Кагоцел мнн: (Kagocel), , , , , , 12

Содержание

Кагоцел — справочник лекарств — ЗдоровьеИнфо

Регистрационный номер: Р N002027/01
торговое название средства: Кагоцел (Kagocel)
международное непатентованное название: нет.
Химическое название: Натриевая соль сополимера (1→4)- 6- 0- карбоксиметил -β- D-глюкозы, (1→4)- β-D- глюкозы и (21→24)-2,3,14,15,21,24, 29,32-октагидрокси-23-(карбоксиметоксиметил)-7, 10-диметил-4, 13-ди(2-пропил)- 19,22,26,30,31 – пентаоксагептацикло [23.3.2.216.20.05.28.08.27.09.18.012.17] дотриаконта-1,3,5(28),6,8(27), 9(18),10, 12(17), 13,15-декаена.
Лекарственная форма: Таблетки.
Состав: Активное вещество: Кагоцел 12 мг. Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, кальций стеарат, Лудипресс (лактоза прямого прессования, состав: лактоза моногидрат, повидон (Коллидон 30), кросповидон (Коллидон CL)).
Описание: Таблетки от кремового до коричневого цвета круглые двояковыпуклые с вкраплениями.
Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное средство.
Код атх: [J05AX]


Показания к применению
Взрослым Кагоцел рекомендован для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа, а так же для лечения герпеса. Для детей старше 3 лет применяется для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ.


Противопоказания
Повышенная индивидуальная чувствительность, беременность, возраст до 3 лет, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Способ применения и дозы
Для применения внутрь.
Для лечения гриппа и ОРВИ взрослым назначают в первые два дня – по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие два дня – по одной таблетке 3 раза в день. Всего на курс – 18 таблеток, длительность курса – 4 дня.
Профилактика гриппа и ОРВИ у взрослых проводится 7-дневными циклами: два дня – по 2 таблетки 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. Длительность профилактического курса – от одной недели до нескольких месяцев.
Для лечения герпеса у взрослых назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 5 дней. Всего на курс – 30 таблеток, длительность курса – 5 дней.
Для лечения гриппа и ОРВИ детям в возрасте от 3 до 6 лет назначают в первые два дня – по 1 таблетке 2 раза в день, в последующие два дня – по одной таблетке 1 раза в день. Всего на курс – 6 таблеток, длительность курса – 4 дня.
Для лечения гриппа и ОРВИ детям в возрасте от 6 лет назначают в первые два дня – по 1 таблетке 3 раза в день, в последующие два дня – по одной таблетке 2 раза в день. Всего на курс – 10 таблеток, длительность курса – 4 дня.
Профилактика гриппа и ОРВИ у детей в возрасте с 3 лет проводится 7-дневными циклами: два дня – по 1 таблетке 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. Длительность профилактического курса – от одной недели до нескольких месяцев.

Побочное действие
Возможно развитие аллергических реакций.


Передозировка 
При случайной передозировке рекомендуется назначить обильное питье, вызвать рвоту.


Взаимодействие с другими лекарственными средствами 
Кагоцел хорошо сочетается с другими противовирусными средствами, иммуномодуляторами и антибиотиками (аддитивный эффект).


Особые указания
Для достижения лечебного эффекта прием Кагоцел следует начинать не позднее четвертого дня от начала заболевания.


Форма выпуска

Таблетки 12 мг. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой с термосвариваемым покрытием. 1 контурную упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку.

Срок годности
2 года. По истечению срока годности средство не должен применяться.


Условия хранения 
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 С. Хранить в недоступном для детей месте.


Условия отпуска из аптек

Без рецепта врача.

Кагоцел (Kagocel) — Инструкция к препарату

Фармакодинамика

Противовирусный препарат, индуктор синтеза интерферона. Активное вещество представляет собой натриевую соль сополимера (1→4)-6-0-карбоксиметил-β-D-глюкозы,(1→4)-β-D-глюкозы и (21→24)-2,3,14,15,21,24,29,32-октагидрокси-23-(карбоксиметоксиметил)-7,10-диметил-4, 13-ди(2-пропил)-19,22,26,30,31-пентаоксагептацикло [23.3.2.216.20.05.28.08.27.09.18.012.17] дотриаконта-1,3,5(28),6,8(27), 9(18),10, 12(17), 13,15-декаена.

Вызывает образование в организме так называемого позднего интерферона, являющегося смесью альфа- и бета-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью. Кагоцел вызывает продукцию интерферона практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В- лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы препарата Кагоцел титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч.

Интерфероновый ответ организма на введение препарата Кагоцел характеризуется продолжительной (до 4-5 сут) циркуляцией интерферона в кровотоке. Динамика накопления интерферона в кишечнике при приеме препарата внутрь не совпадает с динамикой титров циркулирующего интерферона. В сыворотке крови содержание интерферона достигает высоких значений лишь через 48 ч после приема препарата Кагоцел, в то время как в кишечнике максимум продукции интерферона отмечается уже через 4 ч.

Кагоцел при назначении в терапевтических дозах нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.

Наибольшая эффективность при лечении препаратом Кагоцел достигается при его назначении не позднее 4-го дня от начала острой инфекции. В профилактических целях препарат может применяться в любые сроки, в т.ч. и непосредственно после контакта с возбудителем инфекции.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При приеме внутрь в общий кровоток поступает около 20% введенной дозы препарата. Через 24 ч после приема внутрь препарат накапливается в основном в печени, в меньшей степени — в легких, тимусе, селезенке, почках, лимфатических узлах. Низкая концентрация отмечается в жировой ткани, сердце, мышцах, семенниках, мозге, плазме крови. Низкое содержание в головном мозге объясняется высокой молекулярной массой препарата, затрудняющей его проникновение через ГЭБ. В плазме крови препарат находится преимущественно в связанном виде: с липидами — 47%, с белками — 37%. Несвязанная часть препарата составляет около 16%.

При ежедневном многократном приеме препарата Vd колеблется в широких пределах во всех исследованных органах. Особенно выражено накопление препарата в селезенке и лимфатических узлах.

Выведение

Выводится, в основном, через кишечник: через 7 сут после приема из организма выводится 88% введенной дозы, в том числе 90% — с калом и 10% — с мочой. В выдыхаемом воздухе препарат не обнаружен.

«Ниармедик Фарма» отстояла репутацию «Кагоцела» в суде

16 ноября, 2020

12 ноября 2020 года Арбитражный суд города Санкт-Петербурга и Ленинградской области удовлетворил исковые требования ООО «Ниармедик Фарма» о защите своей деловой репутации. Исковые требования связаны с опубликованным 28.01.2020 года материалом в сетевом издании «Доктор Питер», которое содержало несоответствующие действительности сведения о составе и несуществующих побочных свойствах выпускаемого компанией противовирусного препарата «Кагоцел».

Интервью дал доцент ФГБОУ ВО СПбПМУ Александр Хаджидис, представленный в статье как «главный клинический фармаколог Санкт-Петербурга», хотя такая должность, согласно данным Минздрава России, отсутствует, как было установлено судом.

