением, что более высокие дозы сокращают продолжительность диареи [17,41,42].Метаанализ Van Niel et al. показал положительную линейную связь между дозировкой Lactobacillus и сокращением продолжительности диареи, когда были проанализированы результаты восьми исследований, сообщающих об уменьшении диареи в качестве результата, при сравнении лечения Lactobacillus с плацебо [43]. В этом испытании мы будем использовать только одну дозу пробиотика для сравнения с плацебо; следовательно, мы не сможем показать эффект доза-реакция.

Если результаты предлагаемого исследования продемонстрируют, что пробиотики влияют на первичную конечную точку продолжительности диарейного заболевания, они будут использованы для разработки более крупного исследования для изучения эффектов различных пробиотиков, а также потенциальных дозозависимых эффектов. Подробнее.Кроме того, мы будем исследовать потенциальное иммуномодулирующее действие пробиотика на острую водянистую инфекционную диарею путем измерения иммунных маркеров, таких как цитокины, антитела (например, иммуноглобулин А) и активность естественных клеток-киллеров [44,45]. Другие методы лечения также могут влиять на продолжительность диареи, такие как ОРС, цинк или противомикробные препараты, но они были лишь минимально исследованы в наших условиях. Записывая лечение участников во время госпитализации, мы сможем исследовать потенциальные ассоциации.Наконец, ограничивая нашу диагностику наиболее распространенными бактериальными и вирусными причинами диареи, мы не сможем исчерпывающе диагностировать этиологические агенты каждого эпизода диареи. Образцы стула будут храниться и будут анализироваться ретроспективно, если это необходимо для обнаружения дополнительных патогенов.

Мы стремимся прояснить некоторые оговорки, касающиеся пробиотической терапии для лечения острой водянистой диареи у госпитализированных детей во Вьетнаме. Сокращение продолжительности заболевания или тяжести этого распространенного заболевания окажет значительное влияние как на продолжительность пребывания в больнице, так и на общую стоимость госпитализации.Это снижение затрат было бы выгодно как для вьетнамской службы здравоохранения (которая субсидирует большую часть лечения детей в возрасте до 6 лет), так и для семей госпитализированных пациентов, которые жертвуют значительным количеством времени и денег, чтобы оставаться со своими больными. дети в больнице. Предоставление доказательств положительного, отрицательного или отсутствующего влияния перорального препарата L. acidophilus на острую водянистую диарею может привести к изменению клинической практики во Вьетнаме на рутинное назначение пробиотиков детям.Конечной целью этого изменения в клинической практике будет снижение бремени болезни у вьетнамских детей.

Статус исследования

Этот протокол исследования для предлагаемого рандомизированного контролируемого исследования еще не начал набор пациентов в ожидании решения местных этических комитетов.

Сокращения

КОЕ: колониеобразующая единица; CLSI: Институт клинических лабораторных стандартов; CRF: форма отчета о болезни; DSMB: Совет по мониторингу безопасности данных; Хошимин: Хошимин; ИЛ: интерлейкин; Минздрав: Министерство здравоохранения; ОРС: раствор для пероральной регидратации; РКИ: рандомизированное контролируемое исследование; ОТ-ПЦР: полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Вклад авторов

MK, SB и RvD разработали исследование и участвовали в его разработке и координации. MK и SB составили рукопись. MK, PTNT, HV, JIC, CT, MW, JF, HMT, NVVC, RvD и SB участвовали в разработке исследования и его представлении в Оксфордский комитет по этике тропических исследований и местные этические комитеты. MW и CT отвечали за расчет размера выборки и раздел анализа.PTNC, HMT, NVVC и HV участвовали в инициировании проекта. MK, SB, JIC и TTND участвовали в разработке плана микробиологического анализа. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Благодарности

Мы благодарим Phuong Nguyen Thi Dung и других членов отдела клинических испытаний OUCRU за их вклад в разработку и координацию исследования с точки зрения GCP. Мы благодарны Акционерной фармацевтической корпорации «Имэкспарма» за их готовность производить исследуемый препарат и плацебо, а также за финансовую поддержку, предоставленную Фондом Ли Ка Шинг, Фондом ОАК и Основным зарубежным фондом программы Wellcome Trust во Вьетнаме.

Финансирование

Оксфордский университет является спонсором исследования и имеет необходимую страховку для исследования. Это исследование поддерживается Фондом Ли Ка Шинга (Китайская Народная Республика), Фондом ОАК (США) и Фондом Велком (Великобритания). SB — стипендиат сэра Генри Дейла, поддерживаемый фондом Wellcome Trust и Королевским обществом Великобритании.

