Регуляция сердечно сосудистой системы: Нарушение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы при разных режимах работы с ночными сменами | Меркулов

Содержание

Нарушение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы при разных режимах работы с ночными сменами | Меркулов

1. International Labour Organization, Messenger J. Working time and the future of work. – Geneva: 2018. Av. at: https://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/—dgreports/—cabinet/documents/publication/wcms_649907.pdf. 2018. [ISBN 978-92-2-132219-1]

2. Атьков О.Ю., Цфасман А.З. Профессиональная биоритмология. — М.: Эксмо; 2019. – 192с. ISBN 978-5-04- 096718-6

3. Parent-Thirion A, Biletta I, Cabrita J, Vargas O, Vermeylen G, Wilcyznska A et al. Sixth European Working Conditions Survey – Overview Report. Av. at: https://www.eurofound.europa.eu/publications/report/2016/working-conditions/sixth-european-working-conditionssurvey-overview-report. 2016.

4. Thomas C, Power C. Shift work and risk factors for cardiovascular disease: a study at age 45 years in the 1958 British birth cohort. European Journal of Epidemiology. 2010;25(5):305–14. DOI: 10.1007/s10654-010-9438-4

5. Vyas MV, Garg AX, Iansavichus AV, Costella J, Donner A, Laugsand LE et al. Shift work and vascular events: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;345:e4800. DOI: 10.1136/bmj.e4800

6. Reutrakul S, Knutson KL. Consequences of Circadian Disruption on Cardiometabolic Health. Sleep Medicine Clinics. 2015;10(4):455– 68. DOI: 10.1016/j.jsmc.2015.07.005

7. Proper KI, van de Langenberg D, Rodenburg W, Vermeulen RCH, van der Beek AJ, van Steeg H et al. The Relationship Between Shift Work and Metabolic Risk Factors. American Journal of Preventive Medicine. 2016;50(5):e147–57. DOI: 10.1016/j.amepre.2015.11.013

8. Атьков О.Ю., Горохова С.Г. Циркадные гены и система кровообращения. Кардиологический вестник. 2019;14(2):36-42. DOI: 10.17116/Cardiobulletin20191402136

9. Scheer FAJL, Hu K, Evoniuk H, Kelly EE, Malhotra A, Hilton MF et al. Impact of the human circadian system, exercise, and their interaction on cardiovascular function. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010;107(47):20541–6. DOI: 10.1073/pnas.1006749107

10. Vetter C, Devore EE, Wegrzyn LR, Massa J, Speizer FE, Kawachi I et al. Association Between Rotating Night Shift Work and Risk of Coronary Heart Disease Among Women. JAMA. 2016;315(16):1726–34. DOI: 10.1001/jama.2016.4454

11. Баевский Р.М., Берсенева А.П., Берсенев Е.Ю., Ешманова А.К. Использование принципов донозологической диагностики для оценки функционального состояния организма при стрессорных воздействиях (на примере водителей автобусов). Физиология человека. 2009;35(1):41-51

12. Гусев Е.И., Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология нервной системы. – М.: Медицинское информационное агентство, 2009. – 512с. ISBN 978-5-89481-721-7

13. Решетняк В.К. Дизрегуляция дыхания и артериального давления во время сна. Патогенез. 2011;9(1):4-13

14. Меркулов Ю.А., Пятков А.А., Меркулова Д.М. Работа с ночными сменами как фактор дизрегуляции вегетативной нервной системы у машинистов локомотивов. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2013;57(1):75-80

15. Меркулов Ю.А., Пятков А.А., Меркулова Д.М. Особенности ремоделирования регуляции вегетативных функций человека при адаптации организма к экстремальным условиям в трудовой деятельности. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2014;58(4):59-65

16. Hillebrand S, Gast KB, de Mutsert R, Swenne CA, Jukema JW, Middeldorp S et al. Heart rate variability and first cardiovascular event in populations without known cardiovascular disease: meta-analysis and dose–response meta-regression. EP Europace. 2013;15(5):742–9. DOI: 10.1093/europace/eus341

17. Макаров Л.М., Комолятова В.Н., Куприянова О.О., Первова Е.В., Рябыкина Г.В., Соболев А.В. и др. Национальные российские рекомендации по применению методики холтеровского мониторирования в клинической практике. Российский кардиологический журнал. 2014;19(2):6–71

18. Baevsky RM, Moser M, Nikulina GA, Polyakov VV, Funtova II, Chernikova AG. Autonomic regulation of circulation and cardiac contractility during a 14-month space flight. Acta Astronautica. 1998;42(1–8):159–73. DOI: 10.1016/S0094-5765(98)00114-3

19. Shiraishi M, Kamo T, Kamegai M, Baevsky RM, Funtova II, Chernikova A et al. Periodic structures and diurnal variation in blood pressure and heart rate in relation to microgravity on space station MIR. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2004;58(Suppl 1):S31–4. DOI: 10.1016/S0753-3322(04)80006-4

20. Bishop SA, Dech RT, Guzik P, Neary JP. Heart rate variability and implication for sport concussion. Clinical Physiology and Functional Imaging. 2018;38(5):733–42. DOI: 10.1111/cpf.12487

21. Гаврилова Е.А. Вариабельность ритма сердца и спорт. Физиология человека. 2016;42(5):12-9. DOI: 10.7868/S0131164616050088

22. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Холтеровское и бифункциональное мониторирование ЭКГ и артериального давления. М.: Медпрактика-М, 2016. — 352с. ISBN 978-5-98803-353-0

23. Togo F, Takahashi M. Heart Rate Variability in Occupational Health – A Systematic Review. Industrial Health. 2009;47(6):589–602. DOI: 10.2486/indhealth.47.589

24. Bernardes Souza B, Mussi Monteze N, Pereira de Oliveira FL, Magalhães de Oliveira J, Nascimento de Freitas S, Marques do Nascimento Neto R et al. Lifetime shift work exposure: association with anthropometry, body composition, blood pressure, glucose and heart rate variability. Occupational and Environmental Medicine. 2015;72(3):208–15. DOI: 10.1136/oemed-2014-102429

25. Lee S, Kim H, Kim D-H, Yum M, Son M. Heart rate variability in male shift workers in automobile manufacturing factories in South Korea. International Archives of Occupational and Environmental Health. 2015;88(7):895–902. DOI: 10.1007/s00420-014-1016-8

26. Власова Е.М., Алексеев В.Б., Носов А.Е., Ивашова Ю.А. Состояние вегетативной нервной системы у работников при многосменном режиме труда с ночными сменами. Медицина труда и промышленная экология. 2016;8:28-32

27. Torquati L, Mielke GI, Brown WJ, Kolbe-Alexander T. Shift work and the risk of cardiovascular disease. A systematic review and metaanalysis including dose–response relationship. Scandinavian Journal of Work, Environment & Health. 2018;44(3):229–38. DOI: 10.5271/sjweh.3700

28. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. – Иваново: Ивановская Государственная Медицинская Академия, 2002. – 288с. ISBN 5-89085-096-2

29. Hulsegge G, Gupta N, Proper KI, van Lobenstein N, IJzelenberg W, Hallman DM et al. Shift work is associated with reduced heart rate variability among men but not women. International Journal of Cardiology. 2018;258:109–14. DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.01.089

30. Wang M-L, Lin P-L, Huang C-H, Huang H-H. Decreased Parasympathetic Activity of Heart Rate Variability During Anticipation of Night Duty in Anesthesiology Residents. Anesthesia & Analgesia. 2018;126(3):1013–8. DOI: 10.1213/ANE.0000000000002439

31. Burgess HJ, Trinder J, Kim Y, Luke D. Sleep and circadian influences on cardiac autonomic nervous system activity. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 1997;273(4):h2761–8. DOI: 10.1152/ajpheart.1997.273.4.h2761

32. Skornyakov E, Gaddameedhi S, Paech GM, Sparrow AR, Satterfield BC, Shattuck NL et al. Cardiac autonomic activity during simulated shift work. Industrial Health. 2019;57(1):118–32. DOI: 10.2486/indhealth.2018-0044

33. Swai J, Hu Z, Zhao X, Rugambwa T, Ming G. Heart rate and heart rate variability comparison between postural orthostatic tachycardia syndrome versus healthy participants; a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovascular Disorders. 2019;19(1):320. DOI: 10.1186/s12872-019-01298-y

34. Monteze NM, Souza BB, Alves HJ de P, de Oliveira FLP, de Oliveira JM, de Freitas SN et al. Heart Rate Variability in Shift Workers: Responses to Orthostatism and Relationships with Anthropometry, Body Composition, and Blood Pressure. BioMed Research International. 2015;2015:329057. DOI: 10.1155/2015/329057

ВЕГЕТАТИВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ И БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ I СТЕПЕНИ | ГИЛЯРЕВСКИЙ

1. Бабунц И.В., Мириджанян Э.М., Машаех Ю.А. Азбука анализа вариабельности сердечного ритма. Ставрополь: Принт-мастер, 2002. 112 с.

2. Баевский P.M., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения. // Ультразвуковая функциональная диагностика. 2001. № 3. С.108-127.

3. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. М.: Наука, 1984. 220 с.

4. Баевский P.M. и соавт. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации) М., 2002. 52 с.

5. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования./Рабочая группа Европейского кардиологического общества и Северо-Американского обществ стимуляции и электрофизиологии (Рекомендации)//Вестник аритмологии. 1999. № 11. С. 53-78.

6. Вейн A.M., Вознесенкая Т.Г., Голубев В.Л. и др. Заболевания вегетативной нервной системы. М.: Медицина, 1991. 624 с.

7. Кушаковский М.С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение. СПб., 2002. 288 с.

8. Митьков В.В., Сандриков В.А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Видар, 1998. 298 с.

9. Оганов Р.Г. Профилактика артериальной гипертонии.//В кн.: Руководство по артериальной гипертонии./Под ред. Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. 784 с.: ил.

10. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Анализ вариабельности ритма сердца. // Кардиология. 1996. № 10. С. 87 -97.

11. Фейгенбаум X. Эхокардиография./Пер с англ. под ред. В.В. Митькова М.: Видар, 1999. 512 с.

12. Явелов И.С., Травина Е.Е. Грацианский Н.А. Факторы, связанные с низкой вариабельностью ритма сердца, оцененные за короткое время в покое в ранние сроки инфаркта миокарда. // Кардиология. 2001. Т. 8. С. 4-10.

13. Bigger J.T., Steinman R.C., Rolnitzky L.M. et al. Power Law Behavior of RR-Interval Variability in Healthy Middle-Aged Persons, Persons with Recent Acute Myocardial Infarction With Heart Transplants. // Circulation. 1996. Vol. 93. P. 2142-2151.

14. Navas-Nacher E., Colangelo L. et al. Risk Factors for Coronary Heart Disease in men 18 to 39 years of age//Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 134. P. 433-439.

9.3. Регуляция сердечно-сосудистой системы

Работа сердца усиливается при увеличении венозного притока крови. Мышца сердца при этом сильнее растягивается во время диа­столы, что способствует более мощному последующему ее сокраще­нию. Однако эта зависимость проявляется не всегда. При очень большом притоке крови сердце не успевает полностью освободить свои полости, сокращения его не только не усиливаются, но даже ослабевают.

Главную роль в регуляции деятельности сердца играют нервные и гуморальные влияния. Сердце сокращается благодаря импульсам, по­ступающим от главного водителя ритма, деятельность которого кон­тролируется центральной нервной системой.

Нервная регуляция деятельности сердца осуществляется эфферентными ветвями блуждающего и симпатического нервов. Ис­следование нервной регуляции деятельности сердца началось с откры­тия в Петербурге в 1845 г. братьями Вебер тормозящего влияния блуж­дающего нерва, а в 1867 г. там же братья Цион обнаружили ускоряющее влияние симпатического нерва. И лишь благодаря опытам И. П. Пав­лова (1883) было показано, что различные волокна этих нервов по-разному влияют на работу сердца. Так, раздражение одних волокон блуждающего нерва вызываетурежение сердцебиений, а раздражение других — их ослабление. Некоторые волокна симпатического нерва учащают ритм сердечных сокращений, другие — усиливают их. Усили-

120

воющие нервные волокна являются трофическими, т. е. действующими на сердце путем повышения обмена веществ в миокарде.

На основе анализа всех влияний блуждающего и симпатического нервов на сердце создана современная классификация их эффектов. Хронотропный эффект характеризует изменение частоты сердечных сокращений, батмотропный —изменение возбуди­мости, д ром отро п н ы й — изменение проводимости и ино-тропный — изменение сократимости. Все эти процессы блуждаю­щие нервы замедляют и ослабляют, а симпатические — ускоряют и усиливают.

Центры блуждающих нервов находятся в продолговатом мозге. Вторые их нейроны расположены непосредственно в нервных узлах сердца. Отростки этих нейронов иннервируют синоатриальный и атриовентрикулярный узлы и мышцы предсердий; миокард желу­дочков блуждающими нервами не иннервируется. Нейроны симпа­тических нервов расположены в верхних сегментах грудного отдела спинного мозга, отсюда возбуждение передается в шейные и верхние грудные симпатические узлы и далее к сердцу. Импульсы с нервных окончаний передаются на сердце посредством медиаторов. Для блуждающих нервов медиатором служит ацетилхолин, для си м пати -ческих — норадреналин.

Центры блуждающих нервов постоянно находятся в состоянии некоторого возбуждения (тонуса), степень, которого изменяется под влиянием центростремительных импульсов от разных рецепторов тела. При стойком повышении тонуса этих нервов сердцебиения ста­новятся реже, возникает синусовая брадикардия. Тонус центров симпатических нервов выражен слабее. Возбуждение в этих центрах усиливается при эмоциях и мышечной деятельности, что ве­дет к учащению и усилению сердечных сокращений.

В рефлекторной регуляции работы сердца участвуют центры продолговатого и спинного мозга, гипоталамуса, мозжечка и коры больших полушарий, а также рецепторы некоторых сенсорных сис­тем (зрительной, слуховой, двигательной, вестибулярной). Большое значение в регуляции сердца и кровеносных сосудов имеют импуль­сы от сосудистых рецепторов, расположенных в рефлексоген­ных зонах (дуга аорты, бифуркация сонных артерий и др.).Такие же рецепторы имеются и в самом сердце. Часть этих рецепторов вос­принимает изменения давления в сосудах (барорецепторы). Хеморецепторы возбуждаются в результате сдвигов химичес­кого состава плазмы крови при увеличении в ней рСОили сниже­ния рО.

На деятельность сердечно-сосудистой системы влияют импульсы от рецепторов легких, кишечника, раздражение тепловых и болевых рецепторов, эмоциональных и условнорефлекторных воздействий.

121

В частности, при повышении температуры тела на 1 °С частота сердце­биений возрастает на 10 ударов в 1 минуту.

Гуморальная регуляция деятельности сердца осуществляется путем воздействия на него химических веществ, на­ходящихся в крови. Представления о гуморальной регуляции связа­ны с экспериментами О. Леви (1922), получившего «вагусоподобное вещество» при раздражении постганглионарных волокон блуждаю­щих нервов, и аналогичными опытами У. Кеннона (1925) на симпа­тических нервах, обнаружившего «симпатин». В дальнейшем было установлено, что вышеназванные вещества — это ацетилхолин и норадреналин.

Гуморальные влияния на сердце могут оказываться гормонами, продуктами распада углеводов и белков, изменениями рН, ионов ка­лия и кальция. Адреналин, норадреналин и тироксин усиливают ра­боту сердца, ацетилхолин — ослабляет. Снижение рН, увеличение уровня мочевины и молочной кислоты повышают сердечную дея­тельность. При избытке ионов калия урежается ритм и уменьшает­ся сила сокращений сердца, его возбудимость и проводимость. Вы­сокая концентрация калия приводит к расслоению миокарда и ос­тановке сердца в диастоле. Ионы кальция учащаютритм и усилива­ют сердечные сокращения, повышают возбудимость и проводи­мость миокарда; при избытке кальция сердце останавливается в систоле.

Функциональное состояние сосудистой системы, как и сердца, регулируется нервными и гуморальными влияниями. Не­рвы, регулирующие тонус сосудов, называются сосудодвигательными и состоят из двух частей — сосудосуживающих и сосудорас­ширяющих Симпатические нервные волокна, выходящие в составе передних корешков спинного мозга, оказывают суживающее действие на сосуды кожи, органов брюшной полости, почек, легкихи мозговых оболочек, но расширяют сосуды сердца. Сосудорасширяю­щие влияния оказываются парасимпатическими волокнами, которые выходят из спинного мозга в составе задних корешков.

Определенные взаимоотношения сосудосуживающих и сосудо­расширяющих нервов поддерживаются сосудодвигательным цент­ром, расположенным в продолговатом мозге и открытым в 1871 г. В.Ф.Овсянниковым. Сосудодвигательный центр состоит из прессорного (сосудосуживающего)и депрессорного (сосудорасширяющего) отделов. Главная роль в регуляции тонуса со­судов принадлежит прессорному отделу. Кроме того, существуют высшие сосудодвигательные центры, расположенные в коре го­ловного мозга и гипоталамусе, и низшие—в спинном мозге. Нервная регуляция тонуса сосудов осуществляется и рефлекторным путем. На основе безусловных рефлексов (оборонительных, пищевых,

122

половых) вырабатываются сосудистые условные реакции на слова, вид объектов, эмоции и др.

Основными естествеными рецептивными полями, где возникают рефлексы на сосуды, являются кожа и слизистые оболочки (экстероцептивные зоны) и сердечно-сосудистая система (интероцептивные зоны). Главнейшими интерорецептивными зонами являются синокаротидная и аортальная; в дальнейшем подобные зоны были открыты в устье полых вен, в сосудах легких и желудочно-кишечно­го тракта.

Гуморальная регуляция тонуса сосудов осуществляется как сосудосуживающими, так и сосудорасширяющи­ми веществами. К первой группе относят гормоны мозгового слоя надпочечников — адреналин и норадреналин, а также задней доли ги­пофиза — вазопрессин. К числу гуморальных сосудосуживающих факторов относят серотонин, образующийся в слизистой оболочке кишечника, в некоторых участках головного мозга и при распаде тромбоцитов. Аналогичный эффект оказывает образующееся в поч­ках вещество ренин, который активирует находящийся в плазме гло­булин — гипертензиноген, превращая его в в активный гипертензин (ангиотонин).

В настоящее время во многих тканях тела обнаружено значитель­ное количество сосудорасширяющих веществ. Таким эффектом обла­дает медуллин, вырабатываемый мозговым слоем почек, и простогландины, обнаруженные в секрете предстательной железы. В подче­люстной и поджелудочной железах, в легких и коже установлено на­личие весьма активного полипептида — брадикинина, который вызывает расслабление гладкой мускулатуры артериол и понижает кровяное давление. К сосудорасширяющим веществам также отно­сятся ацетилхолин, образующийся в окончаниях парасимпатических нервов, и гистамин, находящийся в стенках желудка, кишечника, а также в коже и скелетных мышцах (при их работе).

Все сосудорасширяющие вещества, как правило, действуют местно, вызывая дилятацию капилляров и артериол. Сосудосуживающие вещества преимущественно оказывают общее действие на крупные кровеносные сосуды.

Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы при хронической сердечной недостаточности с признаками хронической болезни почек Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Обзоры и лекции

© КУЗНЕЦОВА Т.Е., БОРОВКОВА Н.Ю., 2014 УДК 616.12-008.46-036.12-06:616.61]-092:612.8

ВЕГЕТАТИВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С ПРИЗНАКАМИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Кузнецова Т.Е., Боровкова Н.Ю.

ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России, 603005 Нижний Новгород

Представлен обзор литературы, посвященной проблеме вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с признаками хронической болезни почек. На сегодняшний день патогенез ХСН рассматривают как патологию нейрогуморальных механизмов регуляции кровообращения. В свою очередь на прогноз и исход ХСН влияет на наличие признаков хронической болезни почек, механизм развития которой окончательно не изучен. В статье раскрывается необходимость дальнейшего поиска патогенетических механизмов взаимного отягощения указанных заболеваний.

Кл ючевые слова: вегетативная нервная система; хроническая сердечная недостаточность; хроническая болезнь почек; вариабельность синусового ритма сердца.

VEGETATIVE REGULATION OF THE CARDIOVASCULAR SYSTEM IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE WITH CHRONIC RENAL INSUFFICIENCY

Kuznetsova T.E., Borovkova N.Yu.

Nizhni Novgorod State Medical Academy, Russia

This review deals with vegetative regulation of cardiovascular system in patients with chronic heart failure (CHF) and signs of chronic renal insufficiency. CHF is currently regarded as a disturbance of neurohumoral mechanisms controlling blood circulation. At the same time, both prognosis and outcome of CHF depend on the presence of chronic renal insufficiency whose pathogenesis is poorly understood. The authors emphasize the importance of elucidation of common pathogenetic mechanisms of these mutually complicating conditions.

Key words: vegetative nervous system; chronic heart failure; chronic renal insufficiency; variability of cardiac sinus rhythm.

Вегетативная нервная система (ВНС) оказывает довольно важное модулирующее воздействие на сократительную активность миокарда и регуляцию тонуса сосудов сердца [1, 2]. Эфферентная иннервация сердца осуществляется при участии обоих отделов ВНС (симпатического и парасимпатического) [2, 3].

Влияние на сердце симпатических нервов впервые было изучено братьями Цион (1867), а затем И.П. Павловым. И.Ф. Цион и М.Ф. Цион первые описали учащение сердечной деятельности при раздражении симпатических нервов сердца (положительный хронотропный эффект). И.П. Павлов (1887) обнаружил нервные волокна, усиливающие сердечные сокращения без заметного учащения ритма сердца (положительный инотропный эффект). Влияние на сердце блуждающих нервов впервые изучили братья Вебер (1845), которые установили, что раздражение этих нервов тормозит работу сердца вплоть до полной его остановки во время диастолы.

В последние годы стали известны факты, свидетельствующие о возможности не только корригирую -щих, но и пусковых влияний нервной системы на ритм сердца, когда сигналы, приходящие по нервам, инициируют сокращения сердца.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) встречается у 5% людей в возрасте до 65 лет и у 10% людей старше 80 лет [4—6]. По данным Фремингемского исследования, после появления клинических симптомов ХСН в течение 6 лет умирают около 80% мужчин и 65% женщин [7]. В последние годы совершенствуются диагностика и подходы к лечению ХСН [6, 8—10], однако, несмотря на усилия современных методов лечения, ХСН продолжает распространяться, ухудшая качество жизни пациентов, их эмоциональное состояние, ограничивая их физические возможности. Таким образом, выработка эффективных подходов к диагностике, лечению и прогнозированию развития ХСН является одним из актуальных вопросов в кардиологии [10, 11].

Современная модель патогенеза ХСН рассматривает это состояние прежде всего как нарушение нейрогумо-ральных механизмов регуляции кровообращения (см. рисунок) [9, 12—14].

С современной точки зрения, основную роль в активизации компенсаторных механизмов (тахикардия, механизм Франка—Старлинга, констрикция периферических сосудов) играет гиперактивация локальных или тканевых систем и нейрогормонов. К ним относят-

Рисунок. Схема патогенеза ХСН [9].

ся симпатико-адреналовая система и ее эффекторы но-радреналин и адреналин и ренин-ангиотензин-альдо-стероновая система и ее эффекторы ангиотензин II (АТ-II) и альдостерон, а также система натрийуретических факторов [13—15].

Считают, что нарушение насосной функции сердца при ХСН и уменьшение сердечного выброса активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы (ВНС), первоначальное повышение активности которого при ХСН имеет компенсаторный характер, поскольку оно способствует повышению сердечного выброса и перераспределяет регионарный кровоток в сторону сердца и скелетной мускулатуры. При этом почечная вазоконстрикция приводит к задержке натрия и воды, что улучшает перфузию жизненно важных органов, однако дальнейшее повышение активности симпатического отдела ВНС характеризуется целым комплексом неблагоприятных последствий в виде увеличения потребности миокарда в кислороде, усиления ишемии и нарушения ритма сердца [16].

На прогноз и исход ХСН большое влияние оказывает функция почек [17—21]. По данным Медицинской информационной системы медицинской помощи Medicare (США), скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по формуле MDRD, была ниже 60 мл/мин на 1,73 м2 у 60,4% из 622 пациентов, находившихся на стационарном лечении по поводу ХСН [22]. В исследовании R. de Silva и соавт. [23] (MDRD 2) СКФ менее 60 мл/мин на 1,73 м2 отмечена у 57% больных с ХСН. Таким образом, в последние годы была показана высокая распространенность снижения СКФ у больных с ХСН, причем, по данным отечественных авторов, при ХСН без сопутствующих заболеваний, например сахарного диабета, хроническая болезнь почек (ХБП) встречается достаточно часто [18, 24]. Так, нормальные расчетные значения СКФ выявлялись лишь у 22,9% больных с ХСН. У 47,1% больных СКФ была сниже-

на до 60—89 мл/мин на 1,73 м2, у 30% больных — до 30—59 мл/мин на 1,73 м2. Микроальбуминурия (МАУ) в суточной моче выявлялась у 67,1% пациентов с ХСН [18, 24].

До настоящего времени механизм развития ХБП у больных с ХСН окончательно не изучен [18, 25—27]. Принято считать, что при ХСН функция почек страдает из-за уменьшения сердечного выброса и нейрогуморальной активации [17]. Афферентные и эфферентные артериолы содержат как а-, так и Р-адренергические рецепторы, однако а-рецепторов на порядок больше, чем Р-рецепторов, и это позволяет считать, что адреналин может вызывать только констрикцию как афферентных, так и эфферентных артери-ол [25, 28]. Такой спазм одномоментно повышает сосудистое сопротивление в обоих участках сосудистого русла, вызывая уменьшение почечного кровотока и пропорциональный рост сосудистого сопротивления. У пациентов с ХСН уровень адреналина значимо превосходит нормальный и оказывает заметное влияние на почечный кровоток [25]. Уменьшение наполнения артериального русла вследствие спазма афферентной артериолы приводит к снижению почечного перфу-зионного давления. Сужение артериол в почках под действием нейрогуморальной активации преобладает над их расширением вследствие миогенного рефлекса и механизма тубулогломерулярной обратной связи; в результате кровоток в почках ухудшается, соответственно снижается и СКФ [29]. Одновременно происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в ответ на снижение давления в приносящих артериолах, в результате повышается стимуляция секреции ренина и повышается уровень АТ-II. Рост уровня ренина и АТ-II приобретает патологический характер, приводя через снижение фильтрации в клубочке к снижению СКФ [20, 25].

Гемодинамический резерв почек уменьшается задолго до появления симптомов ХСН [20]. При уменьшении сердечного выброса на 20% почечный кровоток уменьшается приблизительно в 2 раза [21]. Итоги четырех крупных исследований (SOLVD, TRASE, SAVE, VALIANT) показали, что снижение СКФ менее 60 мл/мин на каждые 10 мл/мин ассоциируется с высокой летальностью вследствие сердечно-сосудистых осложнений [30].

Важной особенностью повышения активности СНС является снижение натрийуреза и экскреции воды. Это явление объясняется как снижением СКФ, так и резким уменьшением канальцевой реабсорбции натрия и воды [25, 31].

В настоящее время наиболее информативным, не-инвазивным методом оценки состояния ВНС является

анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) [32—36]. Значительное количество исследований посвящено изучению ВРС у больных с ХСН, направленных на определение факторов риска и прогноза смерти, а также сердечно-сосудистых осложнений [37—40].

В свою очередь практически не изучена ВРС у больных с ХСН с признаками ХБП. Единичные исследования в этом направлении касаются лишь влияния терапии ХСН на состояние почек и ВРС у пациентов пожилого и старческого возраста [39].

В целом для больных с ХСН характерно снижение показателей временного анализа ВРС. Так, в исследовании UK-Heart [41] снижение таких показателей, как SDNN (стандартное отклонение величин интервалов NN за весь рассматриваемый период регистрации), в зависимости от степени тяжести ХСН и rMSSD (квадратный корень из суммы квадратов разностей величин последовательных пар интервалов NN), свидетельствовало об уменьшении парасимпатического влияния на сердце по мере прогрессирования ХСН.

В исследовании J. Saul и соавт. [42] у больных с ХСН III—IV функционального класса отмечалось

снижение всех спектральных показателей ВРС по сравнению с таковыми в контрольной группе, что объяснялось уменьшением влияния ВНС на сердце у больных этой категории.

Оценку состояния ВНС у больных с ХСН с поражением почек можно встретить в единичных работах. Так, по данным М.Е. Стаценко, О.Е. Спорова О.Е., при анализе показателей ВРС у пациентов с ХСН обнаружена обратная корреляционная связь между и уровнем МАУ [39]. У пациентов старше 75 лет выявлена связь снижения и СКФ. Таким образом, найдено, что у пожилых пациентов наблюдалось клинически значимое снижение СКФ и наличие МАУ, что ассоциировалось с изменением состояния ВНС.

С учетом изложенного выше становится понятным, что у больных с ХСН с признаками ХБП может страдать вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы, однако это направление изучено недостаточно. Дальнейший поиск патогенетических механизмов взаимного отягощения этих заболеваний позволит совершенствовать подходы к терапии ХСН, в том числе ассоциированной с ХБП.

Сведения об авторах:

Нижегородская государственная медицинская академия

Кузнецова Татьяна Евгеньевна (Кшпесоуа Т.Е.) — аспирант каф. внутренних болезней, [email protected] Боровкова Наталья Юрьевна (Вогоукоуа №1и.) — д-р мед. наук, проф. каф. внутренних болезней.

ЛИТЕРАТУРА

1. Покровский В. М., Коротько Г.Ф. Физиология человека. М.; 2003.

2. Косицкий Г.И. Афферентные системы сердца. М.: Медицина; 1975.

3. Ткаченко Б.И. Нормальная физиология человека. М.: Медицина; 2005.

4. Miller L.W., Missov E.D. Epidemiology of heart failure. Cardial Clin. 2001; 19 (4): 547—55.

5. Jessup M., Brozena S. Heart failure. N. Engl. J. Med. 2003; 348 (20): 2007—18.

6. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность. 2013; 7: 386—454.

7. Сидоренко Б.А., Горбаченков А.А., ред. Хроническая сердечная недостаточность: Руководство по кардиологии. М.; 2003.

8. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность. 2010; 11: 1—62.

9. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т.Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭ-ОТАР-Медиа; 2006.

10. Фомин И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации. В кн.: Агеев Ф.Т. и др., ред. Хроническая сердечная недостаточность. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.

11. Беленков Ю.Н. Классификация хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность. 2001; 6: 249—51.

12. Лопатин Ю.М. Симпатико-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе, возможности коррекции. Сердечная недостаточность. 2002; 1: 20—1.

13. Sealey J.E., Laragh J.H. The renin-angiotensin-aldosterone system for normal regulation of blood pressure and sodium and potassium homeostasin. In: Laragh J.H., Beenner B.M. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Nanagement. New York: Raven Press; 1990.

14. Vallotton MB. The renin-angiotensin system. Trends Pharmacol. Sci. 1987; 8 (69): 69—74.

15. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж. Д. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Терапевтический архив. 2004; 6: 39—46.

16. Ferrari R., Ceconi C. Neuronedocine activation in left ventriculas dysfunction. Eur Heart J. 1998; 19: 1423—4.

17. Delles C. Schmieder R.E. The kidney in congestive heart failure: renal adverse event rate of treatment. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 38 (1): 99—107.

18. Резник Е.В., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Дисфункция почек у больных хронической сердечной недостаточностью: патогенез, диагностика, лечение. Сердечная недостаточность. 2005; 6: 245—50.

19. Серов В.А., Шутов А.М., Сучков В.Н. Прогностическое значение снижение функции почек у больных с хронической сердечной недостаточностью. Нефрология и диализ. 2008; 10: 3—4.

20. Hillge H.L., Cibres A.R., de Kam P.J. et al. Renal function, neurohormonal activation and survival in patients with chronic heart failure. Circulation. 2000; 102 (2): 203—10.

21. Ruilope L.M. et al. Renal function: the Cinderella of cardiovascular risk profile. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38 (7): 1782.

22. McClellan W.M., Langston R.D., Presley R. Medicare patients with cardiovascular diseuse have a high prevalence of chronic kidney disease and a high rate of progression to end-stage renal diseuse. J. Am Soc. Nephrol. 2004; 15 (7): 1912—9.

23. De Silva R., Nikitin N.P., Witte K.K. et al. Incidence of renal dysfunction over 6 months in patients with chronic heart failure due to left ventricular systolis dysfunction: contubuting factors and relationship to prognosis. Eur. Heart J. 2006; 27 (5): 569—81.

24. Резник Е.В. Состояние почечной гемодинамики и функции почек у больных с хронической сердечной недостаточностью: Дисс. М.; 2007.

25. Арутюнов Г.П. Патофизиологические процессы в почках у больных ХСН. Сердечная недостаточность. 2008; 5: 234—49.

26. Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е., ред. Поражения почек у больных с хронической сердечной недостаточностью. Основные направления в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. Руководство для врачей-терапевтов, врачей общей практики. М.: Миклош; 2008.

27. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Рябинина М.Н. Современные аспекты кардиоренального синдрома. Сердечная недостаточность. 2008; 5: 226—30.

28. Moss N.G., Colindens R.E., Gottschak C.W. Neurocontrol of renal function. In: Windhager E.E. Renal physiology. New York: Oxford University Press; 1992.

29. Терещенко С.Н., Демидова Н.В. Почечная функция при хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста. Сердце — журнал для практикующих врачей. 2002; 1: 251—6.

30. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков Н.Г. Кардиореналь-ный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология. 2005; 9: 7—15.

31. Stein J.H. Regulation of the renal circulation. Kidney Int. 1990; 38 (4): 571—6.

32. Bilge A.R., Jobin E., Jerard et al. Circadian variation of outonomic tone assessed by heart rate variability analysis in healthy subjects and in patients with chronic heart failure. Eur. Heart J. 1998; 19 (9): 369—70.

33. Баевский Р.М. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем: Методические рекомендации. М.; 2002.

34. Михайлов В.М. Вариабельность сердечного ритма. Опыт практического применения. Иваново; 2000.

35. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Холтеровское и бифункциональное мониторирование ЭКГ и артериального давления. М.: Медпрактика-М; 2010.

36. Соболев А.В. Методы анализа вариабельности сердечного ритма на длительных промежутках времени. М.: Медпрактика-М; 2009.

37. Васюк Ю.А., Ющук Е.Н. и др. Вариабельность сердечного ритма в оценке клинико-функционального состояния и прогноза при хронической сердечной недостаточности. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2006; 2: 61—6.

38. Степура О.Б., Талаева Ф.Э. и др. Вариабельность сердечного ритма при хронической сердечной недостаточности. Российский нефрологический журнал. 2001; 2: 24—31.

39. Стаценко М.Е., Спорова О.Е. и др. Возрастные особенности морфофункциональных параметров сердца, вариабельность ритма сердца, состояние почек и качества жизни у больных хронической сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность. 2001; 3: 127—30.

40. Алиева А.М., Голухова Е.З., Пинчук Т.В. Вариабельность сердечного ритма при хронической сердечной недостаточности (литературный обзор). Архивъ внутренней медицины. 2013; 6: 47—52.

41. Nolan J., Batin P.D., Andrews R. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure. Circulation. 1998; 98: 1510—6.

42. Saul J.P., Berger R.D., Chen M.N. Transfer function analysis of outonomic regulation II. Respiratory sinus arrhythmia. Am. J. Physiol. 1989; 256 (1): 153—61.

REFERENCES

1. Pokrovskiy V.M., Korot’ko G.F. Human Physiology (Fiziologiya cheloveka). 3rd ed. Moscow: Meditsina; 2013. (in Russian)

2. Kositskiy G.I. Afferent system of the heart (Afferentnye sistemy serdtsa). Moscow: Meditsina; 1975. (in Russian)

3. Tkachenko B.I. Normal human physiology (Normal’naya fiziologiya cheloveka). Moscow: Meditsina; 2005. (in Russian)

4. Miller L.W., Missov E.D. Epidemiology of heart failure. Cardial Clin. 2001; 19 (4): 547—55.

5. Jessup M., Brozena S. Heart failure. N. Engl. J. Med. 2003; 348 (20): 2007—18.

6. National recommendations of the heart failure society, the Russian society of cardiology and Russian scientific medical society of physicians for diagnosis and treatment of CHF (fourth revision). Serdech-naya nedostatochnost’. 2013; 7: 386—454. (in Russian)

7. Sidorenko B.A., Gorbachenkov A.A., eds. Chronic Heart Failure. Manual of Cardiology. (Khronicheskaya serdechnaya nedostatoch-nost’: Rukovodstvo po kardiologii). Moscow; 2003. (in Russian)

8. National recommendations of the all-Russian society of cardiologists, the heart failure society for diagnosis and treatment of CHF (third revision). Serdechnayanedostatochnost’. 2010; 11: 1—62. (in Russian)

9. Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev F.T. Chronic heart failure. Selected lectures on cardiology (Khronicheskaya serdechnaya nedosta-tochnost’. Izbrannye lektsii po kardiologii). Moscow: GEOTAR-Media; 2006. (in Russian)

10. Fomin I.V. Epidemiology of chronic heart failure in the Russian Federation In the book Ageev F.T. et al. eds. Chronic heart failure. (Khronicheskaya serdechnaya nedostatochnost’). Moscow: GEO-TAR-Media; 2010. (in Russian)

11. Belenkov Yu.N. Classification of chronic heart failure. Serdechnaya nedostatochnost’. 2001; 6: 249—51. (in Russian)

12. Lopatin Yu.M. Sympathetic-adrenal reference system in heart failure: role in the pathogenesis , correction possibilities. Serdechnaya nedostatochnost’. 2002; 1: 20—1. (in Russian)

13. Sealey J.E., Laragh J.H. The renin-angiotensin-aldosterorone system for normal regulation of blood pressure and sodium and potassium

homeostasin. In: Laragh J.H., Beenner B.M. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management. New York: Raven Press; 1990.

14. Vallotton M.B. The renin-angiotensin system. Trends Pharmacol. Sci. 1987; 8 (69): 69—74.

15. Mukhin N.A., Moiseev V.S., Kobalava Zh.D. Railway Cardiorenal interactions: clinical significance and role in the pathogenesis of diseases of the cardiovascular system and kidneys. Terapevticheskiy arkhiv. 2004; 6: 39—46. (in Russian)

16. Ferrari R., Ceconi C. Neuronedocine activation in left ventriculas dysfunction. Eur. Heart J. 1998; 19: 1423—4.

17. Delles C. Schmieder R.E. The kidney in congestive heart failure: renal adverse event rate of treatment. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 38 (1): 99—107.

18. Reznik E.V., Gendlin G.E., Storozhakov G.I. Renal dysfunction in patients with chronic heart failure: pathogenesis, diagnosis and treatment. Serdechnaya nedostatochnost’. 2005; 6: 245—50. (in Russian)

19. Serov V.A., Shutov A.M., Suchkov V.N. Prognostic significance of decline in kidney function in patients with chronic heart failure. Ne-frologiya i dializ. 2008; 10: 3—4. (in Russian)

20. Hillge H.L., Cibres A.R., de Kam P.J. et al. Renal function, neurohormonal activation and survival in patients with chronic heart failure. Circulation. 2000; 102 (2): 203—10.

21. Ruilope L.M. et al. Renal function: the Cinderella of cardiovascular risk profile. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38 (7): 1782.

22. McClellan W.M., Langston R.D., Presley R. Medicare patients with cardiovascular diseuse have a high prevalence of chronic kidney disease and a high rate of progression to end-stage renal diseuse. J. Am Soc. Nephrol. 2004; 15 (7): 1912—9.

23. De Silva R., Nikitin N.P., Witte K.K. et al. Incidence of renal dysfunction over 6 months in patients with chronic heart failure due to left ventricular systolis dysfunction: contubuting factors and relationship to prognosis. Eur. Heart J. 2006; 27 (5): 569—81.

24. Reznik E.V. State of Renal Hemodynamics and Renal Function in Patients with Chronic Heart Failure: Diss. Moscow; 2007. (in Russian)

25. Arutyunov G.P. Pathophysiological processes in the kidneys in patients with CHF. Serdechnaya nedostatochnost’. 2008; 5: 234—49. (in Russian)

26. Storozhakov G.I., Gendlin G.E., eds. Renal Disease in Patients with Chronic Heart Failure. Trends in the Treatment of Patients with Chronic Heart Failure: Guide for Physicians — Internists, General Practitioners. (Porazheniya pochek u bol’nykh s khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost’yu. Osnovnye napravleniya v lechenii bol’nykh s khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost’yu. Rukovodstvo dlya vrachey — terapevtov, vrachey obshchey praktiki). Moscow: Miklosh; 2008. (in Russian)

27. Tereshchenko S.N., Uskach T.M., Ryabinina M.N. Modern aspects of cardiorenal syndrome. Serdechnaya nedostatochnost’. 2008; 5: 226—30. (in Russian)

28. Moss N.G., Colindens R.E., Gottschak C.W. Neurocontrol of renal function. In: Windhager E.E. Renal physiology. New York: Oxford University Press; 1992.

29. Tereshchenko S.N., Demidova N.V. Renal function in chronic heart failure in elderly and senile age. Serdtse — zhurnal dlya praktikuy-ushchikh vrachey. 2002; 1: 251—6. (in Russian)

30. Smirnov A.V., Dobronravov V.A., Kayukov N.G. Cardio — renal continuum : pathogenetic basis of preventive nephrology. Nefrologi-ya. 2005; 9: 7—15. (in Russian)

31. Stein J.H. Regulation of the renal circulation. Kidney Int. 1990; 38 (4): 571—6.

32. Bilge A.R., Jobin E., Jerard et al. Circadian variation of outonomic tone assessed by heart rate variability analysis in healthy subjects and in patients with chronic heart failure. Eur. Heart J. 1998; 19 (9): 369—70.

33. Baevskiy R.M. Analysis of Heart Rate Variability Using Various Electro-cardiographic Systems: Guidelines. (Analiz variabel’nosti serdechnogo ritma pri ispol’zovanii razlichnykh elektro-kardiogra-ficheskikh sistem: Metodicheskie rekomendatsii). Moscow; 2002. (in Russian)

34. Mikhaylov V.M. Heart Rate Variability. Practical Experience. (Variabel’nost’ serdechnogo ritma. Opyt prakticheskogo primene-niya). Ivanovo; 2000. (in Russian)

35. Ryabykina G.V., Sobolev A.V. Holter ECG monitoring and bifunc-tional and blood pressure (Kholterovskoe i bifunktsional’noe moni-torirovanie EKG i arterial’nogo davleniya). Moscow: Medpraktika-M; 2010. (in Russian)

36. Sobolev A.V. Methods of analysis of heart rate variability at long intervals of time (Metody analiza variabel’nosti serdechnogo ritma na dlitel’nykh promezhutkakh vremeni). Moscow: Medpraktika-M; 2009. (in Russian)

37. Vasyuk Yu.A., Yushchuk E.N. et al. Variabel’nost’ serdechnogo ritma v otsenke kliniko-funktsional’nogo sostoyaniya i prognoza pri khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti. Ratsional’naya farma-koterapiya v kardiologii. 2006; 2: 61—6. (in Russian)

38. Stepura O.B., Talaeva F.E. et al. Heart rate variability in patients with chronic heart failure. Rossiyskiy nefrologicheskiy zhurnal. 2001; 2: 24—31. (in Russian)

39. Statsenko M.E., Sporova O.E. et al. Age-related features of morphological and functional parameters of heart rate variability, heart, kidney condition and quality of life in patients with chronic heart failure. Serdechnaya nedostatochnost’. 2001; 3: 127—130. (in Russian)

40. Alieva A.M., Golukhova E.Z., Pinchuk T.V. Heart rate variability in patients with chronic heart failure. (literature review). Arkhiv vnu-trenney meditsiny. 2013; 6: 47—52. (in Russian)

41. Nolan J., Batin P.D., Andrews R. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure. Circulation. 1998; 98: 1510—6.

42. Saul J.P., Berger R.D., Chen M.N. Transfer function analysis of outo-nomic regulation II. Respiratory sinus arrhythmia. Am. J. Physiol. 1989; 256 (1): 153—61.

nocrynnna 09.04.14 Received 09.04.14

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 615.832.9.036

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГИПОТЕРМИЯ: ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Григорьев Е.В.1, Шукевич Д.Л.1, Плотников Г.П.1, Тихонов Н.С.2

‘ФГБУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН; 2МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», 650002 Кемерово

Гипотермия занимает одно из ведущих мест в отношении защиты органов, прежде всего головного мозга. Описаны механизмы реализации защитных эффектов (модуляция метаболизма, профилактика повреждения гематоэнце-фалического барьера, модуляция локального воспалительного ответа, нормализация синтеза оксида азота, блокада апоптоза) и технологии гипотермии. В основных клинических разделах достигнут наибольший прогресс с позиции эффективности и безопасности.

Кл ючевые слова: терапевтическая гипотермия; механизмы; клиническая реализация.

THERAPEUTIC HYPOTHERMIA: THE POTENTIAL AND PROSPECTS Grigor’ev E.V.1, Shukevich D.L.1, Plotnikov G.P.1, Tikhonov N.S.2

‘Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Siberian Division of Russian Academy of Medical Sciences; 2Kemerovo Cardiological Dispensary, Kemerovo, Russia

Hypothermia is a most powerful tool for the protection of various organs especially brain. The review is focused on the mechanisms of protective action (modulation of metabolism and local inflammatory reaction, prevention of blood-brain barrier disorders, normalization of nitric oxide synthesis) and technology of therapeutic hypothermia. Main clinical situations in which the most effective and safe application of this technology was achieved are described.