В материале также абсурдно утверждалось, что «Кагоцел» долго использовался, как противозачаточный препарат и вызывал нарушение сперматогенеза.

«Утверждения о противозачаточном эффекте и небезопасности „Кагоцела“ лживы, абсурдны, не соответствуют действительности и являются порочащими деловую репутацию производителя, что было доказано в ходе судебного процесса путем предоставления необходимых экспертных заключений и иных доказательств. Мы приняли решение обратиться в суд, чтобы защитить не только нашу репутацию, но и право потребителей на получение достоверной медицинской информации о выпускаемом нами препарате.

Рады, что суд услышал наши доводы и вынес справедливое решение», — отмечает руководитель департамента правового обеспечения ГК «Ниармедик» Олег Терехов.

Арбитражный суд города Санкт-Петербурга и Ленинградской области установил, что вещество «госсипол» не является МНН препарата «Кагоцел» и не входит в свободном виде в его состав. Кроме того, препарат «Кагоцел» не использовался и не используется в качестве противозачаточного средства. Какого-либо воздействия использования препарата «Кагоцел» на репродуктивную функцию организма человека также не установлено.

Удовлетворяя исковые требования ООО «Ниармедик Фарма», суд своим решением обязал Хаджидиса А.К., авторов материала и владельца изданий «Доктор Питер» и «Фонтанка.ру» — АО «АЖУР-МЕДИА» — удалить из материалов опубликованной статьи все сведения, несоответствующие действительности и порочащие деловую репутацию производителя «Кагоцела». Кроме этого, суд обязал опубликовать в этих же сетевых изданиях официальное опровержение недостоверных сведений о препарате «Кагоцел» и авторе, сделавшим лживые заявления.

Учитывая результаты судебного разбирательства, группа компаний «Ниармедик» намерена и дальше продолжать активно защищать свою деловую репутацию от недобросовестных конкурентов.

Безопасность «Кагоцела» доказана многочисленными клиническими испытаниями, а также многолетней практикой применения препарата для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.

Препарат зарегистрирован Министерством здравоохранения Российской Федерации 09. 01. 2003 года в полном соответствии с российским законодательством. Он рекомендован Минздравом России для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ и входит в утвержденный Правительством России «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения» (ЖНВЛП).

ГК «Ниармедик» — группа компаний, созданных на базе ООО «Ниармедик Плюс» — российской фармацевтической, биотехнологической, медицинской компании, существующей с 1989 года. На заводе компании в Калужской области производятся противовирусный препарат «Кагоцел», тест-системы для генетической идентификации личности и установления родства иксМарк ПЛЮС, тест-системы для диагностики COVID-19, а также готовится к открытию линия по производству противотуберкулезного препарата МАКОЗИНОН.

ГК «Ниармедик» также поставляет на внутренний рынок лабораторное оборудование мировых производителей, проводит его сервисное обслуживание, а также развивает сеть многопрофильных клиник.

Минздрав обвинили в сокрытии данных экспертизы лекарств. Что угрожает пациентам?: Lenta.ru

Между Российской академией наук и Минздравом разгорается скандал — эксперты РАН усомнились в эффективности и безопасности ряда лекарственных препаратов, представленных на отечественном рынке. Комиссия РАН по противодействию фальсификации научных исследований считает, что эти сведения должны быть публичными, так как там содержатся сведения об эффективности и безопасности препаратов. Минздрав отказывается, ссылаясь на коммерческую тайну. Может ли отсутствие прозрачности в реестрах Минздрава сказаться на здоровье пациентов — в материале «Ленты.ру».

В РАН считают, что в соответствии с федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» Министерство здравоохранения РФ обязано публиковать результаты экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств, допущенных на российский рынок. Однако как ни пытались ученые найти эти сведения на официальных порталах Минздрава — не смогли. 

Тогда куратор комиссии РАН по противодействию фальсификации научных исследований вице-президент Российской академии наук Алексей Хохлов обратился с вопросом в Минздрав — почему этого не происходит. Как выяснилось, министерство формально закон не нарушает. 

В Минздраве сообщили, что ведомство публикует эту информацию в закрытой части сайта почти сразу, как только к нему поступает заявление о государственной регистрации лекарства. Однако прочитать заключения на препараты может только их производитель. В министерстве подчеркнули, что не могут публиковать экспертизы в открытом доступе, так как это может нарушить коммерческую тайну.

В РАН посчитали, что это объяснение выглядит несколько странным.

Фото: Сергей Пятаков / РИА Новости

— Регистрация лекарств не должна быть черным ящиком: и государство, и профессиональное сообщество, и потребители должны четко понимать, на основе каких научных данных об эффективности и безопасности используется тот или иной препарат, — поясняет пресс-секретарь комиссии РАН Петр Талантов. — Прозрачность позволяет перепроверить информацию, выявить злоупотребления, вовремя забить тревогу. Если же информация закрыта, то критически важный для безопасности населения и разумности расходования бюджета процесс регистрации лекарств превращается в черный ящик. 

По словам Талантова, «настораживает присутствие на рынке сомнительных препаратов. А также — многочисленные истории о привилегированных фармпроизводителях и об использовании административного ресурса.

Есть и другая серьезная проблема с лекарствами — отсутствие сведений о самих клинических исследованиях ряда представленных на российском рынке препаратов. Специалисты прекрасно знают: если нет информации об исследовании, значит, либо не было самого исследования, либо его результаты оказались отрицательными. Безопасность и эффективность таких лекарств — также вызывает сомнения. Некоторые производители пытаются сэкономить иногда даже ценой жизни и здоровья пациентов.  В истории немало примеров, когда фармкомпании, не убедившись в безопасности своих препаратов, отправили на тот свет или превратили в инвалидов тысячи людей.

В 1937 году в США погибли больше 100 человек, принимая «эликсир сульфаниламида». Этот антибактериальный препарат использовался для лечения стрептококковой инфекции. Его применяли в основном в виде порошка и таблеток. Однако фармкомпания часто получала запросы от пациентов на жидкую форму — микстуру особенно ждали родители маленьких детей. Фармацевты фирмы Massengill Co начали экспериментировать и обнаружили, что сульфаниламид плохо растворяется в воде, зато отлично в веществе Диэтиленгликоль. Лаборатория проверила изобретенную смесь на вкус, цвет и запах. А затем — разослала в аптеки. Через месяц после начала продаж Американская медицинская ассоциация (АМА) получила сообщение, что новая микстура сульфаниламида виновна в нескольких смертях. Диэтиленгликоль был признан токсичным веществом. После этого усилилась регуляция рынка лекарств в США.

Фото: Анатолий Жданов / «Коммерсантъ»

Одна из самых черных страниц фармакологии — талидомид. Препарат прописывался в качестве успокоительного беременным женщинам. И привел к тому, что в 1959-1962 годах в Западной Европе, США и Австралии родились 8-12 тысяч детей с физическими уродствами. Производитель — компания Grünenthal — проверяла безопасность лекарства на мышах. Выяснилось, что у грызунов талидомид просто не всасывается в кровь, потому трагические побочные эффекты лекарства были зафиксированы не сразу. Первые годы компания отказывалась признавать свою вину. 