Ссылки

  • Всемирная организация здравоохранения. Диарейные заболевания (Информационный бюллетень № 330) Женева; Автор. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs330/en/index.HTML. [Google Scholar]
  • You D, Jones G, Wardlaw T. Отчет об уровнях и тенденциях детской смертности за 2011 год. Оценки, разработанные Межведомственной группой ООН по оценке детской смертности (35-е издание). Нью-Йорк: Детский фонд Организации Объединенных Наций; 2011. С. 1––24. http://www.childinfo.org/files/Child_Mortality_Report_2011.pdf. [Google Scholar]
  • Liu L, Johnson HL, Cousens S, Perin J, Scott S, Lawn JE, Rudan I, Campbell H, Cibulskis R, Li M, Mathers C, Black RE. Справочная группа по эпидемиологии детского здоровья ВОЗ и ЮНИСЕФ.Глобальные, региональные и национальные причины детской смертности: обновленный систематический анализ за 2010 г. с временными тенденциями с 2000 г. Lancet. 2012;379(9832):2151–2161. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60560-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dalby-Payne JR, Elliott EJ. Гастроэнтерит у детей. Клин Эвид (онлайн) 2011; 7: 1–64. номер:0314. [Google Scholar]
  • Всемирная организация здравоохранения. Лечение диареи: руководство для врачей и других старших медицинских работников. 4-й об. изд.Женева: Автор; 2005 г. http://whqlibdoc.who.int/publications/2005/

    93180.pdf. [Google Scholar]
  • Araya M, Morelli L, Reid G, Sanders M, Stanton C. Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций и Всемирная организация здравоохранения: Руководство по оценке пробиотиков в пищевых продуктах (отчет совместного Рабочая группа по составлению руководства по оценке пробиотиков в пищевых продуктах) Лондон, Онтарио, Канада; 2002. ftp://ftp.fao.org/es/esn/food/wgreport2.pdf. [Google Scholar]
  • Шаукат А., Левитт М.Д., Тейлор Б.С., Макдональд Р., Шамлиян Т.А., Кейн Р.Л., Уилт Т.Дж.Систематический обзор: эффективные стратегии лечения непереносимости лактозы. Энн Интерн Мед. 2010; 152:797–803. [PubMed] [Google Scholar]
  • McFarland LV. Метаанализ пробиотиков для профилактики диареи путешественников. Travel Med Infect Dis. 2007; 5: 97–105. doi: 10.1016/j.tmaid.2005.10.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, Wang Z, Miles JNV, Shanman R, Johnsen B, Shekelle PG. Пробиотики для профилактики и лечения антибиотикоассоциированной диареи: систематический обзор и метаанализ.ДЖАМА. 2012; 307:1959–1969. doi: 10.1001/jama.2012.3507. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, Sun X, Guyatt GH. Пробиотики для профилактики антибиотикоассоциированной диареи у детей. Кокрановская система базы данных, ред. 2011; 11:CD004827. [PubMed] [Google Scholar]
  • Francavilla R, Lionetti E, Castellaneta S, Ciruzzi F, Indrio F, Masciale A, Fontana C, La Rosa MM, Cavallo L, Francavilla A. Рандомизированное клиническое исследование: Lactobacillus reuteri DSM 17938 vs.плацебо у детей с острой диареей: двойное слепое исследование. Алимент Фармакол Тер. 2012; 36: 363–369. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05180.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Canani RB, Cirillo P, Terrin G, Cesarano L, Spagnuolo MI, De Vincenzo A, Albano F, Passariello A, De Marco G, Manguso F, Guarino A. Пробиотики для лечения острой диареи у детей: рандомизированное клиническое исследование пяти различных препаратов. БМЖ. 2007;335(7615):40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Розенфельдт В., Михаэльсен К.Ф., Якобсен М., Ларсен К.Н., Меллер П.