Key words: therapeutic hypothermia; mechanisms; clinical implementation.

В течение последнего десятилетия гипотермия как наиболее перспективный метод защиты органов от гипоксии перешагнула порог лаборатории и стала активно внедряться в клиническую практику [1—5]. Исторически указанный метод защиты одним из первых был предложен как иностранными (А. Лабори), так и отечественными (Е.Н. Мешалкин, Е.Е. Литасова, А.И. Арутюнов) авторами. Во многих источниках литературы подчеркнута эффективность этого метода защиты головного мозга при постгипоксической энцефалопатии вследствие остановки сердца, гипоксической ишеми-ческой энцефалопатии новорожденных, остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК), травме головного и спинного мозга [6—14]. Точные механизмы действия терапевтической гипотермии (ТГ) до сих пор остаются неясными. Вероятно, действие ТГ связано с прерыванием/модуляцией метаболических, молекулярных и клеточных цепочек повреждения, ведущих к гибели нейронов [15—19].

Цель обзора — резюмировать основные механизмы защитного действия ТГ и определить нишу клинического использования метода.

Механизмы защитного действия терапевтической гипотермии

Уменьшение потребления кислорода мозгом, защита метаболизма и уменьшение аккумуляции молочной кислоты. Важнейшим механизмом нейропротектив-ного эффекта ТГ является уменьшение или задержка метаболических потребностей во время повреждения центральной нервной системы. Традиционно считают, что уменьшение потребления кислорода головным мозгом (СМЯ02) составляет 5% на каждый градус [20, 21]. В 2008 г. появилось сообщение, что использование мягкой ТГ у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой (ЧМТ) обусловливало уменьшение потребности в энергии, составляющее 5,9% на каждый градус. Отмечена также прямая сильная корреляционная связь температуры тела и базального метаболизма. ТГ уменьшает потребность в энергии, что благоприятно влияет на запасы АТФ и процесс поддержания нормальных трансмембранных градиентов для ионов и нейротранс-миттеров. За счет лимитирования потребления кислорода и глюкозы головным мозгом ТГ обусловливает уменьшение риска энергетической недостаточности,

Особенности функционального состояния и вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у подростков с артериальной гипертензией 1 степени | Логачева

1. Гиляревский С.Р., Андреева И.Г., Балашова Н.В. и др. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы у здоровых лиц и больных артериальной гипертонией I степени // Рос. кардиол. журн. — 2008. — Т. 71, № 2. — С. 18-23.

2.

3. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков. Российские рекомендации (второй пересмотр). // Кардиоваск. терапия и профилактика. — 2009. — Т. 4, № 8, прил. 1. — С. 1-31.

4.

5. Леонтьева И.В. Лекции по кардиологии детского возраста. — М.: ИД Медпрактика, 2005. — 536 с.

6.

7. Коровина Н.А. Вегетативная дистония у детей. Руководство для врачей. — М.: ИД Медпрактика, 2007. — 68 с.

8.

9. Баевский Р.М., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения // Ультразвуковая диагностика. — 2001. — Т. 4, № 3. — С. 108-127.

10.

11. Шляхто Е.В. Патогенез гипертонической болезни (эссенциальной гипертонии) // Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. академика Е.И. Чазова, профессора И.Е. Чазовой. — М.: Медиа Медика, 2005. — С. 41-61.

12.

13. Fennessy F.M., Moneley D.S., Wang J.H. Taurine and vitamin C modify monocyte and endothelial dysfunction in young smokers // Circulation. — 2003. — Vol. 107, № 3. — P. 410 — 415.

14.

15. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man // Circulation. — 1977. — Vol. 55, № 4. — Р. 613-618.

16.

17. Bortel L.M., Duprez D., Starmans-Kool M.J. Clinical application at arterial stiffness, Task Forse III: recommendations for user procedures // Am. J. Hypertens. — 2002. — Vol. 15, № 5. — P. 445-452.

18.

19. Кисляк О.А. Артериальная гипертония у подростков // Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. академика Е.И. Чазова, профессора И.Е. Чазовой. — М.: Медиа Медика. — 2005. — С. 471-489.

20.

21. Александров А.А. Повышенное артериальное давление в детском и подростковом возрасте // Рус. мед. журн. — 1997. — Т. 5, № 9. — С. 559-565.

22.

23. The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents // Pediatrics. — 2004. — Vol. 114, № 2, Suppl. — P. 555-576.

24.

25. Sorof J. M., Urbina E.M., Hogg R.J. et al. Screening for eligibility in the study of antihypertensive medication in children: experience from the Ziac Pediatric Hypertension study // Am. J. Hypertens. — 2001. — Vol. 14, № 8. — P. 783-787.

26.

27. Иваненко В.В., Ротарь О.П., Конради А.О. Взаимосвязь показателей жесткости сосудистой стенки с различными сердечно-сосудистыми факторами риска // Артериальная гипертензия. — 2009. — Т. 15, № 3. — С. 290-295.

28.

29. Сторожаков Г.И., Верещагина Ю.Б., Червякова Н.М. и др. Оценка эластических свойств артериальной стенки у больных артериальной гипертонией молодого возраста // Артериальная гипертензия. — 2005. — Т. 11, № 1. — С. 17-20.

30.

31. Кисляк О.А., Сторожаков Г.И., Петрова Е.В. и др. Толщина комплекса интима-медиа у подростков и лиц молодого возраста // Рос. кардиол. журн. — 2005. — Т. 54, № 4. — С. 19-23.

32.

33. Mc Gill H.C., Jr. Herderick E.E., Mc Mahan C.A. et al. Atherosclerosis in youth // Minerva Pediatr. — 2002. — Vol. 54, № 5. — Р. 437-447.

34.

35. Jones C.A., Francis M.E., Eberhardt M.S. et al. Microalbuminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey // Am. J. Kidney Dis. — 2002. — Vol. 39, № 3. — P. 445-459.

Карта сайта

  • Институт

    Общая информация об Института высшей нервной деятельности

    • Дирекция
    • Устав
    • Характеристика
    • Аттестация
    • ПРОГРАММА РАЗВИТИЯ
    • ЦКП
    • ДОСТУПНАЯ СРЕДА
    • Диссертационный совет
    • Диссертации
    • Конференции
    • Галерея
    • История
    • RNS
    • Противодействие коррупции
  • Лаборатории
  • Сотрудники
    • Список сотрудников
    • Публикации
    • Этическая комиссия
    • Службы
    • Охрана труда
    • Профком
    • Закупки
    • Аффилиация
  • Аспирантура
    • Новости аспирантуры
    • Соискателям
    • Правила приема в 2021 году
    • Учебные программы
    • Курсы для аспирантов
    • Нормативные документы
    • Договоры
    • Аспирантам
    • Апробации и защиты
    • Журнальный клуб
    • iBrain
    • Семинар «Мозг» МГУ
    • Лекторий
    • BioInteractive (лекции)
    • TED Video
    • Science Trends
    • CURSERA
    • Online Education
    • Science Education JoVE
    • Free Online Open Courses
    • Videolectures
  • Библиотека
    • Новые поступления
    • ЖВНД
    • Контакты
    • Итернет ресурсы
    • История библиотеки
    • eLIBRARY RU
    • Справочник УДК
    • TACC
    • Science Direct
    • Википедия
    • Викимедиа
    • Scholarpedia
    • PubMed
    • OpenAccessLibrary
    • PLOS ONE
    • Frontiers
    • ARXIV
    • BioRxiv
    • CogjournalRU
    • Psychology in Russia
    • Портал психологических изданий
    • BIDS
    • Brain Data Bases
    • NEST simulator
    • Virtual brain

ВЕГЕТАТИВНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ У СПОРТСМЕНОВ С РАЗНЫМ АНТРОПОМЕТРИЧЕСКИМ ПРОФИЛЕМ | Кудря

1. Белоцерковский Ç.Б., Белина О.Н., Любина Б.Г., Никулина И.А. Структурно-функциональные особенности вегетативных систем организма высокорослых юных спортсменов // Журнал РАСМИРБИ. 2008. № 4 (27). С. 73–74. Belotserkovskii Z.B., Belova O.N., Lubin B.G., Nikulin I.A structural and functional features of autonomic systems of the body of tall young sportsmen // Journal RASMIRBI, 2008, № 4 (27), рр. 73–74 (in Russian).

2. Юрьев В.В., Симаходский А.С., Воронович Н.Н., Хомич М.М. Рост и развитие ребенка. М.: Наука, 2008. 272 с. Yuriev V.V., Simahodsky A.S., Varanovich N.N., Homich M.M. The growth and development of the child. M.: Nauka Publ., 2008, 272 p. (in Russian).

3. Абзалов Р.А. Насосная функция сердца развивающегося организма и двигательный режим. Казань, 2005. 277 с. Abzalov R.A. The pumping function of the heart and the body of the developing motor mode. Kazan, 2005, 277 p. (in Russian).

4. Белоцерковский Ç.Б. Эргометрические и кардиологические критерии физической работоспособности у спортсменов. М.: Советский спорт, 2005. 312 с. Belotserkovskii Z.B. Ergometric and cardiac criteria for physical performance in athletes. Moscow, Soviet Sport Publ., 2005, 312 p. (in Russian).

5. Кудря О.Н. Возрастные аспекты вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у спортсменов разного пола // Российский медико-биологический вестник им. И.П. Павлова. 2012. № 1. С. 64–69. Kudrya O.N. Age-related aspects of the autonomic regulation of the cardiovascular system in athletes of different sex. Russian medical and biological messenger them. I.P. Pavlova, 2012, № 1, рр. 64–69 (in Russian).

6. Шлык Н.И. Сердечный ритм и тип регуляции у детей, подростков и спортсменов. Ижевск: Удмуртский университет, 2009. 255 с. Shlyk N.I. Heart rate and type of regulation in children, adolescents and athletes. Izhevsk, Udmurtia University Publ., 2009, 255 p. (in Russian).

7. Task Force of the European Society of Cardiology and the Nort American Society of Pacing and Electrophisiology. Heart Rate Variability. Standarts of measurements. Physiological Interpretation and Clinical use. Circulation 1996. 93. P. 1043–1065.

8. Логачева Г.С., Щедрина А.Г. Высокорослость как гигиеническая проблема // Санитарный врач. 2011. № 5. С. 014–017. Logacheva G.S., Shchedrin A.G. Tall as a sanitary problem. Sanitary doctor, 2011, № 5, рр. 014–017 (in Russian).

9. Баевский Р.М., Иванов Г.Г. Новые методы электрокардиографии; под ред. С.В. Грачева, Г.Г. Ивановой, А.Л. Сыркиной. М.: Техносфера, 2007. С. 473–496. Baevsky R.M. Ivanov G.G. New methods of electrocardiography / S.V. Grachev, G.G. Ivanova, A.L. Sirkin. Moscow, Technosphere Publ., 2007, рр. 473–496 (in Russian).

10. Гаврилова Е.А. Спортивное сердце. Стрессорная кардиомиопатия. М.: Советский спорт, 2007. 200 с. Gavrilova E.A. Athletiыc heart. Stress cardiomyopathy. Moscow, Soviet Sport Publ., 2007, 200 p. (in Russian).

11. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. Изд. второе, перераб. и доп. Иваново: Иван. гос. мед. академия, 2002. 290 с. Mikhailov V.M. Heart rate variability: the experience of the practical application of the method. Ed. second, revised. and ext. Ivanovo, Ivan. Gos. Med. Academy Publ., 2002, 290 р. (in Russian).

Центральная нервная регуляция сердечно-сосудистой системы: современные перспективы

Артериальное давление.

Барорецепторный рефлекс является основным механизмом, регулирующим артериальное давление, по крайней мере, в краткосрочной перспективе. Например, снижение артериального давления воспринимается барорецепторами, расположенными в стенках каротидного синуса и дуги аорты (рис. 3 А ). Барорецепторы представляют собой рецепторы растяжения, расположенные на терминальных разветвлениях афферентных волокон, поэтому снижение артериального давления приводит к снижению скорости возбуждения афферентных волокон барорецепторов.Входы от барорецепторных афферентных волокон рефлекторно подавляют симпатический отток к сердцу и кровеносным сосудам и рефлекторно возбуждают сердечный отток блуждающего нерва через центральные пути в стволе головного и спинном мозге (более подробно описано ниже). Таким образом, снижение частоты возбуждения барорецепторов приводит к рефлекторному увеличению симпатической вазомоторной активности, что увеличивает общее сосудистое сопротивление, и увеличению симпатической сердечной активности вместе с рефлекторным снижением сердечной активности блуждающего нерва, что вместе приводит к увеличению частоты сердечных сокращений. сократимость сердца и, следовательно, сердечный выброс (рис.3 А ). Рефлекторное увеличение общего периферического сопротивления и сердечного выброса вместе способствует восстановлению артериального давления (рис. 3 A ). Наиболее важным компонентом рефлекторного ответа является рефлекторное изменение общего периферического сопротивления, на долю которого приходится ~80% рефлекторного изменения артериального давления в покое и практически 100% при физической нагрузке (рис. 3 B ) (44).

Рис. 3. A : блок-схема, показывающая последовательность событий после снижения артериального давления, приводящих к рефлекторному компенсаторному восстановлению артериального давления. B : гистограмма, показывающая, что рефлекторное увеличение общего периферического сопротивления (ОПС) является основным фактором, влияющим на рефлекторный ответ как в покое, так и во время нагрузки. СО, сердечный выброс. [Изменено из Raven et al. (44) с разрешения.]

Функциональные свойства барорецепторного рефлекса в любой конкретной ситуации могут быть представлены сигмоидальной кривой, показывающей отношение вход-выход для рефлекса, где вход представляет собой среднее артериальное давление, а выход – среднее артериальное давление. рефлекторно контролируемая переменная, т.е.г., почечная симпатическая активность или частота сердечных сокращений (рис. 4). Чтобы определить эту кривую, индуцируют изменения среднего артериального давления (например, путем инфузии сосудорасширяющего или сосудосуживающего препарата, как показано на рис. 2 ), и рефлекторные изменения выброса (например, почечной симпатической активности или частоты сердечных сокращений). затем измеряются. Затем определяется сигмоидальная кривая, которая лучше всего соответствует соотношению между входом и выходом (например, рис. 4 B ).

Рис. 4. A : стандартная сигмоидальная кривая, которая используется для представления соотношения вход-выход для барорецепторного рефлекса.Кривая представляет следующую функцию: y = A 1 / {1 + exp [ a 2 ( a 3 )]} + A 4 , где X вход (обычно САД), Y выход (например, симпатическая активность или ЧСС) и A 4 — это параметры, определяющие конкретную кривую в любой конкретной ситуации.Усиление или чувствительность рефлекса при любом значении X представлено наклоном кривой и является максимальным в средней точке диапазона Y (т. е. между максимальным и минимальным значениями Y ). Пороговое значение (Thr) X — это точка, в которой значение Y составляет 5% от диапазона Y ниже максимального значения Y и значение насыщения (Sat) X . это точка, в которой значение Y составляет 5% от диапазона Y выше минимального значения Y .Рабочий диапазон X лежит между значениями Thr и Sat и, таким образом, представляет собой диапазон X , в котором изменения в X вызывают значительные рефлекторные изменения в Y . [Изменено из McDowall et al. (30).] B : пример кривой сигмоидальной функции барорефлекса, которая лучше всего соответствует рефлекторной связи между MAP и RSNA. В этом эксперименте изменения СрАД вызывали введением сосудосуживающих и сосудорасширяющих препаратов и измеряли соответствующие рефлекторные изменения RSNA (закрашенные кружки).[Изменено из McDowall et al. (31).]

Точные характеристики кривой сигмоидальной барорефлексной функции определяются 1 ) максимальным и минимальным значениями рефлекторно контролируемого выброса; 2 ) максимальное усиление или чувствительность рефлекса, т. е. там, где наклон кривой максимален; и 3 ) рабочий диапазон рефлекса, который определяется как диапазон среднего артериального давления, в пределах которого изменения давления могут вызывать значительные рефлекторные изменения выброса (рис.4 А ) (30).

Барорецепторный рефлекс работает постоянно, хотя функциональные свойства рефлекса могут различаться в зависимости от поведенческих условий. Например, максимальное усиление барорецепторно-симпатического рефлекса увеличивается как при физической нагрузке (рис. 5 А ), так и при психологическом стрессе (рис. 5 В ). Кроме того, рефлекс восстанавливается, так что он действует в более высоком диапазоне среднего артериального давления и симпатической активности во время физической нагрузки и стресса (рис.5, А и В ) (25, 35). Точно так же барорецепторно-сердечный рефлекс возвращается к более высокому рабочему диапазону как среднего артериального давления, так и частоты сердечных сокращений во время физической нагрузки (рис. 5 C ) с небольшими изменениями усиления (41). Эффект такого сброса барорефлекса заключается в том, что во время поведения, при котором повышение артериального давления является физиологически выгодным (например, физические упражнения или оборонительное поведение), барорефлекс продолжает оставаться высокоэффективным в регулировании артериального давления на этом повышенном уровне.

Рис. 5. A : кривые барорефлексной функции, показывающие взаимосвязь между MAP и RSNA у крыс в состоянии покоя и во время нагрузки. Обратите внимание, что максимальное усиление увеличивается, а рабочий диапазон смещается в сторону более высоких значений MAP во время тренировки. [Изменено из Miki et al. (35) с разрешения.] B : кривые функции барорефлекса, показывающие взаимосвязь между MAP и RSNA у крыс в сознании в состоянии покоя и во время психологического стресса (стресс воздушной струи).Обратите внимание, что максимальное усиление увеличивается, а рабочий диапазон смещается в сторону более высоких значений САД во время психологического стресса, аналогично изменениям, наблюдаемым при физической нагрузке. [Изменено из Kanbar et al. (25).] C : кривые функции барорефлекса, показывающие взаимосвязь между САД и ЧСС у людей в состоянии покоя и во время физической нагрузки. Обратите внимание, что рабочий диапазон рефлекса смещается в сторону более высоких значений MAP во время упражнений, но с небольшим изменением максимального усиления рефлекса. [Изменено из Ogoh et al.(41) с разрешения.]

Хорошо известно, что среднее артериальное давление и частота сердечных сокращений показывают параллельные суточные колебания, так что у людей обе эти переменные имеют тенденцию быть минимальными в ранние утренние часы (т.е. фаза сна) и максимальное после пробуждения в утренний период (54). Эти изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений можно объяснить постоянной модуляцией или сбросом барорефлекса, который, таким образом, служит для регулирования артериального давления на уровне, оптимальном для каждой фазы цикла сна-бодрствования или активности.

Исследования, проведенные за последние 35 лет, выявили основные центральные проводящие пути, опосредующие барорецепторный рефлекс (13, 19), и они показаны на рис. 6. Первичные афферентные волокна от артериальных барорецепторов, расположенных в каротидном синусе и дуге аорты, которые проходят в языкоглоточном нерве (черепной нерв IX) и блуждающем нерве (черепной нерв X), соответственно, заканчиваются в ядре солитарного пути (NTS) в дорсомедиальном отделе продолговатого мозга. Из NTS нейроны второго порядка проецируются непосредственно на сердечные мотонейроны блуждающего нерва в двойном ядре или на интернейроны в каудальном вентролатеральном отделе продолговатого мозга (CVLM).Последняя группа представляет собой ГАМКергические нейроны, которые проецируются и ингибируют симпатические премоторные нейроны в ростральном вентролатеральном мозговом веществе (RVLM). Симпатические премоторные нейроны RVLM тонически активны, и их тоническая активность имеет решающее значение для поддержания симпатического вазомоторного тонуса и артериального давления в покое (13, 19). Кроме того, тоническая активность симпатических премоторных нейронов RVLM в условиях покоя также допускает как рефлекторное снижение, так и увеличение симпатической активности в ответ на изменение входного сигнала от артериальных барорецепторов.

Рис. 6. Схематическая диаграмма, показывающая основные проводящие пути в нижней части ствола головного мозга, которые обеспечивают барорефлекторный контроль симпатического оттока к сердцу и кровеносным сосудам и вагусного парасимпатического оттока к сердцу. CVLM, каудальная вентролатеральная часть продолговатого мозга; IML, передний медиолатеральный столбец клеток; NA, двойственное ядро; NTS, ядро ​​одиночного тракта; RVLM, ростральная вентролатеральная часть продолговатого мозга; Х, блуждающий нерв. [Изменено из Dampney et al. (11).]

Некоторые нейроны в схеме барорефлекса, показанные на рис.6 получают входные данные от ядер на более высоких уровнях мозга, включая периакведуктальное серое вещество среднего мозга (PAG), дорсомедиальные и паравентрикулярные ядра в гипоталамусе, центральное ядро ​​миндалевидного тела, медиальную префронтальную кору и островковую кору (13, 53). Хотя точные функции этих входов не определены, вполне вероятно, что они включают входы, которые сбрасывают барорецепторный рефлекс при различном поведении.

Кровь O

2 уровень.

Почти весь O 2 в крови связан с гемоглобином.В артериальной крови >95% молекул гемоглобина связаны с O 2 , образуя оксигемоглобин, при условии, что Pa O 2 >90 мм рт.ст. Основным механизмом, помогающим поддерживать Pa O 2 в условиях гипоксии (например, при снижении содержания Po 2 в атмосфере на больших высотах или при нарушении нормального дыхания, например, при погружении у ныряющих животных), является артериальный хеморецептор. рефлекс. Хеморецепторы, расположенные в каротидных и аортальных тельцах, активируются преимущественно снижением Pa O 2 (рис.7 А ) (4). Основными рефлекторными эффектами активации хеморецепторов являются 1 ) увеличение частоты и глубины дыхания, что увеличивает альвеолярную вентиляцию, и 2 ) сердечно-сосудистые эффекты, которые уменьшают приток крови к периферическим тканям, а также снижают частоту сердечных сокращений и, следовательно, работу сердца, тем самым сохраняя имеющийся O 2 (рис. 7 B ).

Рис. 7. A : кривая, показывающая взаимосвязь между артериальной кровью Po 2 (Pa O 2 ) и активностью афферентного волокна хеморецептора одиночного каротидного тела.[Изменено из Biscoe et al. (4) с разрешения.] B : блок-схема, показывающая рефлекторные эффекты стимуляции хеморецепторов артериальной гипоксией, приводящие к увеличению вентиляции (при условии, что дыхательная активность может увеличиваться, как при воздействии на большую высоту), а также сердечно-сосудистый рефлекс изменения, направленные на сохранение имеющегося O 2 . C : кривая, показывающая взаимосвязь хеморефлекса между Pa O 2 и альвеолярной вентиляцией в покое и при физической нагрузке у людей.Обратите внимание, что рефлекторное влияние на вентиляцию усиливается во время физической нагрузки. [Изменено из Weil et al. (56).]

В состоянии покоя активность хеморецепторов каротидного тела и рефлекторная дыхательная реакция не начинают заметно увеличиваться до тех пор, пока Pa O 2 не снизится до ~60 мм рт. ст. (рис. 7, A и C ). Это соответствует точке, в которой процент связывания гемоглобина O 2 также начинает быстро снижаться (23), поэтому в результате хеморефлексная вентиляционная реакция отражает степень гипоксии артериальной крови.Рефлекторная дыхательная реакция на стимуляцию хеморецепторов не постоянна, а усиливается во время физической нагрузки (рис. 7, ) вследствие повышенной периферической химиочувствительности (56). Это еще один пример того, как рабочие свойства рефлекса изменяются в зависимости от поведенческого состояния.

Основные центральные пути, опосредующие хеморецепторный рефлекс, показаны на рис. 8. Первичные афферентные волокна хеморецепторов, отходящие от каротидного и аортального тел, которые идут в IX и X черепных нервах соответственно, заканчиваются на вторичных интернейронах в NTS (13, 19, 20).Вторичные интернейроны, в свою очередь, проецируются на ряд мишеней, включая респираторные нейроны, которые управляют вентиляционной реакцией, а также симпатические премоторные нейроны в RVLM, которые управляют симпатическим компонентом рефлекса (13, 19, 20). Что касается последнего, то в настоящее время имеются убедительные доказательства того, что симпатовозбуждение хеморефлексом опосредуется как прямым входом от NTS к симпатическим премоторным нейронам в RVLM, так и косвенным входом через нейроны в центральной дыхательной сети, включая дыхательные нейроны в комплекс преБетцингера и дорсолатеральный мост (рис.8) [подробный обзор см. в Guyenet (20)].

Рис. 8. Схематическая диаграмма, показывающая основные проводящие пути в нижней части ствола головного мозга, которые обеспечивают хеморефлексный контроль симпатического оттока к сердцу и кровеносным сосудам. Сплошные линии указывают на прямые связи, которые были четко определены, тогда как пунктирные линии могут быть прямыми или косвенными. PreB, группа клеток пре-Бетцингера. Другие сокращения см. на рис. 6. [Изменено из Dampney et al. (11).]

Помимо рефлекса хеморецепторов, у всех дышащих воздухом позвоночных имеется рефлекс ныряния (также называемый носоглоточным рефлексом), который является еще одним рефлексом, сохраняющим имеющийся O 2 (42).Этот рефлекс особенно силен у ныряющих животных (рис. 9 A ). Рефлекс запускается активацией рецепторов носоглотки, что приводит к рефлекторному апноэ, интенсивной распространенной периферической вазоконстрикции (за исключением головного мозга и сердца) и глубокой брадикардии (рис. 9 B ). Сердечно-сосудистые рефлекторные эффекты сохраняют доступный O 2 , который, таким образом, преимущественно предоставляется мозгу и сердцу, двум критическим областям, которые не могут выдержать долг O 2 .Та же картина рефлекторных респираторных и сердечно-сосудистых эффектов также вызывается у неныряющих животных в ответ на стимуляцию рецепторов носоглотки ядовитым веществом, таким как дым (57). При таких обстоятельствах прекращение вентиляции в сочетании с консервацией O 2 также повысит вероятность выживания.

Рис. 9. A : пример крайней брадикардии, вызванной во время произвольного ныряния у крысы. Обратите внимание, что, несмотря на выраженную брадикардию (снижение ЧСС примерно на 80%), артериальное давление сохраняется за счет интенсивной вазоконстрикции.[Изменено из Panneton et al. (42).] B : блок-схема, показывающая рефлекторные эффекты погружения в носоглоточную стимуляцию, приводящие к сердечно-сосудистым рефлекторным изменениям, которые сохраняют доступный O 2 .


Взаимодействие между рефлексами.

В большинстве ситуаций в ответ на конкретный вызов активируется более одного рефлекса, и гипоксия является хорошим примером этого. Например, у ныряющих животных первым эффектом погружения в воду является активация рецепторов носоглотки, которые затем запускают рефлекс ныряния, включая апноэ, а также сердечно-сосудистые эффекты, описанные выше.Возникающая в результате гипоксия, в свою очередь, запускает хеморецепторный рефлекс (рис. 10). Взаимодействие между двумя рефлексами усиливает вазоконстрикцию и брадикардию, но нормальная дыхательная реакция на стимуляцию хеморецепторов подавляется входами от рецепторов носоглотки (рис. 10).

Рис. 10. Блок-схема, иллюстрирующая взаимодействие между рефлексами, возникающими от входов от артериальных хеморецепторов, рецепторов растяжения легких и рецепторов носоглотки.При гипоксии в условиях возможного повышения дыхательной активности (например, нахождение на большой высоте) рефлекторному снижению ЧСС и рефлекторному увеличению сопротивления сосудов (в скелетных мышцах и висцеральных руслах) противостоят вторичные рефлекторные эффекты, возникающие при активация рецепторов растяжения легких, что приводит к увеличению поглощения O 2 . Напротив, когда гипоксия возникает в условиях, когда дыхательная активность не может увеличиться (например, при погружении в воду), первичному рефлекторному ответу на раздражение хеморецепторов эти вторичные эффекты не противостоят.Кроме того, в таких условиях могут стимулироваться назофарингеальные рецепторы, запуская рефлекторные эффекты, которые усиливают первичные эффекты стимуляции хеморецепторов, что приводит к большей рефлекторной брадикардии и периферической вазоконстрикции и, таким образом, к большей степени консервации O 2 . [Из Dampney (11).]

Напротив, в условиях, когда гипоксия происходит без активации рецепторов носоглотки (например, на большой высоте), активация хеморецепторов действительно рефлекторно увеличивает вентиляцию, которая затем активирует другой рефлекс, возникающий от рецепторов растяжения легких, иннервируемых афферентными волокнами блуждающего нерва.Рефлекс рецепторов растяжения легких имеет тенденцию к увеличению частоты сердечных сокращений и снижению сосудистого сопротивления, противодействуя первичным эффектам стимуляции хеморецепторов (рис. 10). Таким образом, суммарный эффект на сердечно-сосудистую и дыхательную функции зависит от взаимодействия между рядом рефлексов, что обеспечивает оптимальную картину рефлекторных сердечно-сосудистых и дыхательных реакций для конкретных условий окружающей среды, с которыми сталкивается животное.

Как показано на рис. 11, NTS и RVLM являются ключевыми компонентами центральных путей, опосредующих носоглоточный рефлекс, а также рефлексы барорецепторов и хеморецепторов (см. выше) (42).Более того, входы от широкого круга рецепторов, которые рефлекторно влияют на сердечно-сосудистую функцию, также проецируются на NTS либо прямо, либо косвенно через др. релейные ядра (Fig. 11). Эти рецепторы включают сердечно-легочные рецепторы (которые в первую очередь реагируют на изменения объема крови), вестибулярные рецепторы, которые имеют решающее значение для ортостатических рефлексов, рецепторы в скелетных мышцах, которые активируются во время физической нагрузки (иногда называемые «эргорецепторами»), и кожные ноцицепторы (11, 13). . Кроме того, входы от некоторых из этих рецепторов также проецируются на RVLM через другие пути, которые обходят RVLM (рис.11) (38, 42, 59). В конечном итоге, однако, все входы от рецепторов, показанных на рис. 11, сходятся на симпатических премоторных нейронах в RVLM. Таким образом, RVLM является основным участком, в котором происходят взаимодействия между различными входами, регулирующими симпатическую активность. Кроме того, это вероятное место, наряду с НТС, в котором входы из высших центров модулируют барорецепторные, хеморецепторные и другие сердечно-сосудистые рефлексы (рис. 11) (13, 19).

Рис. 11. Схематическая диаграмма, обобщающая основные центральные связи в пределах ствола головного мозга различных рефлексов, регулирующих симпатический вазомоторный отток.Обратите внимание, что есть прямые входы от всех рецепторов к NTS и что RVLM также является местом конвергенции сигналов от всех рецепторов, которые передаются прямыми входами или косвенными входами через NTS. Есть также входы в NTS и RVLM из высших областей мозга, которые могут модифицировать рефлекторные ответы, возникающие от различных периферических рецепторов. Наконец, обратите внимание, что существуют отдельные нисходящие выходы из RVLM, каждый из которых исключительно или преимущественно регулирует симпатический отток к кровеносным сосудам в разных регионах.Это позволяет дифференцированно управлять симпатическим оттоком в соответствии с характером входов от периферических рецепторов и высших отделов мозга.

Рефлекторные эффекты активации этих различных входов на симпатический отток неодинаковы (рис. 12). Например, стимуляция барорецепторов вызывает рефлекторную вазодилатацию в сосудистых руслах скелетных мышц и умеренное сосудорасширяющее действие на кровеносные сосуды кожи, тогда как стимуляция хеморецепторов оказывает аналогичное действие на кровеносные сосуды кожи, но вызывает мощный вазоконстрикторный эффект на сосудистые русла скелетных мышц (24). ).Такие дифференцированные эффекты симпатического оттока к разным сосудистым руслам отражают тот факт, что в RVLM есть подгруппы симпатических премоторных нейронов, которые преимущественно или исключительно контролируют разные симпатические оттоки (рис. 11) (13, 29).

Рис. 12. Примеры различных паттернов рефлекторной активации симпатического оттока к разным сосудистым руслам в ответ на раздражение артериальных барорецепторов и хеморецепторов.


Объем крови.

Важнейшие центральные проводящие пути, обслуживающие описанные выше рефлексы, находятся в нижних отделах ствола мозга, хотя они могут сильно модулироваться нисходящими импульсами из высших отделов мозга. Напротив, центральные регуляторные механизмы, защищающие организм от уменьшения объема крови (например, в результате кровоизлияния или обезвоживания), расположены в переднем мозге, а также в нижних отделах ствола мозга и включают нервные, гормональные и поведенческие компоненты. Сигналы, которые активируют компенсаторные реакции на уменьшение объема крови, также сложны, включая те, которые являются непосредственным следствием гиповолемии, а также вторичные эффекты, возникающие в результате гиповолемии (15).

Например, гиповолемия, вызванная обезвоживанием, приводит к повышению осмолярности крови, а также к снижению предсердного и артериального давления (как следствие уменьшения объема крови и венозного возврата) (рис. 13). Помимо рефлекторных изменений симпатической активности в результате разгрузки сердечно-легочных и артериальных барорецепторов (11, 13), пониженное артериальное давление также активирует ренин-ангиотензиновую систему (рис. 13). Повышенные уровни осмолярности и ANG II в крови воздействуют на рецепторы нейронов в околожелудочковых органах передней стенки третьего желудочка [особенно в терминальной сосудистой пластинке (OVLT) и субфорникальном органе (SFO)] (21, 32, 33, 50, 52).Эти нейроны в OVLT и SFO имеют прямые и косвенные (через срединное преоптическое ядро) связи с гипоталамическим супраоптическим ядром (SON) и паравентрикулярным ядром (PVN), и, таким образом, активация этих нейронов приводит к увеличению симпатической активности и высвобождению вазопрессина из гипофиз (рис. 13) (10, 15, 32, 33, 50, 52). Кроме того, эти сигналы также вызывают увеличение потребления алкоголя (32, 33) (рис. 13). Совокупный эффект всех этих компенсаторных реакций заключается в минимизации потери жидкости и увеличении потребления жидкости, что восстанавливает гомеостаз жидкости.

Рис. 13. A : блок-схема, показывающая последовательность событий после обезвоживания, которое в конечном итоге приводит к компенсаторным сердечно-сосудистым, гормональным и поведенческим реакциям, которые восстанавливают баланс жидкости. Подфорникальный орган (SFO) и терминальная пластинка сосудистого органа (OVLT) являются ключевыми компонентами этих центральных механизмов через их проекции на паравентрикулярное ядро ​​(PVN), срединное преоптическое ядро ​​(MnPO) и супраоптическое ядро ​​(SON) в гипоталамусе. B : сагиттальный срез мозга крысы с указанием расположения ядер, указанных в A . C : примеры повышенной нервной активности, на что указывает экспрессия c-Fos, в пределах SON и PVN, индуцированных у крысы после обезвоживания, по сравнению с контрольной крысой. [Изменено из Ho et al. (21).]

Помимо ANG II и Na + , ​​другие циркулирующие вещества (например, релаксин, лептин и цитокины) также могут активировать нейроны OVLT и/или SFO, и в настоящее время имеются убедительные доказательства того, что оба этих околожелудочковых органы вместе со срединным преоптическим ядром являются критическими местами, в которых эти циркулирующие вещества могут влиять на сердечно-сосудистую функцию.Например, циркулирующий релаксин действует на рецепторы в OVLT и SFO, стимулируя высвобождение вазопрессина (32). Во-вторых, инфузия лептина, гормона, полученного из жировой ткани, вызывает усиление активности почечных симпатических нервов, тогда как блокада лептиновых рецепторов в СФО предотвращает этот эффект (60). В-третьих, циркулирующие провоспалительные цитокины воздействуют на мозг, повышая артериальное давление, частоту сердечных сокращений и симпатическую активность, и эти эффекты блокируются поражением SFO (55). Следует отметить, однако, что эти результаты не обязательно означают, что циркулирующие лептин или цитокины проявляют свои эффекты исключительно через SFO.Например, блокада лептиновых рецепторов в дугообразном ядре гипоталамуса также предотвращает повышение активности почечных симпатических нервов, вызванное циркулирующим лептином (22), тогда как Yu et al. (61) обнаружили, что циркулирующие провоспалительные цитокины могут также повышать симпатическую активность за счет увеличения продукции простагландинов периваскулярными макрофагами, расположенными в гипоталамических областях за пределами околожелудочковых органов.

Вместе взятые, однако, результаты многих исследований за многие годы привели к выводу, что OVLT, SFO и срединное преоптическое ядро, которое в совокупности называется терминальной пластинкой, играют ключевую роль в сердечно-сосудистой регуляции (для обзоры, см. ссылки.32, 33 и 50). Эта область также играет важную роль в поддержании повышенной симпатической активности, по крайней мере, при некоторых формах экспериментальной гипертензии, как впервые показано в новаторской работе Buggy et al. (7).

Температура тела.

Поддержание внутренней температуры тела в узких пределах имеет решающее значение для выживания млекопитающих (37). Температура окружающей среды воспринимается рецепторами кожи, тогда как внутренняя температура тела воспринимается рецепторами в преоптической области гипоталамуса, спинном мозге и брюшной полости (33, 37, 39).Афферентные сигналы от всех этих рецепторов способствуют терморегуляции, хотя было высказано предположение, что сигналы от терморецепторов ядра тела важны, главным образом, в более экстремальных ситуациях, когда ответы на входы от периферических терморецепторов недостаточны для поддержания внутренней температуры тела (39).

Центральные механизмы, которые развились для поддержания внутренней температуры тела, сложны и включают вегетативные (как сердечно-сосудистые, так и несердечно-сосудистые) и соматомоторные компоненты.Например, снижение температуры окружающей среды регистрируется кожными холодовыми рецепторами, что приводит к рефлекторному повышению активности симпатических нервов, иннервирующих кожные кровеносные сосуды и кожную пилоэректорную мышцу, вызывая сужение сосудов кожи и повышение изоляции кожи, что снижает теплоотдачу. и, таким образом, сохранить тепло (рис. 14). Кроме того, теперь известно, что, как и у многих других видов, как у новорожденных, так и у взрослых людей имеется значительное количество бурой жировой ткани (БЖТ), которая иннервируется симпатическими нервами (48).Увеличение симпатической активности БЖТ увеличивает метаболическую активность БЖТ и, следовательно, выработку тепла (рис. 14). Соматомоторный компонент рефлекторной реакции на холодную температуру окружающей среды представляет собой усиление активности нервов, иннервирующих скелетные мышцы, что приводит к увеличению метаболической активности, что вместе с повышенной метаболической активностью БЖТ также способствует выработке тепла (рис. 13) (37). .

Рис. 14. Блок-схема, показывающая вегетативные и соматомоторные реакции, вызванные холодовым стрессом, приводящие к увеличению сохранения тепла, а также производства тепла.

Повышение температуры окружающей среды детектируется тепловыми рецепторами кожи и приводит к вегетативным и соматомоторным эффектам, противоположным описанным выше (т. е. к кожной вазодилатации за счет торможения симпатической вазоконстрикторной активности и возбуждения симпатической вазодилататорной активности вместе с ингибирование термогенеза БЖТ и озноба) (27, 37, 39, 46). Кроме того, у людей и других млекопитающих с потовыми железами симпатическая судомоторная активность рефлекторно увеличивается, вызывая повышенное потоотделение и, следовательно, повышенную потерю тепла через испарение через кожу.У млекопитающих, у которых отсутствуют потовые железы, дыхание является наиболее распространенным средством испарительного охлаждения (33, 39).

Рисунок 15 A показывает нервные пути, которые опосредуют физиологические реакции на холодовой стресс. Афферентные волокна, передающие сигналы от холодовых рецепторов, заканчиваются в дорсальном отделе спинного мозга, откуда восходящий путь передает холодовые сигналы к срединному преоптическому ядру (MnPO) в гипоталамусе через реле во внешнем подъядре латерального парабрахиального ядра (eLPB). ) (33, 37).От MnPO имеются прямые и непрямые нисходящие проекции к бледному шву в средней линии продолговатого мозга, синапсирующие с симпатическими премоторными нейронами, которые вызывают сужение сосудов кожи и термогенез BAT, а также с премоторными нейронами, которые контролируют дрожательный термогенез (33, 37). Непрямые нисходящие пути включают синапсы в преоптической области и дорсомедиальном гипоталамусе (DMH), которые, таким образом, также являются важными компонентами центральных механизмов терморегуляции (33, 37). В ответ на тепловой стресс сигналы, возникающие от тепловых рецепторов в коже, также передаются к MnPO, но по отдельному восходящему пути, который включает реле в дорсолатеральном субъядре латерального парабрахиального ядра (dlPB) (рис.15 В ). Нейроны в MnPO, которые получают эти входы, проецируются и возбуждают нейроны в преоптической области, которые ингибируют симпатические премоторные нейроны, которые вызывают сужение сосудов кожи и термогенез BAT, как непосредственно, так и через DMH (Fig. 15 B ) (33).

Рис. 15. Диаграмма, показывающая мозговые пути, которые опосредуют механизмы защиты от холода и тепла в ответ на охлаждение кожи ( A ) и нагрев кожи ( B ). Красные линии указывают на нервные пути возбуждения; синие линии указывают тормозные нервные пути.Как обсуждалось в тексте, как ингибирование сосудосуживающей активности кожи, так и возбуждение сосудорасширяющей активности кожи способствуют расширению сосудов кожи, рефлекторно вызываемому нагреванием. Однако центральные пути, опосредующие возбуждение кожных сосудорасширяющих нервов, не определены. dLPB, дорсальное субнуклеус латерального парабрахиального ядра; DMH, дорсомедиальный гипоталамус; eLPB, наружное субнуклеус латерального парабрахиального ядра; ПО, преоптическая область; RP, ядро ​​бледного шва; пк, спинной мозг.[Изменено из McKinley et al. (33) с разрешения.]

Таким образом, MnPO играет центральную роль в терморегуляции, а также в регуляции объема крови, как обсуждалось выше. Кроме того, стало ясно, что MnPO также является критическим регионом для других гомеостатических функций, включая регуляцию солевого баланса и сна (33).

Центральные механизмы, координирующие сердечно-сосудистые реакции с различным поведением: центральная команда

Все приведенные выше примеры центральных сердечно-сосудистых механизмов включают рефлексы с обратной связью от периферических рецепторов.Как было сказано во введении, другим общим механизмом центрального сердечно-сосудистого контроля является центральная команда или управление с прямой связью. Такие сердечно-сосудистые реакции являются компонентами более сложных и хорошо скоординированных реакций, которые обычно включают соответствующие дыхательные и поведенческие компоненты.

Защитное поведение.

Способность быстро и адекватно реагировать на угрозу во внешней среде имеет решающее значение для выживания, поэтому неудивительно, что в ходе эволюции развились очень сложные системы мозга, поддерживающие такие защитные реакции.Такие реакции могут быть вызваны самыми разнообразными раздражителями, которые могут быть либо безусловными значимыми раздражителями, возникающими из внешней среды (например, вид, звук или запах хищника или жертвы), либо условными раздражителями (например, раздражителями, которые обычно не воспринимаются). безобидный, но который животное усвоило, указывает на угрозу или другой стимул, требующий немедленных действий).

На рис.16. Сигналы, относящиеся к стимулу (например, зрение, звук или осязание), достигают коры, миндалевидного тела и гиппокампа через релейные ядра таламуса. Миндалевидное тело также получает сигналы от коры и гиппокампа. Миндалевидное тело, состоящее из нескольких взаимосвязанных ядер (43), играет решающую роль в формировании сердечно-сосудистой и дыхательной реакций на безусловные и условные тревожные стимулы (6, 36). Ввод в миндалевидное тело из гиппокампа (рис. 16) необходим для выражения физиологических реакций на условные, но не на безусловные стимулы (43).Вводы, возникающие от безусловных существенных стимулов, которые проецируются в таламус, затем проецируются в миндалевидное тело прямо или косвенно через кору (рис. 16). Считается, что прямое воздействие таламуса вызывает быструю реакцию на простые внешние стимулы (например, внезапный громкий шум), в то время как более сложные стимулы требуют корковой обработки (43).

Рис. 16. Блок-схема, показывающая основные центральные связи на корковом, подкорковом и стволовом уровнях, которые обеспечивают вегетативные, дыхательные и соматомоторные реакции как на условные, так и на безусловные раздражители, сигнализирующие о реальной или потенциальной угрозе в мозге. Внешняя среда.

Выходные пути от миндалевидного тела к сердечно-сосудистым, дыхательным и соматомоторным ядрам в реакциях нижнего ствола мозга включают синапсы в областях гипоталамуса и среднего мозга (рис. 16) (12). Одной из этих областей является DMH и прилегающая перифорникальная область (PeF), которые, как и миндалевидное тело, играют критическую роль в формировании сердечно-сосудистых и дыхательных реакций на тревожные или стрессовые стимулы (5, 12, 16, 51). Помимо миндалевидного тела, есть также входы в DMH/PeF от коры и ствола мозга (рис.17), которые также могут сигнализировать о тревожных или стрессовых раздражителях. Выходные пути от DMH/PeF не были полностью идентифицированы, но включают прямые нисходящие проекции к симпатическим премоторным нейронам в бледном мозговом шве, которые регулируют симпатические оттоки к сердцу, кожным кровеносным сосудам и БЖТ. Эти симпатические оттоки активируются в ответ на тревожные или стрессовые стимулы (12), а также в ответ на холодовой стресс, как обсуждалось выше. Кроме того, существуют выходные пути от DMH/PeF к другим симпатическим премоторным нейронам, которые регулируют симпатический отток к почечным, чревным и другим висцеральным кровеносным сосудам.Эти премоторные нейроны не находятся внутри RVLM, но есть данные, что они расположены более медиально, в пределах рострального вентромедиального мозга (RVMM) (12). Таким образом, симпатические премоторные нейроны, которые управляют симпатическим оттоком во время возбуждения или оборонительного поведения, по-видимому, отличаются от симпатических премоторных нейронов в пределах RVLM, которые опосредуют барорецепторные, хеморецепторные и другие гомеостатические сердечно-сосудистые рефлексы, как описано выше (см. ). Центральные механизмы, обслуживающие гомеостатические рефлексы ).