В 2004 году с мирового рынка был отозван «супер-аспирин» «Виокс» (международное непатентованное название — рофекокосиб). Компания Merck рекламировала его как средство от остеоартрита и различных болевых синдромах (в том числе и от болей при менструациях). Однако выяснилось, что при длительном, свыше 18 месяцев, приеме супер-аспирин вызывает целый ряд побочных эффектов. В частности, удваивает риск развития инфаркта миокарда и инсульта.

Вывод простой: если бы производители провели настоящие клинические исследования своих препаратов, многих трагедий можно было бы избежать. Нет исследований, значит отсутствуют и доказательства безопасности и эффективности лекарства. Именно на это пытаются обратить внимание в Российской академии наук. Однако в ряде случаев производители считают, что им проще и менее разорительно вкладываться в рекламу, чем в научную деятельность.

По данным маркетинговой компании в фармацевтической сфере DSM Group по итогам первого полугодия 2019 года в тройку лидеров продаж простудных препаратов входят препараты российских производителей: «Кагоцел», «Ингавирин», «Эргоферон». Несмотря на претензии РАН к Минздраву, данные о проведенных клинических исследованиях находятся в открытом доступе. Скрыты сами результаты испытаний, которые ведомство считает коммерческой тайной. Но любой желающий может проверить, проводились ли сами испытания, на специализированном реестре Минздрава.

Фото: Валерий Мельников / РИА Новости

У всех препаратов из первой тройки, кроме «Кагоцела», есть хотя бы по одному завершенному клиническому исследованию (КИ). Как утверждает известный терапевт-кардиолог Ярослав Ашихмин, данные о проведенных клинических исследованиях противовирусного препарата «Кагоцел» отсутствуют.

Более того, к «Кагоцелу», который с 2010 года входит в «Перечень жизненно-необходимых и важнейших лекарственных препаратов» (ЖНВЛП), а значит автоматически попадает в госзакупки и поступает во все российские стационары и аптеки, есть вопросы не только по эффективности, но и по безопасности. По словам вице-президента общества доказательной медицины, профессора ВШЭ Василия Власова, формально, «Кагоцел» является производным госсипола, полученным присоединением к нему инертной молекулы.

То есть молекула «Кагоцела» состоит из двух частей: одна —карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), вторая – госсипол. КМЦ – достаточно химически безопасное и инертное вещество. Оно присутствует в моющих средствах, обойном клее — делает основу склизкой и скользкой.

Госсипол — вещество получаемое из семян хлопчатника, то есть лекарство природного происхождения. Большая медицинская энциклопедия определяет госсипол как глюкозидоподобное соединение, обладающее токсическим действием.

Фото: Globallookpress. com

В 1929 году китайские исследователи из провинции Цзянси показали зависимость между низким уровнем рождаемости у мужчин и использованием сырого хлопкового масла для приготовления пищи. Соединение, вызывающее контрацептивный эффект, было определено как госсипол. 

Это качество оказалось актуальным для Китая, где в течение многих лет осуществлялась государственная программа регулирования численности населения. В 1970 году китайское правительство начало исследовать госсипол в качестве противозачаточного средства для мужчин. В испытаниях орального контрацептива задействовали 10 000 человек. Эксперимент продолжался десять лет, но был прекращен из-за неустранимых побочных эффектов. В ряде случаев противозачаточный эффект был необратим. У многих испытуемых была диагностирована гипокалиемия (дефицит калия). При этом состоянии пациент жалуется на быструю утомляемость, слабость в ногах. В тяжелых случаях возможны парезы и параличи, угнетение дыхания. Поэтому в 1998 году ВОЗ рекомендовала остановить дальнейшие исследования госсипола.

Впрочем, производители «Кагоцела» отмечают, что госсипол находится в препарате в связанной форме, как часть молекулы, а не как свободное вещество. Следовательно, в этом случае потенциальная токсичность госсипола не имеет значения. В качестве доказательств разработчики «Кагоцела» приводят результаты испытаний препарата на мышах — данных о токсическом эффекте и об угнетении плодовитости животных получено не было. Однако как отмечает профессор ВШЭ Василий Власов, данные о доказательных исследованиях на людях производитель не приводит. Мышь — это все же не человек. Напомним: препарат талидомид, ставший причиной детских уродств, именно после «мышиных» испытаний посчитали абсолютно безвредным. 

— Чаще всего написанной на упаковке фразы «прошел исследования» — недостаточно, – объясняет доктор медицинских наук, заместитель председателя формулярного комитета РАМН Павел Воробьев. — Например, если взять тот же «Кагоцел», который сейчас активно рекламируется и подается как эффективный препарат для борьбы с вирусами, то все не так однозначно. Те исследования, которые проводились, я считаю малочисленными и недостаточными для качественной оценки эффективности. До сих пор не доказана и его безопасность.

— Для того чтобы быть уверенным в безопасности и эффективности, исследований на животных не достаточно, — считает доктор медицинских наук, главный инфекционист ФМБА России Владимир Никифоров.— Вы все равно придете к необходимости проведения клинических исследований на человеке.

Получается, что сама по себе продажа лекарственного препарата в аптеке не является гарантией качества и безопасности препарата.

— Человеку плохо, он приходит в аптеку, читает красивое описание на упаковке и покупает препарат в надежде как можно быстрее стать здоровым, — говорит Павел Воробьев. — В такие моменты он меньше всего задумывается о том, доказан ли эффект препарата, руководствуясь простой логикой: «Ну раз в аптеке продают, значит, это хорошее лекарство, оно обязательно поможет» .

Фото: Дмитрий Коротаев / «Коммерсантъ»

Для решения данной проблемы на Западе пошли по пути максимальной открытости и транспарентности. В США и ЕС главным ориентиром эффективности и безопасности лекарственного препарата считается присутствие в Международном реестре клинических исследований Национального института здоровья США. В данном реестре производитель лекарственных препаратов уведомляет о планируемых клинических исследованиях, а по завершению их представляет результаты. Данный механизм лишает производителя возможности скрыть итоги исследований, тем самым утаить нежелательные для компании результаты – отсутствие эффекта у препарата или побочное действие тестируемого лекарства. Использование данного механизма позволило бы решить спор РАН и Минздрава, так как по факту представляются не только исследования, но и их результаты, а любой желающий может ознакомиться с результатами, так как база абсолютно открытая.

Российские законодатели также поддерживают тренд на прозрачность фармпроизводителей. Первый заместитель председателя комитета Госдумы по контролю и регламенту Олег Нилов , ранее вносивший в Госдуму законопроект о компенсации гражданину затрат на лекарства из списка ЖНВЛП, если они превышают десять процентов от его дохода , согласен с выдвинутыми требованиями комиссии РАН о том, что без публикации данных о клинических исследованиях не стоит допускать реализацию лекарственных препаратов.  