Л., Педерсен П., Тведе М., Вейрехтер Х., Валериус Н.Х., Паеррегаард А.Влияние пробиотика штаммов Lactobacillus на детей раннего возраста, госпитализированных с острой диареей. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21:411–416. doi: 10.1097/00006454-200205000-00012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Guandalini S, Pensabene L, Zikri MA, Dias JA, Casali LG, Hoekstra H, Kolacek S, Massar K, Micetic-Turk D, Papadopoulou A, De Sousa JS, Sandhu B , Szajewska H, ​​Weizman Z. Lactobacillus GG, вводимые в растворе для пероральной регидратации детям с острой диареей: многоцентровое европейское исследование.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000;30:54–60. doi: 10.1097/00005176-200001000-00018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Шиманский Х., Пейч Дж., Явен М., Хмелярчик А., Струс М., Хечко П.Б. Лечение острой инфекционной диареи у младенцев и детей смесью из трех штаммов Lactobacillus rhamnosus : рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Алимент Фармакол Тер. 2006; 23: 247–253. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.02740.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Guarino A, Canani RB, Spagnuolo MI, Albano F, Di Benedetto L.Пероральная бактериальная терапия сокращает продолжительность симптомов и выделение вируса у детей с легкой диареей. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1997; 25: 516–519. doi: 10.1097/00005176-199711000-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Fang SB, Lee HC, Hu JJ, Hou SY, Liu HL, Fang HW. Дозозависимый эффект Lactobacillus rhamnosus на количественное снижение выделения ротавируса с фекалиями у детей. J Trop Педиатр. 2009; 55: 297–301. doi: 10.1093/tropej/fmp001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Sanders ME, Akkermans LMA, Haller D, Hammerman C, Heimbach J, Hörmannsperger G, Huys G, Levy DD, Lutgendorff F, Mack D, Phothirath P, Solano-Aguilar G, Вон Э.Оценка безопасности пробиотиков для человека. Кишечные микробы. 2010; 1:164–185. doi: 10.4161/gmic.1.3.12127. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dinleyici EC, Eren M, Ozen M, Yargic ZA, Vandenplas Y. Эффективность и безопасность Saccharomyces boulardii при острой инфекционной диарее. Мнение Эксперта Биол Тер. 2012;12:395–410. doi: 10.1517/14712598.2012.664129. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Пробиотики для лечения острой инфекционной диареи.Кокрановская система базы данных, ред. 2010; 11:CD003048. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Sanders ME, Heimbach JT, Pot B, Tancredi DJ, Lenoir-Wijnkoop I, Lähteenmäki-Uutela A, Gueimonde M, Bañares S. Обоснование заявлений о пользе для здоровья пробиотических и пребиотических продуктов . Кишечные микробы. 2011;2:127–133. doi: 10.4161/gmic.2.3.16174. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Rijkers GT, De Vos WM, Brummer RJ, Morelli L, Corthier G, Marteau P. Польза для здоровья и заявления о пользе пробиотиков для здоровья: соединение науки и маркетинга.Бр Дж Нутр. 2011;106:1291–1296. doi: 10.1017/S000711451100287X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ямада К., Сато-Мито Н., Нагата Дж., Умегаки К. Требования к доказательствам заявления о вреде для здоровья в Японии. Дж Нутр. 2008; 138:1192С–1198С. [PubMed] [Google Scholar]
  • Льюис С.Дж., Хитон К.В. Шкала формы стула как полезный ориентир для определения времени кишечного транзита. Scand J Гастроэнтерол. 1997; 32: 920–924. doi: 10.3109/0036552970