Рис. 17. Блок-схема, показывающая основные пути, обслуживающие сердечно-сосудистые и респираторные реакции на острый психологический стрессор. Обратите внимание, что DMH и перифорникальная область (PeF) являются ключевыми компонентами этих путей, и они получают входные данные от коры, миндалевидного тела и ствола мозга, которые сигнализируют о реальном или предполагаемом угрожающем стимуле. Обратите также внимание на то, что симпатически опосредованная вазоконстрикция зависит от двух механизмов: 1 ) центральная команда, обслуживаемая симпатическими премоторными нейронами, расположенными за пределами RVLM, возможно, в ростральном вентромедиальном мозговом веществе (RVMM), и 2 ) сброс барорефлекса, опосредованный нисходящим входы от DMH/PeF.Сплошные линии указывают на прямые связи, которые были четко определены, тогда как пунктирные линии могут быть прямыми или косвенными. Эми, миндалевидное тело; mPFC, медиальная префронтальная кора; PAG, периакведуктальный серый. Другие сокращения см. на предыдущих рисунках.

Однако, как также обсуждалось выше, барорецепторный рефлекс сбрасывается во время защитного поведения, так что симпатический отток продолжает регулироваться, но в более высоком рабочем диапазоне артериального давления и симпатической активности.DMH/PeF содержит нейроны, которые при активации таким образом сбрасывают барорецепторно-симпатический рефлекс (31), вероятно, через нисходящие пути к NTS (рис. 17) (12, 34).

Хорошо известно, что PAG в среднем мозге является еще одной областью мозга, которая может координировать широкий спектр поведенческих реакций, связанных с соответствующими сердечно-сосудистыми и респираторными изменениями (2, 8, 26). PAG организован в виде продольных столбцов, включая дорсолатеральные, латеральные и вентролатеральные столбцы.Дорсолатеральные столбцы PAG и латеральные столбцы PAG регулируют так называемую активную стратегию выживания (26), состоящую из замирания и/или бегства, связанного с повышением артериального давления и частоты сердечных сокращений, висцеральной вазоконстрикцией, расширением сосудов скелетных мышц и усилением вентиляции (рис. 18) (2, 8, 26). И наоборот, вентролатеральная колонка PAG регулирует то, что было названо пассивной копинг-стратегией (2, 26), состоящей из поведенческого затишья, связанного со снижением артериального давления и частоты сердечных сокращений, а также симпатоторможением (2, 8, 26) (рис.18).

Рис. 18. Схематическая диаграмма, показывающая продольные столбцы внутри ПАГ среднего мозга, которые опосредуют различные типы защитных реакций. Нейроны латерального (l) и дорсолатерального (dl) столбцов генерируют активные копинг-реакции, характеризующиеся бегством или замиранием и повышением артериального давления (АД) и ЧСС, тогда как нейроны вентролатерального (vl) столбца генерируют пассивные копинг-реакции, характеризующиеся покой и снижение АД и ЧСС. [Изменено из Bandler et al.(2) с разрешения.]

Точный шаблон ответов, генерируемых PAG, естественно, зависит от шаблона входных данных для PAG. Например, входы от висцеральных ноцицепторов запускают пассивные реакции совладания, тогда как сигналы от соматических ноцицепторов (например, болевой раздражитель кожи) запускают активные реакции совладания (2, 26). Также важно отметить, что активные реакции совладания, запускаемые физическими раздражителями (например, приведенный выше пример болевого раздражения кожи), генерируются активацией нейронов в латеральной ПАГ, тогда как реакции, запускаемые эмоциональными или психологическими стрессорами (например,например, вид, звук или запах хищника или воспринимаемый эмоциональный стрессор) генерируют аналогичный паттерн поведенческих, сердечно-сосудистых и респираторных реакций, но посредством активации дорсолатеральной ПАГ (рис. 19) (14).

Рис. 19. Схематическая диаграмма, показывающая основные входы в dlPAG и lPAG, а также предлагаемые пути вывода, поддерживающие скоординированные изменения симпатической вазомоторной и дыхательной активности, регулируемые dlPAG и lPAG. Линии со стрелками указывают на прямые (моносинаптические) или непрямые (полисинаптические) связи.Нейроны в dlPAG активируются в основном входами, связанными с психологическими стрессорами, тогда как нейроны в lPAG активируются в основном входами, связанными с физическими стрессорами. Обратите внимание, что dlPAG проецируется на DMH как прямо, так и косвенно [через верхнее латеральное парабрахиальное ядро ​​(PBsl) или клиновидное ядро ​​(CnF)]. Сердечно-сосудистые и респираторные ответы, генерируемые dlPAG, зависят от его связи с DMH, тогда как ответы, генерируемые lPAG, опосредованы прямыми нисходящими проекциями в мозговое вещество.[Из Dampney (12).]

Эти различия во входах в латеральную и дорсолатеральную ПАГ также отражаются в различиях в выходах (рис. 19). В то время как нейроны латеральной PAG спускаются непосредственно в продолговатый мозг, где они образуют синапсы с нейронами, регулирующими соматомоторные, сердечно-сосудистые и дыхательные реакции, прямых нисходящих проекций в продолговатый мозг от дорсолатеральной PAG нет (рис. 19) (14). Однако имеются восходящие проекции от дорсолатеральной ЗАГ к ДМГ (рис.19), и эта проекция необходима для выражения сердечно-сосудистых и респираторных ответов, генерируемых дорсолатеральной ПАГ (12, 14). Таким образом, DMH является местом конвергенции входных данных, связанных с психологическими стрессорами, которые передаются через дорсолатеральную PAG, а также через кору и миндалевидное тело, как обсуждалось выше.

Еще одним компонентом мозговых механизмов, которые обеспечивают сердечно-сосудистые и респираторные реакции, связанные с защитным поведением, является система базальных ганглиев/колликулов [более подробный обзор этой системы см. в Müller-Ribeiro et al.(40)]. Система базальных ганглиев/колликулов филогенетически древняя и независимая от коры и DMH/PeF и способна реагировать на угрозы, требующие немедленных стереотипных ответов (17, 40). Напротив, описанные выше защитные системы, которые включают DMH/PeF и кору в качестве важных компонентов, по-видимому, лучше приспособлены для интеграции ответов на более устойчивые угрозы, требующие когнитивной оценки.

Упражнение.

Сердечно-сосудистые и респираторные изменения, связанные с физическими упражнениями, хорошо описаны как у животных, так и у людей (9, 16, 34, 45, 47).Хорошо известно, что центральная команда играет главную роль в формировании этих ответов (рис. 2 B ) (58), но важную роль играют и рефлексы (16, 34, 58).

Характер сердечно-сосудистых и респираторных изменений, связанных с физической нагрузкой и психологическим стрессом, во многом схож (например, в обоих случаях наблюдается повышение артериального давления, частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, сужение сосудов в почечном и чревном руслах и вазодилатация в ложах скелетных мышц) (16).Кроме того, как при физической нагрузке, так и при психологическом стрессе барорефлекс восстанавливается аналогичным образом, как описано выше (например, рис. 5). Это, естественно, поднимает вопрос о том, управляются ли реакции сердечно-сосудистой и дыхательной систем на физическую нагрузку и реакцию на стресс, по крайней мере в значительной степени, одними и теми же центральными механизмами. Относительно мало известно об областях мозга, ответственных за центральные команды во время упражнений (58), хотя исследования на животных показали, что DMH и непосредственно прилегающие области активируются во время упражнений (3), как и в случае психологического стресса (12).Кроме того, нейроны, содержащие пептид орексин (также называемый гипокретином) в DMH/PeF, активируются как во время упражнений, так и при стрессе, и считается, что орексиновые нейроны облегчают кардиореспираторные реакции как при физических нагрузках, так и при психологическом стрессе (28).

Таким образом, проведенные на сегодняшний день исследования согласуются с гипотезой о том, что сердечно-сосудистые и респираторные реакции, связанные с физическими упражнениями и психологическим стрессом, управляются общими центральными механизмами, по крайней мере частично.

Границы | Симпатическая регуляция сосудистой функции в норме и при патологии

Введение

Известно, что симпатическая нервная система (СНС), один из двух отделов вегетативной нервной системы, играет центральную роль в сердечно-сосудистом гомеостазе (Wallin and Charkoudian, 2007). В частности, СНС является эффектором нейрогенной регуляции сосудистого тонуса, индуцируя преимущественно вазоконстрикцию мелких артерий сопротивления. Хорошо известно, что СНС в основном участвует в кратковременной регуляции вазомоторного тонуса и артериального давления (АД), что позволяет быстро адаптироваться к различным физиологическим состояниям с помощью классических вегетативных рефлексов для поддержания сердечно-сосудистого гомеостаза (Wallin и Charkoudian, 2007).Все больше данных свидетельствует о том, что симпатическая активность также играет ключевую роль в долгосрочном контроле АД (Joyner et al., 2008; Fink, 2009). Экспериментальные исследования показали, что симпатическая активация может вызывать устойчивое повышение АД по нескольким механизмам (Joyner et al., 2008; Fink, 2009; Grassi, 2009). За последние несколько лет у людей были разработаны новые немедикаментозные антигипертензивные подходы, воздействующие на СНС, включая почечную денервацию и терапию, активирующую барорецепторы, что подчеркивает клиническую значимость вегетативной модуляции АД (Unger et al., 2011).

Недавние косвенные и прямые данные свидетельствуют о том, что симпатическая активность и сосудистая функция, которые являются ключевыми факторами в развитии и прогнозе сердечно-сосудистых событий и заболеваний, могут быть связаны более сложным образом. В частности, одни и те же пути участвуют в центральной и периферической вегетативной регуляции, а также в регуляции сосудистой функции, что позволяет предположить, что сосудистый гомеостаз поддерживается посредством путей, активируемых одними и теми же сигналами как на уровне вегетативной нервной системы, так и в сосудистой среде. что позволяет комплексный, многорайонный ответ (Grassi, 2001; Patel et al., 2001; Бруно и др., 2011; Хироока и др., 2011). Кроме того, СНС может напрямую модулировать функциональные и механические свойства крупных артерий. На это указывают данные о том, что маркеры сосудистой функции обратно пропорциональны различным показателям симпатического разряда (Sverrisdottir et al., 2010; Swierblewska et al., 2010), и это соответствует индукции эндотелиальной дисфункции симпатическими рецепторами. возбуждающие маневры (Padilla et al., 2010). Адренергическая активация также хронически присутствует при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях: это представляет собой пагубное и дезадаптирующее явление, возможно вызывающее хронические изменения функции и структуры сосудов, а именно ремоделирование сосудов (Grassi et al., 2009). Кроме того, хроническая адренергическая гиперактивность участвует в патогенезе ряда сердечно-сосудистых факторов риска, таким образом, косвенно индуцируя сосудистую дисфункцию и повреждение (Lembo et al., 1992; Joyner et al., 2008). Симпатическая активность может вызывать устойчивое повышение АД посредством нескольких механизмов, например, вызывая периферическую вазоконстрикцию, потенцируя сердечные сокращения, уменьшая венозную емкость, влияя на почечный натрий и экскрецию воды, через дисфункцию барорефлекса (Fink, 2009).Более высокий симпатический тонус может также способствовать увеличению веса, гиперинсулинемии и изменению метаболизма глюкозы (Lembo et al., 1992; Joyner et al., 2008), все из которых являются состояниями, сильно нарушающими функцию и структуру сосудов. Микронейрография представляет собой метод, позволяющий напрямую регистрировать симпатические эфферентные постганглионарные разряды, направленные в различные области (Grassi and Esler, 1999). В частности, он используется для регистрации симпатического разряда периферического нерва, контролирующего вазомоторный тонус в мышечных сосудистых отделах у человека, так называемая активность мышечного симпатического нерва (MSNA) (Grassi and Esler, 1999).Хотя микронейрография ограничена техническими трудностями и инвазивностью, она имеет много преимуществ: она хорошо воспроизводима в течение нескольких лет, она тесно связана с симпатическим трафиком, направленным к другим областям, таким как мозг, сердце и почки, ее можно повторять с течением времени для оценки эффектов вмешательств, он позволяет проводить прямую количественную оценку трафика симпатических нервов, регулирующих вазомоторный тонус, и изучать мгновенные реакции на быстрые стимулы (Vallbo et al., 2004). По этим причинам он является незаменимым инструментом для понимания физиологических механизмов, лежащих в основе вегетативных рефлексов, и выявления связи между периферической нервной активностью и различными функциями, включая функцию сосудов.

Этот обзор направлен на оценку современного состояния симпатической регуляции сосудистой функции в норме и при патологии. В частности, взаимосвязь с эндотелиальной дисфункцией, которая является изменением, в частности, из-за снижения биодоступности оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках, и жесткости артерий, процесса, имеющего как функциональную, так и структурную основу, происходящего в основном в крупных артериях и находящегося под критическим влиянием эндотелия. -производные вещества, исследуется. Доказательства, полученные в результате экспериментальных исследований на животных, включая микронейрографические исследования, рассматриваются в разделе, посвященном общим регулирующим путям между СНС и сосудистой функцией.Последующие разделы в основном сосредоточены на исследованиях человека, проведенных с помощью микронейрографии, хотя исследования, проведенные с использованием других методов, также цитируются там, где это уместно.

СНС и сосудистая функция: общие пути регуляции

Данные экспериментальных исследований показывают, что на СНС критически влияют как на центральном, так и на периферическом уровне наиболее важные факторы, регулирующие функцию сосудов: NO, активные формы кислорода (АФК), эндотелин (ЭТ), ренин-ангиотензиновая система ( Фигура 1).

Рисунок 1. Диаграмма, иллюстрирующая взаимосвязь между симпатической нервной системой (СНС) и функцией сосудов. СНС влияет на функцию сосудов посредством множества механизмов, включая прямую вазоконстрикцию и ремоделирование стенки, повышение артериального давления и метаболические изменения. В свою очередь, жесткость артерий, по-видимому, вызывает нарушение барорефлекса, тем самым изменяя регуляцию СНС. Кроме того, одни и те же регуляторные системы участвуют в гомеостазе сосудов и СНС с полезными (зеленым) и вредными (красными) эффектами.

Оксид азота

NO, вероятно, является наиболее важной молекулой, продуцируемой эндотелием. NO вырабатывается из аминокислоты L-аргинина с помощью фермента, известного как NO-синтаза (NOS), который присутствует в трех изоформах в разных тканях (Luscher and Vanhoutte, 1990; Bruno and Taddei, 2011). Нейрональная NOS (nNOS) конститутивно экспрессируется в нейронах как центральной, так и периферической нервной системы: NO является важным нейротрансмиттером, участвующим в вегетативной регуляции сердечно-сосудистой функции (Patel et al., 2001; Хироока и др., 2011). nNOS также присутствует в макрофагах и эндотелиальных клетках, где, по-видимому, играет роль в регуляции базального тонуса сосудов (Seddon et al., 2008). Индуцибельная NOS (iNOS) экспрессируется в ряде различных типов клеток: ее активность незначительна в исходных условиях, но она постоянно индуцируется воспалительными стимулами (Luscher and Vanhoutte, 1990). Эндотелиальная NOS (eNOS) представляет собой конститутивную изоформу фермента, впервые обнаруженную в эндотелиальных клетках, но также обнаруживаемую в нейрональных клетках.Высвобождение NO из эндотелия определяется рецепторно-опосредованными механизмами (ацетилхолин, брадикинин, серотонин, субстанция Р, аденозиндифосфат), а также механическими раздражителями. В частности, напряжение сдвига, а именно тангенциальное циклическое напряжение, создаваемое кровотоком на стенках сосудов, является наиболее мощным механизмом стимулированного высвобождения NO (Bruno and Taddei, 2011). Основными стимулами, негативно влияющими на экспрессию eNOS, являются гипоксия, фактор некроза опухоли-α, воспалительные цитокины (Luscher, Vanhoutte, 1990).eNOS также может ингибироваться ложными субстратами, такими как N-монометил-L-аргинин (L-NMMA), которые обычно используются для проверки степени эндотелий-зависимой вазодилатации. Асимметричный диметиларгинин (ADMA), встречающаяся в природе аминокислота, является эндогенным ингибитором eNOS, который может вызывать эндотелиальную дисфункцию и связан с повышенным сердечно-сосудистым риском (Bruno and Taddei, 2011).

В настоящее время хорошо установлено, что NO действует как симпатоингибиторное вещество в центральной нервной системе (Patel et al., 2001). Об этом свидетельствуют несколько линий доказательств.

Активность

NOS (в частности, nNOS) была продемонстрирована в центральных и периферических участках, участвующих в сердечно-сосудистой регуляции по всей вегетативной нервной системе, с помощью гистохимического окрашивания и иммуногистохимии (Bredt et al., 1990). Кроме того, в нескольких экспериментальных исследованиях изучалось центральное влияние NO на симпатический отток при введении агонистов или блокаторов NO перорально, внутривенно, интрацеребровентрикулярно или в определенные центральные участки (Patel et al., 2001; Хироока и др., 2011). Вазоконстрикторный и повышающий АД эффект острого или хронического введения экзогенных ингибиторов NOS хорошо известен (Huang et al., 1994). Этот эффект может быть, по крайней мере частично, обусловлен сосудистыми эффектами, а именно нарушением базального тонуса сосудов NO и эндотелиально-опосредованной вазодилатации, но несколько экспериментальных исследований показывают, что активация СНС может играть ключевую роль в гипертензивном ответе на блокаду NO (Patel et al. ., 2001; Хироока и др., 2011). Было обнаружено, что острое внутривенное введение ингибиторов NOS, таких как L-NMMA, вызывает повышение АД и активацию СНС, что измеряется с помощью анализа норадреналина в сыворотке и активности почечных симпатических нервов (SNA) (Sakuma et al., 1992). Оба ответа усиливались после деафферентации барорецепторов и исчезали после перерезки шейного отдела позвоночника, что указывает на то, что прессорный эффект L-NMMA в основном обусловлен его влиянием на СНС (Sakuma et al., 1992). Этот вывод подтверждается данными о том, что ганглиозная блокада (Cunha et al., 1993) и симпатэктомия (Sander et al., 1995) подавляют повышение АД и частоты сердечных сокращений, индуцированные L-NAME (другим ингибитором NOS). Напротив, несколько исследований не показали изменений АД или активности СНС после фармакологической блокады NOS (Liu et al., 1996).

Другим подтверждением предполагаемой зависимости гипертензии, вызванной блокадой NOS, от действия центральной нервной системы являются эксперименты, проведенные с интрацеребровентрикулярным введением L-NAME. Таким образом, его гипертензивный эффект притуплялся при одновременном назначении β-адреноблокаторов (Nurminen et al., 1997) и перерезке шейного отдела позвоночника (Togashi et al., 1992). Микроинъекция ингибиторов NOS в ядро ​​солитарного пути (NTS), источник эфферентных волокон блуждающего нерва, вызывала повышение АД и почечной SNA у кроликов, подвергшихся или не подвергшихся бароденервации (Harada et al., 1993). Модуляция NO также особенно актуальна в ростровентролатеральном мозговом веществе (RVLM), основной бульбарной области интеграции возбуждающих вегетативных эфферентных волокон, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой системы. Так, микроинъекция ингибиторов NOS на этом уровне вызывала повышение почечной СНС и АД, тогда как доноры NO оказывали противоположное действие (Zanzinger et al., 1995). Кроме того, паравентрикулярные ядра гипоталамуса содержат NOS-позитивные нейроны, способные модулировать почечный SNA (Zhang et al., 1997).

NO, по-видимому, также играет роль в патофизиологии заболеваний, характеризующихся повышенной симпатической активностью.Экспериментальная гипертензия связана со сниженной активностью внутримозгового NO-пути, что продемонстрировано у предрасположенных к инсульту крыс со спонтанной гипертензией, а также у крыс с реноваскулярной гипертензией (Hirooka et al., 2011). То же явление имеет место при экспериментальной сердечной недостаточности, которая характеризуется снижением экспрессии nNOS в центральной нервной системе (Zucker, 2006).

NO, по-видимому, проявляет свои регуляторные функции в СНС даже помимо вышеупомянутых эффектов на центральный симпатический отток.NOS был локализован в симпатических нервах, ганглиях и надпочечниках крыс и свиней Sprague-Dawley, что позволяет предположить, что NO высвобождается в качестве котрансмиттера в периферической вегетативной системе (Dun et al., 1993; Modin et al., 1994). Ключевая роль нитрергической иннервации гладкой мускулатуры сосудов в нейрогенном контроле сосудистой функции более подробно рассматривается в другом месте (Toda and Okamura, 2003). Более того, адренергические рецепторы эндотелиальных клеток, активируемые циркулирующим норадреналином, могут стимулировать высвобождение NO (Miller and Vanhoutte, 1985).Наконец, симпатически-индуцированная вазоконстрикция может увеличить напряжение сдвига на сосудистой стенке, что, в свою очередь, увеличивает высвобождение NO из эндотелиальных клеток сосудов. С другой стороны, NO может играть роль в адренергической системе, усиливая активность нейронального обратного захвата норадреналина в окончаниях симпатических нервов (Simaan and Sabra, 2011).

Активные формы кислорода

На период полураспада NO и, следовательно, на его биологическую активность критически влияет присутствие АФК, таких как супероксид.Этот свободный радикал быстро реагирует с NO с образованием высокореакционноспособного промежуточного соединения пероксинитрита (ONOO ). Образование нитрозосоединений имеет множественные негативные эффекты, снижая доступность NO, оказывая прямое сосудосуживающее и цитотоксическое действие, а также нарушая активность простациклинсинтазы и eNOS (Munzel et al., 2010). Другие АФК, такие как продукт дисмутации супероксида перекиси водорода и хлорноватистой кислоты, нельзя рассматривать как свободные радикалы, но они обладают мощной окислительной способностью, что еще больше способствует окислительному стрессу в сосудистых тканях (Munzel et al., 2010). Основными источниками повышенного окислительного стресса при сердечно-сосудистых заболеваниях являются никотинамиддинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидаза, ксантиноксидаза, митохондрии и, при определенных условиях, даже eNOS (Munzel et al., 2010).

Окислительный стресс, по-видимому, стимулирует центральный симпатический отток в различных экспериментальных моделях гипертензии с незначительным эффектом или без эффекта у контрольных животных (Shokoji et al., 2003; Campese et al., 2005; Ye et al., 2006; Oliveira-Sales et al.). др., 2008).Усиление окислительного стресса было зарегистрировано в определенных ядрах головного мозга, участвующих в регуляции симпатического контроля вазомоторного тонуса у гипертензивных, но не нормотензивных крыс (Kishi et al., 2004; Tai et al., 2005). Введение антиоксидантов непосредственно на этот уровень приводит к снижению АД и СНС (Ye et al., 2006; Oliveira-Sales et al., 2008). Супероксид может действовать, снижая доступность NO параллельно в центральной нервной системе, а также в сосудистой системе (Zucker, 2006), хотя некоторые исследования также предполагали независимый от NO эффект (Xu et al., 2002).

Экспериментальные исследования показали, что острая коррекция окислительного стресса с помощью витамина С (Oliveira-Sales et al., 2008) или различных антиоксидантов, вводимых как внутривенно, так и внутримозговой инфузией (Xu et al., 2002; Shokoji et al., 2003; Campese et al., 2005), может снижать активность СНС. Селективное введение витамина С в RVLM реноваскулярным крысам воспроизводит все гемодинамические и симпато-ингибирующие эффекты его системного введения (Oliveira-Sales et al., 2008). Более того, другие экспериментальные исследования предполагают, что взаимодействие между СНС и окислительным стрессом может происходить не только в стволе головного мозга, но и в периферической нервной системе, например в преганглионарных нейронах (Lin et al., 2003), симпатические ганглии (Cao et al., 2007), периферические нервы (Shokoji et al., 2004) и нейроэффекторные соединения (Macarthur et al., 2008).

В последние десятилетия возможный антигипертензивный эффект антиоксидантов изучался в нескольких исследованиях с противоречивыми результатами (Duffy et al., 1999; Fotherby et al., 2000; Kim et al., 2002; Ward et al., 2004; Hooper). и др., 2008). Этот эффект, приписываемый в прошлом в основном сосудистым механизмам, таким как восстановление NO-опосредованной вазодилатации (Taddei et al., 1998; Hooper et al., 2008), может быть, по крайней мере частично, следствием симпато-ингибирования, достигаемого антиоксидантами, как недавно предположили и у людей (Bruno et al., 2012a).

Ренин-ангиотензиновая система

А ангиотензин-II способен усиливать активность СНС на разных уровнях (Grassi, 2001). В экспериментальных исследованиях внутримозговая инфузия ангиотензина-II вызывала гипертензию, связанную с системной вазоконстрикцией и сбросом барорефлекса в сторону более высоких уровней АД (Reid, 1992).Впервые было продемонстрировано, что НАДФН-оксидаза гладких мышц сосудов активируется ангиотензином II и впоследствии повышает уровень АФК в сосудах (Griendling et al., 1994). Однако более поздняя работа показала, что подобное явление происходит в центральной нервной системе, где ангиотензин-II активирует НАДФН-оксидазу посредством активации рецепторов типа 1 (АТ1) (Zucker, 2006). Важно отметить, что этот процесс, как было показано, происходит в нейроанатомических областях, участвующих в центральной симпатической регуляции, таких как RVLM, околожелудочковые органы и паравентрикулярные ядра (Gao et al., 2005; Ли и др., 2006; Цукер, 2006). Цукер и его коллеги предположили, что этот путь становится очень важным при сердечной недостаточности и способствует хорошо известному снижению чувствительности артериального барорефлекса и увеличению центральной симпатической активности, присутствующим при этом болезненном состоянии (Gao et al., 2005; Zucker, 2006). В целом, эти исследования на животных показывают, что усиление центрального симпатического оттока при сердечной недостаточности опосредовано активацией ангиотензином II НАДФН-оксидазы и последующей выработкой АФК, которые могут напрямую активировать центральные пути СНС наряду с удалением NO, тем самым устраняя тоническое ограничение симпатического оттока. (Фишер и др., 2009). Появляющиеся данные указывают на то, что рецепторы AT1 и AT2 участвуют в регуляции симпатического разряда в RVLM во время сердечной недостаточности (Gao et al., 2005, 2008).

Кроме того, на периферическом уровне ангиотензин-II облегчает передачу нейронов в симпатических ганглиях (Reit, 1972; Reid, 1992), способствует высвобождению норадреналина окончаниями симпатических нервов, действуя на пресинаптические рецепторы (Starke, 1977) и усиливает α-опосредованное сужение сосудов артериол (Grassi, 2001).Последнее явление также было продемонстрировано у людей (Taddei et al., 1995; Saino et al., 1997).

Эндотелин

Эндотелин-1 (ET-1) представляет собой сосудосуживающий и митогенный пептид, продуцируемый эндотелиальными клетками, и его важная роль в регуляции тонуса и структуры сосудов хорошо известна (Dhaun et al., 2008). Эссенциальная гипертензия характеризуется повышенным сосудосуживающим тонусом ET-1 (Cardillo et al., 1999; Taddei et al., 1999), что, по-видимому, является следствием снижения доступности NO (Taddei et al., 1999). Роль системы ЭТ в сердечно-сосудистом гомеостазе не ограничивается ее прямыми сосудистыми эффектами, но также включает нервную регуляцию вазомоторного тонуса (Mosqueda-Garcia et al., 1993). Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ET-1 может стимулировать центральную и периферическую активность СНС через рецепторы ET A (Gulati et al., 1997; Nakamura et al., 1999). В то время как интрацеребральное введение ЕТ-1 может повышать активность АД и СНС в основном через рецепторы ЕТ А как у гипертензивных, так и у нормотензивных животных (Gulati et al., 1997; Nakamura et al., 1999), введение антагониста рецептора ET A определяет противоположный эффект только у гипертензивных животных, что предполагает специфическую симпатовозбудительную роль эндогенной системы ET в этом состоянии (Nakamura et al., 1999). Что касается периферической вегетативной нервной системы, ET-1 может действовать в каротидных тельцах и в шейных верхних и узловых ганглиях, влияя на регуляцию барорефлекса и хеморефлекса. ET-1 также высвобождается постганглионарными симпатическими нейронами, возможно, модулируя высвобождение катехоламинов и сосудистый тонус, а также стимулирует высвобождение катехоламинов из надпочечников (Mortensen, 1999).

Функция эндотелия и активность симпатической нервной системы у человека: причинно-следственная связь?

Пониженная доступность NO в сосудистой системе присутствует при некоторых сердечно-сосудистых факторах риска и заболеваниях и приводит к эндотелиальной дисфункции, которая является первой стадией атеросклеротического процесса. Эндотелиальная дисфункция все чаще признается общим признаком практически всех сердечно-сосудистых факторов риска. Нарушение эндотелиального гомеостаза (преимущественно проявляющееся в виде аномальных вазомоторных реакций) показано, в том числе, у лиц пожилого возраста, после хронического или острого курения, у больных с гиперхолестеринемией или гипертриглицеридемией, у больных сахарным диабетом I и II типа, артериальной гипертензией. и метаболический синдром (Brunner et al., 2005) (табл. 1). Для оценки функции эндотелия у человека был разработан ряд различных методов, включая биохимические маркеры, генетические маркеры, тесты реактивности сосудов: эти методологические аспекты более подробно рассматриваются в другом месте (Deanfield et al., 2005). В этом разделе будут рассмотрены основные достижения в выяснении взаимосвязи между эндотелиальной функцией и активностью СНС у людей, полученные с помощью микронейрографических записей, что позволяет проводить прямую количественную оценку MSNA.

Таблица 1.Состояния/заболевания, характеризующиеся как вегетативной, так и эндотелиальной дисфункцией, и вмешательства, которые, как известно, улучшают как вегетативную, так и эндотелиальную дисфункцию .

Доказательства на здоровых людях

Имеются косвенные доказательства реципрокной связи между функцией эндотелия и активностью СНС. Мужчины, как правило, имеют более высокий симпатический отток, чем женщины (Ng et al., 1993; Narkiewicz et al., 2005), которые, в свою очередь, имеют более высокую эндотелиальную функцию, оцениваемую в малых артериях сопротивления, а также в кондуитных артериях (Virdis и Taddei, 2012).Кроме того, старение сосудов и симпатический трафик демонстрируют сходное поведение с течением времени у мужчин и женщин (Ng et al., 1993; Narkiewicz et al., 2005; Virdis and Taddei, 2012). Активность симпатического нерва повышается рано утром перед пробуждением, в то время как эндотелиальная функция ослабляется (Somers et al., 1993; Otto et al., 2004).

В нескольких исследованиях изучалось влияние базального выброса NO на MSNA. Внутривенное введение ингибиторов NOS здоровым людям первоначально не оказывало влияния на активность СНС, оцениваемую с помощью микронейрографии (Hansen et al., 1994), в то время как дальнейшие исследования показали симпатовозбудительный эффект (Owlya et al., 1997). Это кажущееся противоречие было затем объяснено демонстрацией того, что разные дозы L-NMMA оказывали различное воздействие на людей. Лепори и соавторы (Lepori et al., 1998) вводили внутривенно увеличивающиеся дозы L-NMMA и дозы эквипрессора фенилэфрина здоровым добровольцам. Высокие дозы L-NMMA подавляли MSNA в той же степени, что и фенилэфрин. Напротив, низкие дозы L-NMMA не вызывали изменений MSNA даже при значительном повышении АД.Когда сосудорасширяющее средство, такое как нитропруссид натрия, вводили совместно с L-NMMA, чтобы избежать каких-либо модификаций АД, было очевидно увеличение MSNA (Owlya et al., 1997). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что инфузия L-NMMA в высоких дозах вызывает в основном прямую периферическую вазоконстрикцию, в то время как низкие дозы способны оказывать возбуждающее действие на СНС, демонстрируя, что в физиологических условиях NO может модулировать сосудистый тонус как на нейрональном, так и на эндотелиальном уровне. . В частности, NO, по-видимому, действует на центральную нервную систему, влияя на тоническую симпатическую разрядку, не влияя на эффективность рефлекторных реакций.Так, при внутривенной инфузии L-NMMA MSNA изменяется во время фармакологической активации и деактивации барорецепторов (Miyano et al., 1997), а также во время тилт-теста (Cui et al., 2003), отрицательного давления в нижней части тела (Spieker et al., 2003). al., 2000) и рукопожатие (Owlya et al., 1997). Напротив, инфузия L-NMMA притупляла гипертензивные и симпато-возбуждающие реакции на психический стресс посредством неизвестных механизмов (Lindqvist et al., 2004). Барорецепторная регуляция частоты сердечных сокращений при отрицательном давлении в нижней части тела также была изменена после ингибирования синтеза NO у здоровых добровольцев, что свидетельствует о важной роли NO в регуляции частоты сердечных сокращений у людей (Spieker et al., 2000). Интересно, что измененная барорефлекторная регуляция частоты сердечных сокращений, но не MSNA, является типичным признаком состояний, связанных с дисфункцией эндотелия, таких как артериальная гипертензия (Grassi et al., 1998), состояние, имитирующее ингибирование NOS.

Взаимодействие между NO и СНС у человека, по-видимому, происходит не только в центральной нервной системе, но и на периферическом уровне. У пациентов, перенесших торакальную симпатэктомию по поводу гипергидроза, потенцируется вазоконстрикция при внутривенном введении L-NMMA (Lepori et al., 1998), предполагая, что симпатическая иннервация физиологически способна ингибировать вазоконстрикцию, вызванную ингибированием NOS.

Некоторые авторы предположили, что взаимодействие между NO и СНС может объяснить, по крайней мере частично, большие межиндивидуальные различия в MSNA в покое среди нормотензивных людей с одинаковым АД, тем самым проясняя роль СНС в долгосрочном контроле АД (Skarphedinsson et al., 1997; Charkoudian et al., 2006; Joyner et al., 2008). Skarphedinsson и соавторы обнаружили значительную положительную корреляцию между нитратами плазмы и MSNA в состоянии покоя у 22 здоровых молодых добровольцев.Это привело к гипотезе о том, что более высокий базальный сосудистый тонус NO может противодействовать чрезмерной вазоконстрикции, вызванной адренергической гиперактивностью, что приводит к сходным значениям АД при различных уровнях симпатической активности (Skarphedinsson et al., 1997). Charkoudian и соавторы недавно реализовали эту гипотезу, введя сердечный выброс в качестве кофактора. В этом исследовании L-NMMA вводили внутривенно 18 здоровым добровольцам с нормальным артериальным давлением, у которых в покое MSNA варьировала от 13 до 68 импульсов на 100 сердечных сокращений.У субъектов с высоким уровнем MSNA в состоянии покоя введение L-NMMA индуцировало почти двукратное увеличение АД по сравнению с субъектами с низким уровнем MSNA (Charkoudian et al., 2006). Этот эффект не был связан с аналогичным увеличением общего периферического сопротивления, что указывало на аналогичную вазоконстрикцию, но с разным сердечным выбросом. В частности, у субъектов с высоким MSNA был более низкий сердечный выброс в покое и меньшее снижение сердечного выброса во время введения L-NMMA (Charkoudian et al., 2006). Более того, сердечный выброс, который вместе с симпатическим тонусом является ключевым фактором, определяющим АД в покое (Charkoudian et al., 2006), также является NO-зависимой, так как она снижается после ингибирования NOS (Spieker et al., 2000). Таким образом, можно предположить, что при патологических состояниях, при которых базальный сосудистый тонус NO изменен, субъекты с более высоким исходным уровнем MSNA могут подвергаться большему риску развития артериальной гипертензии.

Совсем недавно была предложена обратная зависимость между маркерами эндотелиальной функции и симпатической активностью в здоровых условиях. В группе из 314 здоровых добровольцев эндотелиальная функция плечевой артерии была обратно пропорциональна концентрации норадреналина в плазме (Kaplon et al., 2011). Вышеупомянутая корреляция была значимой у женщин, но не у мужчин, даже с поправкой на возраст, общие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и окислительный стресс, что позволяет предположить, что симпатическая активность может быть определяющим фактором сосудистой функции, зависящим от пола (Kaplon et al., 2011). В цитируемом исследовании функцию эндотелия кондуитной артерии измеряли с помощью неинвазивного теста реактивности плечевой артерии, известного как дилатация, опосредованная потоком (FMD), в котором высвобождение NO стимулируется постишемической реактивной гиперемией, а измеряемая конечная точка составляет представляет собой процентное изменение диаметра плечевой артерии, полученное с помощью ультразвука (Deanfield et al., 2005; Тийссен и др., 2011). Ящур является одним из наиболее широко используемых методов оценки эндотелиальной функции, и недавний метаанализ показал, что он является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий в общей популяции, а также у лиц с сердечно-сосудистыми факторами риска или заболеваниями (Inaba et al. , 2010). Корреляция между маркерами эндотелиальной функции и активностью СНС также была продемонстрирована в одном микронейрографическом исследовании (Sverrisdottir et al., 2010). В группе из десяти здоровых добровольцев в возрасте от 24 до 61 года MSNA была обратно пропорциональна индексу реактивной гиперемии, полученному с помощью фотоплетизмографии пальцев (Sverrisdottir et al., 2010) (рис. 2). Устройство регистрирует амплитуду пульсовой волны на исходном уровне и во время реактивной гиперемии после окклюзии артерии руки. Индекс реактивной гиперемии является неинвазивным показателем функции эндотелия микрососудов. Его связь с классическими сердечно-сосудистыми факторами риска была подтверждена в больших когортах, но его прогностическая роль еще не установлена ​​(Reriani et al., 2010). Взаимосвязь между MSNA и индексом реактивной гиперемии не зависела от возраста и пола, но была связана с привычной физической активностью (Sverrisdottir et al., 2010).

Рисунок 2. Обратная зависимость между активностью мышечного симпатического нерва (MSNA), выраженной в виде частоты вспышек (вспышек/мин), и индексом реактивной гиперемии (%) у 10 здоровых контролей ( r = 0,8, p = 0,005). (Из Sverrisdottir et al., 2010, лицензия CC-BY).

Доказано, что физическая активность защищает от развития сердечно-сосудистых заболеваний. Задействованные механизмы включают снижение симпатического оттока и восстановление функции эндотелия (Cornelissen and Fagard, 2005; Mora et al., 2007). Метаанализ клинических испытаний показал, что влияние физических упражнений на АД, вызванное снижением периферического сосудистого сопротивления, сопровождается снижением частоты сердечных сокращений и уровня норадреналина (Cornelissen and Fagard, 2005). Эти данные, основанные на неинвазивных и косвенных параметрах, были подтверждены в небольших исследованиях с использованием прямой записи нейронов с помощью микронейрографии. У пациентов с артериальной гипертензией программа физических упражнений, состоящая из трех 60-минутных занятий в неделю в течение 4 месяцев, снижала АД и MSNA и восстанавливала чувствительность барорефлекса (Laterza et al., 2007). Известно, что физические упражнения улучшают эндотелиальную дисфункцию у здоровых людей (Clarkson et al., 1999), а также при наличии хорошо известных факторов риска (Higashi et al., 1999; Taddei et al., 2000; Franzoni et al. , 2005) и выявленные сердечно-сосудистые заболевания (Hornig et al., 1996; Hambrecht et al., 2003). На сегодняшний день неясно, действует ли физическая активность, вызывая симпато-торможение и восстановление сосудистой функции параллельно, или, скорее, влияет на одно через другое.Этот важный аспект требует уточнения в дальнейших исследованиях.

Эндотелиальная функция во время симпато-возбуждающих маневров

Одним из способов исследования взаимосвязи между активностью симпатических вазоконстрикторов и образованием NO является измерение маркеров эндотелиальной функции во время маневров, которые, как известно, увеличивают трафик симпатических нервов. Однако этот косвенный подход дал противоречивые результаты. У 16 молодых здоровых добровольцев измеряли ящур плечевой артерии в состоянии покоя и при отрицательном давлении в нижней части тела (Hijmering et al., 2002). Ящур, но не расширение сосудов до нитратов (которое не зависит от эндотелия), было заметно снижено благодаря этому приему разгрузки барорецепторов. Кроме того, сосудистый ответ при отрицательном давлении в нижней части тела притуплялся инфузией фентоламина, что, в свою очередь, не влияло на ящур в покое (Hijmering et al., 2002). Напротив, у молодых здоровых добровольцев ящур в бедренной артерии не был изменен симпатической активацией, полученной с помощью холодового прессорного теста, мощного небарорефлекторного симпато-возбуждающего стимула (Victor et al., 1987), или деактивация, полученная после максимальных упражнений на велосипеде, в то время как это происходило у пожилых здоровых людей (Thijssen et al., 2006). Психический стресс является мощным стимулом для увеличения MSNA (Anderson et al., 1987; Hjemdahl et al., 1989), возможно, в результате первичного центрального симпатического возбуждения (Wallin et al., 1992). Острый психический стресс также вызывает преходящую, но устойчивую эндотелиальную дисфункцию, длящуюся до 4 часов, сопровождающуюся повышением АД, частоты сердечных сокращений и кортизола в слюне (Ghiadoni et al., 2000). Этот длительный эффект был предотвращен за счет селективного антагонизма к рецептору эндотелина-А (Spieker et al., 2002), который, как было показано, обеспечивает симпато-ингибирование (Bruno et al., 2011).

В недавнем исследовании был предложен возможный механизм, объясняющий различия в поведении эндотелиальной функции во время различных симпато-возбуждающих маневров (Padilla et al., 2010). Четырнадцать молодых здоровых мужчин выполнили три симпато-возбудительных маневра: градуированное отрицательное давление в нижней части тела, холодовой прессорный тест и 35% максимальное произвольное сокращение захвата руки с последующей ишемией после тренировки.Отрицательное давление на нижнюю часть тела, нейтральный маневр в отношении АД, вызывало пропорциональное увеличение MSNA и колебательного/ретроградного напряжения сдвига. С другой стороны, при холодовом прессорном тесте и рукопожатии сопутствующий гипертензивный эффект, вероятно, маскировал это явление, способное вызвать эндотелиальную дисфункцию в проводящих артериях (Padilla et al., 2010). Таким образом, дальнейшие микронейрографические исследования, позволяющие вести непрерывную запись во время острых проблем и одновременных сосудистых исследований, могут помочь выяснить острое влияние активации СНС на сосудистую функцию, проясняя, по-видимому, противоречивые результаты.Более детальное изучение физиологического поведения во время острых симпато-возбуждающих маневров могло бы предложить пути, участвующие в хронической вегетативной дизрегуляции при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Данные о заболеваниях, характеризующихся как эндотелиальной дисфункцией, так и повышенным трафиком симпатических нервов

Другим подходящим способом изучения взаимосвязи между активностью сосудосуживающих нервов и образованием NO может быть изучение состояний хронически повышенной активности симпатического нерва.Практически все сердечно-сосудистые факторы риска и заболевания, при которых было продемонстрировано усиление адренергического драйва, в том числе артериальная гипертензия (Grassi et al., 1998), ожирение (Grassi et al., 2004), хроническая болезнь почек (Ligtenberg et al., 1999), сердечная недостаточность (Grassi et al., 1995), также характеризуются эндотелиальной дисфункцией (Brunner et al., 2005), а также многими другими сердечно-сосудистыми и несердечно-сосудистыми заболеваниями (таблица 1). Известно, что он улучшает как вегетативную, так и сосудистую дисфункцию (таблица 1).До сих пор лишь немногие исследования непосредственно изучали возможную взаимосвязь между СНС и сосудистой функцией при заболеваниях.

При гипертонической болезни повышение активности СНС является одним из основных механизмов, ответственных за патогенез заболевания и развитие поражения органов-мишеней (Grassi et al., 1998; Grassi, 2009). Исследования, проведенные с использованием как прямого, так и непрямого подходов к оценке нейроадренергической функции, почти однозначно показали, что симпатический перегруз выявляется не только у пограничных, но и у пациентов с легкой и умеренной и более тяжелой эссенциальной гипертензией, варьируя параллельно величине АД. увеличивать.Повышенная симпатическая активность характерна для эссенциальной гипертензии и затрагивает все исследуемые области (мышцы, головной мозг, почки, сердце), кроме области кожи (Grassi et al., 1998; Grassi, 2009). Хотя некоторые исследования подтверждают гипотезу о том, что повышенная симпатическая активность возникает главным образом в центральной нервной системе (Ferrier et al., 1992), также верно и то, что гипертензия человека характеризуется на периферическом уровне подавлением периферических α-адренорецепторов. нарушение нейронального обратного захвата норадреналина из симпатических нервных окончаний и изменение функционального взаимодействия на уровне сосудистой стенки между норадреналином, адреналином и другими гуморальными (такими как ангиотензин II), метаболическими (включая инсулин и лептин) или эндотелиальными производными. вещества (Грасси, 2009).Однако механизмы, лежащие в основе таких изменений, до конца еще не изучены. Другой патофизиологической характеристикой гипертонической болезни является наличие эндотелиальной дисфункции, проявляющейся на коронарном и периферическом уровне, в микро- и макроциркуляторном русле (Versari et al., 2009). Снижение доступности NO, лежащее в основе эндотелиальной дисфункции, в основном вызвано повышенным сосудистым окислительным стрессом (Taddei et al., 1998), но также участвуют ET-1 и другие факторы сокращения эндотелия (Versari et al., 2009).