— Нужно выставлять в открытый доступ не только данные о клинических исследованиях, но при этом продумать механизм и выставлять в открытый доступ обоснованность цены лекарственного препарата, — комментирует ситуацию Олег Нилов. — Это еще более важно для кошелька миллионов наших сограждан.

Kagocel in the therapy of influenza and acute respiratory viral infections: Data analysis and systematization from the results of preclinical and clinical trials | Sologub

The article provides the summarized data of clinical trials evaluating the efficacy and safety of kagocel used to prevent and treat influenza and acute respiratory viral infections of different etiologies. The results of numerous preclinical and clinical trials suggest that the kagocel substance is highly safe and that it is appropriate to use the drug for the treatment and prevention of influenza and acute respiratory viral infections of another etiology.


ДИ — доверительный интервал ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИЛ — интерлейкин ИФН — интерферон МНН — международное непатентованное название НЯ — нежелательные явления ОР — относительный риск ОРВИ — острые респираторные вирусные инфекции ОРЗ — острые респираторные заболевания ПЦР — полимеразная цепная реакция СО — слизистая оболочка Кагоцел представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола. Природный полифенол госсипол открыт более 100 лет назад и сразу стал предметом научного интереса ученых всего мира. В структуре госсипола имеется 6 фенольно-гидроксильных и 2 альдегидные группы. Фенольно-гидроксильные группы обеспечивают высокую противовирусную, противоопухолевую, антиоксидантную и иммуномодулирующую активность природного соединения [1], а альдегидные группы — непрофильные эффекты.