    03. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Dung TT, Phat VV, Nga TV, My PV, Duy PT, Campbell JI, Thuy CT, Hoang NV, Van Minh P, Le Phuc H, Tuyet PT, Vinh H, Kien DT, Huy Hle A, Vinh NT, Nga TT, Hau NT, Chinh NT, Thuong TC, Tuan HM, Simmons C, Farrar JJ, Baker S.Валидация и полезность количественной одноэтапной мультиплексной ОТ-ПЦР в реальном времени, нацеленной на ротавирус А и норовирус. Дж. Вироловые методы. 2013; 187:138–143. doi: 10.1016/j.jviromet.2012.09.021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) Тема ICH E 2 A. Управление данными о клинической безопасности: определения и стандарты для ускоренной отчетности (Примечание к руководству по управлению данными о клинической безопасности: Определения и стандарты ускоренной отчетности (Cpmp/Ich/377/95)) Лондон: Автор; 2006.http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002749.pdf. [Google Scholar]
  • Коллетт Д. Моделирование данных о выживании в медицинских исследованиях. 2. Бока-Ратон, Флорида: Chapman & Hall/CRC; 2003. с. 209. [Google Scholar]
  • Huys G, Vancanneyt M, D’Haene K, Vankerckhoven V, Goossens H, Swings J. Точность видовой идентичности коммерческих бактериальных культур, предназначенных для использования в качестве пробиотиков или пищевых продуктов. Рез микробиол. 2006; 157: 803–810. doi: 10.1016/j.резмик.2006.06.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Coeuret V, Gueguen M, Vernoux JP. Количество и штаммы лактобацилл в некоторых пробиотических продуктах. Int J Food Microbiol. 2004; 97: 147–156. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2004.04.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Shane AL, Cabana MD, Vidry S, Merenstein D, Hummelen R, Ellis CL, Heimbach JT, Hempel S, Lynch SV, Sanders ME, Tancredi DJ. Руководство по разработке, проведению, публикации и распространению результатов клинических исследований с использованием пробиотиков на людях.Кишечные микробы. 2010; 1: 243–253. doi: 10.4161/gmic.1.4.12707. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Таканаси С., Хашира С., Мацунага Т., Ёсида А., Сиота Т., Тунг П.Г., Кхамрин П., Окицу С., Мизугути М., Игараши Т., Усидзима Х. Выявление, генетическая характеристика и количественное определение РНК норовируса в сыворотке крови детей, больных гастроэнтеритом. Джей Клин Вирол. 2009; 44: 161–163. doi: 10.1016/j.jcv.2008.11.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Blutt SE, Matson DO, Crawford SE, Staat MA, Azimi P, Bennett BL, Piedra PA, Conner ME.Ротавирусная антигенемия у детей связана с виремией. ПЛОС Мед. 2007;4:e121. doi: 10.1371/journal.pmed.0040121. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Schrezenmeir J, De Vrese M. Пробиотики, пребиотики и синбиотики: приближаемся к определению. Am J Clin Nutr. 2001; 73 (2 Приложение): 361S–364S. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шиманский Х., Хмеларчик А., Струс М., Пейч Ю., Явен М., Кочан П., Хечко П.Б. Колонизация желудочно-кишечного тракта пробиотиком L.rhamnosus при острой диарее у детей. Копать печень Dis. 2006; 38 (Приложение 2): S274–S276. [PubMed] [Google Scholar]
  • Голдин Б.Р., Горбач С.Л., Сакселин М., Баракат С., Гуалтьери Л., Салминен С. Выживание видов Lactobacillus (штамм GG) в желудочно-кишечном тракте человека. Dig Dis Sci. 1992; 37: 121–128. doi: 10.1007/BF01308354. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Petschow BW, Figueroa R, Harris CL, Beck LB, Ziegler E, Goldin B. Влияние кормления детской смесью, содержащей Lactobacillus GG, на колонизацию кишечника: доза – исследование реакции у здоровых младенцев.Дж. Клин Гастроэнтерол. 2005; 39: 786–790. doi: 10.1097/01.mcg.0000177245.53753.86. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Saxelin M, Pessi T, Salminen S. Восстановление кала после перорального введения Lactobacillus штамм GG (ATCC 53103) в желатиновых капсулах здоровым добровольцам. Int J Food Microbiol. 1995; 25: 199–203. doi: 10.1016/0168-1605(94)00091-J. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Гарнер Ф., Хан А.Г., Гариш Дж., Элиаким Р., Гангл А., Томсон А., Крабшуис Дж., Лемэр Т., Кауфманн П., Де Паула Дж.А., Федорак Р., Шанахан Ф., Сандерс М.Э., Шаевска Х., Рамакришна Б.С., Каракан Т., Ким Н.Всемирная гастроэнтерологическая организация. Глобальные рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации: пробиотики и пребиотики, октябрь 2011 г. J Clin Gastroenterol. 2012; 46: 468–481. doi: 10.1097/MCG.0b013e3182549092. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Floch MH, Walker WA, Madsen K, Sanders ME, Macfarlane GT, Flint HJ, Dieleman LA, Ringel Y, Guandalini S, Kelly CP, Brandt LJ. Рекомендации по использованию пробиотиков – обновление 2011 г. Дж. Клин Гастроэнтерол. 2011; 45 (Прил.): S168–S171. [PubMed] [Google Scholar]
  • Аурели П., Капурсо Л., Кастеллацци А.М., Клеричи М., Джованнини М., Морелли Л., Поли А., Преглиаско Ф., Сальвини Ф., Зуккотти Г.В.Пробиотики и здоровье: обзор, основанный на фактических данных. Фармакол рез. 2011;63(5):366–376. doi: 10.1016/j.phrs.2011.02.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Шорникова А.В., Изолаури Е., Бурканова Л., Луковникова С., Весикари Т. Испытание в Республике Карелия пероральной регидратации и Lactobacillus GG для лечения острой диареи. Акта Педиатр. 1997;86(5):460–465. doi: 10.1111/j.1651-2227.1997.tb08913.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Басу С., Пол Д.К., Гангули С., Чаттерджи М., Чандра П.К.Эффективность высоких доз Lactobacillus rhamnosus GG при лечении острой водянистой диареи у индийских детей: рандомизированное контролируемое исследование. Дж. Клин Гастроэнтерол. 2009;43:208–213. doi: 10.1097/MCG.0b013e31815a5780. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Van Niel CW, Feudtner C, Garrison MM, Christakis DA. Lactobacillus терапия острой инфекционной диареи у детей: метаанализ. Педиатрия. 2002; 109: 678–684. doi: 10.1542/peds.109.4.678. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Gareau MG, Sherman PM, Walker WA.Пробиотики и кишечная микробиота при здоровье и заболеваниях кишечника. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2010;7:503–514. doi: 10.1038/nrgastro.2010.117. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Delcenserie V, Martel D, Lamoureux M, Amiot J, Boutin Y, Roy D. Иммуномодулирующие эффекты пробиотиков в кишечном тракте. Curr выпускает Mol Biol. 2008; 10:37–54. [PubMed] [Google Scholar]