До сих пор только несколько предварительных исследований изучали взаимосвязь NO-SNS у пациентов с гипертензией. Гамбоа и его коллеги разработали элегантный экспериментальный протокол (оценка ответов АД на инфузию L-NMMA во время ганглиозной блокады), чтобы установить вклад базального тона NO в регуляцию АД независимо от взаимодействия с СНС в физиологических и патологических состояниях у людей. Они обнаружили, что NO тонически сдерживает АД примерно на 30 мм рт., 2012). Авторы пришли к выводу, что если дефицит NO способствует гипертонии, то, вероятно, это связано с взаимодействием с вегетативной нервной системой, которое было исключено из исследования (Gamboa et al., 2012). Однако это косвенное предположение нуждается в подтверждении в других исследованиях.

Точно так же, несмотря на растущее количество данных экспериментальных исследований, имеется мало данных о системном взаимодействии между эндогенным ET-1 и СНС у людей как в физиологических, так и в патологических условиях.Интересно, что местное введение ET-1 способно усиливать опосредованную СНС вазоконстрикцию, вызванную глубоким дыханием (Haynes et al., 1994). Недавно мы продемонстрировали, что ET-1 аналогичным образом модулирует симпатическую активность у людей через рецепторы ET A и что это взаимодействие характерно для гипертензивного статуса (Bruno et al., 2011). У 15 нелеченых пациентов с гипертонической болезнью и у 10 здоровых лиц MSNA регистрировалась в состоянии покоя и при остром внутривенном введении BQ123, антагониста ET A -рецепторов.BQ123 индуцировал снижение АД у пациентов с гипертензией и нормотензией, что сопровождалось притупленным повышением активности СНС (рис. 3). Это открытие позволяет предположить, что эндогенный ET-1 путем стимуляции рецепторов ET A способствует базальному симпатическому тонусу, который контролирует сосудистое сопротивление у людей. Более того, у гипертоников по сравнению с контрольной группой меньших доз BQ123 было достаточно, чтобы выявить сосудорасширяющий и симпато-ингибирующий эффект блокады ET A .Предполагается, что гипертоническая болезнь характеризуется большей восприимчивостью к симпато-возбуждающему действию эндогенного ET-1 посредством активации рецептора ET A подтипа (Bruno et al., 2011). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что при эссенциальной гипертензии повышенная биологическая активность эндогенного ET-1 происходит параллельно в различных системах, таких как периферическая сосудистая сеть и СНС.

Рис. 3.Динамика систолического АД и MSNA у пациентов с артериальной гипертензией и нормотензивных лиц во время инфузии BQ123 (антагонист рецептора эндотелина-А) в дозах 0,1 мг/кг в час (черные кружки) и 0,2 мг/кг в час (серые кружки), а также во время инфузия нитропруссида натрия (белые кружки) в дозах эквидепрессоров. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. б/100 чб: очередей на 100 чб; * P 0,05 по сравнению с исходным уровнем; P 0,05 по сравнению с нитропруссидом натрия. (Из Бруно и др., 2011 г., с разрешения).

Совсем недавно взаимодействие между системой окислительного стресса и СНС изучалось в микронейрографическом исследовании, в котором приняли участие 32 пациента с гипертонической болезнью и 22 здоровых добровольца (Bruno et al., 2012a). В этом исследовании инфузия высоких доз витамина С значительно снизила АД и MSNA у пациентов с гипертонией, но не у нормотоников. Симпатовагусный баланс и спонтанная барорефлексная чувствительность восстанавливались во время инфузии витамина С у пациентов с артериальной гипертензией, но не у здоровых людей.Эти результаты продемонстрировали, что однократное введение витамина С способно снижать сердечно-сосудистую адренергическую активность у пациентов с артериальной гипертензией, предполагая, что окислительный стресс участвует в регуляции симпатической активности при эссенциальной гипертензии. Напротив, этот патофизиологический механизм отсутствует в здоровых условиях (Bruno et al., 2012a), что также предполагалось в предыдущих исследованиях (Bell et al., 2003).

Симпатическая активация является признаком хронического заболевания почек как на ранней, так и на поздней стадии (Converse et al., 1992; Grassi et al., 2011a), представляющий собой один из самых мощных предикторов смертности и сердечно-сосудистых событий (Zoccali et al., 2002). Повышение нейроадренергической активности не зависит от циркулирующих токсинов, связанных с уремией, и, вероятно, связано с афферентными нервными сигналами от ишемизированных почек, снижением биодоступности NO, стимуляцией каротидных хеморецепторов метаболическим ацидозом и активацией ренин-ангиотензиновой системы (Котанко, 2006). Взаимосвязь эндотелий-СНС исследовали у 48 пациентов с хронической болезнью почек различной этиологии (Grassi et al., 2011б). В этой популяции тертиль с самыми высокими значениями трафика симпатического нерва также показал самые высокие уровни ADMA, и эта связь сопровождалась постоянной положительной связью между этими двумя параметрами, независимо от других факторов, влияющих на состояние. Трафик симпатического нерва и ADMA были обратно пропорциональны предполагаемой скорости клубочковой фильтрации и прямо связаны с геометрией левого желудочка (рис. 4).

Рисунок 4. Взаимосвязь между активностью мышечных симпатических нервов (MSNA), асимметричным диметиларгинином (ADMA) и расчетной СКФ (рСКФ) или протеинурией у 48 пациентов с ХБП 2–4 стадии (From Grassi et al., 2011б, с разрешения) .

Примечательно, что в модели множественной регрессии, включающей обе переменные, дисперсия расчетной скорости клубочковой фильтрации, протеинурии и геометрии левого желудочка, объясняемая трафиком симпатического нерва и АДМА, в значительной степени перекрывалась, поскольку трафик симпатического нерва, но не АДМА, оставался значимым (Grassi et al. и др., 2011б). Эти результаты позволяют предположить, что при хроническом заболевании почек взаимосвязь между симпатической активностью и сосудистой функцией может иметь решающее значение для прогрессирования почечного повреждения.Эта гипотеза подтверждается в проспективном исследовании с участием 224 пациентов, находящихся на гемодиализе, которые наблюдались в течение примерно 3,5 лет (Mallamaci et al., 2004). В этой когорте норэпинефрин плазмы и АДМА были предикторами смерти и сердечно-сосудистых событий, и их прогностическое значение в значительной степени перекрывалось (Mallamaci et al., 2004). Более того, системная внутривенная инфузия ADMA увеличивала почечный SNA у крыс (Augustyniak et al., 2006), что позволяет предположить, что в условиях, при которых концентрация ADMA повышена, NO-опосредованная регуляция центрального симпатического оттока может быть нарушена.Недавние наблюдения показали, что снижение почечной функции с течением времени при гипертоническом нефросклерозе, подобном непротеинурической нефропатии, ускоряется адренергическими генетическими влияниями (Chen et al., 2010) и что ингибирование ангиотензинпревращающего фермента, вмешательство, которое заметно ингибирует СНС в у больных с ХБП (Ligtenberg et al., 1999), определили параллельное снижение уровня протеинурии и АДМА у больных с диабетической нефропатией и сохраненной скоростью клубочковой фильтрации (Yilmaz et al., 2010).

Имеются некоторые свидетельства того, что тревожные расстройства связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском (Fleet et al., 2000), а патофизиология может быть связана с вегетативными изменениями. Активность всего тела и регионарной симпатической нервной системы не повышается ни в покое, ни при умственном напряжении у больных с паническим расстройством. С другой стороны, высвобождение адреналина из сердца в состоянии покоя увеличивается, в то время как количественная оценка по записи единичных вазоконстрикторов свидетельствует о нарушении паттерна возбуждения симпатической нервной системы в покое у пациентов с паническим расстройством (Lambert et al., 2006). Более того, у пациентов с паническим расстройством наблюдалась потеря вариабельности сердечного ритма (Gorman and Sloan, 2000) и усиление рефлекторного усиления артериального барорефлекса, контролирующего MSNA, но не изменение чувствительности сердечного барорефлекса (Lambert et al., 2002). Также было показано, что тревожность связана с эндотелиальной дисфункцией посредством вегетативной дисрегуляции, что оценивалось с помощью спектрального анализа вариабельности сердечного ритма у 41 субъекта (Narita et al., 2007). В недавнем исследовании изучалась одно- и многоволоконная модель возбуждения симпатических мышц у 8 женщин и 17 мужчин с метаболическим синдромом и высоким АД (Lambert et al., 2010). Женщины имели более высокий уровень холестерина, более высокие баллы депрессивных симптомов и аналогичную множественную MSNA по сравнению с мужчинами, но демонстрировали нарушенный паттерн возбуждения симпатической активности, о чем свидетельствует более высокая частота множественных спайков за всплеск. Множественные возбуждения во время симпатического нервного взрыва были связаны с более высоким показателем личностной тревожности и более выраженными аффективными депрессивными симптомами (Lambert et al., 2010). Поскольку пол играет решающую роль в связи между метаболическим синдромом и сосудистой дисфункцией (Plantinga et al., 2008), эти данные подтверждают роль гендерно-специфического взаимодействия между сосудистой функцией и СНС в объяснении связи между тревогой и сердечно-сосудистым риском.

В заключение, несколько заболеваний характеризуются как эндотелиальной дисфункцией, так и симпатическим трафиком (Таблица 1). Однако прямая связь между этими двумя изменениями до сих пор была продемонстрирована в нескольких условиях. Будущие исследования должны изучить этот аспект при других заболеваниях, таких как ожирение, обструктивное апноэ во сне, сердечная недостаточность и многие другие.В частности, будущие исследования должны прояснить наличие причинно-следственной связи или общих причинных механизмов. Вовлечение различных путей, лежащих в основе симпатической/сосудистой активации при различных заболеваниях, может привести к специфическим стратегиям лечения.

Артериальная ригидность и движение симпатического нерва

Две основные функции артерий, а именно функция проводника (для обеспечения адекватного снабжения кровью периферических тканей) и амортизирующая функция (для нейтрализации колебаний давления, вызванных прерывистым выбросом желудочков), тесно связаны с эластическими свойствами артерий, которые позволяют генерировать и распространять волну АД вдоль стенок артерий (Nichols and O’Rourke, 2005).На уровне бифуркаций и зон турбулентности происходит отражение пульсовой волны и генерация ретроградных волн, которые в сумме с прямой волной, генерируемой выбросом желудочков, составляют эффективную кривую АД, внося вклад в амплитуду пульсового давления и систолического АД ( Николс и О’Рурк, 2005 г.). Скорость распространения пульсовой волны обратно пропорциональна растяжимости крупных артерий; эта переменная, так называемая скорость пульсовой волны (СРПВ), а также время и величина отражения волны (выраженная как индекс аугментации) теперь могут быть легко и неинвазивно измерены, став, вероятно, наиболее широко используемым методом для оценки сосудистая функция и структура (Laurent et al., 2006). Процесс старения характеризуется артериосклерозом, глубоким ремоделированием стенок артерий, связанным со структурными изменениями, такими как повышенное отложение коллагена и разрыв эластиновых волокон в сосудистой стенке (Safar et al., 2003; Nichols and O’Rourke, 2005). Системная артериальная жесткость отражает общее противодействие крупных артерий пульсирующим эффектам выброса желудочков. Следствием этого является увеличение постнагрузки левого желудочка с гипертрофией левого желудочка, снижение коронарной перфузии с усугублением ишемии и прогрессирующим атеросклерозом (Ghiadoni et al., 2009). Помимо старения, некоторые хронические заболевания, такие как гипертония, диабет, гиперхолестеринемия, ожирение, метаболический синдром, связаны с повышенной жесткостью артерий (Laurent et al., 2006). И СПВ аорты, и индекс аугментации оказались независимыми предикторами сердечно-сосудистых событий в недавнем метаанализе (Vlachopoulos et al., 2010).

Помимо структурных изменений, на жесткость артерий сильно влияет тонус гладкомышечных клеток сосудов, который, в свою очередь, регулируется как передачей сигналов эндотелиальными клетками, так и СНС (Wilkinson and McEniery, 2004).Симпатическая стимуляция может влиять на механику артериальной стенки как косвенно, путем пассивного повышения артериального давления, так и напрямую, изменяя тонус гладкомышечных клеток (Boutouyrie et al., 1994; Joannides et al., 1995; Lydakis et al., 2008). Boutouyrie и соавторы продемонстрировали, что диаметр лучевой артерии уменьшался во время симпато-возбуждающих маневров, таких как холодовые прессорные тесты и тесты на умственную нагрузку (Boutouyrie et al., 1994), в то время как в других исследованиях было обнаружено уменьшение жесткости лучевых артерий во время холодового прессорного теста (Joannides et al., 1995). И наоборот, у 13 молодых здоровых испытуемых параметры отражения волны демонстрировали различное поведение во время статических упражнений или отрицательного давления на нижнюю часть тела, при этом время усиления отраженной волны и PP увеличивалось во время первого и не менялось во время второго (Lydakis et al., 2008). Авторы пришли к выводу, что гемодинамика центральной артериальной стенки связана с изменениями АД, а не с симпатическим тонусом per se (Lydakis et al., 2008).

С другой стороны, острое снижение симпатического тонуса вызывало повышение эластичности крупных артерий, что было продемонстрировано на симпатэктомированных крысах (Mangoni et al., 1997), но также и у здоровых и страдающих атеросклерозом лиц во время плечевого сплетения или субарахноидальной анестезии или через месяц после удаления поясничной симпатэктомической цепи (Failla et al., 1999). Эндотелиальные факторы, такие как NO (Wilkinson et al., 2002) и ET-1 (McEniery et al., 2003), были предложены в качестве физиологических модуляторов артериальной жесткости у здоровых людей. Обратная корреляция между эндотелиальной дисфункцией и жесткостью артерий была обнаружена в перекрестных исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, с противоречивыми результатами (McEniery et al., 2006; Koivistoinen et al., 2012), а также у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как диабет (Bruno et al., 2012b). Напротив, у здоровых добровольцев на снижение растяжимости плечевой артерии, вызванное отрицательным давлением в нижней части тела и холодовым прессорным тестом, не влияло введение экзогенных доноров NO (Salzer et al., 2008).

В совокупности эти исследования позволяют предположить, что взаимосвязь между жесткостью артерий и движением симпатических нервов может быть опосредована механизмами, связанными с эндотелием.Однако доказательства в этой области далеки от окончательных, и механистические исследования все еще необходимы.

У 16 здоровых добровольцев ни растяжимость плечевой артерии, ни растяжимость сонной артерии не были связаны с MSNA (Kosch et al., 2002). И наоборот, у 25 здоровых мужчин множественный линейный регрессионный анализ показал, что MSNA является независимой детерминантой каротидной и бедренной СПВ (Swierblewska et al., 2010). Учитывая скудость данных по этой теме, невозможно установить причины таких противоречивых результатов.Тем не менее, различные районы, рассмотренные в двух исследованиях, а также гендерные различия в изучаемой популяции могут быть важными факторами, которые следует учитывать. Последняя гипотеза подкрепляется недавним исследованием Кейси и соавторов (Casey et al., 2011). Это исследование впервые показывает гендерную связь между индексом аугментации и тонусом симпатических сосудов у здоровых людей. Это открытие представляет особый интерес, поскольку оно объясняет лучшие сердечно-сосудистые исходы у женщин, которые, по-видимому, защищены от негативного влияния симпатической активации на артериальную гемодинамику.Авторы набрали 44 молодых здоровых человека, которым была проведена микронейрография и аппланационная тонометрия для получения параметров отражения волн. MSNA была прямо связана с индексом аугментации и общим периферическим сопротивлением у мужчин, в то время как, что интересно, связь между MSNA и индексом аугментации была обратной у женщин. Таким образом, авторы предположили, что MSNA способна нарушать отражение волн, что является негативным прогностическим фактором сердечно-сосудистых заболеваний, только у мужчин (Casey et al., 2011).Однако необходимы дальнейшие физиопатологические исследования для изучения механизмов, ответственных за это гендерно-специфическое явление.

Не только острые нарушения активности СНС, как описано выше, могут влиять на жесткость сосудов, но и хронические изменения симпатического разряда могут также оказывать трофическое влияние на стенку сосудов, увеличивая жесткость артерий (Bruijns et al., 1998). В соответствии с последней гипотезой некоторые исследования на животных показали снижение растяжимости артерий у крыс с длительной симпатэктомией (Lacolley et al., 1995). Эта гипотеза может быть дополнительно проверена при заболеваниях, характеризующихся хронически повышенным симпатическим трафиком. Однако, насколько нам известно, было опубликовано только одно исследование, изучающее взаимосвязь между жесткостью артерий и адренергической активностью в этой ситуации (Kosch et al., 2002). У реципиентов почечного трансплантата, у которых наблюдалось как серьезное нарушение эластических свойств стенок крупных артерий, так и симпатическая гиперактивность, была обнаружена связь между симпатической активностью, измеренной с помощью микронейрографии, и растяжимостью крупных артерий в мышечных артериях, таких как плечевая артерия, но не в в эластичных артериях, таких как сонная артерия (Kosch et al., 2002). Корреляция между растяжимостью плечевой артерии и MSNA оставалась статистически значимой независимо от диаметра артерии, АД, функции трансплантата, пола, индекса массы тела и привычки курения (Kosch et al., 2002). Однако жесткость аорты при терминальной стадии почечной недостаточности демонстрирует другую патофизиологию и анатомический субстрат по сравнению с другими патологическими состояниями. Таким образом, вовлечение основных мышечных артерий в связь с MSNA неудивительно.

Наконец, важно отметить, что связь между жесткостью артерий и симпатической активностью оказывается двунаправленной.Жесткость крупных артерий может нарушать вегетативную регуляцию, нарушая чувствительность каротидного барорефлекса (Chapleau et al., 1995). Эта гипотеза была продемонстрирована для чувствительности сердечно-вагального барорефлекса (Mattace-Raso et al., 2007) и недавно подтверждена также для чувствительности симпатического барорефлекса в исследовании с использованием микронейрографии для количественной оценки адренергического возбуждения и ультразвука и магнитного резонанса для оценки растяжимости сонных артерий и аорты у 61 человека. пожилые люди (Okada et al., 2012).

Выводы

Критическая роль СНС в регуляции сосудистой функции, в дополнение к рефлекторной регуляции вазомоторного тонуса, подтверждается несколькими линиями доказательств. Во-первых, в центральной и периферической вегетативной регуляции, а также в регуляции сосудистой функции участвуют одни и те же пути: NO, ROS, ET и ренин-ангиотензиновая система. Во-вторых, маркеры сосудистой дисфункции обратно пропорциональны количественной оценке симпатического разряда. В-третьих, симпато-возбудительные маневры нарушают эндотелиальную функцию.В-четвертых, некоторые сердечно-сосудистые заболевания характеризуются сосудистой дисфункцией, а также симпатической гиперактивностью. Тем не менее, данных об общих регулирующих путях у людей все еще недостаточно. Кроме того, до сих пор исследования, демонстрирующие связь между сосудистой дисфункцией и симпатической активацией, оценивали в основном суррогатные маркеры и включали очень небольшие когорты. Физиопатология симпатической регуляции сосудистой функции при сердечно-сосудистых заболеваниях, почти полностью неизученная в настоящее время, представляется интригующей областью исследований с возможным применением для лечения этих состояний.

В заключение, хотя микронейрографические записи позволили значительно продвинуться в изучении механизмов, участвующих в симпатической регуляции сосудистой функции, эта область все еще в значительной степени не изучена у людей, как в физиологических, так и в патологических условиях.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

Андерсон, Э.А., Валлин, Б.Г., и Марк, А.Л. (1987). Диссоциация активности симпатического нерва в мышцах рук и ног при умственном напряжении. Гипертония 9, III114–III119.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Августыняк, Р. А., Виктор, Р. Г., Морган, Д. А., и Чжан, В. (2006). L-NAME- и ADMA-индуцированная симпатическая нервная активация у крыс в сознании. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол . 290, Р726–Р732.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Белл, К., Джонс, П.П., и Силс, Д.Р. (2003). Окислительный стресс не модулирует скорость метаболизма или симпатическую активность скелетных мышц при первичном старении у взрослых людей. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 88, 4950–4954.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Бутуири П., Лаколле П., Жирер Х., Бек Л., Сафар М. и Лоран С. (1994). Симпатическая активация снижает податливость артерий среднего размера у людей. утра. Дж. Физиол . 267, h2368–h2376.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Брюйнс, Р. Х., Ван Клиф, Э. М., Смитс, Дж. Ф., Де Мей, Дж. Г., и Деймен, М. Дж. (1998). Влияние химической симпатэктомии на индуцированный ангиотензином II рост неоинтимы в поврежденной баллоном сонной артерии крысы. Дж. Васк. Рез . 35, 124–133.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Бруннер, Х., Кокрофт, Дж. Р., Динфилд, Дж., Дональд, А., Ферраннини, Э., Халкокс, Дж., Киовски, В., Люшер, Т.Ф., Мансия, Г., Натали, А., Оливер, Дж.Дж., Пессина, А.С., Риццони, Д., Росси, Г.П., Сальветти, А., Шпикер, Л.Е. , Taddei, S., и Webb, DJ (2005). Эндотелиальная функция и дисфункция. Часть II: связь с сердечно-сосудистыми факторами риска и заболеваниями. Заявление Рабочей группы по эндотелинам и эндотелиальным факторам Европейского общества гипертонии. Дж. Гипертензия . 23, 233–246.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Бруно, Р.М., Дагини Э., Гиадони Л., Судано И., Ругани И., Варанини М., Пассино К., Эмдин М. и Таддеи С. (2012a). Влияние однократного введения витамина С на симпатическую активность мышц, сердечный симпато-вагальный баланс и чувствительность барорефлекса у пациентов с артериальной гипертензией. утра. Дж. Клин. Нутр . 96, 1–7.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Бруно, Р. М., Пенно, Г., Даниэле, Г., Пуччи, Л., Луккези, Д., Стеа, Ф., Ландини, Л., Картони, Г., Таддеи С., Гиадони Л. и Дель Прато С. (2012b). Сахарный диабет 2 типа ухудшает жесткость артерий у пациентов с артериальной гипертензией из-за эндотелиальной дисфункции. Диабетология 55, 1847–1855.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Бруно, Р. М., Судано, И., Гиадони, Л., Маси, Л., и Таддеи, С. (2011). Взаимодействие симпатической нервной системы и эндогенного эндотелина у больных гипертонической болезнью. Гипертония 57, 79–84.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Бруно, Р. М., и Таддеи, С. (2011). «Оксид азота», в Энциклопедии лечебной физкультуры в здоровье и болезнях , под редакцией Ф. К. Мурена и Дж. С. Скиннера (Берлин, Гейдельберг, Германия: Springer-Verlag), 645–648.

Цао, X., Дай, X., Паркер, Л.М., и Кройлен, Д.Л. (2007). Дифференциальная регуляция НАДФН-оксидазы в симпатических и сенсорных ганглиях при артериальной гипертензии на основе дезоксикортикостерона ацетата. Гипертония 50, 663–671.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Cardillo, C., Kilcoyne, C.M., Waclawiw, M., Cannon, R.O. 3rd, and Panza, J.A. (1999). Роль эндотелина в повышении тонуса сосудов у больных гипертонической болезнью. Гипертония 33, 753–758.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Кейси, Д. П., Карри, Т. Б., Джойнер, М. Дж., Чаркудиан, Н., и Харт, Э.С. (2011). Взаимосвязь между активностью мышечных симпатических нервов и характеристиками отражения волн аорты у юношей и девушек. Гипертония 57, 421–427.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Chapleau, M.W., Cunningham, J.T., Sullivan, M.J., Wachtel, R.E., and Abboud, F.M. (1995). Структурная и функциональная модуляция артериального барорефлекса. Гипертония 26, 341–347.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Чаркудян, Н., Joyner, M.J., Barnes, S.A., Johnson, C.P., Eisenach, J.H., Dietz, N.M., and Wallin, B.G. (2006). Взаимосвязь между активностью мышечного симпатического нерва и системной гемодинамикой при ингибировании синтазы оксида азота у человека. утра. Дж. Физиол. Сердце. Цирк. Физиол . 291, h2378–h2383.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Чен, Ю., Липковиц, М.С., Салем, Р.М., Фунг, М.М., Бхатнагар, В., Махата, М., Нивергельт, К.М., Рао, Ф., Махата, С.К., Шорк, Нью-Джерси, Хикс, П.Дж., Боуден, Д.В., Фридман, Б.И., Брофи, В.Х., и О’Коннор, Д.Т. (2010). Прогрессирование хронической болезни почек: влияние адренергической генетики на снижение скорости клубочковой фильтрации при гипертоническом нефросклерозе. утра. Дж. Нефрол . 32, 23–30.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Кларксон, П., Монтгомери, Х. Э., Маллен, М. Дж., Дональд, А. Э., Пау, А. Дж., Булл, Т., Джубб, М., Уорлд, М., и Динфилд, Дж.Э. (1999). Физические упражнения улучшают функцию эндотелия у молодых мужчин. Дж. Ам. Сб. Кардиол . 33, 1379–1385.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Converse, R.L. Jr., Jacobsen, T.N., Toto, R.D., Jost, C.M., Cosentino, F., Fouad-Tarazi, F., and Victor, R.G. (1992). Симпатическая гиперактивность у больных с хронической почечной недостаточностью. Н. англ. Дж. Мед . 327, 1912–1918.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Корнелиссен, В.А. и Фагард, Р. Х. (2005). Влияние тренировок на выносливость на артериальное давление, механизмы регулирования артериального давления и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Гипертония 46, 667–675.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Cui, J., Zhang, R., Wilson, T.E., Witkowski, S., Crandall, C.G., and Levine, B.D. (2003). Ингибирование синтазы оксида азота не влияет на регуляцию активности мышечных симпатических нервов при наклоне головы вверх. утра. Дж.Физиол. Цирк Сердца. Физиол . 285, h3105–h3110.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Кунья Р.С., Кабрал А.М. и Васкес Э.К. (1993). Доказательства того, что вегетативная нервная система играет важную роль в вызванной L-NAME гипертензии у крыс в сознании. утра. Дж. Гипертенс . 6, 806–809.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Динфилд, Дж., Дональд, А., Ферри, К., Джаннаттасио, К., Халкокс, Дж., Халлиган, С., Лерман А., Мансия Г., Оливер Дж. Дж., Пессина А. С., Риццони Д., Росси Г. П., Сальветти А., Шиффрин Э. Л., Таддей С. и Уэбб Д. Дж. (2005). Эндотелиальная функция и дисфункция. Часть I: методологические вопросы оценки различных сосудистых бассейнов: заявление Рабочей группы по эндотелину и эндотелиальным факторам Европейского общества гипертонии. Дж. Гипертензия . 23, 7–17.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Дхаун, Н., Годдард, Дж., Кохан Д.Э., Поллок Д.М., Шиффрин Э.Л. и Уэбб Д.Дж. (2008). Роль эндотелина-1 в клинической гипертензии: 20 лет спустя. Гипертония 52, 452–459.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Даффи, С.Дж., Гёкче, Н., Холбрук, М., Хуанг, А., Фрей, Б., Кини, Дж.Ф. мл., и Вита, Дж.А. (1999). Лечение гипертонии аскорбиновой кислотой. Ланцет 354, 2048–2049.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Файлла, М., Граппиоло А., Эмануэлли Г., Витале Г., Фраскини Н., Бигони М., Гриеко Н., Денти М., Джаннаттасио С. и Манча Г. (1999). Симпатический тонус сдерживает растяжимость артерий у здоровых и больных атеросклерозом. Дж. Гипертензия . 17, 1117–1123.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Ferrier, C., Esler, M.D., Eisenhofer, G., Wallin, B.G., Horne, M., Cox, H.S., Lambert, G., and Jennings, G.L. (1992). Повышенный выброс норадреналина в яремные вены при эссенциальной гипертензии. Гипертония 19, 62–69.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Флит, Р., Лавуа, К., и Бейтман, Б.Д. (2000). Связано ли паническое расстройство с ишемической болезнью сердца? Критический обзор литературы. Ж. Психосом. Рез . 48, 347–356.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Fotherby, MD, Williams, JC, Forster, L.A., Craner, P., and Ferns, G.A. (2000). Влияние витамина С на амбулаторное кровяное давление и липиды плазмы у пожилых людей. Дж. Гипертензия . 18, 411–415.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Францони Ф., Гьядони Л., Галетта Ф., Плантинга Ю., Лубрано В., Хуанг Ю., Сальветти Г., Реголи Ф., Таддеи С., Санторо Г. и Сальветти, А. (2005). Физическая активность, антиоксидантная способность плазмы и эндотелийзависимая вазодилатация у молодых и пожилых мужчин. утра. Дж. Гипертенс . 18, 510–516.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Гамбоа, А., Окамото Л.Э., Дидрих А., Чой Л., Робертсон Д., Фарли Г., Паранджапе С. и Бьяджиони И. (2012). Симпатическая активация и функция оксида азота при ранней артериальной гипертензии. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол . 302, h2438–h2443.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Гао, Л., Ван, В., Ли, Ю.Л., Шульц, Х.Д., Лю, Д., Корниш, К.Г., и Цукер, И.Х. (2005). Симпатовозбуждение центральным ANG II: роль активации рецептора AT1 и NAD(P)H-оксидазы в RVLM. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол . 288, h3271–h3279.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Гао, Л., Ван, В.З., Ван, В., и Цукер, И.Х. (2008). Дисбаланс рецепторов ангиотензина типа 1 и рецепторов ангиотензина II типа 2 в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга: потенциальный механизм симпатической гиперактивности при сердечной недостаточности. Гипертония 52, 708–714.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Гьядони, Л., Бруно, Р. М., Стеа, Ф., Вирдис, А., и Таддей, С. (2009). Центральное кровяное давление, артериальная жесткость и отражение волн: новые цели лечения гипертонической болезни. Курс. гипертензии. Реп . 11, 190–196.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Гьядони, Л., Дональд, А.Е., Кропли, М., Маллен, М.Дж., Окли, Г., Тейлор, М., О’Коннор, Г., Беттеридж, Дж., Клейн, Н., Стептоу, А. и Динфилд, Дж. Э. (2000). Психический стресс вызывает транзиторную эндотелиальную дисфункцию у людей. Тираж 102, 2473–2478.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Горман, Дж. М., и Слоан, Р. П. (2000). Вариабельность сердечного ритма при депрессивных и тревожных расстройствах. утра. Сердце J . 140, 77–83.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Грасси, Г. (2001). Ренин-ангиотензин-симпатические перекрестные помехи при гипертонии: переоценка актуальности периферических взаимодействий. Дж. Гипертензия . 19, 1713–1716.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Грасси Г., Аренаре Ф., Пьеруцци Ф., Брамбилла Г. и Мансия Г. (2009). Симпатическая активация при сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях. Дж. Нефрол . 22, 190–195.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Грасси, Г., Каттанео, Б.М., Серавалле, Г., Ланфранчи, А., и Мансия, Г. (1998). Барорефлекторная регуляция активности симпатического нерва при эссенциальной и вторичной артериальной гипертензии. Гипертония 31, 68–72.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Грасси Г., Дель’Оро Р., Факкини А., Куарти, Тревано Ф., Болла Г. Б. и Мансия Г. (2004). Влияние центрального и периферического распределения жира в организме на симпатическую и барорефлекторную функцию у нормотензивов с ожирением. Дж. Гипертензия . 22, 2363–2369.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Грасси, Г., Куарти-Тревано, Ф., Серавалле, Г., Аренаре, Ф., Вольпе, М., Фуриани, С., Дель’Оро, Р., и Мансия, Г.(2011а). Ранняя симпатическая активация в начальных клинических стадиях хронической почечной недостаточности. Гипертония 57, 846–851.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Грасси Г., Серавалле Г., Гиадони Л., Трипепи Г., Бруно Р. М., Мансия Г. и Зоккали К. (2011b). Симпатический нервный трафик и асимметричный диметиларгинин при хроническом заболевании почек. клин. Варенье. соц. Нефрол . 6, 2620–2627.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Грасси, Г., Seravalle, G., Cattaneo, B.M., Lanfranchi, A., Vailati, S., Giannattasio, C., Del Bo, A., Sala, C., Bolla, G.B., and Pozzi, M. (1995). Симпатическая активация и потеря рефлекторного симпатического контроля при легкой застойной сердечной недостаточности. Тираж 92, 3206–3211.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Griendling, K.K., Minieri, C.A., Ollerenshaw, J.D., and Alexander, R.W. (1994). Ангиотензин II стимулирует активность НАДН и НАДФН-оксидазы в культивируемых гладкомышечных клетках сосудов. Обр. Рез . 74, 1141–1148.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Гулати А., Ребелло С. и Кумар А. (1997). Роль симпатической нервной системы в сердечно-сосудистых эффектах эндотелина-1, вводимого централизованно у крыс. утра. Дж. Физиол . 273, h2177–h2186.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Хамбрехт Р., Адамс В., Эрбс С., Линке А., Кранкель Н., Шу Ю., Байтер Ю., Гилен С., Тиле Х., Гуммерт Дж.Ф., Мор, Ф.В., и Шулер, Г. (2003). Регулярная физическая активность улучшает функцию эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца за счет увеличения фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота. Тираж 107, 3152–3158.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Хансен, Дж., Якобсен, Т.Н., и Виктор, Р.Г. (1994). Участвует ли оксид азота в тоническом торможении центрального симпатического оттока у человека? Гипертония 24, 439–444.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Харада С., Токунага С., Момохара М., Масаки Х., Тагава Т., Имаидзуми Т. и Такешита А. (1993). Ингибирование образования оксида азота в ядре солитарного тракта увеличивает активность почечных симпатических нервов у кроликов. Обр. Рез . 72, 511–516.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Haynes, W.G., Hand, M.F., Johnstone, H.A., Padfield, P.L., and Webb, D.J. (1994). Прямая и симпатически опосредованная веноконстрикция при гипертонической болезни.Усиленные ответы на эндотелин-1. Дж. Клин. Инвестировать . 94, 1359–1364.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Хигаси Ю., Сасаки С., Курису С., Ёсимидзу А., Сасаки Н., Мацуура Х., Кадзияма Г. и Осима Т. (1999). Регулярные аэробные упражнения усиливают эндотелий-зависимую сосудистую релаксацию у лиц с нормальным и гипертоническим давлением: роль оксида азота эндотелиального происхождения. Тираж 100, 1194–1202.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Хаймеринг, М.Л., Строес, Э.С., Олиджхук, Дж., Хаттен, Б.А., Бланкестин, П.Дж., и Рабелинк, Т.Дж. (2002). Симпатическая активация заметно уменьшает эндотелий-зависимую, опосредованную потоком вазодилатацию. Дж. Ам. Сб. Кардиол . 39, 683–688.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Хироока Ю., Киши Т., Сакаи К., Такешита А. и Сунагава К. (2011). Дисбаланс центрального оксида азота и активных форм кислорода в регуляции симпатической активности и нервных механизмах артериальной гипертензии. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол . 300, Р818–Р826.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Hjemdahl, P., Fagius, J., Freyschuss, U., Wallin, B.G., Daleskog, M., Bohlin, G. и Perski, A. (1989). Симпатическая активность мышц и высвобождение норадреналина во время умственной нагрузки у людей. утра. Дж. Физиол . 257, Е654–Е664.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Хупер Л., Крун П. А., Римм Э.Б., Кон, Дж. С., Харви, И., Ле Корню, К. А., Райдер, Дж. Дж., Холл, У. Л., и Кэссиди, А. (2008). Флавоноиды, продукты, богатые флавоноидами, и риск сердечно-сосудистых заболеваний: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. утра. Дж. Клин. Нутр . 88, 38–50.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Хорниг, Б., Майер, В., и Дрекслер, Х. (1996). Физические тренировки улучшают функцию эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью. Тираж 93, 210–214.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Хуанг, М., Леблан, М.Л., и Хестер, Р.Л. (1994). Системная и региональная гемодинамика после ингибирования синтазы оксида азота: роль нейрогенного механизма. утра. Дж. Физиол . 267, Р84–Р88.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Инаба, Ю., Чен, Дж. А., и Бергманн, С. Р. (2010). Прогнозирование будущих сердечно-сосудистых исходов с помощью опосредованной потоком вазодилатации плечевой артерии: метаанализ. Междунар. Дж. Кардиовасц. Визуализация 26, 631–640.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Иоаннидес, Р., Ричард В., Мур Н., Годин М. и Туйлез С. (1995). Влияние симпатического тонуса на механические свойства мышечных артерий человека. утра. Дж. Физиол . 268, Н794–Н801.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Каплон, Р. Э., Уокер, А. Э., и Силс, Д. Р. (2011). Норадреналин плазмы является независимым предиктором функции эндотелия сосудов при старении у здоровых женщин. Дж. Заявл. Физиол . 111, 1416–1421.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Ким, М.К., Сасаки С., Сасадзуки С., Окубо С., Хаяси М. и Цугане С. (2002). Отсутствие долгосрочного эффекта добавок витамина С на артериальное давление. Гипертония 40, 797–803.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Киши Т., Хироока Ю., Кимура Ю., Ито К., Симокава Х. и Такешита А. (2004). Увеличение количества активных форм кислорода в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга вносит вклад в нервные механизмы гипертензии у предрасположенных к инсульту крыс со спонтанной гипертензией. Тираж 109, 2357–2362.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Койвистойнен Т., Виртанен М., Хутри-Кахонен Н., Лехтимаки Т., Юла А., Юонала М., Мойланен Л., Атола Х., Хиттинен Дж., Виикари, Дж. С., Райтакари, О. Т., и Кахонен, М. (2012). Скорость артериальной пульсовой волны в зависимости от толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, дилатации плечевого кровотока и растяжимости сонных артерий: исследование сердечно-сосудистого риска у молодых финнов и исследование Health 2000. Атеросклероз 220, 387–393.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Кош, М., Баренброк, М., Кистерс, К., Ран, К. Х., и Хаусберг, М. (2002). Взаимосвязь между активностью мышечного симпатического нерва и механическими свойствами стенки крупных артерий у пациентов с почечным трансплантатом. Дж. Гипертензия . 20, 501–508.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Лаколле П., Глейзер Э., Шалланд П., Бутуири П., Mignot, J.P., Duriez, M., Levy, B., Safar, M., and Laurent, S. (1995). Структурные изменения и in situ соотношение давления и диаметра аорты у крыс с длительной химической симпатэктомией. утра. Дж. Физиол . 269, h507–h516.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Ламберт Э., Давуд Т., Стразницки Н., Сари К., Шлайх М., Эслер М. и Ламберт Г. (2010). Связь между симпатическим паттерном возбуждения и уровнем тревожности у пациентов с метаболическим синдромом и повышенным артериальным давлением. Дж. Гипертензия . 28, 543–550.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Ламберт Э., Хочкин Э., Альваренга М., Пьер К., Ричардс Дж., Бартон Д., Давуд Т., Эслер М. и Ламберт Г. (2006). Однокомпонентный анализ симпатических нервных разрядов у пациентов с паническим расстройством. Дж. Физиол . 570, 637–643.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Ламберт, Э. А., Томпсон, Дж., Шлайх, М., Лауд, Д., Эльгози, Дж. Л., Эслер, М. Д., и Ламберт, Г. В. (2002). Симпатическая и кардиальная барорефлекторная функция при паническом расстройстве. Дж. Гипертензия . 20, 2445–2451.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Laterza, M.C., De Matos, L.D., Trombetta, I.C., Braga, A.M., Roveda, F., Alves, M.J., Krieger, E.M., Negrao, C.E., и Rondon, M.U. (2007). Упражнения восстанавливают чувствительность барорефлекса у пациентов с гипертонической болезнью, никогда не получавших лечения. Гипертония 49, 1298–1306.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Лоран, С., Кокрофт, Дж., Ван Бортель, Л., Бутуйри, П., Джаннаттасио, К., Хайоз, Д., Паннье, Б., Влахопулос, К., Уилкинсон, И., и Стрейкер- Будье, Х. (2006). Согласованный экспертный документ по жесткости артерий: методологические вопросы и клиническое применение. евро. Сердце J . 27, 2588–2605.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Лембо, Г., Неаполь, Р., Капальдо Б., Рендина В., Яккарино Г., Вольпе М., Тримарко Б. и Сакка Л. (1992). Аномальная симпатическая гиперактивность, вызванная инсулином в скелетных мышцах пациентов с гипертонической болезнью. Дж. Клин. Инвестировать . 90, 24–29.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Лепори, М., Сартори, К., Труеб, Л., Оуля, Р., Никод, П. и Шеррер, У. (1998). Гемодинамические и симпатические эффекты ингибирования синтазы оксида азота системным введением N(G)-монометил-L-аргинина людям зависят от дозы. Дж. Гипертензия . 16, 519–523.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Ли, Ю. Ф., Ван, В., Майхан, В. Г., и Патель, К. П. (2006). Опосредованное ангиотензином увеличение выброса почечных симпатических нервов в PVN: роль оксида азота. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол . 290, Р1035–Р1043.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Лигтенберг Г., Бланкестин П. Дж., Оей П. Л., Кляйн И. Х., Дийкхорст-Оэй Л.Т., Бумсма Ф., Винеке Г.Х., Ван Хаффелен А.С. и Куманс Х.А. (1999). Снижение симпатической гиперактивности эналаприлом у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Н. англ. Дж. Мед . 340, 1321–1328.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Лин, Х. Х., Чен, Ч. Х., Се, В. К., Чиу, Т. Х., и Лай, К. С. (2003). Перекись водорода увеличивает активность симпатических преганглионарных нейронов крыс in vivo и in vitro . Неврология 121, 641–647.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Линдквист, М., Мельчер, А., и Хемдал, П. (2004). Гемодинамические и симпатоадреналовые реакции на психический стресс при угнетении синтеза оксида азота. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол . 287, h3309–h3315.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Лю, Дж. Л., Мураками, Х., и Цукер, И. Х. (1996). Влияние NO на барорефлекторный контроль частоты сердечных сокращений и активности почечных нервов у кроликов в сознании. утра. Дж. Физиол . 270, Р1361-Р1370.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Люшер, Т. Ф., и Ванхутт, П. М. (1990). Эндотелий: модулятор сердечно-сосудистой функции . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Lydakis, C., Momen, A., Blaha, C., Herr, M., Leuenberger, U.A., and Sinoway, L.I. (2008). Изменения эластических свойств центральных артерий при острой статической нагрузке и отрицательном давлении на нижнюю часть тела. евро. Дж. Заявл. Физиол . 102, 633–641.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Макартур, Х., Вестфолл, Т.С., и Уилкен, Г.Х. (2008). Окислительный стресс ослабляет индуцированную NO модуляцию симпатической нейротрансмиссии в брыжеечном артериальном русле крыс со спонтанной гипертензией. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол . 294, h283–h289.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Малламачи, Ф., Tripepi, G., Maas, R., Malatino, L., Boger, R., and Zoccali, C. (2004). Анализ взаимосвязи между уровнями норадреналина и асимметричного диметиларгинина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Дж. Ам. соц. Нефрол . 15, 435–441.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Мангони А.А., Мирколи Л., Джаннаттасио К., Мансия Г. и Феррари А.У. (1997). Влияние симпатэктомии на механические свойства общих сонных и бедренных артерий. Гипертония 30, 1085–1088.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Mattace-Raso, FU, Van Den Meiracker, AH, Bos, WJ, Van Der Cammen, TJ, Westerhof, BE, Elias-Smale, S., Reneman, RS, Hoeks, AP, Hofman, A., and Witteman, Дж. К. (2007). Артериальная ригидность, чувствительность кардиовагального барорефлекса и постуральные изменения артериального давления у пожилых людей: Роттердамское исследование. Дж. Гипертензия . 25, 1421–1426.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

МакЭниери, К.М., Касем А., Шмитт М., Аволио А. П., Кокрофт Дж. Р. и Уилкинсон И. Б. (2003). Эндотелин-1 регулирует скорость артериальной пульсовой волны in vivo . Дж. Ам. Сб. Кардиол . 42, 1975–1981.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

МакЭниери, К.М., Уоллес, С., Маккензи, И.С., Макдоннелл, Б., Ясмин, Ньюби, Д.Е., Кокрофт, Дж.Р., и Уилкинсон, И.Б. (2006). Эндотелиальная функция связана с пульсовым давлением, скоростью пульсовой волны и индексом аугментации у здоровых людей. Гипертония 48, 602–608.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Миллер, В.М., и Ванхаутт, П.М. (1985). Эндотелиальные альфа-2-адренорецепторы в легочных и системных кровеносных сосудах собак. евро. Дж. Фармакол . 118, 123–129.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Мияно, Х., Кавада, Т., Шишидо, Т., Сато, Т., Сугимати, М., Александр, Дж. Младший, и Сунагава, К. (1997). Ингибирование синтеза NO минимально влияет на динамическую барорефлекторную регуляцию активности симпатического нерва. утра. Дж. Физиол . 272, h3446–h3452.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Модин А., Вайцберг Э., Хокфельт Т. и Лундберг Дж. М. (1994). Синтаза оксида азота в вегетативной нервной системе свиней в связи с влиянием NG-нитро-L-аргинина на симпатический и парасимпатический сосудистый контроль in vivo . Неврология 62, 189–203.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Мора, С., Кук, Н., Беринг, Дж.Э., Ридкер П.М. и Ли И.М. (2007). Физическая активность и снижение риска сердечно-сосудистых событий: потенциальные опосредующие механизмы. Тираж 116, 21:10–21:18.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Мортенсен, Л.Х. (1999). Эндотелин и центральная и периферическая нервная система: десятилетие исследований эндотелина. клин. Эксп. Фармакол. Физиол . 26, 980–984.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Москеда-Гарсия, Р., Inagami, T., Appalsamy, M., Sugiura, M., и Robertson, R.M. (1993). Эндотелин как нейропептид. Сердечно-сосудистые эффекты в стволе головного мозга нормотензивных крыс . Обр. Рез . 72, 20–35.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Накамура К., Сасаки С., Моригути Дж., Моримото С., Мики С., Кава Т., Ито Х., Наката Т., Такэда К. и Накагава М. (1999). Центральные эффекты эндотелина и его антагонистов на симпатическую и сердечно-сосудистую регуляцию при SHR-SP. J. Кардиовасц. Фармакол . 33, 876–882.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Нарита К., Мурата Т., Хамада Т., Такахаши Т., Омори М., Суганума Н., Йошида Х. и Вада Ю. (2007). Взаимодействия между повышенной тревожностью, симпатической активностью и эндотелиальной функцией у пожилых людей. J. Psychiatr. Рез . 41, 418–427.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Наркевич, К., Филлипс, Б.Г., Като, М., Геринг Д., Беняшевский Л. и Сомерс В. К. (2005). Гендерно-селективное взаимодействие между старением, артериальным давлением и активностью симпатического нерва. Гипертония 45, 522–525.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Нг, А.В., Каллистер, Р., Джонсон, Д.Г., и Силс, Д.Р. (1993). Возраст и пол влияют на активность мышечных симпатических нервов в состоянии покоя у здоровых людей. Гипертония 21, 498–503.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Николс, В.М. и О’Рурк, М.Ф. (2005). McDonald’s Кровоток в артериях: теоретические, экспериментальные и клинические принципы , 5-е изд. Лондон: Арнольд.