В частности, известно, что госсипол в определенных дозах способен подавлять сперматогенез у некоторых видов животных, тем самым проявляя антифертильный эффект [2]. На основе госсипола ранее создавались различные лекарственные формы, которые использовались в медицинской практике [3]. В том числе госсипол исследовался в качестве мужского контрацептивного средства, блокирующего сперматогенез. Однако применение таких лекарственных средств было ограничено малой терапевтической широтой по величинам используемых доз, особенно при системном введении [4, 5]. В последующем стало известно, что при ковалентном связывании различных молекул с альдегидными группами госсипола значительно снижаются как общая токсичность нового соединения, так и его антифертильное действие при сохранении противовирусной активности [6—10]. Таким образом, создание эффективного и нетоксичного препарата требовало «нейтрализации» именно альдегидных групп, что и было успешно решено с помощью ковалентного соединения последних с карбоксиметилцеллюлозой — макромолекулой, традиционно применяемой в пищевой и медицинской промышленности.
Полученный сополимер, получивший название «кагоцел», является высокомолекулярным соединением, в силу чего практически не проникает через гистогематический барьер, в частности через гематотестикулярный. Необратимая модификация вступивших в ковалентную связь альдегидных групп при сохранении высокой активности фенольных групп обеспечила препарату кагоцел высокую интерфероногенность. Определение содержания примесей в субстанции кагоцел методом высокоэффективной жидкостной хроматографии показало, что обнаруживаемое количество свободного госсипола в препарате варьирует от 0,0002 до 0,0030%, что в 20—100 раз меньше установленного Государственной фармакопеей Российской Федерации XIII и контролируемого порога содержания примесей в фармацевтических субстанциях (0,05%). Такое низкое содержание примесей свободного госсипола (что соответствует количеству госсипола в максимальной суточной дозировке препарата от 0,0001 до 0,002 мг) обеспечивает гарантированную безопасность препарата в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства [11]. Максимально полное удаление примесей свободного госсипола в конечном продукте обеспечивается за счет избытка окисленной карбоксиметилцеллюлозы и многократных стадий очистки. Лекарственное средство кагоцел защищено патентами, действующими на территории Российской Федерации, но не имеет международного непатентованного названия (МНН), в связи с тем что для такого соединения со сложной химической структурой МНН не зарегистрировано. Согласно приказу Минздрава России от 20 декабря 2012 г. N 1175н «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения», назначение и выписывание лекарственных препаратов осуществляется медицинским работником по МНН, а в его отсутствие — по группировочному наименованию. В отсутствие МНН и группировочного наименования лекарственного препарата он назначается и выписывается медицинским работником по торговому наименованию. В настоящее время решается вопрос о выборе группировочного названия действующего вещества для данного соединения. Токсичность, мутагенная и аллергогенная активность. По данным литературы, кагоцел не вызывает ни острой, ни хронической токсичности, и это является несомненным достоинством препарата. В то же время оптимальные его концентрации в сотни раз ниже предела его токсичности, определенной на лабораторных животных. Так, при оценке общей токсичности препарата кагоцел в экспериментах на лабораторных животных (самцах и самках белых мышей, белых крысах, кроликах) в ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии и ВНИИ химико-фармацевтический институт (ЦХЛС-ВНИХФИ) установлено, что применение препарата в дозах, превышающих лечебную в 20—40 раз, не вызывало развития патологических процессов в органах и тканях животных. В соответствии с требованиями по доклинической проверке токсичности фармацевтических препаратов проведена оценка токсичность препарата кагоцел при однократном введении нарастающих дозировок препарата (острая токсичность) и после длительного повторного введения белым крысам и кроликам в течение 90 дней (испытание хронической токсичности). Результаты экспериментов показали, что препарат кагоцел имеет очень низкую острую токсичность для животных и относится по этому показателю к группе малотоксичных веществ. При длительном введении препарата кагоцел в дозировках выше терапевтической в 25 раз также не зафиксировано развития патологических процессов в органах и тканях животных. При оценке острой и субхронической токсичности препарата кагоцел на неполовозрелых молодых животных в дозах, превышающих в 10 и 100 раз терапевтическую дозу для человека, также показано отсутствие негативного влияния на организм неполовозрелых животных. Для оценки мутагенной активности в НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН проведены исследования с использованием высокочувствительных к мутагенам штаммов бактерий, а также прямые эксперименты на лабораторных животных, которым препарат кагоцел вводился в сверхвысоких дозах (в 150 раз выше лечебной) в течение 8 дней. По результатам этих исследований не обнаружено появления мутантных форм бактерий или нарушений структуры их генома, а также нарушений в хромосомах или зародышевых клетках животных. В опытах с лимфоцитами крови человека клетки подвергали прямому воздействию заведомо высоких доз препарата кагоцел в течение 24 ч, после чего проверяли жизнеспособность клеток и сохранность структуры хромосом лимфоцитов. В результате исследования не обнаружено гибели лимфоцитов или повреждений наследственного аппарата клеток человека. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии повреждающего действия субстанции кагоцел на ДНК клеток млекопитающих. Исследование местнораздражающего и кожно-резорбтивного действия препарата кагоцел проводились на кроликах породы Шиншилла при однократном нанесении препарата на кожу и введении в конъюнктивальный мешок глаза. Сенсибилизирующее действие препарата кагоцел оценивалось в реакциях кожной анафилаксии и гиперчувствительности замедленного типа на мышах, реакции прямой дегрануляции тучных клеток на крысах и в конъюнктивальной пробе на морских свинках. Иммуномодулирующее действие изучали на крысах линии Вистар, мышах линий СВА и С57В1/6 в реакциях гемагглютинации, связывания комплемента и гиперчувствительности замедленного типа. В экспериментах использовали 2 различные дозы препарата кагоцел — эквитерапевтическую (10 мг/кг) и десятикратно ее превышающую (100 мг/кг). В результате изучения аллергенного действия препарата кагоцел на животных показано, что использование препарата как в эквитерапевтической, так и в десятикратно превышающей терапевтическую не сопровождалось развитием аллергических проявлений в реакции общей анафилаксии, конъюнктивальной пробе, реакции дегрануляции тучных клеток и гиперчувствительности замедленного типа. На модели животных продемонстрировано, что кагоцел не оказывает местнораздражающее, кожно-резорбтивное и иммунотоксическое действие. Влияние препарата кагоцел на генеративную функцию изучено в экспериментах на белых крысах в ФГБУН «Научно-исследовательский центр токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов Федерального медико-биологического агентства» и ФГБУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» РАМН. Установлено, что кагоцел в условиях длительного ежедневного перорального введения подопытным животным не оказывает отрицательного действия на гонады и плодовитость животных, что подтверждается результатами морфологического анализа семенников и функционального состояния сперматозоидов у самцов, а также результатами оценки воздействия препарата на эмбриогенез и потомство крыс, длительно получавших препарат перед спариванием. Кроме того, длительное пероральное введение препарата кагоцел крысам в период до спаривания в дозе, превышающей максимальную суточную дозу, рекомендованную для человека, не оказало негативного воздействия на показатели генеративной функции животных и не повлияло на показатели физического развития потомства в антенатальном и постнатальном периодах развития [12]. Однако известно, что семенники обладают повышенной чувствительностью к токсическим воздействиям в период полового созревания [13]. В связи с этим сотрудниками НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга ТНИМЦ РАН проведена экспериментальная оценка возможного токсического действия препарата кагоцел на репродуктивную систему крыс-самцов пубертатного возраста. Процедуры исследования и оценка полученных результатов проводились согласно методическим рекомендациям по доклиническому изучению репродуктивной токсичности новых лекарственных средств [14]. Полученные результаты позволили установить, что введение препарата кагоцел в терапевтической дозе и в 10 раз ее превышающей крысам-самцам пубертатного возраста не приводило к угнетению репродуктивной системы по достижении ими репродуктивного возраста. Интегральные показатели воспроизводящей функции — способность к оплодотворению и зачатию статистически значимо не снижались, а нарушений процесса образования мужских половых клеток не выявлялось. Судя по показателям эмбриональной гибели и состоянию плодов кагоцел не вызывал появление нежизнеспособных и/или генетически неполноценных гамет [15]. Иммуномодулирующая активность. Многолетние исследования ученых России и Узбекистана, предшествующие созданию препарата кагоцел, были направлены преимущественно на изучение противовирусных и индуцирующих продукцию интерферонов (ИФН) свойств госсипола и его производных [16]. В последующие годы подробное изучение природных производных полифенолов хлопчатника проводилось в лаборатории онтогенеза вирусов НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского и в отделе интерферонов НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи под руководством акад. Ф.