Пероральный препарат Lactobacillus acidophilus для лечения неосложненной острой водянистой диареи у вьетнамских детей: протокол многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования

Задний план: Диарейные заболевания представляют собой серьезную глобальную проблему здравоохранения, особенно затрагивающую детей в возрасте до 5 лет.Помимо раствора для пероральной регидратации, в некоторых условиях детям с острой водянистой диареей также обычно назначают пробиотики. Результаты рандомизированных клинических испытаний (РКИ), в которых исследователи изучали влияние пробиотиков на симптомы диареи, в основном показали положительный эффект; тем не менее, общее качество данных ограничено. Во Вьетнаме пробиотики являются наиболее часто назначаемым средством лечения детей, госпитализированных с острой водянистой диареей, но для этого лечения в этом месте нет достаточных оснований.Мы разработали РКИ для проверки гипотезы о том, что пероральный препарат Lactobacillus acidophilus превосходит плацебо при лечении острой водянистой диареи у вьетнамских детей.

Методы: Это РКИ было разработано для изучения эффекта лечения острой водянистой диареи L. acidophilus (4 × 109 колониеобразующих единиц/день) в течение 5 дней по сравнению с плацебо у 300 детей в возрасте от 9 до 60 месяцев, поступивших в больницы во Вьетнаме.Клинические и лабораторные данные, а также образцы будут собираться при поступлении, ежедневно во время госпитализации, при выписке и при последующих визитах для подгруппы участников. Первичная конечная точка будет определяться как время от первой дозы исследуемого препарата до начала первого 24-часового периода без диареи по оценке дежурной медсестры. Вторичные конечные точки включают время до прекращения диареи, зафиксированное родителями или опекунами в почасовом контрольном списке, частоту стула в течение первых 3 дней, неэффективность лечения, вирусную нагрузку ротавируса и норовируса и нежелательные явления.

Обсуждение: Существующие данные об использовании пробиотиков при лечении острой водянистой диареи, по-видимому, говорят в пользу их использования. Однако размер эффекта варьируется в зависимости от публикации. Описан ряд различных пробиотических организмов, доз, продолжительности лечения, исследуемых популяций, дизайна, условий и этиологии. В этом испытании мы изучим, полезны ли пробиотики в качестве адъювантного лечения детей с острой водянистой диареей во Вьетнаме, с целью руководства клинической практикой на основе улучшенных региональных данных.

Пробная регистрация: Текущие контролируемые испытания ISRCTN88101063.

Лактобациллы (пробиотики)

Как действует это лекарство?

Lactobacillus (lak toe ba silus) — это тип хороших бактерий, также известных как пробиотики. Он используется для ограничения роста потенциально вредных бактерий в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

Распространенные торговые марки включают: Culturelle, Flora-Q, Kala, Advanced Probiotic, Bacid.

Как дается лекарство?

Lactobacillus принимают внутрь в виде жевательных таблеток или капсул. Его можно принимать с пищей или без нее. Давайте вместе с едой, если она вызывает расстройство желудка.

Для детей, которые не могут глотать капсулы:

  1. Выберите чистую рабочую область. Очистите место и положите необходимые предметы на бумажное полотенце.
  2. Вымойте руки.
  3. Откройте капсулу и высыпьте содержимое капсулы на мягкую пищу (т.е. яблочное пюре, мороженое или йогурт) или жидкости. Убедитесь, что ваш ребенок принимает всю смесь.

Каковы побочные эффекты?

Время от времени      

  • Газ
  • Запор
  • Рвота
  • Отрыжка

Когда мне следует звонить в клинику?