Нурминен М.Л., Юликоркала А. и Вапаатало Х. (1997). Центральное ингибирование синтеза оксида азота повышает артериальное давление и частоту сердечных сокращений у наркотизированных крыс. Методы поиска. Эксп. клин. Фармакол . 19, 35–41.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Окада Ю., Гэлбрет М. М., Шибата С., Джарвис С.С., Вангунди Т.Б., Мейер Р.Л., Вонгпатанасин В., Левин Б.Д. и Фу К. (2012). Взаимосвязь между чувствительностью симпатического барорефлекса и жесткостью артерий у пожилых мужчин и женщин. Гипертония 59, 98–104.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Oliveira-Sales, E.B., Dugaich, A.P., Carillo, B.A., Abreu, N.P., Boim, M.A., Martins, P.J., D’almeida, V., Dolnikoff, M.S., Bergamaschi, C.T., and Campos, R.R. (2008).Окислительный стресс способствует реноваскулярной гипертензии. утра. Дж. Гипертенс . 21, 98–104.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Отто М.Е., Сватикова А., Барретто Р.Б., Сантос С., Хоффманн М., Хандерия Б. и Сомерс В. (2004). Раннее утреннее ослабление эндотелиальной функции у здоровых людей. Тираж 109, 2507–2510.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Оуля, Р., Vollenweider, L., Trueb, L., Sartori, C., Lepori, M., Nicod, P., and Scherrer, U. (1997). Сердечно-сосудистые и симпатические эффекты ингибирования оксида азота в покое и во время статических упражнений у людей. Тираж 96, 3897–3903.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Падилья, Дж., Янг, К.Н., Симмонс, Г.Х., Део, С.Х., Новичок, С.К., Салливан, Дж.П., Лафлин, М.Х., и Фадель, П.Дж. (2010). Повышенная активность мышечных симпатических нервов резко изменяет паттерны скорости сдвига кондуитных артерий. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол . 298, h2128–h2135.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Патель, К.П., Ли, Ю.Ф., и Хироока, Ю. (2001). Роль оксида азота в центральном симпатическом оттоке. Эксп. биол. Мед. (Мейвуд) 226, 814–824.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Плантинга Ю., Гьядони Л., Маганья А., Джаннарелли К., Пенно Г., Пуччи Л., Таддеи С., Дель Прато С. и Сальветти А.(2008). Отражение периферических волн и функция эндотелия у нелеченых пациентов с гипертонической болезнью с метаболическим синдромом и без него. Дж. Гипертензия . 26, 1216–1222.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Рейд, И.А. (1992). Взаимодействие между ANG II, симпатической нервной системой и барорецепторными рефлексами в регуляции артериального давления. утра. Дж. Физиол . 262, Е763–Е778.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Сафар, М.Э., Леви, Б.И., и Стрейкер-Будье, Х. (2003). Современные взгляды на жесткость артерий и пульсовое давление при артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваниях. Тираж 107, 2864–2869.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Саино А., Помидосси Г., Перонди Р., Валентини Р., Римини А., Ди Франческо Л. и Манча Г. (1997). Интракоронарный ангиотензин II потенцирует коронарную симпатическую вазоконстрикцию у людей. Тираж 96, 148–153.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Сакума И., Тогаси Х., Йошиока М., Сайто Х., Янагида М., Тамура М., Кобаяши Т., Ясуда Х., Гросс С.С. и Леви Р. (1992). NG-метил-L-аргинин, ингибитор синтеза оксида азота, полученного из L-аргинина, стимулирует активность почечных симпатических нервов in vivo . Роль оксида азота в центральной регуляции симпатического тонуса? Обр. Рез . 70, 607–611.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Зальццер, Д.А., Медейрос, П.Дж., Краен, Р., и Шумейкер, Дж.К. (2008). Взаимодействие нейрогенных оксидов азота, влияющее на механику плечевых артерий у людей: роль растяжимости сосудов в зависимости от диаметра. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол . 295, Р1181–Р1187.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Сандер, М., Хансен, П.Г., и Виктор, Р.Г. (1995). Симпатически опосредованная гипертензия, вызванная хроническим ингибированием оксида азота. Гипертония 26, 691–695.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Седдон, доктор медицинских наук, Човенчик, П.Дж., Бретт, С.Е., Касадей, Б., и Шах, А.М. (2008). Нейрональная синтаза оксида азота регулирует базальный тонус микрососудов у людей in vivo . Тираж 117, 1991–1996 гг.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Сёкодзи Т., Фудзисава Ю., Кимура С., Рахман М., Киёмото Х., Мацубара К., Мориваки К., Аки Ю., Миятакэ А., Коно М., Абэ Ю. и Нишияма А. (2004). Влияние местного введения темпола и диэтилдитиокарбаминовой кислоты на активность периферических нервов. Гипертония 44, 236–243.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Сёкодзи Т., Нишияма А., Фудзисава Ю., Хитоми Х., Киёмото Х., Такахаси Н., Кимура С., Коно М. и Абэ Ю. (2003). Реакции почечных симпатических нервов на темпол у крыс со спонтанной гипертензией. Гипертония 41, 266–273.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Скарпхединссон, Дж. О., Элам, М., Юнгерстен, Л., и Валлин, Б. Г. (1997). Трафик симпатического нерва коррелирует с высвобождением оксида азота у людей: последствия для контроля артериального давления. Дж. Физиол . 501 (часть 3), 671–675.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Spieker, L.E., Corti, R., Binggeli, C., Luscher, T.F., and Noll, G. (2000). Дисфункция барорецепторов, вызванная ингибированием синтазы оксида азота у людей. Дж. Ам. Сб. Кардиол . 36, 213–218.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Шпикер, Л.Е., Хурлиманн, Д., Рушицка, Ф., Корти, Р., Энзелейт, Ф., Шоу, С., Хайоз, Д., Динфилд, Дж. Э., Люшер, Т. Ф., и Нолл, Г. (2002 г. ). Психический стресс вызывает длительную эндотелиальную дисфункцию через рецепторы эндотелина-А. Тираж 105, 2817–2820.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Старке, К. (1977). Регуляция высвобождения норадреналина пресинаптической рецепторной системой. Ред. Физиол. Биохим. Фармакол . 77, 1–124.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Сверрисдоттир, Ю. Б., Янссон, Л. М., Хагг, У., и Ган, Л. М. (2010). Активность мышечного симпатического нерва связана с суррогатным маркером эндотелиальной функции у здоровых людей. PLoS ONE 5:e9257. doi: 10.1371/journal.pone.0009257

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Сверблевска Э., Геринг Д., Кара Т., Kunicka, K., Kruszewski, P., Bieniaszewski, L., Boutouyrie, P., Somers, V.K., and Narkiewicz, K. (2010). Независимая связь между активностью мышечного симпатического нерва и скоростью пульсовой волны у здоровых людей. Дж. Гипертензия . 28, 979–984.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Таддеи, С., Галетта, Ф., Вирдис, А., Гиадони, Л., Салветти, Г., Францони, Ф., Джусти, К., и Салветти, А. (2000). Физическая активность предотвращает возрастное ухудшение доступности оксида азота у спортсменов пожилого возраста. Тираж 101, 2896–2901.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Taddei, S., Virdis, A., Ghiadoni, L., Magagna, A., and Salvetti, A. (1998). Витамин С улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию, восстанавливая активность оксида азота при эссенциальной гипертензии. Тираж 97, 2222–2229.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Таддеи, С., Вирдис, А., Гиадони, Л., Судано, И., Нотари, М., и Сальветти, А. (1999). Вазоконстрикция к эндогенному эндотелину-1 увеличивается в периферическом кровообращении у пациентов с гипертонической болезнью. Тираж 100, 1680–1683.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Таддеи С., Вирдис А., Маттеи П., Фавилла С. и Сальветти А. (1995). Ангиотензин II и симпатическая активность при эссенциальной гипертензии с ограничением натрия. Гипертония 25, 595–601.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Тай, М. Х., Ван, Л. Л., Ву, К. Л., и Чан, Дж. Ю. (2005). Повышенный уровень супероксидного аниона в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга способствует гипертензии у крыс со спонтанной гипертензией посредством взаимодействия с оксидом азота. Свободный радикал. биол. Мед . 38, 450–462.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Тийссен, Д. Х., Блэк, М. А., Пайк, К. Э., Падилья, Дж., Аткинсон, Г., Харрис, Р. А., Паркер, Б., Видлански, М. Э., Чаковский, М. Э., и Грин, Д. Дж. (2011). Оценка опосредованной потоком дилатации у людей: методологическое и физиологическое руководство. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол . 300, h3–h22.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Тайссен, Д.Х., Де Гроот П., Койман М., Смитс П. и Хопман М. Т. (2006). Симпатическая нервная система способствует возрастному нарушению опосредованной потоком дилатации поверхностной бедренной артерии. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол . 291, h4122–h4129.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Тогаси Х., Сакума И., Йошиока М., Кобаяси Т., Ясуда Х., Китабатакэ А., Сайто Х., Гросс С.С. и Леви Р. (1992). Действие оксида азота на центральную нервную систему в регуляции артериального давления. Дж. Фармакол. Эксп. . 262, 343–347.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Унгер Т., Паулис Л. и Сика Д. А. (2011). Терапевтические перспективы при гипертонии: новые средства модуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и новые подходы на основе устройств. евро. Сердце J . 32, 2739–2747.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Валбо, А.Б., Хагбарт, К.Е., и Валлин, Б.Г. (2004). Микронейрография: как развивалась техника и ее роль в исследовании симпатической нервной системы. Дж. Заявл. Физиол . 96, 1262–1269.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Версари Д., Дагини Э., Вирдис А., Гиадони Л. и Таддеи С. (2009). Эндотелийзависимые сокращения и эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии человека. руб. Дж. Фармакол . 157, 527–536.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Victor, R.G., and Leimbach, W.N. Jr., Seals, D.R., Wallin, B.G., Mark, Az.Л. (1987). Влияние холодового прессорного теста на активность мышечных симпатических нервов у людей. Гипертония 9, 429–436.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Влахопулос, К., Азнауридис, К., и Стефанадис, К. (2010). Прогнозирование сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин с артериальной жесткостью: систематический обзор и метаанализ. Дж. Ам. Сб. Кардиол . 55, 1318–1327.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Валлин, Б.Г., Эслер М., Дорвард П., Эйзенхофер Г., Ферриер К., Вестерман Р. и Дженнингс Г. (1992). Одновременные измерения сердечного выброса норадреналина и симпатического оттока к скелетным мышцам у людей. Дж. Физиол . 453, 45–58.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Валлин, Б.Г., и Чаркудян, Н. (2007). Симпатический нейронный контроль интегрированной сердечно-сосудистой функции: результаты измерения активности симпатического нерва человека. Мышечный нерв 36, 595–614.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Уорд, Н.К., Ходжсон, Дж.М., Падди, И.Б., Мори, Т.А., Бейлин, Л.Дж., и Крофт, К.Д. (2004). Окислительный стресс при гипертонии человека: связь с антигипертензивным лечением, полом, питанием и образом жизни. Свободный радикал. биол. Мед . 36, 226–232.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Уилкинсон, И. Б., Маккаллум, Х., Кокрофт, Дж. Р., и Уэбб, Д. Дж. (2002). Подавление базального синтеза оксида азота увеличивает индекс аугментации аорты и скорость пульсовой волны in vivo . руб. Дж. Клин. Фармакол . 53, 189–192.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Сюй, Х., Финк, Г.Д., и Галлиган, Дж.Дж. (2002). Независимые от оксида азота эффекты темпола на активность симпатического нерва и артериальное давление у крыс с ДОКА-солью. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол . 283, Н885–Н892.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Е, С., Чжун, Х., Янамадала, С., и Кампезе, В. М. (2006). Окислительный стресс опосредует стимуляцию активности симпатического нерва в модели артериальной гипертензии с фенольным повреждением почек. Гипертония 48, 309–315.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Йылмаз М.И., Сонмез А., Саглам М., Яман Х., Кайджи Т., Килич С., Эйилетен Т., Чаглар К., Огуз Ю., Вурал А., Енисесу, М., и Аксельссон, Дж. (2010). Снижение протеинурии при использовании рамиприла при диабетической ХБП стадии 1 снижает количество циркулирующих активаторов рецепторов гибели клеток одновременно с АДМА. Новый патофизиологический путь? Нефрол. Набирать номер. Трансплантат . 25, 3250–3256.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Zanzinger, J., Czachurski, J., and Seller, H. (1995). Ингибирование базальной и рефлекторно-опосредованной симпатической активности в RVLM оксидом азота. утра. Дж. Физиол . 268, Р958–Р962.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Чжан, К., Майхан, В.Г., и Патель, К.П. (1997). Оксид азота в паравентрикулярном ядре опосредует изменения активности почечных симпатических нервов. утра.Дж. Физиол . 273, Р864–Р872.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Зоккали К., Малламачи Ф., Парлонго С., Кутрупи С., Бенедетто Ф.А., Трипепи Г., Бонанно Г., Раписарда Ф., Фатуццо П., Семинара Г., Каталиотти, А., Станканелли, Б., и Малатино, Л.С. (2002). Норадреналин плазмы предсказывает выживаемость и сердечно-сосудистые события у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Тираж 105, 1354–1359.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

границ | Механическая регуляция трансляции белков в сердечно-сосудистой системе

Силы в биологии

Механические силы могут воздействовать на все тело в микроскопическом масштабе.Во время развития механические силы управляют формой и миграцией клеток и, следовательно, организуют рост многоклеточных биологических тканей (Mammoto and Ingber, 2010; LeGoff and Lecuit, 2016). Механические сигналы управляют органогенезом на поздних стадиях эмбрионального развития почти во всех системах. Сила управляет формированием сосудистой системы (Lucitti et al., 2007), легких (Gutierrez et al., 2003), головного мозга (Anava et al., 2009), опорно-двигательного аппарата (Stokes et al., 2002; Kahn et al. , 2009) система кроветворения (Adamo et al., 2009; North et al., 2009) и сердце (Hove et al., 2003; Forouhar et al., 2006). Нарушение восприятия силы или измененная передача сигналов механотрансдукции связаны с дефектами развития тканей и органов в дополнение к заболеваниям в более позднем возрасте, таким как сердечно-сосудистые заболевания и рак (Jaalouk and Lammerding, 2009).

Внешние силы, такие как гравитация и физическая нагрузка, влияют на рост и силу опорно-двигательного аппарата. Скелетные мышцы нуждаются в механической нагрузке, которая активирует синтез белка и способствует росту и поддержанию миоцитов.Рост костей и метаболизм требуют частого давления и сил растяжения, возникающих за счет сокращений скелетных мышц и гравитации (Kohrt et al., 2009). Механическая нагрузка необходима для гомеостаза опорно-двигательного аппарата, поскольку снятие силы приводит к регрессии и атрофии этих тканей (хороший обзор Felsenthal and Zelzer, 2017). Атрофия часто наблюдается с возрастом, а также в таких условиях, как микрогравитация в космосе, где нагрузка на скелет ниже, чем на Земле (LeBlanc et al., 2007; Амин, 2010). Эти изменения связаны с изменениями в механизмах синтеза белка, которые в отсутствие механических стимулов способствуют снижению роста и клеточного обмена.

Дыхание — еще один высокомеханический процесс, требующий многократного расширения и последующего сдувания легких для насыщения крови кислородом и удаления газообразных отходов из организма. Эта жизненно важная непрерывная петля создает множество механических сил в легочной системе, таких как продольное или окружное растяжение, поверхностное натяжение альвеолярных клеток легких или напряжение сдвига жидкости в легочной сосудистой сети, вызванное кровотоком (Breen et al., 1999). Повышенная вентиляция связана с ремоделированием легких, которое включает увеличение как белка, так и ДНК в результате механической силы (Gutierrez et al., 2003). Механические силы также связаны с заболеваниями легких, например, дисбаланс сил, возникающий при легочной гипертензии, может реконструировать легочную сосудистую сеть и индуцировать пролиферацию гладкой мускулатуры и фибробластов в сочетании с повышенным синтезом белков коллагена и эластина и экспрессией генов (Wirtz and Dobbs, 2000).Нарушение механических сил, воздействующих на эндотелиальные клетки легочных сосудов, вызывает изменения в синтезе белка и экспрессии провоспалительных молекул, таких как IL-8, TNF-α и CXCL5 (Tang et al., 2016).

Механика сердечно-сосудистой системы

Атеросклероз характеризуется как хроническое воспалительное заболевание, возникающее в результате накопления жировых отложений в интиме артерий, которые могут образовывать бляшки, препятствующие кровотоку. Это заболевание носит остроочаговый характер в результате дифференциального механического воздействия тока крови на разные участки сосудистой сети.Вкратце, нарушенные и сложные профили кровотока возникают там, где кровеносные сосуды резко разветвляются или изгибаются, и это приводит к тому, что в этих областях наблюдается слабое, но хроническое воспаление, что делает их более уязвимыми для накопления бляшек (Davies, 1995; Hahn and Schwartz, 2009). И наоборот, в прямых участках сосудистой сети наблюдается плавный, равномерный кровоток, который способствует противовоспалительным путям и, таким образом, обеспечивает их относительную защиту от атеросклеротических бляшек. Атеросклеротические поражения делают артерии более толстыми и менее податливыми, поэтому они не могут модулировать или адаптироваться к изменениям кровотока.Было показано, что быстрые изменения градиентов напряжения сдвига в местах поражения являются основным фактором агрегации и активации тромбоцитов, что увеличивает накопление бляшек (Nesbitt et al., 2009). Нарушение кровотока в местах повреждения может увеличить риск разрыва бляшки и тромботических осложнений ниже по течению. Это может быть фатальным, если это происходит в коронарных сосудах сердца. Помимо атеросклероза, изменения параметров кровотока в аорте могут способствовать аномальному отеку и ослаблению стенки сосуда, известному как аневризма аорты.При механическом напряжении эти выпуклости в конечном итоге разрываются, что приводит к потенциально фатальным осложнениям (Bäck et al., 2013).

Орган, на который, пожалуй, больше всего влияют биомеханические силы, — это сердце. Сердце непрерывно бьется, чтобы транспортировать насыщенную кислородом кровь и питательные вещества к остальным частям тела для поддержания нормальной функции органов. На деятельность и целостность самого сердца большое влияние оказывает биомеханика, а механический стресс является критическим медиатором функции кардиомиоцитов и состава внеклеточного матрикса (Voorhees and Han, 2015).Биомеханические силы регулируют активность и функцию клеток сердца: кардиомиоцитов, фибробластов и сосудистых клеток коронарных сосудов (Hahn, Schwartz, 2009; Voorhees, Han, 2015; van Putten et al., 2016; Herum et al. др., 2017). В ответ на биомеханический стресс кардиомиоциты подвергаются гипертрофическому росту (Hannan et al., 2003). Гипертрофическое адаптивное ремоделирование может происходить в физиологических условиях, таких как физические упражнения или во время беременности, когда сердце подвергается компенсаторной гипертрофии, чтобы справиться с повышенной механической нагрузкой для поддержания сердечной функции и сердечного выброса (Heineke and Molkentin, 2006).В ответ на хронические упражнения на выносливость, выполняемые элитными спортсменами, сердце должно реконструироваться, чтобы справиться со значительным увеличением механической нагрузки (George et al., 2012). Физиологическая гипертрофия, наблюдаемая в сердце спортсмена, обычно не связана с повреждением миоцитов, хотя некоторые исследования показали гибель миокарда во время интенсивных упражнений, а также фиброз у спортсменов, длительно занимающихся выносливостью (La Gerche et al., 2012; Galderisi et al., 2015). ). Тем не менее, у большинства элитных спортсменов наблюдается здоровая физиологическая адаптация к продолжительным приступам интенсивных упражнений, которую можно отличить от патологической гипертрофии до перегрузки давлением.При патологических состояниях, таких как гипертония, сердце подвергается устойчивым хроническим механическим нагрузкам, что может привести к постоянной активации путей синтеза белка, таких как мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), которые регулируют рост кардиомиоцитов (Heineke and Molkentin, 2006). . Эта реакция гипертрофического ремоделирования является хронической и в конечном итоге может привести к сердечной недостаточности (Lyon et al., 2015).

Трансляция белков и функция сердечно-сосудистой системы

Трансляция белков — это высококонсервативный и строго регулируемый процесс, который имеет основополагающее значение для клеточного гомеостаза.Канонический механизм синтеза белка обычно включает две основные стадии: транскрипцию транскрипта матричной РНК (мРНК) в ядре и трансляцию этой мРНК в белок с помощью механизма трансляции в цитоплазме (Clancy and Brown, 2008). Трансляция белков происходит глобально по всей клетке для поддержания общей функции, но локальный или поляризованный синтез белков, происходящий, например, на переднем крае мигрирующих клеток (Katz et al., 2012), обеспечивает эффективную трансляцию специфических белков, необходимых для клеточной подвижности, в правильном направлении. место нахождения.Важно подчеркнуть, что уровни мРНК не всегда коррелируют с уровнями экспрессии белка, и это отключение является результатом посттранскрипционных механизмов (Spriggs et al., 2010). Наличие этого дополнительного уровня трансляционного контроля позволяет клеткам быстро реагировать и адаптироваться к изменяющимся условиям микроокружения.

Трансляция делится на четыре стадии: инициация, элонгация, терминация и рециркуляция рибосом. Модуляция трансляции обычно происходит на стадии инициации, что требует координации многих трансляционных факторов и рибосомных субъединиц (Sonenberg and Hinnebusch, 2009).Эукариотические факторы инициации (eIFs) участвуют в опосредовании начала трансляции посредством сборки комплекса инициации на 40S рибосомной субъединице и сопровождения 60S субъединицы для присоединения к 40S (Sonenberg and Hinnebusch, 2009). Активность eIF контролируется посредством фосфорилирования, и наиболее распространенным механизмом отключения глобальной трансляции является фосфорилирование субъединицы eIF2α в ее серине 51 (Jackson et al., 2010). Это подчеркивает важность модуляции трансляции в условиях клеточного стресса или когда клетка нуждается в сохранении энергии.Возможность отключить глобальную трансляцию и изменить протеомный ландшафт для синтеза специфических белков, необходимых для поддержания клеточной функции, имеет решающее значение для выживания клеток.

Высококонсервативный регуляторный путь, mTOR, играет решающую роль во многих процессах, включая транскрипцию и трансляцию белков, рибосомный и митохондриальный биогенез, а также рост и деление клеток (Sciarretta et al., 2014). mTOR представляет собой серин/треониновую протеинкиназу, часть семейства фосфоинозитид-3-киназ (PI3K), которая взаимодействует со многими адапторными белками с образованием двух различных сигнальных комплексов, а именно mTORC1 и mTORC2.Эти комплексы отличались относительной чувствительностью к рапамицину, который ингибирует передачу сигналов mTORC1, не нарушая передачу сигналов mTORC2. В целом, mTORC1 регулирует синтез белка, рост и пролиферацию клеток, клеточный метаболизм и реакцию на стресс, тогда как mTORC2 регулирует выживаемость клеток, организацию и полярность цитоскелета (рис. 1). Оба комплекса относительно велики с несколькими адапторными белками, которые придают им уникальную сигнальную идентичность. Из этих двух комплексов более подробно изучен mTORC1, и его исходные входы и мишени ниже по течению лучше изучены, чем у mTORC2, в сердечно-сосудистой системе и остальных частях тела (Sciarretta et al., 2018).

Рис. 1. Схематическое изображение передачи сигналов mTOR. В ответ на механическую силу PI3K напрямую активирует Akt и mTORC2. mTORC2 может дополнительно активировать Akt, который также может напрямую активировать mTORC1. Rheb может напрямую активировать mTORC1, когда находится в активной форме, связанной с GTP. Активация mTORC1 позитивно регулирует S6K1/p70S6K, приводя к нижестоящему биогенезу рибосом и мРНК. Кроме того, активация mTORC1 также негативно регулирует 4EBP1, позволяя формировать комплекс инициации трансляции eIF4F.Эта комбинированная передача сигналов способствует синтезу белка и росту клеток. Когда mTORC2 активируется, он также способствует росту и выживанию клеток посредством нижестоящих эффекторов SGK1 и PKCα. Белки-адаптеры, Raptor и Rictor, специфичны к mTORC1 и mTORC2 соответственно и необходимы для активной передачи сигнала. Комплекс TSC1/2 может предотвращать активацию mTORC1 с помощью Rheb, сохраняя Rheb в его неактивной форме GDP. Комплекс TSC1/2 может быть активирован передачей сигналов как AMPK, так и GSK3β, чтобы ослабить активность mTORC1 во время клеточного стресса.GSK3β также может снова ингибировать опосредованную eIF2α трансляцию белка, чтобы уменьшить глобальный синтез белка во время клеточного стресса. Кроме того, существуют четыре киназы, которые могут фосфорилировать и инактивировать опосредованную eIF2α трансляцию белка в различных стрессовых условиях: PERK, GCN2, PKR и HRI. Фосфоинозитид-3-киназа-протеинкиназа B/Akt (PI3K-PKB/Akt), мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), белок туберозного склероза (TSC), 5′-аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (AMPK), киназа гликогенсинтазы 3β (GSK3β), гомолог Ras, обогащенный в головном мозге (Rheb), эукариотический фактор инициации 2α (eIF2α), протеинкиназа R (PKR), подобная киназе эндоплазматического ретикулума (PERK), общий контроль, недепрессируемый 2 (GCN2), протеинкиназа РНК- активированный (PKR), гем-регулируемая ингибиторная киназа (HRI), рибосомная протеинкиназа S6 бета-1 (S6K1) или киназа p70S6 (p70S6K), эукариотический фактор инициации трансляции 4E (eIF4E), связывающий белок 1 (4EBP1), серин/треонин -протеинкиназа Sgk1, также известная как сывороточная и регулируемая глюкокортикоидами киназа 1 (SGK1), протеинкиназа C-альфа (PKCα).

Основными нижестоящими субстратами mTORC1, связанными с синтезом белка, являются киназа S6 1 (S6K1) и белок, связывающий фактор воспламенения эукариот 4E (eIF4E) (4E-BP1), и они были тщательно изучены (Shin et al., 2011). После активации mTORC1 фосфорилирует и, в свою очередь, активирует S6K1, который стимулирует биогенез мРНК и механизм трансляции белка. mTORC1 негативно регулирует 4E-BP1 и при этом позволяет формировать комплекс инициации eIF4F, который способствует каноническому кэп-зависимому пути трансляции белка.Протеинкиназа B, или Akt, может напрямую активировать mTOR посредством фосфорилирования, а также подавлять эндогенный ингибитор mTORC1, PRAS40, и тем самым усиливать последующие эффекты mTOR. Путь 5′-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK) является общепризнанным негативным регулятором активности mTORC1. AMPK обычно активируется во время клеточного стресса, например, когда не хватает питательных веществ, аминокислот и энергии. В стрессовых условиях AMPK будет стимулировать комплекс белка туберозного склероза (TSC) 1/TSC2, который может косвенно ингибировать передачу сигналов mTORC1 путем превращения гомолога Ras-активатора mTORC1, обогащенного в головном мозге (Rheb), в его неактивную форму, связанную с GDP.Активное состояние Rheb, связанное с GTP, обычно напрямую взаимодействует с функциями киназы mTORC1 и стимулирует их (Laplante and Sabatini, 2012). В дополнение к AMPK, гликогенсинтазакиназа (GSK) 3β является мощным активатором комплекса TSC1/TSC2 и, таким образом, может также способствовать ослаблению активности mTORC1 во время клеточного стресса (см. рис. 1 для сводки сигналов). Хорошо известно, что передача сигналов mTOR может активироваться аминокислотами, стрессом, кислородом, энергетическим статусом и факторами роста, такими как инсулин (Laplante and Sabatini, 2012).Имеются также данные, свидетельствующие о том, что механическая сила может стимулировать передачу сигналов mTOR (Kraiss et al., 2000; Guo et al., 2007; Hornberger, 2011; Philip et al., 2011; Jacobs et al., 2017; Vion et al., 2017). ) и об этом подробнее будет сказано ниже.

Трансляция белков в ответ на биомеханические силы в сердце

Силовая передача сигналов регулирует развитие кардиомиопатии и ремоделирования левого желудочка после инфаркта, способствуя фиброзу тканей и рубцеванию.Повышенный стресс и перегрузка давлением на сердце при таких состояниях, как гипертония и пороки клапанов, могут способствовать гипертрофии желудочков и диастолической сердечной недостаточности (Merino et al., 2018). Наиболее распространенной моделью, используемой для имитации сердечно-сосудистых заболеваний человека и выяснения механизмов сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности, является модель поперечного сужения аорты (TAC) у мышей (Rockman et al., 1991; Merino et al., 2018). В этой модели перегрузка давлением создается перевязкой аорты и обеспечивает воспроизводимую модель сердечной гипертрофии и постепенной сердечной недостаточности.В нескольких исследованиях эта модель использовалась для оценки путей синтеза белка и изучения терапевтического эффекта их модуляции.

Путь mTOR играет важную регулирующую роль в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы. Передача сигналов как mTORC1, так и mTORC2 имеет решающее значение для эмбрионального сердечно-сосудистого развития и сохранения функции у взрослых (Sciarretta et al., 2018). Специфическая абляция сердца mTOR приводит к летальному исходу эмбрионов, а постнатальное разрушение компонентов mTORC1 связано с усилением сердечной дисфункции, апоптозом, метаболическими изменениями и сердечной недостаточностью (Sciarretta et al., 2014). Широко признано, что активация и передача сигналов mTORC1 необходимы для развития адаптивной гипертрофии и поддержания функции сердца в ответ на перегрузку давлением (Sciarretta et al., 2018). В отсутствие передачи сигналов mTOR неадекватное ремоделирование сердца при повышенном механическом напряжении приводит к дилатационной кардиомиопатии (Zhang et al., 2010). Рапамицин, мощный ингибитор mTORC1, уменьшает установленную гипертрофию и улучшает сердечную функцию после перегрузки давлением, вызванной TAC, в моделях на мышах (Shioi et al., 2003; Макмаллен и др., 2004 г.; Гао и др., 2006). Гипертрофия сердца, вызванная повышением систолического артериального давления в модели спонтанной гипертензии у крыс, также может быть ослаблена применением рапамицина (Soesanto et al., 2009). Однако важно отметить, что в то время как передача сигналов mTORC1/2 необходима для выживания кардиомиоцитов и адаптивной гипертрофии в ответ на механическую или ишемическую травму, постоянная активация mTOR в условиях заболевания способствует патологическому гипертрофическому ремоделированию, накоплению неправильно свернутых белков, энергии. стресс и нарушение функции желудочков и сердца в целом (Buss et al., 2009). Было продемонстрировано, что частичные ингибиторы mTORC1 эффективны в уменьшении выраженной гипертрофической реакции при перегрузке давлением или хроническом инфаркте миокарда и тем самым облегчают повреждение тканей и сердечную недостаточность (Shioi et al., 2003). Самой по себе передачи сигналов mTOR недостаточно для индукции гипертрофии, но она вносит основной вклад и, следовательно, стала привлекательной мишенью для терапевтического вмешательства в условиях устойчивого механического стресса на сердце (Shen et al., 2008).Частичное ингибирование mTORC1 во время сердечного стресса подвергалось интенсивным исследованиям, чтобы добиться ослабления неадекватных эффектов устойчивой передачи сигналов mTORC1 без нарушения его нормальных физиологических действий. В других исследованиях изучалась роль компонентов комплекса mTORC1 в сердце при физиологических и патологических состояниях, таких как адапторный белок Raptor. У мышей с дефицитом myocardial raptor наблюдается сердечная дисфункция, приводящая к сердечной недостаточности в ответ на перегрузку давлением, вызванную TAC; это связано с отсутствием адаптивного роста кардиомиоцитов из-за сниженного синтеза белка (Shende et al., 2011). Также было продемонстрировано, что кардиоспецифическая гиперэкспрессия гена, кодирующего эндогенный ингибитор mTORC1, PRAS40, связана с притуплением патологического ремоделирования после перегрузки давлением и сохранением сердечной функции (Völkers et al., 2013a, b).

Роли mTORC2 в кардиальной патологии уделяется значительно меньше внимания. Бенар и др. показали, что молекула стромального взаимодействия 1 (STIM1) необходима для инициации компенсаторной гипертрофии в ответ на TAC-индуцированную перегрузку.STIM1 напрямую активирует передачу сигналов mTORC2/Akt, чтобы сохранить сердечную функцию (Bénard et al., 2016). Адаптерный белок rictor уникален и важен для передачи сигналов mTORC2. Специфическая для кардиомиоцитов индуцируемая делеция RICTOR приводит к сердечной дисфункции в ответ на перегрузку давлением, что еще раз подчеркивает важность передачи сигналов mTOR в краткосрочной адаптивной реакции на повышенную механическую нагрузку (Shende et al., 2016). Аналогичное наблюдение сердечной дисфункции наблюдали Völkers et al.в их модели нокдауна RICTOR , которая была протестирована при хроническом инфаркте, вызванном постоянным лигированием. В дополнение к mTOR, путь Hippo является еще одним важным регулятором клеточного роста, деления и апоптоза. В то время как передача сигналов mTOR способствует росту, путь Hippo оказывает противоположный эффект за счет негативной регуляции его нижестоящих эффекторов; коактиваторы транскрипции, yes-ассоциированный белок (YAP) и коактиватор транскрипции с PDZ-связывающим доменом (TAZ) (Hansen et al., 2015). Киназы Hippo, MST1/2 у млекопитающих, в активном состоянии фосфорилируют и активируют киназы LATS1/2, которые, в свою очередь, фосфорилируют и инактивируют YAP и TAZ. В неактивном состоянии YAP/TAZ остаются в цитоплазме, где подвергаются деградации. Когда YAP/TAZ не репрессированы и находятся в активной форме, они перемещаются в ядро, где они преимущественно взаимодействуют с факторами транскрипции членов домена TEA (TEAD), способствуя активации генов, связанных с ростом (Meng et al., 2016). Было проведено несколько исследований, подчеркивающих перекрестную связь между передачей сигналов Hippo и mTOR во время болезненных состояний с повышенным ростом и пролиферацией клеток, таких как рак (Artinian et al., 2015), однако очень мало известно о сердечной гипертрофии. Одно ключевое исследование продемонстрировало, что передача сигналов mTORC2 сохраняет сердечную функцию после перегрузки давлением, вызванной TAC, путем ингибирования Hippo kinase, MST1 (Sciarretta et al., 2015).

GSK-3β является негативным регулятором синтеза белка и играет критическую роль в гипертрофическом ответе кардиомиоцитов на повышенную механическую нагрузку. Механический стимул в виде бандажа аорты приводит к значительному снижению активности GSK-3β, что обеспечивает классический гипертрофический ответ кардиомиоцитов — повышенное накопление белка в результате усиленного синтеза белка, усиленной организации саркомеров и реэкспрессии программы фетальных генов (Haq и другие., 2000). Конститутивная активация или повышенная экспрессия активной формы GSK-3β ослабляет гипертрофию сердца, индуцированную перегрузкой давлением in vivo , частично из-за инактивации генов-мишеней NFAT (Haq et al., 2000; Antos et al., 2001). Активный GSK-3β репрессирует опосредованную eIF2α трансляцию белка (Antos et al., 2001), а GSK-3β является первичной киназой, которая фосфорилирует eIF2Bε по серину 535 в кардиомиоцитах крыс, тем самым препятствуя инициации трансляции и приводя к уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов (Hardt et al. др., 2004).

Скорость трансляции белка во взрослом сердце, как правило, одна из самых низких в организме, поскольку кардиомиоциты окончательно дифференцируются вскоре после рождения и, следовательно, демонстрируют небольшой потенциал роста и низкий клеточный оборот (Garlick et al., 1980; Paradis et al., 2014). . Только после интенсивной и/или длительной механической стимуляции сердца, например, при выполнении упражнений на выносливость или сердечной недостаточности, скорость синтеза белка увеличивается, и кардиомиоциты становятся гипертрофированными.Один возможный механизм, с помощью которого биомеханические силы могут изменять трансляционный контроль в сердце, — это модуляторный механизм на основе поли(А)-хвоста. Все зрелые транскрипты мРНК в клетках млекопитающих обладают длинной хвостовой последовательностью на одном конце, состоящей из аденозиновых нуклеотидных повторов, называемой поли(А)-хвостом (Hocine et al., 2010). Определенные факторы могут связываться с поли(А)хвостом и влиять на судьбу мРНК, т.е. на то, насколько эффективно она транслируется или деградирует (Burgess and Gray, 2010). PABPC1 представляет собой связывающий поли(А)хвост белок, который, как известно, способствует трансляции мРНК (Kini et al., 2016). В недавнем исследовании, проведенном Chorghade, Seimetz и их коллегами, было изучено, как PABPC1 опосредует трансляцию белка с использованием клеток мыши и человека. Они подчеркивают, что PABPC1 сильно экспрессируется в сердце до рождения, но во взрослом сердце уровень его экспрессии снижен до почти неопределяемого уровня. Они обнаружили, что это снижение экспрессии PABPC1 было не результатом более низких уровней транскрипции, а из-за изменений в трансляции транскрипта мРНК. мРНК PABPC1 имеет гораздо более короткий поли(А)-хвост во взрослом сердце, и это влияет на ее трансляционную эффективность, вызывая низкую экспрессию белка у взрослых по сравнению с младшими.неонатальное сердце. Это исследование показало, что длина поли(А) хвоста мРНК PABPC1 может быть увеличена, и, следовательно, производство белка может быть восстановлено во взрослом сердце, когда оно подвергалось гипертрофическим состояниям, вызванным упражнениями на выносливость или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Экспериментальное повторное введение PABPC1 во взрослое сердце позволило установить взаимодействие с фактором пре-инициации, eIF4G, который способствует привлечению рибосом и активации трансляции белка (Chorghade et al., 2017).

Нарушение восприятия силы или изменения механической передачи сигналов, которые регулируют трансляцию белка, явно связаны с ремоделированием сердца. Необходимы дальнейшие исследования механической регуляции компонентов механизма трансляции и факторов, которые управляют инициацией трансляции белка в контексте повышенного механического напряжения, как в физиологическом, так и в патологическом контексте.

ЭР Стресс и биомеханический стресс

Эндоплазматический ретикулум (ЭР) играет решающую роль в синтезе белка, фолдинге и контроле качества для поддержания клеточной и тканевой функции (Walter and Ron, 2011).При патологическом механическом стрессе, таком как перегрузка давлением, жесткий баланс экспрессии белка и контроля качества нарушается, что приводит к изменениям в посттрансляционных модификациях, увеличению агрегатов белка и неправильной укладки, снижению стабильности белка и, в конечном счете, к стрессовой реакции ЭР (Doroudgar et al. , 2015). Реакция на стресс ER может активировать реакцию развернутых белков (UPR), тем самым способствуя резкому снижению синтеза белков, усилению деградации дефектных или неправильно свернутых белков и увеличению синтеза защитных белков (Glembotski, 2007).Эти острые механизмы являются кардиопротекторными в ответ на динамические и физиологические изменения стимулов давления, однако их длительная активация связана с гибелью клеток сердца (Sun et al., 2015).

В ответ на биомеханический стресс фосфорилирование eIF2α блокирует инициацию трансляции и, таким образом, помогает уменьшить избыточное бремя повышенного синтеза белка и накопления развернутых белков в ER (см. рис. 2) (Doroudgar et al., 2015). Ослабление фосфорилирования eIF2α путем делеции специфического для кардиомиоцитов гена одной из его киназ (PERK) приводило к нарушению реакции сердца на стресс и усугубляло гипертрофию, фиброз и апоптоз кардиомиоцитов (Liu et al., 2014). В то время как делеция гена, кодирующего PERK ( EIF2AK3 ), по-видимому, вредна для перегруженного сердца, делеция гена других киназ eIFα, таких как GCN2 ( EIF2AK4 ) и PKR ( EIF2AK2 ), по-видимому, дает некоторое преимущество при перегрузке давлением. модели мышей. По сравнению с мышами дикого типа делеция гена GCN2 не уменьшала степень сердечной гипертрофии, но защищала от дисфункции желудочков, сердечного фиброза и апоптоза после перегрузки давлением (Lu et al., 2014). Сходным образом, мыши с нокаутом гена PKR менее склонны к сердечному фиброзу, вызванному перегрузкой давлением, и сохраняют функцию левого желудочка, несмотря на то, что демонстрируют гипертрофию сердца, схожую с их однопометниками дикого типа (Wang et al., 2014). Молекулярные механизмы, ответственные за различные фенотипы моделей мышей с нокаутом гена киназы eIF2α после перегрузки давлением, остаются не до конца понятыми, но роль GCN2, PERK и PKR, независимая от фосфорилирования eIF2α, получает повышенное внимание.Например, PERK является трансмембранным белком, охватывающим мембрану ER и не только снижает белковую нагрузку посредством блока трансляции, опосредованного eIF2α, но и связан с восприятием взаимодействий фолдинга белка в ER во время ответа развернутого белка (Donnelly et al., 2013). Следовательно, кардиальная делеция гена, кодирующего PERK, приведет к нарушению гомеостаза ER, который другие цитоплазматические киназы eIF2α могут быть не в состоянии полностью компенсировать и, следовательно, вызвать более серьезную реакцию на перегрузку давлением.

Рис. 2. Cellular ER Сигнализация стресса в ответ на механическую силу. Увеличение синтеза белка является результатом хронической механической активации таких путей, как mTOR. Это приводит к увеличению белковой нагрузки, накоплению белков с неправильной укладкой и стрессу ER. В попытке восстановить гомеостаз ER запускается UPR, который состоит из трех основных ветвей. Киназа eIF2α PERK представляет собой трансмембранный белок ER, который действует как сенсор увеличения белковой нагрузки и накопления развернутых белков в ER.После стимуляции PERK будет фосфорилировать eIF2α и, таким образом, блокировать глобальную инициацию трансляции, чтобы помочь снизить белковую нагрузку в ER. Фосфорилирование eIF2α также приводит к трансляции определенного подмножества мРНК, которое помогает поддерживать клеточную функцию и способствует выживанию клеток в условиях стресса. Во время стресса ER ATF6 перемещается из ER в аппарат Гольджи, где он расщепляется и действует как активный фактор транскрипции, способствуя транскрипции шаперонов ER.IRE1 катализирует сплайсинг ключевых мРНК, которые станут функциональными факторами транскрипции, и, подобно ATF6, они будут способствовать транскрипции и окончательной трансляции шаперонов ER, что будет способствовать правильному сворачиванию и деградации белка для облегчения нагрузки на ER. Эндоплазматический ретикулум (ER), мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), реакция на развернутый белок (UPR), эукариотический фактор инициации трансляции 2-альфа-киназа 3, также известная как протеинкиназа R (PKR)-подобная киназа эндоплазматического ретикулума (PERK), активация фактор транскрипции 6 (ATF6), серин/треонин-протеинкиназа/эндорибонуклеаза инозитол-требующий фермент 1 (IRE1), эукариотический фактор инициации 2α (eIF2α).

Реперфузия ишемизированного сердца необходима для спасения миокарда, однако она также приводит к механическому стрессу и повреждению сердца. Ишемически-реперфузионное (ИР) повреждение вызывает выраженный окислительный стресс и перегрузку внутриклеточным кальцием, что приводит к стрессу ER и активации UPR. Важным регулятором UPR в кардиомиоцитах в ответ на гипертрофию является Activating Transcription Factor 6 (ATF6) (Glembotski, 2014). При стрессе ER ATF6 активируется и запускает экспрессию ключевых белков, которые восстанавливают нормальную функцию ER и способность к фолдингу (рис. 2; Martindale et al., 2006). Острая активация ATF6 защищает сердце после И/Р-повреждения, уменьшая некроз и апоптоз (Jin et al., 2017), однако устойчивая активация ATF6 и его проапоптотических генов-мишеней может оказывать пагубное воздействие на сердце при патологическом механическом стрессе. (Чой и др., 2016). Возможный механизм, с помощью которого ATF6 регулирует сердечную функцию в ответ на биомеханический стресс, заключается в Rheb-зависимой активации сигнального пути mTORC1 и нижестоящего синтеза белка (Blackwood et al., 2019). Rheb регулирует функции и активность киназы mTORC1 таким образом, что, когда Rheb находится в активном состоянии, связанном с GTP, он будет напрямую взаимодействовать с mTORC1 и активировать его. Другой механизм заключается в регуляции убиквитинирования в стрессированном миокарде при компенсаторной и патологической гипертрофии посредством гена-мишени ATF6 Hrd1 (Sun et al., 2015). Направленная супрессия Hrd1 in vivo была связана с выраженным патологическим гипертрофическим ремоделированием в ответ на перегрузку давлением, тогда как сверхэкспрессия Hrd1 в сердце приводила к значимой репрессии гипертрофии и сохранению функции сердца при перегрузке давлением.