И. Ершова [17]. Известно, что кагоцел как полимерное лекарство реализует свои эффекты в значительной мере за счет воздействия на иммунные механизмы слизистой оболочки (СО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Кагоцел взаимодействует с иммуноцитами СО ЖКТ, в которой сосредоточено около 70% иммунокомпетентных клеток тела человека. Противовирусное действие препарата кагоцел не является прямым, так как точкой приложения препарата не являются белки вирусов. Противовирусное действие обусловлено способностью стимулировать и восстанавливать синтез собственных ИФН в условиях иммуносупрессивного действия различных вирусов. Эта особенность обеспечивает универсальность действия — способность подавлять развитие разных вирусов как возбудителей гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) другой этиологии, так и вирусов герпеса. Результаты изучения иммуномодулирующей активности препарата кагоцел обобщены и представлены в табл.1. В экспериментах invitro в клетках цельной крови и в изолированных лимфоцитах практически здоровых людей установлено, что иммуномодулирующие свойства препарата кагоцел в значительной мере связаны с биологическими эффектами ИЛ-1β и α-фактора некроза опухоли [23]. Кроме того, ИФН-индуцирующая активность препарата кагоцел зависит от наличия второго костимулирующего молекулярного сигнала. В качестве таких молекулярных коиндукторов могут выступать различные патогенассоциированные молекулярные паттерны, в том числе белки вирусов, бактериальные лектины и полисахариды [23]. Таблица 1. Доклинические исследования биологической активности препарата кагоцел Примечание. ПЦР — полимеразная цепная реакция. В связи с тем что кагоцел является пероральным нерастворимым препаратом, взаимодействующим с клетками иммунной системы, которые находятся в СО ЖКТ, первичный пик продукции ИФН I типа наблюдается в кишечнике уже через 4 ч после приема препарата, достигая максимальных значений уже через 48 ч, и сохраняется в течение 96—120 ч после однократного приема [24]. Низкая токсичность препарата кагоцел существенно уменьшает риск побочных явлений при повторном и профилактическом применении препарата, а также при его сочетании с другими противовирусными средствами [25]. Противовирусная активность. Оценка противовирусного действия препарата кагоцел ex vivo в отношении различных штаммов вирусов гриппа типа A и B проводилась в ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, а также в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН и в ФГБУ ГНЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России. Сотрудниками ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России в экспериментах на культуре клеток MDCK показано наличие у препарата кагоцел выраженного ингибирующего влияния как на продукцию вируса гриппа A/California/07/09 (h2N1) в культуре, так и на способность вирусного потомства к репликации при втором пассаже культивирования. Кроме того, высокая противовирусная активность препарата кагоцел ex vivo продемонстрирована как в отношении штаммов вируса гриппа типа A: A/Puerto Rico/8/34 (h2N1), A/Belgium/145/09 (h2N1), A/X47 (h4N2), A/Aichi 1/68 (h4N2), A/Aichi 1/86 (h4N2) [26] и высокопатогенного штамма птичьего вируса гриппа A (H5N1), так и в отношении штаммов вируса гриппа типа B: B/Memphis/12/97 (Yamagata-подобный штамм) и B/Brisbane/60/08 (Victoria-подобный штамм). В НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН проводилась оценка противовирусного действия препарата кагоцел ex vivo в культуре клеток Vero в отношении вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов, а также в отношении штаммов вируса простого герпеса 1-го типа, обладающих резистентностью к ацикловиру и двойной резистентностью к ацикловиру и 2-фосфорноуксусной кислоте. Установлено, что препарат оказывает выраженное избирательное антигерпетическое действие и способен полностью предотвращать развитие вирусспецифического цитопатического эффекта в отношении всех включенных в исследование штаммов вируса герпеса [27]. Терапевтическая и профилактическая эффективность. Терапевтическая эффективность применения препарата кагоцел для лечения больных гриппом и ОРВИ другой этиологии доказана результатами многочисленных клинических исследований. Так, в период с 2000 по 2001 г. проведено многоцентровое рандомизированное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата кагоцел — таблетки 0,012 г для лечения гриппа и других острых респираторных заболеваний (ОРЗ) у взрослых (протокол НМК0100 утвержден заместителем председателя ФК МЗ РФ в 2000 г.). В исследовании приняли участие 3 центра: НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (Москва) и Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург). Подтверждение диагноза и этиологическая расшифровка проводились с помощью метода ПЦР, вирусологических, серологических методов, в том числе методом иммунофлюоресцентной экспресс-диагностики, а также реакции связывания комплемента и реакции торможения гемагглютинации в динамике заболевания. Всего в исследование включены 264 больных в возрасте от 18 до 64 лет. Завершил исследование 261 пациент. Из них 187 больных имели лабораторно-подтвержденный диагноз гриппа, а у 74 пациентов диагностированы ОРВИ другой этиологии (парагрипп, аденовирусная инфекция и др.) (табл. 2). Ни у одного пациента, включенного в исследование, не диагностировано наличие сопутствующих хронических заболеваний в стадии декомпенсации. Клиническое обследование больных включало ежедневный осмотр, двукратную термометрию с контролем артериального давления и частоты сердечных сокращений. Всем пациентам до и после лечения проводился клинический анализ крови и биохимический анализ крови (общий билирубин, аланинаминотрансфераза, глюкоза, креатинин, мочевина и общий белок), а также по показаниям — рентгенологическое исследование грудной клетки и электрокардиография. Рандомизация пациентов в группы исследования проводилась по мере поступления больных в клиники. Лечение начинали не позднее 48 ч от появления первых симптомов заболевания. Пациенты основной группы как с диагнозом грипп (n=84), так и с диагнозом ОРВИ другой этиологии (n=37) принимали препарат кагоцел по 2 таблетки 3 раза в день в течение первых 2 дней, затем по 1 таблетке 3 раза в день в течение последующих 2 дней. Суммарная доза препарата на курс лечения составила 216 мг (18 таблеток). Пациенты контрольной группы как с гриппом (n=82), так и с ОРВИ другой этиологии (n=37) принимали таблетки плацебо, которые назначались с той же кратностью и продолжительностью. Группу сравнения (3-ю) составил 21 больной гриппом, которые получали препарат ремантадин в стандартных дозировках. Кроме изучаемых препаратов пациентам по показаниям назначались жаропонижающие (парацетамол) и антибактериальные препараты (пенициллин, 4 млн ед/сут). Таблица 2. Распределение больных, включенных в исследование НМК0100, по группам В качестве критериев терапевтической эффективности оценивались сроки нормализации температуры тела, длительность интоксикационного и катарального синдромов, а также частота развития осложнений. Сравнительный анализ динамики клинической картины заболевания показал, что у пациентов, получавших препарат кагоцел, быстрее купировались основные симптомы гриппа (табл. 3). Установлено, что продолжительность лихорадки и таких проявлений интоксикационного синдрома, как головная боль, ломящие боли в мышцах и суставах, у больных гриппом, получавших препарат кагоцел, была существенно меньше, чем у пациентов контрольной группы (p<0,01). Частота наступления благоприятного исхода заболевания (отсутствие лихорадки к 3-му дню лечения) среди пациентов основной группы была в 1,27 раза выше, чем среди пациентов контрольной группы (относительный риск — ОР 1,27 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,05 до 1,54). Кроме того, отсутствие симптомов интоксикации к 3-му дню лечения в 1,38 раза чаще наблюдалось у пациентов, получавших препарат кагоцел (ОР 1,38 при 95% ДИ от 1,14 до 1,67). Однако средние показатели продолжительности катаральных симптомов заболевания и частоты развития осложнений у больных гриппом в различных группах исследования были сопоставимы (табл. 4). Необходимо лишь отметить, что продолжительность кашля у пациентов, получавших препарат кагоцел, была меньше, чем у пациентов, получавших препарат ремантадин. Таблица 3. Продолжительность клинических проявлений у пациентов с гриппом, включенных в исследование НМК0100, дни Примечание. * — p<0,01. Таблица 4. Частота развития осложнений гриппа у пациентов, включенных в исследование НМК0100 Сравнительный анализ динамики клинической картины ОРВИ другой этиологии показал, что у пациентов, получавших препарат кагоцел, также быстрее купировались основные симптомы заболевания. Так, продолжительность лихорадки и проявлений интоксикационного синдрома в группе больных, получавших препарат кагоцел, была в 1,4 раза меньше, чем в контрольной группе (p<0,01). Анализ данных клинико-лабораторного обследования пациентов основной группы позволил установить, что препарат кагоцел в суточной дозе 0,072 и 0,036 г и курсовой дозе 0,216 г не дает побочных или токсических эффектов. Применение препарата кагоцел в лечении больных как гриппом, так и ОРВИ другой этиологии характеризовалось хорошей переносимостью. Ни в одном случае не зарегистрировано аллергических и побочных реакций. Результаты оценки интерферонового статуса у пациентов, получавших препарат кагоцел и плацебо, подтвердили клинические наблюдения терапевтической эффективности препарата кагоцел, а также результаты проведенных ранее доклинических исследований. Установлено, что препарат кагоцел вызывал индукцию ИФН-α и ИФН-γ, в то время как препарат плацебо не оказывал существенного влияния на показатели системы ИФН. Так, у абсолютного большинства больных до начала лечения выявлено снижение титров индуцированных ИФН-α и ИФН-γ, повышение титров сывороточных ИФН и выявлена отсутствующая норме способность лейкоцитов крови к спонтанной продукции ИФН. В результате лечения у большинства больных, получавших препарат кагоцел, отмечались нормализация титров индуцированных ИФН-α и ИФН-γ и снижение титров сывороточных ИФН. У абсолютного большинства пациентов invitro выявлена высокая чувствительность лейкоцитов крови к интерферониндуцирующему действию препарата кагоцел, которая сохранялась на протяжении всего курса лечения [28]. В последующие годы терапевтическая эффективность препарата кагоцел в отношении более быстрого купирования симптомов гриппа и ОРВИ неоднократно подтверждалась в пострегистрационных клинических исследованиях. Так, в 2016 г. опубликованы результаты многоцентрового наблюдательного исследования, в котором участвовали 420 больных старше 18 лет, обратившихся в различные медицинские учреждения г. Еревана за период с октября 2012 г. по сентябрь 2016 г. с клиническими признаками ОРЗ: ринофарингита, ринофарингита с трахеобронхитом или ринофарингита с трахеобронхитом с признаками бронхообструкции. Все больные были разделены на 2 группы. Пациенты основной группы (n=360) кроме традиционного симптоматического лечения получали препарат кагоцел в дозировках согласно инструкции. Пациенты контрольной группы (n=120) получали только симптоматическое лечение. Результаты исследования позволили установить, что у больных, получавших препарат кагоцел, быстрее, чем