Позвоните в клинику, если:

  • лихорадка, озноб
  • кровотечение, необычные синяки
  • кашель, одышка, боль в горле
  • Признаки аллергической реакции:
    • сыпь или крапивница
    • свистящее дыхание
    • проблемы с дыханием — позвоните по номеру 911

Что еще мне нужно знать?

Некоторые марки этого лекарства необходимо хранить в холодильнике, а некоторые – при комнатной температуре.Если у вас есть вопросы о том, как хранить это лекарство, поговорите со своим фармацевтом.

Храните все лекарства в оригинальной упаковке, вдали от прямых солнечных лучей и тепла. Не храните во влажных местах, таких как ванная комната. Храните их в недоступном для детей месте.

Вы и ваш ребенок должны знать названия и дозы всех лекарств, которые они принимают. Поделитесь этой информацией со всеми, кто занимается уходом за вашим ребенком.

Если было принято слишком много неподходящего лекарства, позвоните в токсикологический центр по телефону 1-800-222-1222.Если ваш ребенок без сознания или у него припадок, позвоните по номеру 911.

Вопросы?

Этот лист не относится конкретно к вашему ребенку, но содержит общую информацию. Если у вас есть какие-либо вопросы, пожалуйста, позвоните в клинику или аптеку.

 

Patient/Family Education
2525 Chicago Avenue South
Minneapolis, MN 55404

Последняя проверка Hem/Onc 6/2015. ©Авторское право

Наверх

Lactobacillus Acidophilus Монография для профессионалов

Класс: Противодиарейные средства
Класс ATC: G01AX14
Торговые марки: Bacid, Bulgaricum IB, DDS-Acidophilus, FLORAjen, Intestinex, Kyo-Dophilus, Super Lactinex, Vegiophilus, Probiata, ProBiotic Restore Трио Тренева

Медицинский осмотр отдела лекарств.com 22 октября 2021 г. Автор: ASHP.

Введение

Бактерия, создающая среду, неблагоприятную для размножения потенциально патогенных грибов и бактерий; используют как противодиарейное средство.

Использование Lactobacillus Acidophilus

Диарея

Препараты, содержащие Lactobacillus acidophilus с или без L. bulgaricus , используются для лечения неосложненной диареи, особенно вызванной изменением кишечной флоры антибиотиками.

Препараты Lactobacillus могут способствовать восстановлению нормальной физиологической и бактериальной флоры кишечного тракта.

Также используется для лечения инфекционной диареи, язвенного колита, раздраженной толстой кишки, дивертикулита, колостомы с диареей или запором, функционального запора, слизистой или спастической диареи и диареи после амебиаза.

Из-за отсутствия существенных доказательств хорошо спланированных контролируемых исследований, подтверждающих заявления об эффективности, производители больше не могут заявлять о полезности для лечения диареи. Препараты Lactobacillus могут оставаться на рынке США в качестве пищевых продуктов или пищевых (пищевых) добавок.

Lactobacillus acidophilus в сочетании с Bifidobacterium bifidum может быть эффективным средством профилактики диареи путешественников.

Бактериальный вагиноз

Препараты Lactobacillus применялись интравагинально для лечения бактериального вагиноза. Результаты некоторых исследований показывают, что интравагинальное введение Lactobacillus acidophilus в течение 6–12 дней или пероральное введение Lactobacillus acidophilus в течение 2 месяцев более эффективно, чем плацебо, уксусная кислота или отсутствие лечения.Однако другие клинические испытания не выявили существенной разницы в частоте излечения бактериального вагиноза и количестве вагинальных лактобацилл после интравагинального введения лактобацилл по сравнению с плацебо и эстрогенами.

Другое использование

Может облегчить состояние пациентов с крапивницей, лихорадочными волдырями, язвами и акне у подростков; однако результаты в этих в значительной степени самоограничивающихся условиях были сомнительными.

Lactobacillus Acidophilus Дозировка и введение

Администрация

Пероральное введение

Принимать внутрь, предпочтительно с молоком, фруктовым соком или водой.

Обычные капсулы, таблетки и гранулы можно жевать или глотать целиком.

Гранулы или содержимое капсул Intestinex можно добавлять или принимать вместе с хлопьями, пищей, молоком, фруктовым соком или водой.

Капсулы с кишечнорастворимой оболочкой следует проглатывать целиком.

Дозировка

Педиатрические пациенты
Диарея
Дети до 3 лет
Оральный

Некоторые производители рекомендуют не использовать препараты Lactobacillus у младенцев и детей в возрасте до 3 лет, кроме как под руководством и наблюдением врача.