Белки теплового шока и шапероны защищают сердце от патогенных неправильно свернутых и накопленных белков, возникающих при биомеханическом стрессе (Ranek et al., 2017). Белок теплового шока 70 и его белковый гомолог, аналог теплового шока 70 (HSP70 и HSC70 соответственно) защищают кардиомиоциты от повреждения, облегчая укладку и транспорт новых белков и деградацию белков в протеасомах. В ответ на биомеханический стресс экспрессия HSP70 увеличивается, чтобы облегчить повышенную нагрузку неправильно свернутого белка.Животные модели индуцируемой экспрессии HSP70 показали кардиозащитную роль HSP70 в ответ на острый механический стресс сердца (Bernardo et al., 2016). Интересно, что повышенная экспрессия HSP70 может обеспечивать защиту только при остром механическом стрессе, таком как физические упражнения или И/Р, поскольку исследования с использованием мышей, подвергавшихся гипертрофии, вызванной хронической перегрузкой давлением, не показали преимуществ повышенной экспрессии HSP70 (Weeks et al., 2012; Сапра и др., 2014).

Карбоксильный конец HSC70-взаимодействующего белка (CHIP) экспрессируется в сердечной мышце и действует как кошаперон, способствуя повторной укладке неправильно свернутых белков либо сам по себе, либо опосредуя свои кошапероны (белки теплового шока HSP70, HS70 и HSP90) (Кеттем и др., 2010). CHIP также играет критическую роль в деградации белков благодаря своей активности убиквитинлигазы, следовательно, он играет существенную роль в контроле качества и экспрессии миокардиальных белков (McClellan and Frydman, 2001). В то время как избыточная экспрессия или потеря гена, кодирующего CHIP ( ATCHIP ), не влияет на стабильную функцию сердца, манипуляции с уровнями экспрессии гена CHIP оказывают сильное влияние на функцию миокарда после увеличения механической нагрузки, что подчеркивает важность сердечных уровней CHIP для сохранения функции сердца. в условиях стресса (Zhang et al., 2005). Модели мышей с нокаутом гена CHIP демонстрируют неблагоприятную сердечную гипертрофию в ответ либо на физическую нагрузку, либо на перегрузку давлением, что измеряется увеличением размера кардиомиоцитов, массы сердца и толщины стенок (Schisler et al., 2013; Willis et al., 2013). Мыши с подавленной экспрессией CHIP и подвергнутые перегрузке давлением имели повышенный уровень смертности, связанный с тяжелой гипертрофией и фиброзом сердца (Schisler et al., 2013), нарушением экспрессии HSP70 (Zhang et al., 2005) и усилением передачи сигналов mTOR (Dickey et al., 2008), в то время как механический стресс от ИМ или И/Р повреждения у мышей CHIP KO вызывает значительно более крупные, более разрушительные инфаркты и снижение выживаемости.

Механические силы и трансляция белков в сосудистых клетках

Гладкомышечные клетки сосудов (ГМКС)

VSMC являются основным сократительным компонентом стенок кровеносных сосудов и испытывают циклическую нагрузку, но обычно защищены от напряжения сдвига в физиологических условиях (Wang et al., 2018). Эндотелиальные клетки (ECs) реагируют на их механическое окружение и взаимодействуют с VSMC, чтобы поддерживать сосудистый тонус и опосредовать сосудистое ремоделирование.При стрессовых или патологических состояниях, когда имеется повреждение сосудов, эндотелиальный слой скомпрометирован или эндотелиальная передача сигналов дисфункциональна, например, при гипертонии или атеросклерозе. В таких условиях VSMC уязвимы для воздействия напряжения сдвига от кровотока или их передача сигналов и функция могут измениться в результате неадекватной активации EC (Scott et al., 2012; Kim et al., 2017). Патологическая механическая травма и изменения при циклическом растяжении вызывают генные, белковые и фенотипические изменения в ГМКС.Примерами этого являются снижение сократительных генов, таких как SM22 α и генов, кодирующих легкую цепь миозина, а также увеличение гипертрофии, пролиферации и миграции клеток (Huang et al., 1999; Feil et al., 2004; Chiu et al., 2013; Ван и др., 2018). Нерегулируемый пролиферативный фенотип СГМК связан с сердечно-сосудистыми состояниями, при которых нарушается механическая среда, такими как легочная гипертензия и атеросклероз (Morrell et al., 2009; Bennett et al., 2016).

Было показано, что сигнальный путь mTOR активируется в СГМК в ответ на циклическую нагрузку (Li et al., 2003) и с тех пор исследовался как in vitro , так и in vivo в условиях патологической гипертензии. Хуссаини и др. индуцировал легочную гипертензию у крыс и наблюдал активацию как mTORC1, так и mTORC2, что способствовало увеличению роста SMC легочной артерии (PASMC) по сравнению с контрольными крысами. Когда они лечили гипертензивных крыс рапамицином для ингибирования передачи сигнала mTORC1, они наблюдали снижение пролиферации ГМК и уменьшение ремоделирования сосудов (Houssaini et al., 2013). В более позднем исследовании, проведенном Тангом и его коллегами, оценивался вклад mTORC1 и mTORC2 в развитие и прогрессирование легочной гипертензии на моделях мышей. Они функционально разрушали mTORC1 и mTORC2, в частности, в SMCs, нокаутируя гены, кодирующие адапторные белки raptor или rictor, соответственно (Fig. 1). Когда они нарушили передачу сигналов mTORC1, в соответствии с предыдущими исследованиями, они наблюдали улучшение пролиферации ГМК и, следовательно, снижение развития гипертонии.Напротив, когда они нокаутировали RICTOR и, следовательно, вмешивались в передачу сигналов mTORC2, это вызывало спонтанную легочную гипертензию в результате активации рецепторов тромбоцитарного фактора роста (Tang et al., 2018). Таким образом, это говорит о том, что mTORC2 оказывает некоторое защитное действие на фенотип ГМК и ремоделирование сосудов, однако задействованные механизмы и передача сигналов требуют дальнейшего уточнения, особенно поскольку другие исследования показали, что mTORC2 играет ключевую роль в пролиферации и выживании ГМК легочной артерии при легочной артериальной гипертензии. (Гончаров и др., 2014).

Механические силы могут стимулировать сигнализацию стресса ER в VSMC, и хроническая активация этого ответа опосредует прогрессирование сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертония и аневризмы (обзор в Shanahan and Furmanik, 2017). Ченг и др. подвергли ГМК крысы аорте циклическому растяжению, чтобы имитировать гемодинамическую среду, обнаруженную в артериальных сосудах. Они обнаружили, что нижележащая мишень трансмембранного белка ER стресса PERK, гомологичного белка C/EBP (CHOP), активировалась циклическим растяжением, что свидетельствует об активации стресса ER (рис. 2; Cheng et al., 2008). Другое исследование Wan et al. предположили, что при механическом стрессе, вызванном гипертонией, в ГМК аорты запускается петля положительной обратной связи, в результате чего усиление механической травмы активирует реакцию ЭР на стресс, что еще больше усугубляет гипертензию. Механизм, с помощью которого это происходит, заключается в усиленном сплайсинге проводимости каналов Ca 2+ , ​​активированных напряжением K + , ​​которые необходимы для поддержания сосудистого тонуса и сократительной способности (Wan et al., 2015). Дополнительное исследование Liang et al.продемонстрировали, что аберрантный стресс ER в VSMC увеличивает их сократимость и, как таковой, способствует повышению артериального давления; активация AMPK противодействовала высокому кровяному давлению за счет снижения эффектов стресса ER in vivo и, следовательно, необходима для сосудистого гомеостаза (Liang et al., 2013).

В течение некоторого времени было установлено, что рибосомные белки имеют внерибосомные функции, выходящие за рамки классической биохимии трансляции белков (Wool, 1996; Graifer et al., 2014; Чжоу и др., 2015). Рибосомный белок L17 (RpL17) является компонентом большой 60S рибосомной субъединицы, но также было показано, что он действует как ингибитор роста VSMC. Смолок и др. были первыми, кто показал, что экспрессия RpL17 обратно коррелирует с ростом VSMC и что истощение RPL17 способствует пролиферации VSMC с использованием мышиной модели частичного лигирования сонных артерий. Это исследование показало, что RpL17, таким образом, может представлять собой потенциального терапевтического кандидата для ограничения пролиферации VSMC при утолщении комплекса интима-медиа сонных артерий (Smolock et al., 2012). Остается еще исследовать, как свободные от рибосом рибосомные белки уравновешиваются или координируются с их традиционными ролями в синтезе белка и биогенезе рибосом во время нормального роста и пролиферации клеток.

Эндотелиальные клетки (ЭК)

Существует мало исследований о том, как механические силы от кровотока влияют на функцию EC в отношении механизмов синтеза белка и компонентов механизма трансляции (рибосомы, полисомы, факторы элонгации и инициации, аминоацил-тРНК-синтетазы) и как они могут опосредовать общий EC- реакции на сдвиговое напряжение помимо напряжения ER в условиях возмущенного потока.ЭК находятся в высокодинамичной механической микросреде и поэтому должны быть в состоянии адаптироваться к быстро меняющимся механическим раздражителям. Трансляция может происходить независимо от транскрипции, указывая на обоснование специфических зависимых от силы механизмов, которые могут регулировать трансляцию белков, вызывая быстрые клеточные реакции на силу (Brant-Zawadzki et al., 2007). ЭК находятся на переднем крае, реагируя на механические сигналы, которые изменяют их активность и фенотип и влияют на биологическое поведение сосудистой стенки, т.е.д., сокращение-расширение кровеносных сосудов для опосредования изменений артериального давления и перенаправления кровотока во время физических упражнений или во время стресса (Givens and Tzima, 2016). EC также могут реагировать на различные агонисты в кровотоке, но механотрансдукция, восприятие биофизического сигнала, который преобразуется во внутриклеточный биохимический ответ, происходит быстрее, чем передача сигналов лиганд-рецептор (Na et al., 2008). Реакции механотрансдукции в ЭК включают динамическую модификацию белков посредством фосфорилирования/дефосфорилирования, что в конечном итоге будет влиять на механизмы контроля транскрипции и трансляции.В то время как механизмы контроля транскрипции требуют более длительного времени для использования, отдельные механизмы контроля только за трансляцией позволяют ECs устанавливать более немедленный ответ на изменение механических стимулов, обеспечивая клеточный гомеостаз, в то время как могут быть введены более долгосрочные транскрипционные изменения экспрессии генов.

Существует ограниченное исследование того, как напряжение сдвига жидкости влияет на трансляцию белка в ЭК независимо от изменений на уровне транскриптома. Крайсс и др. были первыми, кто продемонстрировал, что напряжение сдвига жидкости в отсутствие факторов роста или гормонов независимо активирует путь mTOR в ECs посредством фосфорилирования нижележащей мишени mTOR, p70S6K (рис. 1).В этом же исследовании исследователи подчеркнули, что FSS может модулировать экспрессию белка без изменения уровней мРНК, снова пересматривая эту идею о разрыве между уровнями мРНК и белка в результате трансляционного контроля. Активация p70S6K контролирует трансляцию определенного набора транскриптов мРНК в белок. Одним из них является протоонкоген Bcl-3, который использовался в этом исследовании для обнаружения изменений в экспрессии белка после активации p70S6K под действием напряжения сдвига. Они обнаружили, что экспрессия Bcl-3 быстро индуцировалась после кратковременного стресса сдвига, а ее активация ослаблялась в присутствии рапамицина, но не в ответ на актиномицин D, что свидетельствует о том, что активация связана с трансляцией, а не с транскрипцией (Kraiss et al., 2000).

Дополнительное исследование Kraiss et al. продемонстрировали, что напряжение сдвига жидкости может модулировать экспрессию белка молекулы адгезии, E-селектина, на поверхности клеток EC независимо от изменений уровней мРНК E-селектина. Для дальнейшего исследования этого посттранскрипционного механизма они выделили полисомные фракции ЭК, которые были стимулированы для экспрессии E-селектина, и сравнили их с предварительно стимулированными ЭК, которые затем подверглись сдвиговому напряжению. Напряжение сдвига жидкости заметно снижало количество мРНК Е-селектина, связанной с активными полисомами, по сравнению со стимулированными только ЭК, которые имели высокий уровень мРНК, связанный с активно транслирующими полисомами.Чтобы гарантировать, что этот результат не был связан с общим общим снижением трансляции белка после напряжения сдвига, они использовали анализ включения радиоактивно меченого метионина для измерения относительного глобального синтеза белка, происходящего в образцах с протоком по сравнению с образцами без потока. Преобладающий ответ ЭК, ​​подвергшихся воздействию напряжения сдвига жидкости, сместился в сторону общего увеличения глобального синтеза белка по сравнению с их статическими аналогами, что указывает на специфическое подавление экспрессии Е-селектина.Это предполагает, что механический стимул напряжения сдвига может влиять на трансляционный контроль и специфически контролировать подмножество мРНК. Интересно, что в отличие от Bcl-3, применение рапамицина не влияло на опосредованный потоком ответ экспрессии E-селектина, предполагая, что его трансляция не зависит от mTOR/p70S6K (Kraiss et al., 2003).

В других исследованиях изучалось влияние различных типов напряжения сдвига на механизмы трансляции белков. Как ламинарное, так и нарушенное напряжение сдвига жидкости вызывают быстрое фосфорилирование mTOR по его серину 2448 и нижележащей мишени p70S6K, что важно для трансляции белка и роста клеток.Активация p70S6K сохраняется при колебательном сдвиговом напряжении, но обнаруживает временную активацию после длительного воздействия ламинарного сдвигового напряжения (Guo et al., 2007). Это подчеркивает дифференциальное действие различных механических сил на передачу сигналов белка. Кроме того, mTOR также может активироваться в ответ на низкое напряжение сдвига, как показано повышенным фосфорилированием нижестоящей мишени 4EBP1 (Vion et al., 2017).

В дополнение к напряжению сдвига, давление также регулирует передачу сигналов трансляции белка.Райс и др. исследовали индуцированную давлением активацию p70S6K и других регуляторов синтеза белка, Akt и GSK3β, в аорте молодых и старых крыс. P70S6K опосредует трансляцию транскриптов мРНК, связанных с ходом клеточного цикла и механизмом трансляции. Они обнаружили, что индуцированное давлением фосфорилирование p70S6K и Akt-зависимого GSK3β (серин 9) было ослаблено в аорте старых крыс по сравнению с группой молодых взрослых крыс, что позволяет предположить, что физиологическое старение вызывает изменения в синтезе белка и путях роста клеток (Rice et al., 2005). Это исследование также показало, что старые сосуды менее эластичны, так как толщина стенки аорты у пожилых животных увеличивается. Необходимы дополнительные исследования, чтобы выделить дифференциальные механизмы, возникающие при нормальном старении, и пути механотрансдукции в сосудистой системе, которые могут иметь разные сигнальные пути, отличные от тех, которые возникают при сосудистых заболеваниях или с возрастом.

Реакция ЭР на стресс, также называемая реакцией развернутого белка (UPR), способствует резкому снижению синтеза белка, чтобы гарантировать, что способность ЭР может соответствовать требованиям белковой нагрузки (Walter and Ron, 2011).Активация стрессовой реакции ER также приводит к усилению деградации дефектных или неправильно уложенных белков, в то же время увеличивая синтез защитных белков (Glembotski, 2007). Неправильный фолдинг белка является результатом повышенного синтеза белка, изменений в окислении белка, посттрансляционных модификаций и снижения емкости протеасом (Sun et al., 2015). В областях с нарушенным кровотоком, таких как внутренняя кривизна дуги аорты, стресс ЭПР активирует адаптивную передачу сигналов UPR (см. рис. 2; Davies et al., 2013). В исследовании Civelek et al., 2009 г. наблюдалась повышенная экспрессия генов ERN1 (IRE-1) и ATF6 , обоих преобразователей ответа UPR, в дуге аорты по сравнению с нисходящей аортой. Эта реакция на стресс в дуге аорты может быть постоянно активной, чтобы смягчить последствия несбалансированной механической среды, которая способствует устойчивой трансляции белка и способствует накоплению патологических уровней белков с неправильной укладкой. Дальнейший анализ дифференциальных эффектов напряжения сдвига на стресс-ответ EC ER был выполнен Бейли и его коллегами.Они подвергли ЭК человека аорте низкому и высокому напряжению сдвига и изучили уровни ключевых факторов, участвующих в стрессовой реакции ЭР. Они обнаружили, что низкое напряжение сдвига (2 дин/см 2 ) вызывает высокую экспрессию eIF2α и Xbp1, а высокое напряжение сдвига (12 дин/см 2 ) связано с низкой экспрессией Xbp1 (Bailey et al., 2017). Эти данные совпадают с данными Zeng et al. которые обнаружили, что Xbp1 сильно экспрессируется в областях сосудистой системы, которые подвержены нарушению кровотока e.г., точки разветвления. Кроме того, в их исследованиях in vitro при анализе нарушенного и ламинарного потока, соответственно, наблюдались сходные высокие и низкие паттерны экспрессии (Zeng et al., 2009).

Перспективы

Контроль экспрессии белков в сердечно-сосудистой системе невероятно чувствителен к воздействию механических сил. Трансляция белков в сердце относительно низка, если механические сигналы существенно не увеличиваются и/или не поддерживаются, что может иметь физиологическую или патологическую природу.Упражнения на выносливость вызывают увеличение гемодинамических сил, которые, если они сохраняются, запускают механизмы синтеза белка и адаптивную гипертрофию сердца, чтобы справиться с повышенными механическими нагрузками. В условиях, когда гемодинамические силы нарушены, таких как гипертония, атеросклероз и сердечная недостаточность, нарушение регуляции синтеза белка может способствовать ухудшению результатов в отношении функции сердца и сосудов и прогрессированию заболевания. Они могут включать нарушение регуляции передачи сигналов mTOR или компонентов, которые модулируют инициацию трансляции белков, таких как eIF2α.Сигнальные системы, такие как те, которые участвуют в реакции ER на стресс, очень чувствительны к механическим воздействиям и помогают регулировать белковую нагрузку в условиях механического нарушения. Было показано, что фармакологическое и/или генетическое ингибирование путей трансляции белка увеличивает продолжительность жизни у млекопитающих и уменьшает ремоделирование сердца и сердечную недостаточность в ответ на повышенный биомеханический стресс. Эти исследования предполагают, что нацеливание на пути трансляции белка, особенно когда они аберрантно активируются в условиях механического нарушения, может представлять собой новую терапевтическую стратегию для обеспечения кардиопротекции и гомеостаза сосудов.

Вклад авторов

LS, JR и ET написали обзор.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Исследователи финансируются за счет грантов Wellcome Senior Research Fellowship 100980/C/13Z, гранта British Heart Foundation (BHF) PG/16/29/32128, John Fell Fund и BBSRC (BB/T003553/1) и номера студенческой премии BHF. ФС/16/59/32735.

Ссылки

Адамо, Л., Навейрас, О., Венцель, П.Л., МакКинни-Фриман, С., Мак, П.Дж., Грасиа-Санчо, Дж., и др. (2009). Биомеханические силы способствуют эмбриональному кроветворению. Природа 459, 1131–1135. doi: 10.1038/nature08073

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Анава С., Гринбаум А., Бен Джейкоб Э., Ханейн Ю. и Аяли А. (2009). Регуляторная роль механического напряжения нейритов в развитии сети. Биофиз.Дж. 96, 1661–1670. doi: 10.1016/j.bpj.2008.10.058

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Antos, C.L., McKinsey, T.A., Frey, N., Kutschke, W., McAnally, J., Shelton, J.M., et al. (2001). Активированная гликогенсинтаза-3b подавляет гипертрофию сердца in vivo. Проц. Натл. акад. науч. США 99, 907–912. doi: 10.1073/pnas.231619298

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Артинян, Н., Клонингер, К., Холмс Б., Бенавидес-Серрато А., Башир Т. и Гера Дж. (2015). Фосфорилирование компонента пути гиппопотама AMOTL2 киназой mTORC2 способствует передаче сигналов YAP, что приводит к усилению роста и инвазивности глиобластомы. Дж. Биол. хим. 290, 19387–19401. doi: 10.1074/jbc.M115.656587

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бэк, М., Гассер, Т.С., Мишель, Дж.Б., и Калиджури, Г. (2013). Биомеханические факторы в биологии стенок аорты и заболеваний аортального клапана. Кардиоваскл. Рез. 99, 232–241. Дои: 10.1093/cvr/cvt040

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бейли, К. А., Хай, Ф. Г., Саймон, С. И., и Пассерини, А. Г. (2017). Атерочувствительные напряжения сдвига активируют стресс эндоплазматического ретикулума, способствуя воспалению эндотелия. науч. Респ. 7:8196. doi: 10.1038/s41598-017-084179

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бенар, Л., О, Дж. Г., Каше, М., Lee, A., Nonmenmacher, M., Matasic, D.S., et al. (2016). Сайленсинг Cardiac Stim1 нарушает адаптивную гипертрофию и способствует развитию сердечной недостаточности за счет инактивации передачи сигналов mTORC2/Akt. Тираж 133, 1458–1471. doi: 10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.115.020678

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бернардо, Б. К., Уикс, К. Л., Паттерсон, Н. Л., и Макмаллен, Дж. Р. (2016). HSP70: терапевтический потенциал при острых и хронических заболеваниях сердца. Фут. Мед. хим. 8, 2177–2183. doi: 10.4155/fmc-2016-0192

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Blackwood, E.A., Hofmann, C., Santo Domingo, M., Bilal, A.S., Sarakki, A., Stauffer, W., et al. (2019). ATF6 регулирует гипертрофию сердца путем индукции транскрипции активатора mTORC1. Реб. Цирк. Рез. 124, 79–93. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313854

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Брант-Завадски, П.Б., Шмид Д.И., Цзян Х., Вейрих А.С., Циммерман Г.А. и Крайсс Л.В. (2007). Трансляционный контроль в эндотелиальных клетках. Дж. Васк. Surg. 45, А8–А14. doi: 10.1016/j.jvs.2007.02.033

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Брин, Э. К., Фу, З., и Норманд, Х. (1999). Экспрессия гена кальцина увеличивается при механическом напряжении в фибробластах и ​​легких. утра. Дж. Дыхание. Ячейка Мол. биол. 21, 746–752. doi: 10.1165/ajrcmb.21.6.3312

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Buss, S.J., Muenz, S., Riffel, J.H., Malekar, P., Hagenmueller, M., Weiss, C.S., et al. (2009). Благотворное влияние ингибирования рапамицина у млекопитающих на ремоделирование левого желудочка после инфаркта миокарда. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 54, 2435–2446. doi: 10.1016/j.jacc.2009.08.031

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ченг, В.П., Хун, Х.Ф., Ван, Б.В., и Шью, К.Г. (2008). Молекулярная регуляция GADD153 при апоптозе культивируемых гладкомышечных клеток сосудов при циклическом механическом растяжении. Кардиоваскл. Рез. 77, 551–559. Дои: 10.1093/cvr/cvm057

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чиу, Ч.З., Ван, Б.В., и Шью, К.Г. (2013). Влияние циклического растяжения на молекулярную регуляцию миокардина в гладкомышечных клетках сосудов аорты крыс. Дж. Биомед. науч. 20:50.дои: 10.1186/1423-0127-20-50

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чой, С.К., Лим, М., Бён, С.Х., и Ли, Ю.Х. (2016). Подавление стресса эндоплазматического ретикулума улучшает функцию коронарных артерий у крыс со спонтанной гипертензией. науч. Респ. 6:31925. дои: 10.1038/srep31925

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чоргаде, С., Сеймец, Дж., Эммонс, Р., Ян, Дж., Брессон, С.М., Лисио, М., и другие. (2017). Длина хвоста Poly(A) регулирует экспрессию PABPC1 для настройки трансляции в сердце. eLife 6:e24139. doi: 10.7554/eLife.24139

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Цивелек, М., Мандучи, Э., Райли, Р. Дж., Стокерт, С. Дж. Младший, и Дэвис, П. Ф. (2009). Хронический стресс эндоплазматического ретикулума активирует развернутый белковый ответ в артериальном эндотелии в областях, предрасположенных к атеросклерозу. Обр. Рез. 105, 453–461.doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.203711

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Клэнси, С., и Браун, В. (2008). Трансляция: ДНК в мРНК в белок. Нац. Образовательный 1:101.

Академия Google

Дэвис, П.Ф., Цивелек, М., Фанг, Ю., и Флеминг, И. (2013). Атерочувствительный эндотелий: эндотелиальные фенотипы в сложных областях гемодинамического напряжения сдвига in vivo. Кардиоваскл. Рез. 99, 315–327. Дои: 10.1093/cvr/cvt101

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дики, К.A., Koren, J., Zhang, Y.J., Xu, Y.F., Jinwal, U.K., Birnbaum, M.J., et al. (2008). Akt и CHIP совместно регулируют деградацию тау посредством скоординированных взаимодействий. Проц. Натл. акад. науч. США 105, 3622–3627. doi: 10.1073/pnas.070

05

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Доннелли Н., Горман А. М., Гупта С. и Самали А. (2013). Киназы eIF2α: их структура и функции. Клеточная мол. Жизнь наук. 70, 3493–3511. дои: 10.1007/s00018-012-1252-1256

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дорудгар, С., Фёлькерс, М., Тюерауф, Д. Дж., Хан, М., Мохсин, С., Респресс, Дж. Л., и соавт. (2015). Hrd1 и ER-ассоциированная деградация белка, ERAD, являются критическими элементами адаптивной реакции ER на стресс в кардиомиоцитах. Обр. Рез. 117, 536–546. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306993

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фейл, С., Хофманн, Ф., и Фейл, Р. (2004). SM22alpha модулирует фенотип гладкомышечных клеток сосудов во время атерогенеза. Обр. Рез. 94, 863–865. doi: 10.1161/01.RES.0000126417.38728.F6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фороухар, А.С., Либлинг, М., Хикерсон, А., Насираи-Могхаддам, А., Цай, Х.Дж., Хоув, Дж.Р., и соавт. (2006). Сердечная трубка эмбриона позвоночных представляет собой динамический всасывающий насос. Наука 312, 751–753. doi: 10.1126/наука.1123775

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Галдеризи, М., Кардим, Н., Д’Андреа, А., Брудер, О., Косинс, Б., Давин, Л., и др. (2015). Мультимодальный подход к визуализации сердца спортсмена: консенсус экспертов европейской ассоциации визуализации сердечно-сосудистой системы. евро. Сердце J. Cardiovasc. Изображение 16:353. doi: 10.1093/ehjci/jeu323

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гао, Х. М., Wong, G., Wang, B., Kiriazis, H., Moore, X.L., Su, Y.D., et al. (2006). Ингибирование mTOR уменьшает хроническую гипертрофию и фиброз сердца, вызванные перегрузкой давлением. Дж. Гипертензии. 24, 1663–1670. дои: 10.1097/01.hjh.0000239304.01496.83

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гарлик, П.Дж., МакНурлан, Массачусетс, и Приди, В.Р. (1980). Быстрый и удобный метод измерения скорости синтеза белка в тканях путем введения [3H]фенилаланина. Биохим. Дж. 192, 719–723. дои: 10.1042/bj1

9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джордж К., Уайт Г. П., Грин Д. Дж., Оксборо Д., Шейв Р. Э., Гэйз Д. и др. (2012). Сердце спортсменов на выносливость: острый стресс и хроническая адаптация. руб. Дж. Спорт Мед. 46, i29–i36. дои: 10.1136/bjsports-2012-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Глемботски, CC (2014). Роль ATF6 и системы контроля качества белка сарко/эндоплазматического ретикулума в сердце. Дж. Мол. Сотовый Кардиол. 71, 11–15. doi: 10.1016/j.yjmcc.2013.09.018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гончаров Д. А., Кудряшова Т. В., Зиаи Х., Ихида-Стэнсбери К., ДеЛиссер Х., Крымская В. П. и соавт. (2014). Мишень рапамицинового комплекса 2 (mTORC2) у млекопитающих координирует метаболизм, пролиферацию и выживаемость гладкомышечных клеток легочной артерии при легочной артериальной гипертензии. Тираж 129, 864–874. дои: 10.1161/ТИРАЖАГА.113.004581

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Грайфер Д., Малыгин А., Жарков Д. О. и Карпова Г. (2014). Эукариотический рибосомный белок S3: составляющая механизма трансляции и внерибосомный игрок в различных клеточных процессах. Биохимия 99, 8–18. doi: 10.1016/j.biochi.2013.11.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Го, Д., Чиен, С., и Ший, Дж.Ю. (2007). Регуляция цикла эндотелиальных клеток с помощью ламинарного потока по сравнению с колебательным — разные способы взаимодействия AMP-активируемой протеинкиназы и Akt Pathways. Обр. Рез. 100, 564–571. doi: 10.1161/01.RES.0000259561.23876.c5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гутьеррес, Дж. А., Сузара, В. В., и Доббс, Л. Г. (2003). Непрерывное механическое сокращение модулирует экспрессию фенотипа альвеолярных эпителиальных клеток. утра. Дж. Дыхание.Ячейка Мол. биол. 29, 81–87. doi: 10.1165/rcmb.2002-0135OC

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ханнан, Р. Д., Дженкинс, А., Дженкинс, А. К., и Бранденбургер, Ю. (2003). Сердечная гипертрофия: вопрос перевода. клин. Эксп. Фармакол. Физиол. 30, 517–527. doi: 10.1046/j.1440-1681.2003.03873.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хансен, К.Г., Нг, Ю.Л., Лам, В.Л., Плуфф, С.В.и Гуань, К.Л. (2015). Эффекторы пути Hippo YAP и TAZ способствуют росту клеток, модулируя передачу сигналов аминокислот к mTORC1. Сотовые Res. 25, 1299–1313. doi: 10.1038/cr.2015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хак С., Чукроун Г., Канг З. Б., Рану Х., Мацуи Т., Розенцвейг А. и др. (2000). Киназа-3бета гликогенсинтазы является негативным регулятором гипертрофии кардиомиоцитов. J. Cell Biol. 151, 117–130. дои: 10.1083/jcb.151.1.117

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хардт, С.Э., Томита, Х., Катус, Х.А., и Садошима, Дж. (2004). Фосфорилирование эукариотического фактора инициации трансляции 2Bepsilon гликогенсинтазной киназой-3beta регулирует гипертрофию бета-адренергических кардиомиоцитов. Обр. Рез. 94, 926–935. doi: 10.1161/01.RES.0000124977.59827.80

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Херум, К. М., Лунде, И. Г., Маккалох, А. Д., и Кристенсен, Г. (2017). Мягкость и жестокосердие сердечных фибробластов: сигнальные пути механотрансдукции при фиброзе сердца. Дж. Клин. Мед. 6, 53. doi: 10.3390/jcm6050053

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хорнбергер, Т.А. (2011). Механотрансдукция и регуляция передачи сигналов mTORC1 в скелетных мышцах. Междунар. Дж. Биохим. Клеточная биол. 43, 1267–1276. doi: 10.1016/j.биоцел.2011.05.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хуссаини А., Абид С., Мураре Н., Ван Ф., Ридо Д., Сакер М. и др. (2013). Рапамицин реверсирует пролиферацию гладкомышечных клеток легочной артерии при легочной гипертензии. утра. Дж. Дыхание. Ячейка Мол. биол. 48, 568–577. doi: 10.1165/rcmb.2012-0429OC

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хоув, Дж. Р., Кестер, Р. В., Форухар, А. С., Асеведо-Болтон, Г., Фрейзер, С.Э., и Гариб, М. (2003). Силы внутрисердечной жидкости являются важным эпигенетическим фактором эмбрионального кардиогенеза. Природа 421, 172–177. doi: 10.1038/nature01282

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хуанг, К. К., Фишер, С. А., и Брозович, Ф. В. (1999). Форсированная экспрессия изоформ эссенциальных легких цепей миозина демонстрирует их роль в производстве силы гладкими мышцами. Дж. Биол. хим. 274, 35095–35098. дои: 10.1074/jbc.274.49.35095

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джексон, Р. Дж., Хеллен, К. У., и Пестова, Т. В. (2010). Механизм инициации эукариотической трансляции и принципы ее регуляции. Нац. Преподобный Мол. Клеточная биол. 11, 113–127. doi: 10.1038/nrm2838

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Jacobs, B.L., McNally, R.M., Kim, K.J., Blanco, R., Privett, R.E., You, J.S., et al. (2017).Идентификация механически регулируемых сайтов фосфорилирования на туберине (TSC2), которые контролируют механистическую мишень передачи сигналов рапамицина (mTOR). J. Cell Biol. 292, 6987–6997. doi: 10.1074/jbc.M117.777805

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джин, Дж. К., Блэквуд, Э. А., Азизи, К., Тюэрауф, Д. Дж., Фахем, А. Г., Хофманн, К., и соавт. (2017). ATF6 уменьшает повреждение миокарда при ишемии/реперфузии и связывает сигнальные пути стресса ER и окислительного стресса в сердце. Обр. Рез. 120, 862–875. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.310266

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кан, Дж., Шварц, Ю., Блиц, Э., Криф, С., Шарир, А., Брейтель, Д. А., и соавт. (2009). Сокращение мышц необходимо для поддержания совместной судьбы клеток-предшественников. Дев. Клетка. 16, 734–743. doi: 10.1016/j.devcel.2009.04.013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кац, З. Б., Уэллс, А. Л., Парк, Х.Ю., Ву Б., Шеной С.М. и Сингер Р.Х. (2012). Компартментализация мРНК β-актина повышает стабильность фокальной адгезии и направляет миграцию клеток. Гены Дев. 26, 1885–1890. doi: 10.1101/gad.1

.112

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ким, С. А., Сун, Дж. Ю., Ву, Ч. Х., и Чой, Х. К. (2017). Ламинарное напряжение сдвига подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов через путь оксида азота-AMPK. Биохим. Биофиз. Рез.коммун. 490, 1369–1374. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.07.033

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кини, Х.К., Сильверман, И.М., Джи, X., Грегори, Б.Д., и Либхабер, С.А. (2016). Цитоплазматический поли(А) связывающий белок-1 связывается с геномно кодируемыми последовательностями в мРНК млекопитающих. РНК 22, 61–74. doi: 10.1261/rna.053447.115

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Корт В. М., Барри Д. В. и Шварц Р.С. (2009). Мышечные силы или гравитация: что преобладает при механической нагрузке на кость? Мед. науч. Спортивное упражнение . 41, 2050–2055 гг. DOI: 10.1249/MSS.0b013e3181a8c717

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Kraiss, L.W., Alto, N.M., Dixon, D.A., McIntyre, T.M., Weyrich, A.S., и Zimmerman, G.A. (2003). Поток жидкости регулирует уровни белка Е-селектина в эндотелиальных клетках человека путем ингибирования трансляции. Дж. Васк. Surg. 37, 161–168.doi: 10.1067/mva.2003.67

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Kraiss, L.W., Weyrich, A.S., Alto, N.M., Dixon, D.A., Ennis, T.M., Modur, V., et al. (2000). Поток жидкости активирует регулятор трансляции, киназу S6 p70/p85, в эндотелиальных клетках человека. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 278, h2537–h2544. doi: 10.1152/ajpheart.2000.278.5.h2537

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ла Герш, А., Burns, A.T., Mooney, D.J., Inder, W.J., Taylor, A.J., Bogaert, J., et al. (2012). Дисфункция правого желудочка, вызванная физической нагрузкой, и структурное ремоделирование у спортсменов, занимающихся выносливостью. евро. Heart J. 33, 998–1006. doi: 10.1093/eurheartj/ehr397

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Леблан, А. Д., Спектор, Э. Р., Эванс, Х. Дж., и Сибонга, Дж. Д. (2007). Реакция скелета на космический полет и аналог постельного режима: обзор. J. Опорно-двигательный аппарат.Нейрональный. Взаимодействовать. 7, 33–47.

Реферат PubMed | Академия Google

Ли, В., Чен, К., Миллс, И., и Сумпио, Б.Е. (2003). Участие киназы S6 и митоген-активируемой протеинкиназы p38 в индуцированном напряжением выравнивании и пролиферации гладкомышечных клеток бычьей аорты. J. Cell Physiol. 195, 202–209. doi: 10.1002/jcp.10230

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лян Б., Ван С., Ван К., Чжан В., Viollet, B., Zhu, Y., et al. (2013). Аберрантный стресс эндоплазматического ретикулума в гладких мышцах сосудов увеличивает сократимость сосудов и кровяное давление у мышей с дефицитом АМФ-активируемой протеинкиназы-α2 in vivo. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 33, 595–604. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.300606

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лю, X., Квак, Д., Лу, З., Сюй, X., Фассет, Дж., Ван, Х., и соавт. (2014). Датчик стресса эндоплазматического ретикулума PERK защищает от сердечной недостаточности, вызванной перегрузкой давлением, и ремоделирования легких. Гипертония 64, 738–744. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03811

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Lu, Z., Xu, X., Fassett, J., Kwak, D., Liu, X., Hu, X., et al. (2014). Потеря эукариотического фактора инициации 2α киназы общего контроля недерепрессивного 2 защищает мышей от застойной сердечной недостаточности, вызванной перегрузкой давлением, не влияя на гипертрофию желудочков. Гипертония 63, 128–135. doi: 10.1161/ГИПЕРТЕНЗИЯГА.113.02313

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Lucitti, J.L., Jones, E.A., Huang, C., Chen, J., Fraser, S.E., и Dickinson, M.E. (2007). Сосудистое ремоделирование желточного мешка мыши требует гемодинамической силы. Разработка 134, 3317–3326. doi: 10.1242/dev.02883

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лайон, Р. К., Занелла, Ф., Оменс, Дж. Х., и Шейх, Ф. (2015). Механотрансдукция при сердечной гипертрофии и недостаточности. Обр. Рез. 116, 1462–1476. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.304937

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Martindale, J.J., Fernandez, R., Thuerauf, D., Whittaker, R., Gude, N., Sussman, M.A., et al. (2006). Индукция гена стресса эндоплазматического ретикулума и защита от ишемии/реперфузии в сердце трансгенных мышей с регулируемой тамоксифеном формой ATF6. Обр. Рез. 98, 1186–1193. doi: 10.1161/01.RES.0000220643.65941.8д

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

McMullen, J.R., Sherwood, M.C., Tarnavski, O., Zhang, L., Dorfman, A.L., Shioi, T., et al. (2004). Ингибирование передачи сигналов mTOR с помощью рапамицина регрессирует гипертрофию сердца, вызванную перегрузкой давлением. Тираж 109, 3050–3055. doi: 10.1161/01.CIR.0000130641.08705.45

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мерино, Д., Гил, А., Гомес, Дж., Ruiz, L., Llano, M., García, R., et al. (2018). Экспериментальное моделирование гипертрофии перегрузки сердечным давлением: модифицированный метод для точного, воспроизводимого, безопасного и легкого бандажирования дуги аорты у мышей. науч. Респ. 8:3167. doi: 10.1038/s41598-018-21548-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Morrell, N.W., Adnot, S., Archer, S.L., Dupuis, J., Jones, P.L., MacLean, M.R., et al. (2009). Клеточные и молекулярные основы легочной артериальной гипертензии. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 54, С20–С31. doi: 10.1016/j.jacc.2009.04.018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Na, S., Collin, O., Chowdhury, F., Tay, B., Ouyang, M., Wang, Y., et al. (2008). Быстрая передача сигнала в живых клетках является уникальной особенностью механотрансдукции. Проц. Натл. акад. науч. США 105, 6626–6631. doi: 10.1073/pnas.0711704105

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Несбитт, В.С., Вестейн Э., Товар-Лопес Ф.Дж., Толуэй Э., Митчелл А., Фу Дж. и соавт. (2009). Механизм агрегации тромбоцитов, зависящий от градиента сдвига, стимулирует образование тромбов. Нац. Мед. 15, 665–673. doi: 10.1038/nm.1955

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

North, T.E., Goessling, W., Peeters, M., Li, P., Ceol, C., Lord, A.M., et al. (2009). Развитие гемопоэтических стволовых клеток зависит от кровотока. Сотовый 137, 736–748. дои: 10.1016/j.cell.2009.04.023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Паради, А. Н., Гей, М. С., и Чжан, Л. (2014). Бинуклеация кардиомиоцитов: переход от пролиферативного к терминально дифференцированному состоянию. Препарат Дисков. Сегодня. 19, 602–609. doi: 10.1016/j.drudis.2013.10.019

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Филип, А., Гамильтон, Д.Л., и Баар, К. (2011). Сигналы, опосредующие ремоделирование скелетных мышц с помощью упражнений с отягощениями: независимая от PI3-киназы активация mTORC1. Дж. Заявл. Физиол. 110, 561–568. doi: 10.1152/japplphysiol.00941.2010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ранек, М. Дж., Стаховски, М. Дж., Кирк, Дж. А., и Уиллис, М. С. (2017). Роль белков теплового шока и кошаперонов при сердечной недостаточности. Филос. Транс. Р. Соц. Лонд. Б биол. науч. 373:20160530. doi: 10.1098/rstb.2016.0530

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Райс, К. М., Kinnard, R.S., Wright, G.L., и Blough, E.R. (2005). Старение изменяет сосудистую механотрансдукцию: индуцированная давлением регуляция p70S6k в аорте крысы. Мех. Возраст. Дев. 126, 1213–1222. doi: 10.1016/j.mad.2005.07.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Rockman, H.A., Ross, R.S., Harris, A.N., Knowlton, K.U., Steinhelper, M.E., Field, L.J., et al. (1991). Разделение предсердно-специфической и индуцируемой экспрессии трансгена предсердного натрийуретического фактора в мышиной модели кардиальной гипертрофии in vivo. Проц. Натл. акад. науч. США 88, 8277–8281. doi: 10.1073/pnas.88.18.8277

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Sapra, G., Tham, Y.K., Cemerlang, N., Matsumoto, A., Kiriazis, H., Bernardo, B.C., et al. (2014). Низкомолекулярный BGP-15 защищает от сердечной недостаточности и мерцательной аритмии у мышей. Нац. коммун. 5:5705. дои: 10.1038/ncomms6705

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шислер, Дж.C., Rubel, C.E., Zhang, C., Lockyer, P., Cyr, D.M., and Patterson, C. (2013). CHIP защищает от перегрузки сердечным давлением посредством регуляции AMPK. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 123, 3588–3599. дои: 10.1172/JCI69080

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шарретта, С., Форте, М., Фрати, Г., и Садошима, Дж. (2018). Новое понимание роли передачи сигналов mTOR в сердечно-сосудистой системе. Обр. Рез. 122, 489–505. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311147

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шарретта, С., Вольпе, М., и Садошима, Дж. (2014). Млекопитающие-мишень передачи сигналов рапамицина в физиологии и заболеваниях сердца. Обр. Рез. 114, 549–564. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.302022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шарретта С., Чжай П., Маэдзима Ю., Дель Ре Д. П., Нагараджан Н., Йи Д. и др. (2015). mTORC2 регулирует реакцию сердца на стресс, ингибируя MST1. Cell Rep. 11, 125–136. doi: 10.1016/j.celrep.2015.03.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Скотт Д., Тан Ю., Шандас Р., Стенмарк К. Р. и Тан В. (2012). Высокая пульсация потока стимулирует гипертрофию гладкомышечных клеток и экспрессию сократительного белка. утра. Дж. Физиол. Мол.клеток легких. Физиол. 304, Л70–Л81. doi: 10.1152/ajplung.00342.2012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шанахан, К.М. и Фурманик М. (2017). Стресс эндоплазматического ретикулума в артериальных гладкомышечных клетках: новый регулятор сосудистых заболеваний. Курс. Кардиол. Ред. 13, 94–105. дои: 10.2174/1573403X12666161014094738

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Shen, W.H., Chen, Z., Shi, S., Chen, H., Zhu, W., Penner, A., et al. (2008). Сердечная ограниченная сверхэкспрессия мутантной мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих, мертвых киназами, нарушает опосредованную mTOR передачу сигналов и сердечную функцию. Дж. Биол. хим. 283, 13842–13849. doi: 10.1074/jbc.M801510200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шенде П., Плезанс И., Моранди К., Пелье К., Бертоннеш К., Зорзато Ф. и др. (2011). Абляция сердечного раптора нарушает адаптивную гипертрофию, изменяет экспрессию метаболических генов и вызывает сердечную недостаточность у мышей. Тираж 123, 1073–1082. doi: 10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.110.977066

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шенде, П., Xu, L., Morandi, C., Pentassuglia, L., Heim, P., Lebboukh, S., et al. (2016). Сердечный комплекс mTOR 2 сохраняет функцию желудочков при гипертрофии перегрузки давлением. Кардиоваскл. Рез. 109, 103–114. Дои: 10.1093/cvr/cvv252

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шин, С., Уолгамотт, Л., Ю, Ю., Бленис, Дж., и Тун, С.О. (2011). Киназа гликогенсинтазы (GSK)-3 способствует активности киназы рибосомного протеина S6 p70 (p70S6K) и пролиферации клеток. Проц. Натл. акад. науч. США 108, E1204–E1213. doi: 10.1073/pnas.1110195108

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Shioi, T., McMullen, J.R., Tarnavski, O., Converso, K., Sherwood, M.C., Manning, W.J., et al. (2003). Рапамицин ослабляет вызванную нагрузкой гипертрофию сердца у мышей. Тираж 107, 1664–1670. doi: 10.1161/01.CIR.0000057979.36322.88

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Смолок, Э.М., Коршунов В.А., Глазко Г., Цю Х., Герлофф Дж. и Берк Б.С. (2012). Рибосомный белок L17, RpL17, является ингибитором роста гладкой мускулатуры сосудов и образования интимы сонных артерий. Тираж 126, 2418–2427. doi: 10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.112.125971