у пациентов контрольной группы, нормализовалась температура тела, купировались симптомы интоксикации и катаральные явления в носоглотке и трахее. Кроме того, у пациентов основной группы почти в 2 раза оказалась короче и продолжительность периода нетрудоспособности (3,6 и 6,5 сут соответственно; р<0,05). При расчете ОР развития осложнений установлено, что у пациентов, получавших препарат кагоцел, реже наблюдались осложнения в виде синуситов, отитов, тонзиллита, бронхита и бронхопневмонии, чем у пациентов контрольной группы. Ни у одного больного, получавшего препарат кагоцел, не наблюдались нежелательные явления (НЯ) и связанные с приемом препарата отклонения в показателях клинического и биохимического анализов крови [29]. Еще в одном наблюдательном клиническом исследование по оценке терапевтической эффективности и безопасности препарата кагоцел в лечение больных ОРЗ приняли участие 150 пациентов, работавших в условиях воздействия вредных производственных факторов низкой интенсивности. Исследование проведено в 2014 г. на базе Центра медицинской профилактики ФГБНУ «Новосибирский НИИ терапии и профилактической медицины». Все пациенты находились на амбулаторном лечении с установленным диагнозом ОРЗ. Основную группу составили 100 больных, получавших препарат кагоцел в сочетании с симптоматической терапией. Контрольную группу составили 50 больных, получавших только симптоматическую терапию. При оценке эффективности лечения установлено, что к 3-му дню лечения у пациентов, принимавших кагоцел, интоксикационный и катаральный синдромы менее выражены, чем у больных контрольной группы. Анализ дополнительно назначаемых лекарственных препаратов показал, что в основной группе у всех пациентов отсутствовала необходимость в назначении антибактериальных и муколитических препаратов, а длительность приема других средств симптоматической терапии составила 1,8±0,1 дня. В контрольной группе средняя длительность приема лекарственных средств составила 3,9±0,4 дня (p<0,05), что существенно больше. Кроме того, в 10% случаев больным контрольной группы требовалось назначение пенициллинов и муколитиков. Таким образом, у пациентов, получавших препарат кагоцел, отмечено более быстрое купирование проявлений интоксикационного и катарального синдромов, что привело к уменьшению потребности в приеме симптоматических средств и способствовало более быстрому восстановлению трудоспособности. У пациентов основной группы не отмечено обострений хронического бронхита. Препарат хорошо переносился и его применение не сопровождалось развитием побочных эффектов [30]. В 2016 г. опубликованы результаты многоцентрового международного наблюдательного исследования FLU-EE, целью которого стало изучение течения клинической картины гриппа и ОРВИ в повседневной клинической практике с оценкой эффективности и безопасности применяемой противовирусной терапии. В исследование включены 18 946 пациентов в возрасте от 18 до 93 лет с установленным диагнозом грипп или ОРВИ, проходивших лечение амбулаторно в 262 центрах России, Армении, Молдовы и Грузии. Согласно плану исследования осуществлялось 3 визита, на каждом из которых проводился подробный медицинский осмотр с определением тяжести отдельных симптомов и заболевания в целом. В рамках исследования проведена динамическая оценка назначаемой в клинической практике лекарственной, в том числе противовирусной, терапии ОРВИ и гриппа, а также наличия осложнений, обусловливающих необходимость назначения системных антибиотиков. Противовирусная терапия назначалась 17 316 (91,4%) пациентам, при этом препарат кагоцел получали 17 266 (91,1%) пациентов. На основании проведенной противовирусной терапии пациентов разделили на 2 группы. В основную группу вошли 17 266 пациентов, получавших препарат кагоцел в соответствии с инструкцией, начиная с первого визита. В группу сравнения вошли 1680 пациентов, не получавших в составе терапии препарат кагоцел. По возрасту и полу пациентов, по срокам обращения за медицинской помощью и начала лечения исследуемые группы больных были сопоставимы. Сравнительный анализ динамики клинической картины заболевания показал, что в группе больных, получавших кагоцел, к 3-му визиту наблюдалось более выраженное, чем в группе сравнения, снижение частоты основных симптомов заболевания. Так, снижение частоты выявления озноба среди пациентов основной группы к 3-му визиту было в 1,4 раза больше, чем у пациентов группы сравнения, слабости — в 1,11 раза больше, болей в мышцах и суставах — в 2,20 раза больше, ринита — в 2,47 раза больше, склерита/конъюнктивита — в 1,81 раза больше, кашля — в 1,81 раза больше, а зуда в горле — в 3,18 раза больше (p<0,05). Максимальное различие между динамикой клинической симптоматики больных основной группы и группы сравнения зарегистрировано в отношении температурной реакции. Снижение частоты выявления гипертермии к 3-му визиту у пациентов, получавших кагоцел, было 4,79 раза больше, чем у пациентов группы сравнения (p<0,01). Кроме того, применение препарата кагоцел позитивно влияло на течение гриппа и ОРВИ другой этиологии, что выражалось также в уменьшении числа пациентов с осложнениями данных заболеваний и получавших системные антибактериальные препараты. По результатам проведенного исследования авторы сделали следующий вывод: включение препарата кагоцел в состав терапии гриппа и ОРВИ достоверно приводило к улучшению клинической картины заболевания, что выражалось в более существенном и опережающем группу сравнения регрессе основных анализируемых симптомов заболевания, снижении частоты возникновения осложнений и назначении системных антибактериальных препаратов. Итогом эффективного терапевтического действия препарата кагоцел стало улучшение результатов лечения и ускорение сроков выздоровления. Авторы также отметили высокий уровень безопасности препарата кагоцел. Всего зарегистрировано 14 (0,08%) случаев НЯ, которые предположительно могут иметь связь с приемом препарата. Все случаи НЯ были нетяжелыми [31, 32]. Сотрудниками кафедры инфекционных болезней Тихоокеанского государственного медицинского университета в 2015—2016 гг. проведено открытое проспективное сравнительное исследование по оценке эффективности применения монотерапии гриппа противовирусным препаратом в сравнении с комбинированной терапией с применением двух противовирусных препаратов с разным механизмом действия у 200 больных гриппом, А (Н1N1) pdm09. У всех больных клинический диагноз подтвержден индикацией вируса в назофарингеальных смывах методом ПЦР с предварительной обратной транскрипцией в реальном времени. Все пациенты случайным образом разделены на 4 группы по 50 человек, сопоставимые по срокам поступления в стационар, возрасту, полу и срокам лечения от начала заболевания. Пациенты 1-й группы получали монотерапию умифеновиром; 2-й группы — монотерапию осельтамивиром; 3-й группы — умифеновир в сочетании с кагоцелом; 4-й группы — осельтамивир в сочетании с кагоцелом. Введение в терапевтическую схему индуктора ИФН кагоцела, по сравнению с соответствующей монотерапией осельтамивиром и умифеновиром, позволяет сократить длительность лихорадки (для 1-й и 3-й группы p<0,0005; для 2-й и 4-й группы p<0,005), общей интоксикации (для групп 1-й и 3-й p<0,05; для 2-й и 4-й группы p<0,05) и катарального синдрома (для 1-й и 3-й группы p<0,05; для 2-й и 4-й группы p<0,05), снизить частоту возникновения пневмоний (p<0,05) и синуситов (p<0,05). Отмечена также хорошая переносимость пациентами проводимого лечения [33]. Профилактическая эффективность препарата кагоцел в отношении гриппа и ОРВИ другой этиологии оценивалась в слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, которое проводилось в период сезонного подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ. Всего в исследовании принял участие 331 человек. Из них 208 принимали препарат кагоцел четырехнедельными курсами: 2 дня прием препарата и 5 дней перерыв, всего на курс 16 таблеток. Плацебо принимали 123 человека. Полученные результаты позволили установить, что лица, принимавшие кагоцел, заболевали гриппом и ОРВИ в 2,5 раза реже, чем лица, получавшие плацебо. Кроме того, у заболевших, но принимавших ранее с целью профилактики препарат кагоцел, реже возникали осложнения, быстрее купировались лихорадочные реакции и симптомы интоксикации [34]. Оценка влияния препарата кагоцел на профессионально значимые качества сотрудников ОАО РЖД проведена в 2009 г. на базе Центра профессиональной патологии и профессиональной пригодности ЦКБ № 1 ОАО РЖД. В исследование включены 30 пациентов в возрасте от 23 до 59 лет, из них 28 мужчин и 2 женщины. Всем пациентам назначался препарат кагоцел по схеме лечения гриппа: в первые 2 дня по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие 2 дня по одной таблетки 3 раза в день. Всего на курс 18 таблеток, длительность курса 4 дня. Всем пациентам до начала лечения и в день его окончания проводилось психофизиологическое исследование, целью которого служило выявление возможного влияния препарата на функциональное состояние пациента и его профессионально важные качества: переключение внимания, бдительность, процессы возбуждения и торможения нервной системы. Полученные результаты оценивались в соответствии с указанием Министерства путей сообщения от 01.12.1999 г. № 310у «О совершенствовании психофизиологической службы на железнодорожном транспорте». По результатам проведенного исследования установлено, что применение препарата кагоцел таблетки 12 мг по схеме лечения гриппа и ОРВИ лицам операторских профессий не сопровождалось ухудшением их профессионально значимых качеств. Препарат кагоцел не вызывал развития гриппоподобных симптомов и хорошо переносился пациентами. Ни в одном случае применение препарата кагоцел не сопровождалось развитием НЯ, токсических и аллергических реакций [35]. Заключение Результаты экспериментальных и клинических исследований демонстрируют высокий профиль безопасности и широкий спектр противовирусной активности препарата кагоцел, эффективность для профилактики и лечения ОРВИ и гриппа, вызываемого различными штаммами. Применение препарата с лечебной целью при гриппе и ОРВИ приводит к сокращению продолжительности основных клинических симптомов заболевания, снижает частоту развития осложнений, хорошо переносится пациентами. Профилактическое применение снижает заболеваемость ОРВИ и гриппом, облегчает течение заболевания и уменьшает риск развития осложнений. Несмотря на проведенные клинические испытания и длительный опыт практического применения, пострегистрационные исследования по препарату продолжаются и в настоящее время. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов.