Дети ≥3 лет
Оральный

Lactobacillus acidophilus препараты (содержащие карбоксиметилцеллюлозу натрия): по 2 капсулы 2–4 раза в день.

Lactobacillus acidophilus препараты, содержащие L. bulgaricus : 2 капсулы, 4 таблетки или 1 пакет гранул 3 или 4 раза в день.

Капсулы с кишечнорастворимой оболочкой, содержащие Lactobacillus acidophilus и L. casei : по 1 капсуле в день в течение первых 2 недель терапии; дозировка может быть увеличена до максимум 3 капсул в день, если это необходимо.

При использовании для самолечения диареи или при наличии высокой температуры не используйте препараты Lactobacillus acidophilus в течение >2 дней, если иное не предписано врачом.

Взрослые
Диарея
Оральный

Lactobacillus acidophilus препараты (содержащие карбоксиметилцеллюлозу натрия): по 2 капсулы 2–4 раза в день.

Lactobacillus acidophilus препараты, содержащие л.bulgaricus : 2 капсулы, 4 таблетки или 1 пакет гранул 3 или 4 раза в день.

Капсулы с кишечнорастворимой оболочкой, содержащие Lactobacillus acidophilus и L. casei : по 1 капсуле в день в течение первых 2 недель терапии; дозировка может быть увеличена до максимум 3 капсул в день, если это необходимо.

При использовании для самолечения диареи или при наличии высокой температуры не используйте препараты Lactobacillus acidophilus в течение >2 дней, если иное не предписано врачом.

Меры предосторожности в отношении Lactobacillus Acidophilus

Противопоказания

Предупреждения/меры предосторожности

Общие меры предосторожности
Повреждение кишечника, инфекция или метеоризм

Не использовать у пациентов с повреждением кишечника или инфекцией.

Может вызвать увеличение количества кишечных газов в начале терапии; обычно проходит при продолжении терапии.

Ослабленная иммунная система

Не использовать у пациентов с ослабленной иммунной системой.

Самолечение при высокой лихорадке

Не используйте препараты Lactobacillus acidophilus в течение > 2 дней, если иное не предписано врачом.

Конкретные группы населения
Беременность

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось; Беременные женщины должны использовать Lactobacillus acidophilus только под наблюдением врача.

Использование в педиатрии

Некоторые производители рекомендуют не использовать препараты Lactobacillus у младенцев и детей в возрасте до 3 лет, кроме как под руководством и наблюдением врача.

Общие побочные эффекты

Метеоризм.

Стабильность

Хранение

Оральный
Капсулы, таблетки и порошок

2–8°С.

Действия

  • За счет образования молочной кислоты создает среду, неблагоприятную для размножения потенциально патогенных грибков и бактерий (включая гнилостные бактерии), и способствует возникновению ацидурической флоры.

  • Некоторые имеющиеся в продаже препараты, содержащие Lactobacillus acidophilus , также содержат стандартизированную жизнеспособную культуру Lactobacillus bulgaricus , которая обеспечивает временную полезную флору и усиливает рост полезных бактерий за счет образования молочной кислоты при ферментации углеводов.

Консультации для пациентов

  • Сообщите пациенту о возможном повышенном образовании кишечных газов в начале терапии, которое обычно проходит при продолжении терапии.

  • Важность информирования клиницистов о существующей или предполагаемой терапии, включая рецептурные и безрецептурные препараты, диетические или травяные добавки, а также о любых сопутствующих заболеваниях.

  • Важность информирования женщин своим лечащим врачом, если они беременны или планируют забеременеть или планируют кормить грудью.

  • Важность информирования пациентов о другой важной информации о мерах предосторожности. (См. Предостережения.)

Препараты

Вспомогательные вещества в имеющихся в продаже лекарственных препаратах могут иметь клинически важные эффекты у некоторых людей; подробности см. на этикетке конкретного продукта.

Пожалуйста, обратитесь в Ресурсный центр ASHP по нехватке лекарств для получения информации о нехватке одного или нескольких из этих препаратов.