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Soesanto, W., Lin, H.Y., Hu, E., Lefler, S., Litwin, S.E., Sena, S., et al. (2009). Млекопитающие-мишени рапамицина являются критическим регулятором сердечной гипертрофии у крыс со спонтанной гипертензией. Гипертония 54, 1321–1327. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Зоненберг, Н., и Хиннебуш, А. Г. (2009). Регуляция инициации трансляции у эукариот: механизмы и биологические мишени. Сотовый 136, 731–745. doi: 10.1016/j.cell.2009.01.042

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сприггс, К.А., Бушелл, М., и Уиллис, А.Е. (2010). Трансляционная регуляция экспрессии генов в условиях клеточного стресса. мол. Ячейка 40, 228–237. doi: 10.1016/j.molcel.2010.09.028

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Стоукс, И. А., Менте, П. Л., Ятридис, Дж. К., Фарнум, К. Э., и Аронссон, Д. Д. (2002). Увеличение хондроцитов пластинки роста, модулированное длительной механической нагрузкой. J. Хирург суставов костей. Являюсь. 84, 1842–1848 гг. дои: 10.2106/00004623-200210000-200210016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тан, Х., Ву К., Ван Дж., Винджамури С., Гу Ю., Сонг С. и др. (2018). Патогенная роль mTORC1 и mTORC2 при легочной гипертензии. Базовый перевод JACC. науч. 3, 744–762. doi: 10.1016/j.jacbts.2018.08.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тан, З., Ван, X., Хуанг, Дж., Чжоу, X., Се, Х., Чжу, Q., и др. (2016). Профилирование экспрессии генов легочной артерии в кроличьей модели легочной тромбоэмболии. PLoS One 11:e0164530.doi: 10.1371/journal.pone.0164530

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Vion, A.C., Kheloufi, M., Hammoutene, A., Poisson, J., Lasselin, J., Devue, C., et al. (2017). Аутофагия необходима для выравнивания эндотелиальных клеток и атерозащиты при физиологическом кровотоке. Проц. Натл. акад. науч. США 114, E8675–E8684. doi: 10.1073/pnas.1702223114

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фёлькерс, М., Константин М.Х., Дорудгар С., Токо Х., Киджада П., Дин С. и соавт. (2013а). Механическая мишень комплекса рапамицина 2 защищает сердце от ишемического повреждения. Тираж 128, 2132–2144. doi: 10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.113.003638

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Völkers, M., Toko, H., Doroudgar, S., Din, S., Quijada, P., Joyo, A.Y., et al. (2013б). Улучшение патологической гипертрофии за счет PRAS40-опосредованного ингибирования mTORC1. Проц.Натл. акад. науч. США 110, 12661–12666. doi: 10.1073/pnas.1301455110

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wan, X.J., Zhao, H.C., Zhang, P., Huo, B., Shen, B.R., Yan, Z.Q., et al. (2015). Участие ВК-канала в дифференцировке гладкомышечных клеток сосудов при механическом растяжении. Междунар. Дж. Биохим. Клеточная биол. 59, 21–29. doi: 10.1016/j.biocel.2014.11.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван, Х., Xu, X., Fassett, J., Kwak, D., Liu, X., Hu, X., et al. (2014). Дефицит двухцепочечной РНК-зависимой протеинкиназы защищает сердце от застойной сердечной недостаточности, вызванной систолической перегрузкой. Тираж 129, 1397–1406. doi: 10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.113.002209

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wang, Y., Cao, W., Cui, J., Yu, Y., Zhao, Y., Shi, J., et al. (2018). Стресс артериальной стенки вызывает фенотипическое переключение гладкомышечных клеток артерий при ремоделировании сосудов путем активации сигнального пути YAP/TAZ. Клеточная физиол. Биохим. 51, 842–853. дои: 10.1159/000495376

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Weeks, K.L., Gao, X., Du, X.J., Boey, E.J., Matsumoto, A., Bernardo, B.C., et al. (2012). Фосфоинозитид-3-киназа p110a является основным регулятором кардиозащиты, вызванной физической нагрузкой, а генная терапия PI3K восстанавливает сердечную дисфункцию. Обр. Сбой сердца. 5, 523–534. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.112.966622

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Уиллис, М.С., Мин, Дж. Н., Ван, С., Макдонаф, Х., Локьер, П., Вадоски, К. М., и соавт. (2013). Карбоксильный конец белка, взаимодействующего с Hsp70 (CHIP), необходим для модуляции сердечной гипертрофии и ослабления аутофагии во время физических упражнений. Клеточная биохимия. Функц. 31, 724–735. doi: 10.1002/cbf.2962

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Зенг Л., Зампетаки А., Маргарити А., Пепе А. Э., Алам С., Мартин Д. и др. (2009). Устойчивая активация сплайсинга XBP1 приводит к апоптозу эндотелия и развитию атеросклероза в ответ на нарушение кровотока. Проц. Натл. акад. науч. США 106, 8326–8331. doi: 10.1073/pnas.07106

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан, К., Сюй, З., Хе, X.Р., Майкл, Л.Х., и Паттерсон, К. (2005). CHIP, кошаперон/убиквитинлигаза, которая регулирует контроль качества белка, необходима для максимальной кардиозащиты после инфаркта миокарда у мышей. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 288, h3836–H8342. doi: 10.1152/ajpheart.01122.2004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан, Д., Contu, R., Latronico, M.V., Zhang, J., Rizzi, R., Catalucci, D., et al. (2010). MTORC1 регулирует сердечную функцию и выживаемость миоцитов посредством ингибирования 4E-BP1 у мышей. Дж. Клин Инвест. 120, 2805–2816. дои: 10.1172/JCI43008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжоу, X., Ляо, В. Дж., Ляо, Дж. М., Ляо, П. и Лу, Х. (2015). Рибосомные белки: функции вне рибосомы. Дж. Мол. Клеточная биол. 7, 92–104. дои: 10.1093/jmcb/mjv014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Контррегуляторная ренин-ангиотензиновая система при сердечно-сосудистых заболеваниях

  • Ferrario, C.М. Роль ангиотензина II в терапевтических последствиях сердечно-сосудистых заболеваний более чем столетнего исследования. J. Ренин Ангиотензин Альдостерон Сист. 7 , 3–14 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  • Карник С.С. и др. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. ХХIХ. Рецепторы ангиотензина: интерпретаторы патофизиологических ангиотензинергических стимулов [исправлено]. Фармакол.Ред. 67 , 754–819 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Forrester, S.J. et al. Трансдукция сигнала ангиотензина II: обновленная информация о механизмах физиологии и патофизиологии. Физиол. Ред. 98 , 1627–1738 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Тейшейра, Л.Б. и др. Ang-(1-7) представляет собой эндогенный бета-аррестин-зависимый агонист рецептора AT1 с защитным действием при сердечной гипертрофии. науч. Респ. 7 , 11903 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хесус, И. К. Г. и др. Аламандин действует через MrgD, вызывая активацию AMPK/NO против гипертрофии ANG II в кардиомиоцитах. утра. Дж. Физиол. Клетка. Физиол. 314 , C702–C711 (2018 г.).

    ПабМед Google ученый

  • Mendoza-Torres, E. et al. Защита миокарда от ишемического/реперфузионного повреждения ангиотензином-(1-9) через AT2R и Akt-зависимый механизм. Фармакол. Рез. 135 , 112–121 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ли, Т. и др. Критическая роль оси химаза/ангиотензин-(1-12) в модулировании сократительной способности кардиомиоцитов. Междунар. Дж. Кардиол. 264 , 137–144 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Yu, L., Yuan, K., Phuong, H.T., Park, B.M. & Kim, S.H. Ангиотензин-(1-5), активный медиатор ренин-ангиотензиновой системы, стимулирует секрецию ANP через рецептор Mas. Пептиды 86 , 33–41 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Чанг, Л.и другие. Bmal1 в периваскулярной жировой ткани регулирует кровяное давление в фазе покоя посредством транскрипционной регуляции ангиотензиногена. Тираж 138 , 67–79 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Tetzner, A. et al. Рецептор MrgD, связанный с G-белком, представляет собой рецептор ангиотензина-(1–7), включающий аденилатциклазу, цАМФ и фосфокиназу А. Гипертония 68 , 185–194 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Босняк С. и др. Относительное сродство пептидов ангиотензина и новых лигандов к рецепторам AT1 и AT2. клин. науч. 121 , 297–303 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  • Костенис Э. и др. Рецептор, связанный с G-белком, Mas является физиологическим антагонистом рецептора ангиотензина II типа 1. Тираж 111 , 1806–1813 (2005 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Гайдаров И. и др. Ангиотензин (1-7) не взаимодействует напрямую с MAS1, но может сильно противодействовать передаче сигналов от рецептора AT1. Сотовый. Сигнал. 50 , 9–24 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сантос, Р. А.и другие. Ангиотензин-(1-7) представляет собой эндогенный лиганд для рецептора Mas, связанного с G-белком. Проц. Натл акад. науч. США 100 , 8258–8263 (2003 г.). Это исследование показывает, что ангиотензин 1-7 связывается с рецептором Mas .

    КАС пабмед Google ученый

  • Meems, L.M.G. et al. Дизайн, синтез и действие инновационного биспецифического дизайнерского пептида. Гипертония 73 , 900–909 (2019). В этой статье описывается синтез пептида, который одновременно активирует рецептор Mas и рецептор гуанилатциклазы А в виде частиц с сильным антигипертензивным эффектом .

    КАС пабмед Google ученый

  • Leonhardt, J. et al. Доказательства гетеродимеризации и функционального взаимодействия рецептора ангиотензина 2 типа и рецептора MAS. Гипертония 69 , 1128–1135 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Zhang, H. et al. Структурная основа селективности и разнообразия рецепторов ангиотензина II. Природа 544 , 327–332 (2017). В этом документе сообщается о кристаллической структуре человеческого AT . 2 R и доказательства того, что этот рецептор не связывается с G-белками или β-аррестинами .

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лобо, М.Д., Соботка П.А. и Патак А. Интервенционные процедуры и будущая лекарственная терапия гипертонии. евро. Heart J. 38 , 1101–1111 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Пан, X. и др. FGF21 Предотвращает вызванную ангиотензином II гипертензию и сосудистую дисфункцию путем активации оси ACE2/ангиотензин-(1-7) у мышей. Сотовый метаб. 27 , 1323–1337.e5 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лоусон, К., Висенсио, Дж. М., Йеллон, Д. М. и Дэвидсон, С. М. Микровезикулы и экзосомы: новые игроки в метаболических и сердечно-сосудистых заболеваниях. Дж. Эндокринол. 228 , Р57–Р71 (2016).

    ПабМед Google ученый

  • Йеллон, Д. М. и Дэвидсон, С. М. Экзосомы: наночастицы, участвующие в кардиозащите? Обр. Рез. 114 , 325–332 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Пиронти, Г.и другие. Циркулирующие экзосомы, индуцированные перегрузкой сердечным давлением, содержат функциональные рецепторы ангиотензина II типа 1. Тираж 131 , 21:20–21:30 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лю, Л. и др. Критическая роль экзосом, полученных из сердечных фибробластов, в активации ренин-ангиотензиновой системы в кардиомиоцитах. Дж. Мол. Клетка. Кардиол. 89 , 268–279 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hamming, I. et al. Новая роль ACE2 в физиологии и заболеваниях. Дж. Патол. 212 , 1–11 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  • Yamazato, Y. et al. Профилактика легочной гипертензии путем переноса гена ангиотензинпревращающего фермента 2. Гипертония 54 , 365–371 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ferreira, A.J. et al. Доказательства использования ангиотензинпревращающего фермента 2 в качестве терапевтической мишени для профилактики легочной гипертензии. утра. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 179 , 1048–1054 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ли, Г. и др.Активация ангиотензинпревращающего фермента 2 улучшает легочную эндотелиальную дисфункцию у крыс с легочной артериальной гипертензией посредством опосредования фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота. Дж. Ам. соц. гипертензии. 11 , 842–852 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Штука К., Оршулак-Михалак Д. и Ясинска-Строшайн М. Систематический обзор и метаанализ вмешательств, протестированных на животных моделях легочной гипертензии. Васк. Фармакол. 110 , 55–63 (2018).

    КАС Google ученый

  • Эпельман, С. и др. Растворимый ангиотензинпревращающий фермент 2 при сердечной недостаточности человека: связь с функцией миокарда и клиническими исходами. Дж. Карточка. Потерпеть неудачу. 15 , 565–571 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шао З.и другие. Повышение активности растворимого ангиотензинпревращающего фермента 2 в сыворотке крови после интенсивной медикаментозной терапии связано с лучшим прогнозом при острой декомпенсированной сердечной недостаточности. Дж. Карточка. Потерпеть неудачу. 19 , 605–610 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Johnson, J. A., West, J., Maynard, K. B. & Hemnes, A. R. ACE2 улучшает функцию правого желудочка в модели перегрузки давлением. PLOS ONE 6 , e20828 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Rathinasabapathy, A. et al. Терапия rhACE2 модифицирует легочную гипертензию, вызванную блеомицином, за счет восстановления ремоделирования сосудов. Фронт. Физиол. 9 , 271 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хемнес, А.Р. и др. Потенциальная терапевтическая роль ангиотензинпревращающего фермента 2 при легочной артериальной гипертензии человека. евро. Дыхание J. 51 , 1702638 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хан, А. и др. Пилотное клиническое испытание рекомбинантного человеческого ангиотензинпревращающего фермента 2 при остром респираторном дистресс-синдроме. Крит. Care 21 , 234 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хэмпл, В.и другие. Внутрилегочная активация ангиотензинпревращающего фермента типа 2/ангиотензина 1-7/G-белка, связанного с Mas рецептором, ослабляет легочную гипертензию у трансгенных крыс Ren-2, подвергшихся хронической гипоксии. Физиол. Рез. 64 , 25–38 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Yamada, K., Iyer, S.N., Chappell, M.C., Ganten, D. & Ferrario, C.M. Конвертирующий фермент определяет плазменный клиренс ангиотензина-(1-7). Гипертония 32 , 496–502 (1998).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кастин А. Дж. и Пан В. Концепции биологически активных пептидов. Курс. фарм. Дес. 16 , 3390–3400 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bennion, D.M. et al. Нейропротекция путем постинсультного введения пероральной формы ангиотензина-(1-7) при ишемическом инсульте. Эксп. Физиол. 103 , 916–923 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Becker, L.K. et al. Повреждение мышц при эксцентрической перегрузке ослабляется новым лечением ангиотензином (1-7). Междунар. Дж. Спорт Мед. 39 , 743–748 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сабхарвал, Р. и др. Хроническое пероральное введение Ang-(1-7) улучшает скелетные мышцы, вегетативные и двигательные фенотипы при мышечной дистрофии. клин. науч. 127 , 101–109 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bertagnolli, M. et al. Перорально активное соединение включения ангиотензина-(1-7) и физические упражнения вызывают сходные эффекты на сердечно-сосудистую систему у крыс со спонтанной гипертонией. Пептиды 51 , 65–73 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Маркес, Ф.Д. и др. Положительные эффекты длительного введения пероральной формы ангиотензина-(1-7) у крыс, перенесших инфаркт. Междунар. Дж. Гипертензии. 2012 , 795452 (2012).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Marques, F.D. et al. Пероральная форма ангиотензина-(1-7) оказывает кардиозащитное действие на крыс, перенесших инфаркт, и крыс, получавших изопротеренол. Гипертония 57 , 477–483 (2011). В этой статье описывается новый состав ангиотензина 1–7, увеличивающий период полувыведения из плазмы .

    КАС пабмед Google ученый

  • Лула, И. и др. Изучение вазоактивного пептида ангиотензин-(1-7) и его комплексов включения бета-циклодекстрина: полные ЯМР-анализы, специфичные для последовательности, и структурные исследования. Пептиды 28 , 2199–2210 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  • Брейтлинг, С.и другие. Дозозависимый терапевтический потенциал ангиотензина-(1-7) для лечения легочной артериальной гипертензии. Пульм. Цирк. 5 , 649–657 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Малек, В., Шарма, Н., Санкритьяян, Х. и Гайквад, А. Б. Одновременное ингибирование неприлизина и модуляция ренин-ангиотензиновой системы предотвращает диабетическую нефропатию. Науки о жизни. 221 , 159–167 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ocaranza, M.P. & Jalil, J.E. Защитная роль оси ACE2/Ang-(1-9) в ремоделировании сердечно-сосудистой системы. Междунар. Дж. Гипертензии. 2012 , 5

    (2012).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ча, С. А., Парк, Б. М. и Ким, С. Х. Ангиотензин-(1-9) улучшает легочную артериальную гипертензию через рецептор ангиотензина II типа. Корейский J. Physiol. Фармакол. 22 , 447–456 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Брюс Э. и др. Избирательная активация АТ2-рецепторов ангиотензина ослабляет прогрессирование легочной гипертензии и ингибирует сердечно-легочный фиброз. руб. Дж. Фармакол. 172 , 2219–2231 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вагенаар, Г.Т. и др. Агонисты онкогена MAS и рецепторов ангиотензина II типа 2 ослабляют сердечно-легочные заболевания у крыс с неонатальным повреждением легких, вызванным гипероксией. утра. Дж. Физиол. Легочная клетка. Мол. Физиол. 305 , L341–L351 (2013 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hernandez Prada, J. A. et al. Структурная идентификация низкомолекулярных активаторов ангиотензинпревращающего фермента 2 в качестве новых антигипертензивных средств. Гипертония 51 , 1312–1317 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Де Мария, М. Л. и др. Антигипертензивные эффекты диминазена ацетурата: активатора ангиотензинпревращающего фермента 2 у крыс. Протеиновый пептид Lett. 23 , 9–16 (2016).

    Google ученый

  • Вимер Г., Добруцкий Л.В., Лука Ф.R., Malinski, T. & Heitsch, H. AVE 0991, непептидный имитатор эффектов ангиотензина-(1-7) на эндотелий. Гипертония 40 , 847–852 (2002).

    КАС пабмед Google ученый

  • Савергнини, С. К. и др. Расслабление сосудов, антигипертензивный эффект и кардиозащита нового пептидного агониста рецептора MAS. Гипертония 56 , 112–120 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лю П.и другие. Новое химерное слияние ACE2-Fc обеспечивает длительный контроль гипертонии и защиту органов в мышиных моделях системной активации ренин-ангиотензиновой системы. Почки, внутр. 94 , 114–125 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Haber, P.K. et al. Ангиотензинпревращающий фермент 2-независимое действие предполагаемых активаторов ангиотензинпревращающего фермента 2: исследования in vivo, ex vivo и in vitro. Гипертония 63 , 774–782 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шеной В. и др. Диминазен ослабляет легочную гипертензию и улучшает ангиогенные функции клеток-предшественников в экспериментальных моделях. утра. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 187 , 648–657 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сингх, Ю., Сингх, К. и Шарма, П.Л. Влияние комбинации ингибитора ренина и агониста Mas-рецептора на гипертензию, вызванную солью DOCA, у крыс. мол. Клетка. Биохим. 373 , 189–194 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • млн лет, Ю. и др. AVE 0991 ослабляет гипертрофию сердца за счет уменьшения окислительного стресса. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 474 , 621–625 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кейдар, С., Стризевский А., Раз А. и Гамлиэль-Лазарович А. Активность ACE2 повышена в макрофагах, происходящих из моноцитов, у субъектов с предгипертензией. Нефрол. Набирать номер. Пересадка. 22 , 597–601 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ortiz-Perez, J. T. et al. Роль циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента 2 в ремоделировании левого желудочка после инфаркта миокарда: проспективное контролируемое исследование. PLOS ONE 8 , e61695 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Соро-Паавонен, А. и др. Циркулирующая активность ACE2 повышена у пациентов с диабетом 1 типа и сосудистыми осложнениями. Дж. Гипертензии. 30 , 375–383 (2012).

    КАС пабмед Google ученый

  • Робертс, М.А., Велкоска Э., Иерино Ф.Л. и Баррелл Л.М. Активность ангиотензинпревращающего фермента 2 у пациентов с хроническим заболеванием почек. Нефрол. Набирать номер. Пересадка. 28 , 2287–2294 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Хлестова Г.В. и др. Динамика ренина, ангиотензина II и ангиотензина (1-7) при беременности и предрасположенность к осложнениям, связанным с артериальной гипертензией. Бык. Эксп.биол. Мед. 165 , 438–439 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Феррарио, К.М. и др. Характеристика ангиотензина-(1-7) в моче нормальных и гипертонических больных. утра. J. Hypertens 11 , 137–146 (1998).

    КАС пабмед Google ученый

  • Schinzari, F. et al. Благоприятные сосудистые действия ангиотензина-(1-7) при ожирении человека. Гипертония 71 , 185–191 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Lautner, R. Q. et al. Открытие и характеристика аламандина: нового компонента ренин-ангиотензиновой системы. Обр. Рез. 112 , 1104–1111 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Солтани Хекмат А., Джаванмарди К., Kouhpayeh, A., Baharamali, E. & Farjam, M. Различия в сердечно-сосудистых реакциях на аламандин у двухпочечных гипертензивных и нормотензивных крыс с одной клипсой. Обр. J. 81 , 405–412 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Соуза-Нето, Ф. П. и др. Аламандин ослабляет ремоделирование артерий, вызванное сужением поперечной аорты у мышей. клин. науч. 133 , 629–643 (2019).

    ПабМед Google ученый

  • Ичики, Т. и др. Влияние на артериальное давление и исследовательское поведение мышей, лишенных рецептора ангиотензина II типа 2. Природа 377 , 748–750 (1995).

    КАС пабмед Google ученый

  • Хейн Л., Барш Г. С., Пратт Р. Э., Дзау В. Дж. и Кобилка Б. К. Поведенческие и сердечно-сосудистые эффекты разрушения рецептора ангиотензина II типа 2 у мышей. Природа 377 , 744–747 (1995).

    КАС пабмед Google ученый

  • Цуцуми Ю. и др. Сверхэкспрессия рецепторов ангиотензина II типа 2 активирует сосудистую кининовую систему и вызывает вазодилатацию. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 104 , 925–935 (1999).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Окаранса, М.П. и др. Ангиотензин-(1-9) устраняет экспериментальную гипертензию и сердечно-сосудистые повреждения путем ингибирования оси ангиотензинпревращающий фермент/Ang II. Дж. Гипертензии. 32 , 771–783 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ali, Q., Wu, Y. & Hussain, T. Хроническая активация рецептора AT2 увеличивает почечную активность ACE2, ослабляет функцию рецептора AT1 и кровяное давление у крыс Zucker с ожирением. Почки, внутр. 84 , 931–939 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Li, X. C. & Widdop, R. E. Расширение сосудов, опосредованное рецептором AT2, разоблачается блокадой рецептора AT1 у SHR в сознании. руб. J. Pharmacology 142 , 821–830 (2004).

    КАС Google ученый

  • Бенндорф, Р., Boger, R.H., Ergun, S., Steenpass, A. & Wieland, T. Рецептор ангиотензина II типа 2 ингибирует индуцированную фактором роста эндотелия сосудов миграцию и образование трубок in vitro эндотелиальных клеток человека. Обр. Рез. 93 , 438–447 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ocaranza, M. P. et al. Ингибирование Rho-киназы активирует гомологичную ось ангиотензинпревращающий фермент-ангиотензин-(1-9) при экспериментальной гипертензии. Дж. Гипертензии. 29 , 706–715 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сюй, X. и др. Связанная с RhoA-Rho передача сигналов киназы приводит к дисбалансу ренин-ангиотензиновой системы, а ангиотензинпревращающий фермент 2 играет защитную роль при острой легочной эмболии. Тромб. Рез. 176 , 85–94 (2019).

    ПабМед Google ученый

  • Фаттах, К.и другие. Генная терапия ангиотензином-(1-9) сохраняет систолическую функцию левого желудочка после инфаркта миокарда. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 68 , 2652–2666 (2016). Это исследование показало, что использование генной терапии для сверхэкспрессии ангиотензина 1–9 предотвращает сердечную дисфункцию и улучшает выживаемость после инфаркта миокарда у мышей .

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Флорес-Муньос, М.и другие. Ангиотензин-(1-9) ослабляет сердечный фиброз у предрасположенных к инсульту спонтанно гипертензивных крыс через рецептор ангиотензина типа 2. Гипертония 59 , 300–307 (2012). Ангиотензин 1–9 снижает гипертензивное ремоделирование сердечно-сосудистой системы .

    КАС пабмед Google ученый

  • Редди, Р. и др. Уровни циркулирующих ангиотензиновых пептидов при остром респираторном дистресс-синдроме коррелируют с клиническими исходами: пилотное исследование. PLOS ONE 14 , e0213096 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Crackower, M. A. et al. Ангиотензинпревращающий фермент 2 является важным регулятором функции сердца. Природа 417 , 822–828 (2002). Эта статья является первой публикацией о роли ACE2 в функции сердца .

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ренцш, Б.и другие. Сверхэкспрессия трансгенного ангиотензинпревращающего фермента 2 в сосудах крыс SHRSP снижает артериальное давление и улучшает функцию эндотелия. Гипертония 52 , 967–973 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сюй П., Срирамула С. и Лазартигес Э. Путь ACE2/ANG-(1-7)/Mas в головном мозге: ось добра. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол. 300 , Р804–Р817 (2011 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Оудит, Г.Ю. и др. Опосредованный ангиотензином II окислительный стресс и воспаление опосредуют возрастную кардиомиопатию у мышей с нулевым ACE2. Кардиоваскл. Рез. 75 , 29–39 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  • Эпельман, С. и др. Обнаружение растворимого ангиотензинпревращающего фермента 2 при сердечной недостаточности: понимание эндогенного контррегуляторного пути ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 52 , 750–754 (2008).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Редфилд, М. М. Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса. Н. англ. Дж. Мед. 375 , 1868–1877 (2016).

    ПабМед Google ученый

  • Zhong, J. et al. Ангиотензинпревращающий фермент 2 подавляет патологическую гипертрофию, фиброз миокарда и сердечную дисфункцию. Тираж 122 , 717–728 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • Oliveira, A.C. et al. Генетическая делеция аламандинового рецептора MRGD приводит к дилатационной кардиомиопатии у мышей. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 316 , h223–h233 (2019 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Гао Дж., Цукер И.H. & Gao, L. Активация центральных рецепторов ангиотензина типа 2 соединением 21 улучшает чувствительность артериального барорефлекса у крыс с сердечной недостаточностью. утра. Дж. Гипертензии. 27 , 1248–1256 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Баррелл, Л. М. и др. Инфаркт миокарда увеличивает экспрессию ACE2 у крыс и людей. евро. Heart J. 26 , 369–375; обсуждение 322–364 (2005).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кассири, З. и др. Потеря ангиотензинпревращающего фермента 2 ускоряет неадекватное ремоделирование левого желудочка в ответ на инфаркт миокарда. Обр. Сбой сердца. 2 , 446–455 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Дер Саркисян С. и др. Сердечная сверхэкспрессия ангиотензинпревращающего фермента 2 защищает сердце от патофизиологии, вызванной ишемией. Гипертония 51 , 712–718 (2008).

    Google ученый

  • Сантос, Р. А. и др. Экспрессия слитого белка, продуцирующего ангиотензин-(1-7), оказывает кардиозащитное действие на крыс. Физиол. Геномика 17 , 292–299 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Oishi, Y. et al. Кардиопротекторная роль АТ2-рецептора в постинфарктном ремоделировании левого желудочка. Гипертония 41 , 814–818 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  • Бреде, М. и др. Гипертрофия сердца связана со снижением экспрессии eNOS у мышей с дефицитом рецептора ангиотензина AT2. Гипертония 42 , 1177–1182 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  • Адачи, Ю. и др. Дефицит рецепторов ангиотензина II типа 2 усугубляет сердечную недостаточность и снижает выживаемость после острого инфаркта миокарда у мышей. Тираж 107 , 2406–2408 (2003 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ян З. и др. Гиперэкспрессия рецепторов ангиотензина II типа 2 сохраняет функцию левого желудочка после инфаркта миокарда. Тираж 106 , 106–111 (2002).

    КАС пабмед Google ученый

  • Qi, Y. et al. Умеренная кардиоселективная сверхэкспрессия рецептора ангиотензина II типа 2 защищает сердечные функции от ишемического повреждения. Эксп. Физиол. 97 , 89–101 (2012).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лауэр, Д. и др. Стимуляция рецепторов ангиотензина 2 типа уменьшает фиброз и дисфункцию левого желудочка посредством регуляции тканевого ингибитора оси матриксной металлопротеиназы 1/матриксной металлопротеиназы 9 и трансформирующего фактора роста бета1 в сердце крысы. Гипертония 63 , e60–e67 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Рупарелия, Н., Чай, Дж. Т., Фишер, Э. А. и Чоудхури, Р. П. Воспалительные процессы при сердечно-сосудистых заболеваниях: путь к таргетной терапии. Нац. Преподобный Кардиол. 14 , 133–144 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ширази Л.Ф., Биссет Дж., Ромео Ф. и Мехта Дж.Л. Роль воспаления при сердечной недостаточности. Курс. Атеросклероз. Респ. 19 , 27 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Голиа Э.и другие. Воспаление и сердечно-сосудистые заболевания: от патогенеза к терапевтической цели. Курс. Атеросклероз. Респ. 16 , 435 (2014).

    ПабМед Google ученый

  • Гузик Т.Дж. и Тойз Р.М. Окислительный стресс, воспаление и старение сосудов при гипертонии. Гипертония 70 , 660–667 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Макмастер, В.Г., Кирабо А., Мадхур М.С. и Харрисон Д.Г. Воспаление, иммунитет и гипертензивное поражение органов-мишеней. Обр. Рез. 116 , 1022–1033 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hoch, N. E. et al. Регуляция функции Т-клеток эндогенно продуцируемым ангиотензином II. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол. 296 , R208–R216 (2009 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Юревич М.и другие. Т-клетки человека и естественные клетки-киллеры обладают функциональной ренин-ангиотензиновой системой: дополнительные механизмы воспаления, вызванного ангиотензином II. Дж. Ам. соц. Нефрол. 18 , 1093–1102 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  • Дин, К. Н., Драммонд, Г. Р., Соби, К. Г. и Криссоболис, С. Роль воспаления, окислительного стресса и сосудистой дисфункции при гипертонии. Биомед. Рез.Междунар. 2014 , 406960 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Рутковска-Запала, М. и др. Субпопуляции моноцитов человека проявляют дивергентную ангиотензин-I-конвертирующую активность. клин. Эксп. Иммунол. 181 , 126–132 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • da Silveira, K.D. et al.Противовоспалительные эффекты активации рецептора ангиотензина-(1-7), MAS, в экспериментальных моделях артрита. Дж. Иммунол. 185 , 5569–5576 (2010).

    ПабМед Google ученый

  • Oliveira-Lima, O.C. et al. Дефицит рецепторов Mas усугубляет вызванное липополисахаридами церебральное и системное воспаление у мышей. Иммунобиология 220 , 1311–1321 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Пассос-Сильва, Д.Г., Верано-Брага, Т. и Сантос, Р.А. Ангиотензин-(1-7): помимо кардио-почечного действия. клин. науч. 124 , 443–456 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Magalhaes, G. S. et al. Ангиотензин-(1-7) ослабляет ремоделирование дыхательных путей и гиперреактивность в модели хронического аллергического воспаления легких. руб. Дж. Фармакол. 172 , 2330–2342 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джавин, Дж.и другие. Агонист Mas рецептора ангиотензина (1-7) улучшает прогрессирование атеросклероза у мышей с нокаутом апоЕ. J. Physiol. Фармакол. 63 , 77–85 (2012).

    КАС пабмед Google ученый

  • Тесанович С., Винх А., Гаспари Т. А., Касли Д. и Уиддоп Р. Э. Вазопротекторное и атерозащитное действие ангиотензина (1–7) у мышей с дефицитом аполипопротеина Е. Артериосклероз. тромб. Васк.биол. 30 , 1606–1613 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • Magalhaes, G. S. et al. Ангиотензин-(1-7) способствует разрешению эозинофильного воспаления в экспериментальной модели астмы. Фронт. Иммунол. 9 , 58 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Данде, И., Ма, В. и Хуссейн, Т.Стимуляция рецептора ангиотензина AT2 оказывает противовоспалительное действие на липополисахарид-активированные макрофаги THP-1 за счет увеличения продукции интерлейкина-10. Гипертоническая болезнь. Рез. 38 , 21–29 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Dhande, I., Ali, Q. & Hussain, T. Рецепторы АТ2 ангиотензина в проксимальных канальцах опосредуют противовоспалительный ответ через интерлейкин-10: роль в ренопротекции у крыс с ожирением. Гипертония 61 , 1218–1226 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кащина Е. и др. Стимуляция рецепторов ангиотензина II типа 2: новый вариант терапевтического воздействия на ренин-ангиотензиновую систему при инфаркте миокарда? Тираж 118 , 2523–2532 (2008 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Гонсалес Л.и другие. Ангиотензин-(1-9) уменьшает воспаление сердечно-сосудистой системы и почек при экспериментальной ренин-независимой гипертензии. Биохим. Фармакол. 156 , 357–370 (2018). В этой статье описывается, что ангиотензин 1–9 является противовоспалительным средством .

    КАС пабмед Google ученый

  • Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00886353 (2009 г.).

  • Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00771810 (2017).

  • Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.govhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01884051 (2019 г.).

  • Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03177603 (2019).

  • Национальная медицинская библиотека США. Клинические испытания.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03000686 (2019).

  • Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03252093 (2019).

  • Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02245230 (2018).

  • Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT025

    (2018).

  • Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02646475 (2018).

  • Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03159988 (2019).

  • Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03615196 (2019).

  • Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03240068 (2019).

  • Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03604289 (2019).

  • Basu, R. et al. Роль ангиотензиновых пептидов и рекомбинантного человеческого ACE2 при сердечной недостаточности. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 69 , 805–819 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Окаранса, М.П. и др. Ангиотензин-(1-9) регулирует гипертрофию сердца in vivo и in vitro. Дж. Гипертензии. 28 , 1054–1064 (2010). В этой статье впервые описывается антигипертрофический эффект ангиотензина 1–9 .

    КАС пабмед Google ученый

  • Kluskens, L.D. et al. Ангиотензин-(1-7) с тиоэфирным мостиком: устойчивый к ангиотензинпревращающему ферменту мощный аналог ангиотензина-(1-7). Дж. Фармакол. Эксп. тер. 328 , 849–854 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Pandey, A. & Gaikwad, A.B. Агонист рецептора AT2, соединение 21: надежда на диабетическую нефропатию. евро. Дж. Фармакол. 815 , 251–257 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ван Ю. и др. Дизайн, синтез и биологическая оценка первого селективного непептидного агониста АТ2-рецепторов. J. Med. хим. 47 , 5995–6008 (2004 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Калра, С., Калра, Б. и Агравал, Н. Комбинированная терапия гипертонии: обновление. Диабетол. Метаб. Синдр. 2 , 44 (2010).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Градман А. Х., Бэзил Дж. Н., Картер Б. Л., Бакрис, Г.Л. и группа авторов Американского общества гипертонии. Комбинированная терапия при артериальной гипертензии. Дж. Ам. соц. Гипертония 4 , 42–50 (2010).

    КАС Google ученый

  • Гебрейоханнес, Э. А., Бхагаватула, А. С., Абебе, Т. Б., Тефера, Ю. Г. и Абегаз, Т. М. Побочные эффекты и несоблюдение антигипертензивных препаратов в Многопрофильной специализированной больнице Университета Гондэра. клин.гипертензии. 25 , 1 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Vrijens, B., Vincze, G., Kristanto, P., Urquhart, J. & Burnier, M. Приверженность назначенным антигипертензивным препаратам: продольное исследование составленных в электронном виде историй дозирования. BMJ 336 , 1114–1117 (2008 г.).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бернье, М.и Иган, Б. М. Приверженность при гипертонии. Обр. Рез. 124 , 1124–1140 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Grobe, J. L. et al. Предотвращение ремоделирования сердца, вызванного ангиотензином II, с помощью ангиотензина-(1-7). утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 292 , H736–H742 (2007 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Мачадо-Сильва, А., Пассос-Сильва, Д., Сантос, Р. А. и Синистерра, Р. Д. Терапевтическое применение ангиотензина-(1-7). Экспертное заключение. тер. Пат. 26 , 669–678 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ян, Дж. и др. Сравнение ангиотензина-(1-7), лозартана и их комбинации на образование атеросклеротических бляшек у мышей с нокаутом аполипопротеина Е. Атеросклероз 240 , 544–549 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Янг, Д., Waitches, G., Birchmeier, C., Fasano, O. & Wigler, M. Выделение и характеристика нового клеточного онкогена, кодирующего белок с множественными потенциальными трансмембранными доменами. Cell 45 , 711–719 (1986).

    КАС пабмед Google ученый

  • Johnson, H. & Drummer, O.H. Гидролиз ангиотензина I пептидазами в гомогенатах легких и аорты крыс. Биохим. Фармакол. 37 , 1131–1136 (1988).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сантос, Р. А. и др. Преобразование активности ферментов и метаболизма ангиотензина в стволе головного мозга собак. Гипертония 11 , I153–I157 (1988).

    КАС пабмед Google ученый

  • Campagnole-Santos, M. J. et al. Сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина-(1-7), введенного в спинной мозг крыс. утра. Дж. Физиол. 257 , h424–h429 (1989).

    КАС пабмед Google ученый

  • Типнис, С. Р. и др. Человеческий гомолог ангиотензинпревращающего фермента. Клонирование и функциональная экспрессия в виде нечувствительной к каптоприлу карбоксипептидазы. Дж. Биол. хим. 275 , 33238–33243 (2000).

    КАС пабмед Google ученый

  • Донохью, М.и другие. Новая карбоксипептидаза, родственная ангиотензинпревращающему ферменту (ACE2), превращает ангиотензин I в ангиотензин 1-9. Тираж Рез. 87 , E1–E9 (2000).

    КАС пабмед Google ученый

  • Феррейра, А. Дж., Сантос, Р. А. и Алмейда, А. П. Ангиотензин-(1-7): кардиозащитный эффект при ишемии/реперфузии миокарда. Гипертония 38 , 665–668 (2001).

    КАС пабмед Google ученый

  • Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00471562 (2017).

  • Лю, К. и др. Аламандин ослабляет гипертонию и сердечную гипертрофию у гипертонических крыс. Amino Acids 50 , 1071–1081 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Park, B.M., Phuong, H.T.A., Yu, L. & Kim, S.H. Аламандин защищает сердце от реперфузионного повреждения через рецептор MrgD. Обр. J. 82 , 2584–2593 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Danser, A.H. et al. Сердечный ренин и ангиотензины. Поглощение из плазмы по сравнению с синтезом in situ. Гипертония 24 , 37–48 (1994).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лоуренс А.С., Эвин Г., Кладис А. и Кэмпбелл Д.J. Альтернативная стратегия для радиоиммуноанализа пептидов ангиотензина с использованием антисыворотки, направленной к аминоконцу: измерение восьми пептидов ангиотензина в плазме человека. Дж. Гипертензии. 8 , 715–724 (1990).

    КАС пабмед Google ученый

  • Alexiou, T. et al. Число копий генов ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента и уровни пептидов ангиотензина и брадикинина у мышей. Дж.гипертензии. 23 , 945–954 (2005).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ocaranza, M. P. et al. Эналаприл ослабляет подавление ангиотензинпревращающего фермента 2 в поздней фазе желудочковой дисфункции у крыс, перенесших инфаркт миокарда. Гипертония 48 , 572–578 (2006). Это исследование впервые показало, что ангиотензин 1-9 противодействует патофизиологическим эффектам ангиотензина II .

    КАС пабмед Google ученый

  • Sharp, S., Poglitsch, M., Zilla, P., Davies, N.H. & Sturrock, E.D. Фармакодинамические эффекты C-домен-специфических ингибиторов АПФ на ренин-ангиотензиновую систему у крыс с инфарктом миокарда. J. Ренин Ангиотензин Альдостерон Сист. 16 , 1149–1158 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Хашке, М.и другие. Фармакокинетика и фармакодинамика рекомбинантного человеческого ангиотензинпревращающего фермента 2 у здоровых людей. клин. Фармакокинетика. 52 , 783–792 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Chappell, M.C. Биохимическая оценка ренин-ангиотензиновой системы: хорошая, плохая и абсолютная? утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 310 , h237–h252 (2016 г.).

    ПабМед Google ученый

  • Лорти, М., Барк С., Бланц Р. и Хук В. Обнаружение вазоактивных пептидов с низким содержанием в плазме: переход к абсолютному количественному определению с использованием наножидкостной хроматографии-масс-спектрометрии. Анал. Биохим. 394 , 164–170 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Агилера, Г. Роль подтипов рецепторов ангиотензина II в регуляции секреции альдостерона в зоне клубочков надпочечников у крыс. мол. Клетка. Эндокринол. 90 , 53–60 (1992).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кадри, Ф. и др. Высвобождение вазопрессина, индуцированное ангиотензином II, опосредуется через альфа-1-адренорецепторы и АТ1-рецепторы ангиотензина II в супраоптическом ядре. Дж. Фармакол. Эксп. тер. 267 , 567–574 (1993).

    КАС пабмед Google ученый

  • Хуан Б.С., Чен А., Ахмад М., Ван Х.В. и Леенен Ф.Х. Минералокортикоидные и AT1-рецепторы в паравентрикулярном ядре способствуют симпатической гиперактивности и сердечной дисфункции у крыс после инфаркта миокарда. J. Physiol. 592 , 3273–3286 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Айер, С. Н., Лу, Д., Катович, М. Дж. и Райзада, М. К. Хронический контроль высокого кровяного давления у крыс со спонтанной гипертензией путем доставки антисмыслового рецептора ангиотензина 1 типа. Проц. Натл акад. науч. США 93 , 9960–9965 (1996).

    КАС пабмед Google ученый

  • Li, Q., Feenstra, M., Pfaffendorf, M., Eijsman, L. & van Zwieten, P.A. Сравнительные сосудосуживающие эффекты ангиотензина II, III и IV в изолированной подкожной вене человека. J. Кардиовасц. Фармакол. 29 , 451–456 (1997).

    КАС пабмед Google ученый

  • Садошима, Дж.& Izumo, S. Молекулярная характеристика вызванной ангиотензином II гипертрофии сердечных миоцитов и гиперплазии сердечных фибробластов. Критическая роль подтипа рецептора AT1. Обр. Рез. 73 , 413–423 (1993).

    КАС пабмед Google ученый

  • Шиффер, Б. и др. Сравнительное влияние хронического ингибирования ангиотензинпревращающего фермента и блокады рецепторов ангиотензина II типа 1 на ремоделирование сердца после инфаркта миокарда у крыс. Тираж 89 , 2273–2282 (1994).

    КАС пабмед Google ученый

  • Wolf, G. et al. Ангиотензин II активирует ядерный фактор транскрипции каппаВ через рецепторы АТ1 и АТ2. Почки, внутр. 61 , 1986–1995 (2002).

    КАС пабмед Google ученый

  • Вишванатан, М., Стромберг, К., Зельцер, А.и Сааведра, Дж. М. Баллонная ангиопластика усиливает экспрессию АТ1-рецепторов ангиотензина II в неоинтиме аорты крыс. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 90 , 1707–1712 (1992).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хара, З. П. и др. Сверхэкспрессия тонина у мышей снижает симпатическую вегетативную модуляцию и изменяет ответ рецептора ангиотензина 1 типа. Фронт. Мед. 5 , 365 (2018).

    Google ученый

  • de Queiroz, T.M., Monteiro, M.M. & Braga, V.A. Активные формы кислорода, полученные из ангиотензина-II, на чувствительность барорефлекса при гипертонии: новые перспективы. Фронт. Физиол. 4 , 105 (2013).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кихара, М. и др. Ангиотензин II ингибирует индуцированную интерлейкином-1 бета продукцию оксида азота в культивируемых мезангиальных клетках крысы. Почки, внутр. 55 , 1277–1283 (1999).

    КАС пабмед Google ученый

  • van der Mark, J. & Kline, R.L. Натрийурез с измененным давлением при хронической гипертензии ангиотензина II у крыс. утра. Дж. Физиол. 266 , R739–R748 (1994).

    ПабМед Google ученый

  • Парк, Б. М., Ча, С. А., Ли, С. Х. и Ким, С.H. Ангиотензин IV защищает сердечную реперфузию, ингибируя апоптоз и воспаление через AT4R у крыс. Пептиды 79 , 66–74 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ханда, Р. К., Кребс, Л. Т., Хардинг, Дж. В. и Ханда, С. Е. Ангиотензин IV AT4-рецепторная система в почках крыс. утра. Дж. Физиол. 274 , F290–F299 (1998).

    КАС пабмед Google ученый

  • Крамар, Э.А., Кришнан Р., Хардинг Дж. В. и Райт Дж. В. Роль оксида азота в вызванном ангиотензином IV увеличении мозгового кровотока. Регул. Пепт. 74 , 185–192 (1998).

    КАС пабмед Google ученый

  • Coleman, J.K. et al. Авторадиографическая идентификация участков связывания ангиотензина IV в почках и индуцированных ангиотензином IV изменений почечного кортикального кровотока у крыс. Пептиды 19 , 269–277 (1998).

    КАС пабмед Google ученый

  • Цю, Х. и др. Влияние берберина на сигнальный путь PPAR-альфа-NO при пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, индуцированной ангиотензином IV. Фарм. биол. 55 , 227–232 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Падиа, С. Х. и др. Превращение почечного ангиотензина II в ангиотензин III имеет решающее значение для опосредованного АТ2-рецептором натрийуреза у крыс. Гипертония 51 , 460–465 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Fontes, M. A. et al. Доказательства того, что ангиотензин-(1-7) играет роль в центральном контроле артериального давления в вентро-латеральном мозговом веществе, действуя через специфические рецепторы. Мозг Res. 665 , 175–180 (1994).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ся, Х.& Lazartigues, E. Ангиотензинпревращающий фермент 2: центральный регулятор сердечно-сосудистой функции. Курс. гипертензии. 12 , 170–175 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Li, P., Chappell, M.C., Ferrario, C.M. & Brosnihan, K.B. Ангиотензин-(1-7) усиливает индуцированную брадикинином вазодилатацию, конкурируя с ACE и высвобождая оксид азота. Гипертония 29 , 394–400 (1997).

    КАС пабмед Google ученый

  • DelliPizzi, A.M., Hilchey, S.D. & Bell-Quilley, C.P. Натрийуретическое действие ангиотензина (1-7). руб. Дж. Фармакол. 111 , 1–3 (1994).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гарсия-Эспиноса, Массачусетс, Шалтоут, Х.А., Галлахер, Ч.Е., Чаппелл, М.К. и Диз, Д.I. Экспрессия ангиотензина-(1-7) in vivo снижает артериальное давление и улучшает барорефлекторную функцию у трансгенных (mRen2)27 крыс. J. Кардиовасц. Фармакол. 60 , 150–157 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сакима, А. и др. Регуляция барорецепторного рефлекса у трансгенных крыс под наркозом с низким содержанием глиального ангиотензиногена. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 292 , h2412–h2419 (2007 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Soares, ER, Barbosa, CM, Campagnole-Santos, MJ, Santos, RAS & Alzamora, AC Гипотензивный эффект, вызванный микроинъекцией аламандина, производного ангиотензина-(1-7), в каудальный вентролатеральный мозг 2K1C гипертонические крысы. Пептиды 96 , 67–75 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Абдалла, С., Lother, H., Abdel-tawab, AM & Quitterer, U. Рецептор ангиотензина II AT2 является антагонистом рецептора AT1. Дж. Биол. хим. 276 , 39721–39726 (2001 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Bedecs, K. et al. Рецепторы ангиотензина II типа 2 опосредуют ингибирование каскада митоген-активируемых протеинкиназ и функциональную активацию тирозинфосфатазы SHP-1. Биохим. J. 325 , 449–454 (1997).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Horiuchi, M., Akishita, M. & Dzau, VJ. Молекулярный и клеточный механизм апоптоза, опосредованного ангиотензином II. Эндокр. Рез. 24 , 307–314 (1998).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сенбонмацу, Т. и др. Новый сигнальный путь рецептора ангиотензина II типа 2: возможная роль в сердечной гипертрофии. EMBO J. 22 , 6471–6482 (2003).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гао, С. и др. Агонист рецептора АТ2 ангиотензина стимулирует секрецию ANP, индуцированную сильным растяжением, через PI3K/NO/sGC/PKG/путь. Пептиды 47 , 36–44 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ча, С. А., Парк, Б.М., Гао С. и Ким С.Х. Стимуляция ANP ангиотензином-(1-9) через рецептор ангиотензина 2 типа. Науки о жизни. 93 , 934–940 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Абадир, П. М., Периасами, А., Кэри, Р. М. и Сираги, Х. М. Функциональная гетеродимеризация рецептора ангиотензина II типа 2 и рецептора брадикинина B2. Гипертония 48 , 316–322 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  • Тао, X.и другие. Ангиотензин-(1-7) ослабляет индуцированную ангиотензином II передачу сигналов, связанную с активацией тирозинфосфатазы в сердечных фибробластах крыс Sprague-Dawley. биол. Клетка. 106 , 182–192 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • McCollum, L.T., Gallagher, P.E. & Tallant, E.A. Ангиотензин-(1-7) блокирует митоген-стимулируемую пролиферацию сердечных фибробластов. Пептиды 34 , 380–388 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шах А. и др. Ангиотензин-(1-7) стимулирует высокую секрецию ANP, индуцированную предсердной стимуляцией, через ось Mas/PI3-kinase/Akt и обменник Na + /H + . утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 298 , h2365–h2374 (2010 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ван, Л.П. и др. Защитная роль ACE2-Ang-(1-7)-Mas при фиброзе миокарда путем подавления канала KCa3.1 через путь ERK1/2. Пфлюг. Арка 468 , 2041–2051 (2016).

    КАС Google ученый

  • Карвер, К. А., Смит, Т. Л., Галлахер, П. Е. и Таллант, Е. А. Ангиотензин-(1-7) предотвращает индуцированный ангиотензином II фиброз в микрососудах кремастера. Микроциркуляция 22 , 19–27 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Gomes, E. R. et al. Ангиотензин-(1-7) предотвращает патологическое ремоделирование кардиомиоцитов посредством пути, зависимого от оксида азота/гуанозин-3′,5′-циклического монофосфата. Гипертония 55 , 153–160 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • Количественная оценка вегетативной регуляции сердечной системы

    Вегетативная нервная система (ВНС) регулирует кровообращение, чтобы обеспечить оптимальную перфузию каждого органа в соответствии с его метаболическими потребностями, и количественная оценка вегетативной регуляции имеет решающее значение для персонализированной медицины в сердечно-сосудистые заболевания.В этой статье мы предлагаем Dystatis для количественной оценки вегетативной регуляции сердечной системы человека на основе гомеостатической и вероятностной графической модели, где гомеостатик объясняет регуляцию ВНС, а вероятностная графическая модель систематически определяет процесс регуляции для количественной оценки. Показатели и методы измерения для трех хорошо разработанных сценариев также проиллюстрированы для оценки предложенного Dystatis: (1) вариабельность сердечного ритма (HRV), вариабельность артериального давления (BPV) и синхронизация дыхания (Synch) в состоянии покоя; 2) хронотропные индексы компетентности (ИКК) в градуированных нагрузочных тестах; и (3) чувствительность барорефлекса (BRS), активность симпатического нерва (SNA) и активность парасимпатического нерва (PNA) при ортостатическом тестировании.Предыдущие клинические результаты показали, что предложенный метод и показатели регуляции вегетативной системы сердца имеют большой потенциал в прогнозировании, диагностике и реабилитации сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонической болезни и сахарного диабета.

    1. Введение

    Вегетативная нервная система (ВНС) регулирует кровообращение для обеспечения оптимальной перфузии каждого органа в соответствии с его метаболическими потребностями. Вместе с эндокринной и иммунологической системами он настраивает внутреннюю среду организма на изменения внешней среды [1].Поэтому понимание ВНС и того, как она регулирует кровообращение, имеет решающее значение для персонализированной медицины при сердечно-сосудистых заболеваниях. Понимание регуляции ВНС в сердечной системе можно проследить до открытий двух лауреатов Нобелевской премии: (1) Корнель Хейманс в 1938 году идентифицировал нервы каротидного синуса [2], которые представляют собой крошечные барорецепторные и хеморецепторные нервы и могут воспринимать изменения. в гемодинамическом давлении и гуморальных факторах и посылают выходной сигнал в симпатические и парасимпатические нервы, и (2) Аксельрод [3], фон Эйлер [4] и Дель и Кац [5] идентифицировали ацетилхолин (АХ) как передатчик для парасимпатических нервов. , норадреналин (НЭ) и симпатические нервы.Однако регуляцию ВНС сердечной системы можно рассматривать как сложную динамическую систему, и ее можно хорошо описать термином «гомеостаз» [6], который в настоящее время считается одной из основных компетенций Американской ассоциации медицинских колледжей и Медицинский институт Говарда Хьюза и основная концепция, необходимая будущим врачам [7].

    В клинических условиях вегетативная дисфункция была связана с прямым вредным воздействием на сердечную недостаточность и хроническую болезнь почек [8]; таким образом, количественные методы оценки регуляции ВНС имеют большой потенциал для создания инновационных подходов к диагностике и лечению, которые ограничивают гипертензию и нацелены на повреждение органов-мишеней.Недавние исследования показали, что вегетативная нейрогуморальная система может резко влиять на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний через влияние на врожденную и адаптивную иммунную систему [9]. Из-за высокой скорости метаболизма ткани головного мозга точная регуляция мозгового кровотока (CBF) имеет решающее значение для поддержания постоянного снабжения мозга питательными веществами и кислородом [10]. Метаболический синдром характеризуется кластеризацией различных общих метаболических нарушений у индивидуума, что также связано с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний.Повышенная симпатическая активность у лиц с метаболическим синдромом ухудшает прогноз в этой группе высокого риска [11]. Экспериментальные и клинические исследования подтвердили гипотезу о том, что происхождение, прогрессирование и исход АГ у человека связаны с дисфункцией вегетативного сердечно-сосудистого контроля, что особенно верно при аномальной активации симпатического отдела [12].

    Поскольку количественная оценка вегетативной регуляции чрезвычайно важна для клинического и медицинского применения, существует острая необходимость в количественной оценке состояния регуляции ВНС.К сожалению, на сегодняшний день существует только два инвазивных метода измерения некоторых аспектов ВНС: (1) микронейрография для оценки активности мышечных симпатических нервов и (2) изотопное разведение норадреналина для определения норадреналина в крови для оценки распространения симпатической нервной системы. [13]. Хотя ВСР является косвенным биомаркером активности вегетативной нервной системы сердца [14], регуляция ВНС в сердечной системе носит сложный характер, и существующая оценка ВСР носит скорее ситуативный характер без какой-либо теоретической модели.Поэтому показатели ВСР, полученные в разных условиях и у разных людей, часто противоречивы, что затрудняет клиническую интерпретацию.

    Таким образом, регуляция ВНС сердечной системы играет центральную роль как в исследованиях, так и в клинической практике, и в этой статье мы сосредоточимся на количественной оценке вегетативной регуляции сердечной системы. Основные вклады заключаются в следующем: (i) мы предлагаем Dystatis для количественной оценки вегетативной регуляции сердечной системы человека на основе гомеостата и вероятностной графической модели, где гомеостатик объясняет регуляцию ВНС, а вероятностная графическая модель систематически определяет процесс регуляции для количественная оценка.(ii) Dystatis разработан в трех хорошо продуманных сценариях, где индексы и методы измерения для каждого сценария также предлагаются и иллюстрируются клиническими приложениями: (1) ВСР, BRV и синхронизация в состоянии покоя: Dystatis предоставляет теоретическую модель и рекомендации. для разработки теста, обработки и интерпретации данных, чтобы решить существующие проблемы несоответствия. (2) CCI в тесте с поэтапной нагрузкой: метаболические потребности Dystatis увеличиваются с помощью постепенной нагрузки, так что CCI может быть получен без учета эффектов от других внутренних и внешних взаимодействий. .Они незначительны по сравнению с градуированными упражнениями. (3) BRS, SNA и PNA в ортостатическом тестировании: на основе Dystatis ортостатическое тестирование создает большое падение артериального давления, а затем большой выход BRS на симпатические и парасимпатические нервы. Таким образом, математическая модель для решения BRS, SNA и PNA может быть значительно упрощена, если пренебречь другими внутренними и внешними взаимодействиями в регуляции ВНС.

    2. Дистаз: методология систематической количественной оценки регуляции ВНС сердечной системы

    Организм человека представляет собой сложную биологическую систему, гомеостаз которой является важнейшим свойством в поддержании жизни.Это саморегулирующийся процесс, посредством которого биологические системы поддерживают стабильность, чтобы приспособиться к условиям, оптимальным для выживания. Достигаемая стабильность представляет собой динамическое равновесие, при котором происходят непрерывные изменения, но преобладают относительно однородные условия.

    Дистаз строится на гомеостазе и определяется следующим образом: регуляция ВНС сердечной системы является частью сложной биологической системы организма. Благодаря процессу саморегуляции ВНС сердечная система стремится достичь и поддерживать состояние динамического равновесия, чтобы обеспечить клетки и органы их метаболическими потребностями, например.g., кислород, питательные вещества и удаление отходов, выживают в различных внутренних и внешних средах и поддерживают различные физические и умственные активности. Характеристики дистаза: (1) равновесие: процесс саморегуляции ВНС сердечной системы достигает и поддерживает «равновесное» состояние в относительно стабильной внутренней и внешней среде, без изменений или с незначительными изменениями физической и умственной деятельности. Свойство и его числовые меры состояния этого равновесия процесса саморегуляции ВНС человека должны обеспечивать количественную оценку эффективности работы системы регуляции ВНС человека; (2) динамический: процесс саморегуляции ВНС сердечной системы должен быть достаточно «динамичным», способным работать в динамичной среде, поддерживать различные физические и психические активности организма, защищать от вирусных инвазий.Другими словами, он должен иметь возможность как можно скорее достичь нового состояния равновесия при изменении внутренней/внешней среды или физической/умственной деятельности. Например, регуляция ВНС взаимодействует с иммунной системой для контроля воспаления [15], а регуляция ВНС сердечной системы увеличивает снабжение кислородом и достигает нового равновесия, когда интенсивность физической активности увеличивается до нового уровня. Еще одним важным показателем является способность регулирования ВНС приспосабливаться к изменениям внутренней и внешней среды, а также потребностям деятельности.

    Для количественной оценки состояния и способности регуляции ВНС сердечной системы одним из возможных подходов является вероятностный подход, основанный на графической модели [16], как показано на рисунке 1. В основном взаимодействие ВНС с сердцем, дыханием , сосудистая, метаболическая, иммунная, внутренние органы и психическая системы являются двунаправленными [17]. Здесь, на рис. 1, цель состоит в том, чтобы оценить состояние ВНС по всем возможным наблюдениям, в случае регуляции ВНС частоты сердечных сокращений с большими внутренними и внешними воздействиями; я.е., RSA — это терминология модуляции частоты сердечных сокращений дыханием; артериальное давление, образующееся в сосудистой системе и определяемое барорефлексом, который затем влияет на сердцебиение; физические нагрузки стимулируют метаболические потребности и увеличивают частоту сердечных сокращений; воспаление в иммунной системе нарушает стабильность регуляции ВНС, а затем и колебания сердечного ритма; дорсальный вагусный комплекс отвечает за взаимодействие внутренних органов и ВНС; а вентральный вагусный комплекс отвечает за умственную деятельность [17].Наблюдение за регуляцией ВНС здесь представляет собой изменения частоты сердечных сокращений, артериального давления и дыхания. Симпатическая иннервация сердца и сосудов носит возбуждающий характер. Он стимулирует вазоконстрикцию и увеличивает частоту сердечных сокращений и сердечных сокращений. Напротив, парасимпатическая иннервация блуждающего нерва является тормозной, что снижает частоту сердечных сокращений и сокращение сердца. Баланс между ними проявляется в виде вариаций частоты сердечных сокращений и артериального давления и может быть охарактеризован индексами, которые представляют свойства и закономерности этих вариаций, вызванных регуляцией: симпатическая активность увеличивается во время реакции «бей или беги», тогда как парасимпатическая активность увеличивается. для успокоения сердца при появлении эмоционально обусловленного высокого кровяного давления.


    Для целей оценки и из рисунка 1 мы можем получить следующую формулу с помощью вероятностной графической модели: где A — состояние ВНС, которое должно быть оценено посредством наблюдений, связанных с ВНС на графике рисунка 1. Однако , не все узлы, связанные с узлом ВНС, являются наблюдаемыми или измеримыми. Для целей количественной оценки лучше всего намеренно создать сценарий оценки, в котором влияние измеримых узлов максимизируется, а влияние неизмеримых узлов сводится к минимуму.Поэтому мы разработали следующие три сценария оценки: (1) Вариабельность частоты сердечных сокращений и артериального давления (ВСР и ДАД) в то время, когда субъект находится в состоянии покоя или в другом устойчивом состоянии: идеальный сценарий измерения — нулевая или известная устойчивая физическая активность, минимальная умственная деятельность и минимальное нарушение внутренних органов. Показатели вариабельности используются для характеристики состояния равновесия саморегулирующегося процесса индивидуальной ВНС, что напрямую отражает состояние иммунной системы, связывая ее с биомаркерами воспаления.(2) CCI в ступенчатом нагрузочном тесте: влияние физической активности на ВНС максимально, так что влиянием остальных источников можно пренебречь. CCI предоставляет численные меры для характеристики способности регуляции ВНС приспосабливаться к изменениям интенсивности упражнений. (3) BRS, SNA и PNA получаются путем модельного анализа пар артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), полученных в ортостатических упражнениях. тестирование: с помощью ортостатического теста достигаются большие перепады артериального давления около 30  мм в час. Вклад барорефлекса в SNA и PNA становится основным эффектом, а остальными можно пренебречь.Таким образом, математическая модель решения может быть упрощена в виде подграфа графической модели на рисунке 1. статистические данные, например, стандартное отклонение нормальных интервалов ЭКГ (SDNN) и стандартное отклонение разностей соседних нормальных интервалов (SDSD). Индексы частотной области рассчитываются для очень низкой полосы частот (VLF, 0.004–0,04 Гц), диапазон низких частот (НЧ, 0,04–0,15 Гц) и диапазон высоких частот (0,15–0,4 Гц). Затем проблема состоит в том, чтобы количественно оценить состояние ВНС и сделать вывод о физиологических и психологических последствиях, учитывая измеренную изменчивость частоты сердечных сокращений, артериального давления, дыхания и сценарий оценки, что физическая активность равна нулю или постоянна. Основываясь на структуре дистаза, согласно уравнению (1) и графической модели на рисунке 1, есть еще три узла: умственная деятельность и состояние внутренних органов неизвестны или не поддаются измерению, и следует предположить воспаление в иммунной системе.Теперь, в этом сценарии оценки, чтобы получить стабильные и непротиворечивые количественные показатели, мы должны минимизировать влияние умственной деятельности и внутренних органов. Чтобы выполнить это требование, вариабельность лучше всего измерять, когда субъект находится в глубоком сне или в состоянии когерентности между дыханием и частотой сердечных сокращений, когда умственная деятельность и влияние внутренних органов преднамеренно сведены к минимуму.

    ВСР давно изучается для отражения состояний регуляции ВНС [14, 18].В клинической практике ВСР обычно оценивают с помощью холтеровского прибора и программного обеспечения, не принимая во внимание физическую активность и другие воздействия. Это привело к несоответствиям в различных исследованиях и ограничило клиническое применение ВСР. Для количественной оценки физической активности и определения сценария тестирования в случае использования устройства Холтера используется трехмерный датчик акселерометра для обнаружения и классификации позы и активности на лежание, сидение или стояние, ходьбу или бег.Затем рассчитываются индексы ВСР, когда любая из этих поз и действий сохраняется более 10 минут [19].

    Взаимодействие между сердцебиением и дыханием является хорошо известной дыхательной синусовой аритмией (РСА). Способность организма поддерживать гомеостаз достигается синхронизацией сердечных сокращений с дыханием и, следовательно, максимальной эффективностью сердечно-легочной системы в процессах метаболизма и кровообращения. Это равновесное состояние является результатом резонанса сердечно-легочной системы.Предлагаются индексы для оценки степени резонанса сердечно-легочной системы. Наиболее часто используемым из них является мера когерентности (Coh), перекрестная спектральная плотность мощности сигналов частоты сердечных сокращений и дыхания [20].

    Резонанс сердечно-легочной системы представляет собой равновесие регуляции ВНС, при котором достигается как физиологическое, так и психологическое здоровое состояние. Следовательно, Coh можно использовать для составления числовых показателей для визуального представления состояния здоровья человека, особенно психологического состояния здоровья, а затем используется обучение вариативности и биологической обратной связи, чтобы помочь человеку достичь состояния резонанса.Клинические испытания были проведены в больнице Университета Китайской академии наук (UCAS) для проверки эффективности биологической обратной связи ВСР (HRVB) для беременных женщин в лечении тревоги и депрессии [21]. 20 беременных женщин в последнем триместре (28–32 90–306 й 90–307-й недели) без гипертензии и диабета, вызванных беременностью, были случайным образом распределены в группу ВСРВ и контрольную группу. Участники группы ВСРВ практиковали ВСРВ по 30 минут в день, в то время как участники контрольной группы этого не делали.Каждые две недели всем участникам проводятся следующие проверки: артериальное давление (АД), уровень глюкозы в крови натощак (ВГН), ВСР беременных женщин (PHRV) и их плодов (FRHV), а также субъективная оценка давления по шкале давления при беременности (PPS). , депрессия с использованием Эдинбургской шкалы послеродовой депрессии (EPDS) и качество сна с использованием Питтсбургского индекса качества сна (PSQI). Клинические испытания продолжались для субъектов до тех пор, пока они не оказались в больнице для родов. В ходе исследования группа ВСРВ показала значительное улучшение по сравнению с контрольной группой в отношении стабильности артериального давления (), уменьшения депрессии () и улучшения качества сна, в то время как у плодов в группе ВСРВ наблюдалось значительное улучшение относительно ВСР SDNN ( ) и мощности спектра НЧ ().

    ВСР и ДЦП можно использовать в качестве неинвазивного инструмента оценки функции вегетативной нервной системы, а сниженная и/или аномальная ВСР и ДЦП связаны с повышенным риском смертности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Как у взрослых, так и у детей повышенная вариабельность артериального давления (ВАД), по-видимому, напрямую связана с симпатической гиперактивностью с повышенным риском поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых событий. Снижение ВСР наблюдается у взрослых и детей с хроническим заболеванием почек и является независимым предиктором смертности [22].

    Вегетативные дисфункции являются наиболее частыми немоторными симптомами болезни Паркинсона (БП) и часто предшествуют моторным симптомам заболевания. Клинические исследования показали, что ВСР и ВПЧ могут использоваться в качестве маркеров для обозначения хода лечения и стадий заболевания [23].

    Обзор научной литературы [24] свидетельствует о том, что при болезни Альцгеймера сосуществуют пораженные структуры центральной нервной системы и задействованная регуляция вегетативной нервной системы. Оценка вегетативной дисфункции может быть использована в качестве раннего маркера болезни Альцгеймера и для дифференциальной диагностики между подтипами деменции.

    4. Хронотропные индексы компетентности в сценарии тестирования с поэтапной нагрузкой

    Тесты с поэтапной нагрузкой, такие как кардиопульмональный нагрузочный тест (CPX), использовались в клинической практике для проверки способности к физической нагрузке с точки зрения максимального метаболизма кислорода [25]. В семействе Dystasis CCI предназначены для оценки способности ВНС регулировать сердечную систему в ответ на физическую нагрузку, когда субъект не обязательно достигает максимальной интенсивности физической нагрузки.

    Хронотропная недостаточность (ХН) — это термин, описывающий состояние ослабленной реакции сердечного ритма на упражнения.КИ изучается в течение последних 50 лет [26]. Типичные измерения, связанные с КИ, включают максимальную частоту сердечных сокращений и восстановление частоты сердечных сокращений после тренировки. Было предпринято много исследовательских усилий для изучения полезности параметров КИ в клинических приложениях, т. е. их значения для диагностики коронарных артерий [27], прогнозирования и лечения сердечной недостаточности [28, 29], диабета [30, 31], и артериальная гипертензия [32, 33]. Хотя КИ является независимым предиктором серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и общей смертности, важность КИ недооценивается [34]; отчасти это может быть связано с несколькими определениями, смешивающими эффектами старения и лекарств, а также с необходимостью формального нагрузочного теста для окончательного диагноза.

    Мы официально определили CCI как часть дистаза систематическим образом и с точки зрения возможностей регуляции ВНС и наделили CCI четкими физиологическими и клиническими последствиями. CCI определяется следующим образом: (1) частота сердечных сокращений в покое (HRrest) и артериальное давление в покое (BPrest): частота сердечных сокращений в покое и артериальное давление в покое определяются как частота сердечных сокращений и артериальное давление, когда человек бодрствует, в нейтральной умеренной температуре. окружающей среде и не подвергался недавнему напряжению или стимуляции, например, стрессу или неожиданности.(2) Хронотропная частота (CR HR и CR BP ): хронотропная частота представляет собой скорость, с которой частота сердечных сокращений и артериальное давление увеличиваются по мере увеличения интенсивности упражнений. Он измеряется как увеличение частоты сердечных сокращений или артериального давления в ответ на каждую единицу метаболического эквивалента (МЕТ) увеличения интенсивности упражнений. На практике его можно измерить и рассчитать, поскольку  CR HR аналогичен «ЧСС упражнений» в Совместном научном заявлении EACPR/AHA [25]. Он напрямую связан с активацией симпатических нервов и дает представление о хронотропной способности и сердечной реакции на физическую нагрузку.Обычно он увеличивается примерно на 10  ударов за MET. Хронотропная частота является важным параметром для обеспечения персонализированной количественной зависимости между ЧСС и интенсивностью упражнений, чтобы можно было использовать целевую частоту сердечных сокращений (THR) для определения интенсивности упражнений при тренировках. Однако хронотропный показатель у человека может варьироваться в зависимости от приема лекарств или прохождения реабилитации; рекомендуется быстро измерять хронотропный ритм или отслеживать изменения хронотропного ритма, чтобы своевременно обновлять предписания по упражнениям [35].(3) Хронотропный предел (CL): хронотропный предел представляет собой максимальную частоту сердечных сокращений, которую человек может без серьезных проблем достичь при физической нагрузке, а также артериальное давление, измеренное в то же время. Он измеряется как резерв частоты сердечных сокращений и рассчитывается как, где HR max — это максимальная частота сердечных сокращений, достигаемая во время теста с физической нагрузкой, а HR PredM — прогнозируемая максимальная частота сердечных сокращений, обычно рассчитываемая как . Максимальная частота сердечных сокращений обычно достигается при достижении пика физической нагрузки, что можно определить при тестировании CPX.При этом нормальное значение CL составляет 0,8–1,3. Однако, когда тестирование CPX или пиковые нагрузки недостижимы, нормальные значения CL различаются для разных типов упражнений. Например, в тесте 6-минутной ходьбы CL = 0,4 для 60-летнего человека следует считать нормальным. При частоте сердечных сокращений в покое 75  уд/мин ЧСС будет составлять 10 уд/мин, а максимальная частота сердечных сокращений составит 109 уд/мин при интенсивности упражнений 4,4 MET. (4) Хронотропное ускорение (ХА): ВНС требует определенного времени для адаптации сердца. скорость и кровяное давление для достижения нового стабильного состояния или равновесия, когда интенсивность упражнений увеличивается до нового уровня в тесте с градуированной нагрузкой.CA определяется как время, необходимое для достижения нового равновесия после увеличения интенсивности упражнений. СА измеряется в секундах и представляет собой способность регуляции ВНС сердечной системы для удовлетворения метаболических потребностей. (5) Хронотропное восстановление через 1 минуту после нагрузки (HR восстановление1 и АД восстановление1 ): оно определяется как снижение частоты сердечных сокращений и артериального давления через 1 минуту после прекращения тренировки. Измерение ЧСС восстановление1 и АД восстановление1 требует, чтобы испытуемый старался изо всех сил в упражнении, но не обязательно для достижения максимальной способности.Совместное научное заявление EACPR/AHA [25] считает, что ЧСС восстановления1 дает представление о скорости парасимпатической реактивации и что нормальное значение ЧСС восстановления1 должно составлять  > 12 ударов. Был проведен ряд клинических исследований прогностического значения восстановления HR 1 . Например, Дхобл и др. [36] изучили традиционные сердечно-сосудистые факторы риска и параметры теста с физической нагрузкой у 6546 человек (средний возраст 49 лет, 58% мужчины) в период с 1993 по 2003 год. Всего за период наблюдения умерло 285 пациентов.HR восстановление1  < 12 ударов были обнаружены независимо связанными со смертностью ().

    В провинциальной больнице Цзянсу было проведено клиническое испытание в области кардиореабилитации для оценки возможности использования CCI [37], которые измеряются с помощью Cardiac Chronotropic Competence Testing (3CT), устройства производства SmartHealth Electronics Ltd. Был набран 61 участник, в том числе пациенты с односторонним ишемическим или геморрагическим инсультом в течение предшествующих 6 месяцев с некоторыми произвольными движениями и сохраненной когнитивной функцией.Участников случайным образом распределяют в реабилитационную группу (30) и контрольную группу (31). Каждого пациента из обеих групп оценивали в начале и через 3 мес с использованием как субъективных/качественных, так и объективно/количественных показателей, а именно Международной классификации функционирования, инвалидности и здоровья (МКФ), хронотропных индексов компетентности (ИКК) и 6 минутных показателей. тест ходьбы (6MWT). Пациентам контрольной группы были даны индивидуальные рекомендации по реабилитации после базового теста. Пациенты в реабилитационной группе были снабжены реабилитационным помощником Microsens для регулярных реабилитационных упражнений дома.Индивидуальный рецепт упражнений на основе CCI загружается в реабилитационный помощник MicroSens, который состоит из реабилитационного приложения на смартфоне и носимого устройства.

    Сравнение между контрольной и реабилитационной группами после 3  месяцев реабилитационного обучения с использованием теста t показывает, что на протяжении реабилитационного обучения все четыре измерения МКФ, а именно ходьба, выполнение работы по дому, межличностные взаимодействия и мышечной силы, имеют значительное улучшение (, , , и , соответственно). Соответственно, после 3  месяцев реабилитационных тренировок реабилитационная группа значительно лучше контрольной группы по всем трем объективным показателям 3CT: 6-минутная прогулка, хронотропная частота и 1-минутное восстановление частоты сердечных сокращений (, , и , соответственно ).

    5. BRS, SNA и PNA в сценарии ортостатического тестирования

    Оценка BRS, SNA и PNA проводится в сценарии ортостатического тестирования, когда испытуемому предлагается внезапно встать из положения сидя. В результате кровь дольше задерживается в сосудах ног и меньше возвращается к сердцу, что приводит к уменьшению сердечного выброса и падению артериального давления. Для противодействия этим изменениям частота афферентных импульсов в аортальном и каротидном синусовых нервах снижается, что приводит к отстранению парасимпатических и симпатической активации.Здесь нервная активность будет называться частотой возбуждения барорефлекса или просто частотой возбуждения. Симпатическая активация приводит к нарастающему выбросу норадреналина, что способствует восстановлению АД за счет увеличения ЧСС, сократительной способности сердца и сосудосуживающего тонуса. Кроме того, парасимпатическая абстиненция приводит к уменьшению высвобождения ацетилхолина, что также вызывает увеличение ЧСС. Весь этот процесс регуляции ВНС может быть описан математической моделью [29, 38].

    Во время измерения субъект носит устройство, которое измеряет ЭКГ, пульсовую волну лучевой артерии и пульсовую волну жаберной артерии, а также данные об ускорении для определения фаз ортостатической позы.Протокол ортостатического тестирования выглядит следующим образом: (1) Субъект надевает устройство и сидит на стуле, вытянув верхнюю часть тела прямо до достижения стабильного состояния сердечного ритма (2) Субъект встает и продолжает стоять в течение 40 секунд ( 3) Описанный выше процесс повторяется три раза

    Устройство записывает все данные и отправляет их на компьютер по беспроводной сети. Частота сердечных сокращений рассчитывается по сигналу ЭКГ. Среднее артериальное давление оценивают по времени прохождения импульса от пульсовой волны лучевой артерии и пульсовой волны жаберной артерии при допущении, что физические свойства кровеносного сосуда и крови не меняются в течение времени измерения.На рис. 2 показан пример данных измерений.


    Изменение артериального давления в ортостатической пробе максимизируется, и математическая модель, определяющая регуляцию сердечного ритма ВНС вследствие изменений артериального давления, может быть упрощена в виде небольшого подграфа вероятностной графической модели на рисунке 1. На основе математической модели, используя серию пар данных артериального давления и частоты сердечных сокращений, полученных при ортостатическом тестировании, мы можем выполнить следующее. (i) Для каждой пары АД и ЧСС выполняется следующее: (а) АД используется для расчета частота возбуждения барорефлекса (b) При частоте возбуждения барорефлекса предсказываются симпатические и парасимпатические оттоки (c) Концентрации норадреналина и ацетилхолина рассчитываются как функции симпатического и парасимпатического оттоков (d) Частота сердечных сокращений рассчитывается как функция этих двух химических веществ. концентрации(e) Расчетная ЧСС сравнивается с измеренной ЧСС (ii) Для всех пар АД и ЧСС выполняется оптимизация минимизации ошибки между вычисленной ЧСС и измеренной ЧСС до g et кривые скорости импульсации барорефлекса и симпатического и парасимпатического оттока.На рис. 3 показаны эти кривые для здорового молодого человека и человека с гипертонией 50 . Другие параметры, такие как чувствительность барорефлекса, могут быть получены из этих кривых и данных АД и ЧСС.


    Неинвазивное измерение BRS, SNA и PNA дает полезную информацию для обнаружения механизмов, которые действуют для поддержания постоянного мозгового кровотока (CBF), для понимания иммунной системы, для лучшего лечения метаболического синдрома и гипертонии. Количественная оценка чувствительности барорефлекса рассматривается как синтетический показатель нервной регуляции в синусно-предсердном узле, который, как было показано, предоставляет клиническую и прогностическую информацию при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, включая инфаркт миокарда и сердечную недостаточность [39].Хроническая гипергликемия является основным фактором риска развития осложнений при сахарном диабете (СД). Постпрандиальные всплески уровня глюкозы в крови, а также гипогликемические события связывают с учащением сердечно-сосудистых событий при СД. Гликемическая вариабельность (ВВ) включает оба этих события. Однако определение ВГ остается сложной задачей, прежде всего, из-за сложности ее измерения [40]. Многоцентровое, проспективное, открытое клиническое исследование, включающее в общей сложности 102 пациента с диабетом 2 типа [41], показало, что ВГ была обратно пропорциональна BRS независимо от уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2 типа, и что измерение BRS может иметь потенциал для прогнозирования сердечно-сосудистых событий с учетом ГВ.

    6. Заключение и комментарии

    Мы описали систематический метод количественной оценки регуляции вегетативной сердечной системы, названный Dystatis. Фундаментальной частью Dystatis является методология количественной оценки, основанная на гомеостате и вероятностной графической модели, где гомеостатик объясняет регуляцию ВНС, а вероятностная графическая модель формально определяет процесс регуляции и обеспечивает основу количественной оценки. В качестве примеров Dystatis также описаны индексы и методы измерения для трех хорошо разработанных сценариев вместе с клиническими приложениями: (1) ВСР, BPV и Synch в состоянии покоя, (2) CCI в тесте с поэтапной нагрузкой и (3) BRS. , SNA и PNA в ортостатическом тестировании.

    Многочисленные результаты клинических исследований показали, что предлагаемый метод и показатели регуляции вегетативной системы сердца имеют большой потенциал применения в прогнозировании, прогнозировании и реабилитации сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, диабета и других областях, связанных с вегетативной нервной системой. Проводятся дальнейшие исследования для работы с различными научно-исследовательскими учреждениями и больницами для проведения многоцентровых клинических исследований для изучения потенциальных применений предложенных методов в прогнозировании, прогнозировании и реабилитации сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, диабета и других проблем, связанных с вегетативной нервной системой. .

    Доступность данных

    Данные, использованные для поддержки результатов этого исследования, можно получить у соответствующего автора по запросу.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    Регуляция сердечно-сосудистого метаболизма с помощью гормонов и факторов роста


    В настоящее время нарушения обмена веществ находятся в центре внимания исследований, учитывая их влияние на проблемы общественного здравоохранения во всем мире. Основными факторами риска смерти у лиц, страдающих нарушением обмена веществ, являются сердечно-сосудистые заболевания.Метаболические изменения являются важными настройками для сердечных клеток в этих условиях, потому что сердечно-сосудистая система должна поддерживать энергетический баланс, чтобы сохранить производительность и эффективность работы сердца. Сердечно-сосудистая система регулируется гормонами, которые контролируют, регулируют и реконструируют метаболизм сердца.

    Роль гормонов и факторов роста в модуляции сердечно-сосудистой функции затрагивает различные области исследований, особенно учитывая, что атипичные уровни в плазме вместе с различными эффектами на клеточном уровне являются отличительными чертами нескольких заболеваний, таких как метаболический синдром, ожирение, диабет, ишемическая болезнь сердца. , и сердечная недостаточность.Гормоны и факторы роста производят интегративные системные эффекты, которые включают взаимодействие лиганд/рецептор, образование вторичных мессенджеров, активацию внутриклеточных сигнальных каскадов, посттрансляционную модификацию белков и экспрессию генов. Последствия эффектов гормонов и факторов роста включают диагностику, клиническую оценку и фармакологические вмешательства. Несколько исследований метаболических эффектов гормонов и факторов роста в сердечно-сосудистой системе переводятся в терапевтические приложения.

    В этом выпуске E. Ostu et al. показывают сердце как нейроэндокринную железу, взаимодействующую как с гормонами, так и с цитокинами. Авторы обсуждают современные данные о динамической связи между сердцем и другими органами, участвующими в сердечно-сосудистом гомеостазе. Изучение функции микроциркуляторного русла имеет важное значение как прогностический инструмент и как прогноз сердечно-сосудистого риска и прогрессирования сердечной недостаточности. В этой статье описаны современные знания о влиянии гормонов и цитокинов на функцию микрососудов и коронарный резерв.Работа является интересным вкладом в понимание патологических механизмов микрососудистой дисфункции, что может принести пользу пациентам, страдающим метаболическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

    Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, включая внезапную смерть, у мужчин выше, чем у женщин. Ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа являются основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Здесь L. Skrgatic et al. обзор публикаций с конца 1980-х годов по настоящее время, чтобы сделать вывод, является ли синдром поликистозных яичников кардиометаболическим фактором риска в соответствии с его связью с несколькими внутренними факторами, которые, как известно, вызывают эти метаболические нарушения.Мета-анализ и клинические данные коррелируют низкие концентрации тестостерона в плазме с метаболическими нарушениями и сердечно-сосудистыми повреждениями, но были высказаны опасения по поводу безопасности заместительной терапии тестостероном, поскольку была предложена связь между инфарктом миокарда и заместительной терапией тестостероном у мужчин. В. Рейли и соавт. провели большое ретроспективное исследование в многоцентровом практическом центре лечения тестостероном. Этот анализ у пациентов, получавших тестостерон, не коррелировал с высокой частотой инфаркта миокарда.Необходимо провести дальнейшие исследования в этой области для разработки безопасных протоколов заместительной терапии.

    Жировая ткань является железой внутренней секреции и ключевым регулятором обмена веществ в организме, который связан с сердечно-сосудистой системой. Ранние, простые и быстрые биомаркеры, определяющие связь между измененной фокусной точкой жировой ткани и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, полезны для проведения крупномасштабных и нутритивных вмешательств и раннего лечения. Работа G. Curic et al.показана взаимосвязь между подкожной и висцеральной жировой тканью и частотой ишемической болезни сердца в когорте пациентов, обследованных в кардиологическом отделении. Используя недорогие антропометрические измерения, полученные у пациентов с ишемической болезнью сердца и без него, авторы обнаружили, что антропометрические измерения и подкожная жировая ткань имеют нелинейную связь с расширением эпикардиальной жировой ткани, которая связана с ишемической болезнью сердца. Таким образом, толщина эпикардиальной жировой ткани и антропометрические показатели имеют одинаковую прогностическую ценность для ишемической болезни сердца.

    Несколько исследований показали, что потребление энергетических напитков оказывает краткосрочное влияние на сократительную способность сердца. Сердечно-сосудистые и метаболические эффекты этих напитков были связаны с высоким потреблением кофеина, включая учащенное сердцебиение, сердцебиение и повышение артериального давления, тогда как гипергликемические эффекты связаны с высоким содержанием сахара. Однако высокие концентрации кофеина не полностью объясняют эти эффекты; в этом смысле статья A. Panduric et al.исследует активацию адренергической системы как потенциальный механизм сердечно-сосудистых и гипергликемических эффектов, вызванных повышенным потреблением энергетических напитков. Путем определения частоты сердечных сокращений, артериального давления, уровня глюкозы в крови, адреналина и норадреналина в плазме до и после приема энергетического напитка авторы утверждают о положительных когнитивных функциях и влиянии на сердечно-сосудистую и дыхательную системы в покое и при физической нагрузке за счет повышения активности энергетического напитка. симпатическая нервная система частично обусловлена ​​адренергической активацией.

    Большое количество исследований показало, что измененное метаболическое действие гормонов и факторов роста значительно коррелирует с частотой сердечно-сосудистых заболеваний. Эти исследования предлагают молекулярную основу для интегрированной модели энергетического дисбаланса, возникающего в сердечно-сосудистой системе, а также действия и функции гормонов. Кроме того, гормональные интервенционные исследования показали улучшение этих сердечно-сосудистых факторов риска.

    Кристиан Ибарра
    Серхио Лавандеро
    Мануэль Эстрада

    Авторское право

    Авторское право © 2015 Cristian Ibarra et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.

    Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы: заболевания, методы лечения и новые подходы

  • Чжоу Дж.Дж., Ма Х.Дж., Шао Дж.И., Пан Х.Л., Ли Д.П. Нарушение гипоталамической регуляции симпатического оттока при первичной гипертензии. Neurosci Bull 2019, 35: 124–132.

    КАС Статья Google ученый

  • Yu XJ, Zhao YN, Hou YK, Li HB, Xia WJ, Gao HL, и др. Хроническая интрацеребровентрикулярная инфузия метформина ингибирует солечувствительную гипертензию посредством ослабления окислительного стресса и нейрогормонального возбуждения в паравентрикулярных ядрах крыс. Neurosci Bull 2019, 35: 57–66.

    КАС Статья Google ученый

  • Yu XJ, Miao YW, Li HB, Su Q, Liu KL, Fu LY, и др. Блокада эндогенного ангиотензина-(1-7) в гипоталамическом паравентрикулярном ядре ослабляет высокое солевое симпатовозбуждение и гипертензию.Neurosci Bull 2019, 35: 47–56.

    КАС Статья Google ученый

  • Sun J, Ren XS, Kang Y, Dai HB, Ding L, Tong N, и др. Интермедин в паравентрикулярном ядре ослабляет симпатовозбуждение и снижает TLR4-опосредованную симпатическую активацию через адреномедуллиновые рецепторы у крыс с гипертонией, связанной с ожирением. Neurosci Bull 2019, 35: 34–46.

    КАС Статья Google ученый

  • Дэн Ю., Тан Х, Ли М.Л., Ван В.З., Ван Ю.К.Ангиотензинпревращающий фермент 2 в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга регулирует холинергическую передачу сигналов и сердечно-сосудистые и симпатические реакции у гипертензивных крыс. Neurosci Bull 2019, 35: 67–78.

    КАС Статья Google ученый

  • Ту Х., Чжан Д., Ли Ю.Л. Клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе ремоделирования артериальных барорецепторов при сердечно-сосудистых заболеваниях и диабете. Neurosci Bull 2019, 35: 98–112.

    КАС Статья Google ученый

  • Ли Н., Гуань Ю., Тянь Ю.М., Ма Х.Дж., Чжан XJ, Чжан И. и др. Хроническая перемежающаяся гипобарическая гипоксия уменьшает почечно-сосудистую гипертензию за счет повышающей регуляции NOS в ядрах солитарного тракта. Neurosci Bull 2019, 35: 79–90.

    КАС Статья Google ученый

  • Guan J, Zhao M, He C, Li X, Li Y, Sun J и др. Антигипертензивное действие фенофибрата посредством активации UCP2, опосредованной активацией PPAR в афферентном пути барорефлекса. Neurosci Bull 2019, 35: 15–24.

    КАС Статья Google ученый

  • Chen J, Gu H, Wurster RD, Cheng Z. Барорефлексный контроль частоты сердечных сокращений у мышей со сверхэкспрессией человеческого SOD1: функциональные изменения в центральных и блуждающих эфферентных компонентах. Neurosci Bull 2019, 35: 91–97.

    КАС Статья Google ученый

  • Liu L, Zhao M, Yu X, Zang W. Фармакологическая модуляция активности блуждающего нерва при сердечно-сосудистых заболеваниях.Neurosci Bull 2019, 35: 156–166.

    КАС Статья Google ученый

  • Quan W, Wang Y, Chen S, Du J. Ортостатическая непереносимость и нарушения коагуляции: обновление. Neurosci Bull 2019, 35: 171–177.

    Артикул Google ученый

  • Du WJ, Hu S, Li X, Zhang PA, Jiang X, Yu SP, и др. . Неонатальная материнская депривация, за которой следует взрослый стресс, усиливает адренергическую передачу сигналов, что приводит к развитию висцеральной гиперчувствительности.Neurosci Bull 2019, 35: 4–14.

    КАС Статья Google ученый

  • Wang XY, Qu M, Duan R, Shi D, Jin L, Gao J и др. Цитопротекторный механизм нового желудочного пептида BPC157 в желудочно-кишечном тракте и культивируемых кишечных нейронах и глиальных клетках. Neurosci Bull 2019, 35: 167–170.

    КАС Статья Google ученый

  • Yang X, Xu W, Zhu Y, Deng H, Tan Y, Zeng L и др. Снижение функции β-клеток связано с сердечно-сосудистой автономной невропатией у китайских пациентов с недавно диагностированным диабетом 2 типа. Neurosci Bull 2019, 35: 25–33.

    КАС Статья Google ученый

  • Мо Дж., Хуан Л., Пэн Дж., Очак У., Чжан Дж., Чжан Дж. Х. Вегетативные нарушения при остром цереброваскулярном заболевании. Neurosci Bull 2019, 35: 133–144.

    КАС Статья Google ученый

  • Лю Д.С., Сюй Т.Л.Идентификация типов клеток в вегетативной нервной системе. Neurosci Bull 2019, 35: 145–155.

    Артикул Google ученый

  • Mukerjee S, Lazartigues E. Инструменты нового поколения для изучения вегетативной регуляции in vivo . Neurosci Bull 2019, 35: 113–123.

    КАС Статья Google ученый

  • .

    Написать ответ

    Ваш адрес email не будет опубликован.