Лактобактерии ацидофильные

Маршруты

Лекарственные формы

Сильные стороны

Торговые марки

Производитель

Оральный

Капсулы

DDS-Acidophilus (безмолочный)

Лаборатории УАС

FLORAjen Acidophilus Extra Strength (без молока)

Американский спасательный круг

Intestinex Lactobacillus bulgaricus )

Марин

Kyo-Dophilus Bifidobacterium bifidum и Bifidobacterium longum )

Вакунага

ProBiotic Restore (с Bifidobacterium bifidum )

Адвокат

Superdophilus (без молока)

Натрен

Тренев Трио Bifidobacterium bifidum и Lactobacillus bulgaricus ; без молока)

Натрен

Порошок

Bulgaricum IB Lactobacillus bulgaricus )

Натрен

DDS-Acidophilus (безмолочный)

Лаборатории УАС

Лактинекс Гранулы (с Lactobacillus bulgaricus )

Микробиология Becton Dickinson

Superdophilus (без молока)

Натрен

Super Vegi-dophilus (без молока)

Натрен

Таблетки

Bacid Caplets Bifidobacterium bifidum , Lactobacillus bulgaricus и Thermophilus spp.)

Проницательность

DDS-Acidophilus (безмолочный)

Лаборатории УАС

Кио-Дофилус

Вакунага

Лактинекс Lactobacillus bulgaricus )

Микробиология Becton Dickinson

Пробиата

Вакунага

AHFS DI Essentials™.© Copyright 2022, Selected Revisions, 1 ноября 2007 г. Американское общество фармацевтов системы здравоохранения, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

Показать ссылки на статьи

Подробнее о лактобактериях ацидофильных

Ресурсы для пациентов

Соответствующие руководства по лечению

Медицинский отказ от ответственности

%PDF-1.3 % 245 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 245 81 0000000015 00000 н 0000001961 00000 н 0000002106 00000 н 0000002151 00000 н 0000002240 00000 н 0000002325 00000 н 0000002414 00000 н 0000002503 00000 н 0000002592 00000 н 0000002682 00000 н 0000002768 00000 н 0000002855 00000 н 0000002943 00000 н 0000003030 00000 н 0000003119 00000 н 0000003207 00000 н 0000003294 00000 н 0000003382 00000 н 0000003470 00000 н 0000003557 00000 н 0000003645 00000 н 0000003732 00000 н 0000003820 00000 н 0000003907 00000 н 0000003995 00000 н 0000004083 00000 н 0000004170 00000 н 0000004258 00000 н 0000004346 00000 н 0000004436 00000 н 0000004525 00000 н 0000004613 00000 н 0000005105 00000 н 0000005448 00000 н 0000005598 00000 н 0000005745 00000 н 0000005845 00000 н 0000013418 00000 н 0000020351 00000 н 0000027278 00000 н 0000034484 00000 н 0000041743 00000 н 0000050203 00000 н 0000057815 00000 н 0000065978 00000 н 0000066040 00000 н 0000066121 00000 н 0000066228 00000 н 0000066290 00000 н 0000066352 00000 н 0000066621 00000 н 0000066736 00000 н 0000066777 00000 н 0000066908 00000 н 0000067229 00000 н 0000067315 00000 н 0000067840 00000 н 0000071430 00000 н 0000071970 00000 н 0000072366 00000 н 0000072834 00000 н 0000073232 00000 н 0000073990 00000 н 0000074404 00000 н 0000074868 00000 н 0000074991 00000 н 0000075112 00000 н 0000075234 00000 н 0000075530 00000 н 0000075962 00000 н 0000076269 00000 н 0000076807 00000 н 0000077119 00000 н 0000077534 00000 н 0000077826 00000 н 0000081887 00000 н 0000088716 00000 н 0000092989 00000 н 0000102023 00000 н 0000106512 00000 н 0000113501 00000 н трейлер ] >> startxref 0 %%EOF 246 0 объект > эндообъект 247 0 объект > эндообъект 248 0 объект > эндообъект 249 0 объект >> эндообъект 250 0 объект > эндообъект 251 0 объект > эндообъект 252 0 объект > эндообъект 253 0 объект > эндообъект 254 0 объект > эндообъект 255 0 объект > эндообъект 256 0 объект > эндообъект 257 0 объект > эндообъект 258 0 объект > эндообъект 259 0 объект > эндообъект 260 0 объект > эндообъект 261 0 объект > эндообъект 262 0 объект > эндообъект 263 0 объект > эндообъект 264 0 объект > эндообъект 265 0 объект > эндообъект 266 0 объект > эндообъект 267 0 объект > эндообъект 268 0 объект > эндообъект 269 ​​0 объект > эндообъект 270 0 объект > эндообъект 271 0 объект > эндообъект 272 0 объект > эндообъект 273 0 объект > эндообъект 274 0 объект > эндообъект 275 0 объект > эндообъект 276 0 объект > поток xc«`a`be`c`}

.

Написать ответ

Ваш адрес email не будет опубликован.