  1. Wang X, Howell CP, Chen F, Yin J, Jiang Y. Chapter 6 Gossypol-A Polyphenolic Compound from Cotton Plant. Advances in Food and Nutrition Research. 2009;215-63. https://doi.org/10.1016/s1043-4526(09)58006-0
  2. Gossypol as undesirable substance in animal feed — Scientific Opinion of the Panel on Contaminants in the Food Chain. EFSA Journal. 2009;7(1):908. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2009.908
  3. Лавренова Г.В., Лавренов В.К. Энциклопедия лекарственных растений. Донецк: Донеччина; 1997.
  4. Eagle E, Blalek HF, Davies DL, Bremer JW. Biological vs. Chemical evaluation of toxicity and protein quality of cottonseed meals. Journal of the American Oil Chemists Society. 1956;33(1):15-21. https://doi.org/10.1007/bf02638344
  5. Lordelo MM, Davis AJ, Calhoun MC, Dowd MK, Dale NM. Relative toxicity of gossypol enantiomers in broilers. Poultry Science. 2005;84(9):1376-1382. https://doi.org/10.1093/ps/84.9.1376
  6. Ауелбеков С.А., Мирзаабдуллаев А.Б. Синтез и противовирусная активность производных госсипола. Химико-фармацев-тический журнал. 1985;7:829-831.
  7. An T, Ouyang W, Pan W, Guo D, Li J, Li L, et al. Amino acid derivatives of the (–) enantiomer of gossypol are effective fusion inhibitors of human immunodeficiency virus type 1. Antiviral Research. 2012;94(3):276-287. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2012.02.014
  8. Huang JX, Zhao SX, Gu ZP, Zhu YQ, Ji RY. Studies on the synthesis of gossypol derivatives and their antifertility action. Shengzhi Yu Biyun. 1986;6(1):48-52.
  9. Тилябаев К.З., Камаев Ф.Г., Выпова Н.Л., Юлдашев А.М., Ибрагимов Б.Т., Талипов С.А. Синтез, структура и «острая» токсичность несимметричных альдегидных производных госсипола. Биоорганическая химия. 2010:36(3):423-428.
  10. Juanjuan Y. Сhemical modification and biological activity exploration of the natural product-gossypol [dissertation]. Clemson: Clemson University; 2010.
  11. Киселева И.В., Рудой Б.А., Пирогов А.В., Толмачева Н.Г. Валидация ВЭЖХ-методики определения госсипола в субстанции «Кагоцел». Фармация. 2016;65(8):18-24.
  12. Рыбалкин С.П., Ковалева Е.В., Гуськова Т.А., Савинова Т.Б. Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на генеративную функцию животных. Токсикологический вестник. 2013;2(119):33-38.
  13. Винокуров А.А. Лимфома Ходжкина, проблема репродукции у мужчин. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):258-273.
  14. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под. ред. Миронова А.Н., Бунатяна Н.Д. М.: Гриф и К; 2013:80-93.
  15. Боровская Т.Г., Полуэктова М.Е., Вычужанина А.В., Машанова В.А., Щемерова Ю.А. Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на генеративную функцию крыс-самцов пубертатного возраста. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017;163(2):176-179.
  16. Садыков А.С., Ершов Ф.И., Новохатский А.С. Индукторы интерферона. Ташкент: ФАН УзССр; 1978.
  17. Сайиткулов А.М. Индукторы интерферона растительного происхождения: Дисс. … докт. биол. наук. Москва; 1995. [Saiitkulov AM. Induktory interferona rastitel’nogo proiskhozhdeniya [dissertation]. Moskow; 1995. (In Russ.)].
  18. Тазулахова Э.Б. Закономерности индукции и продукции альфа-, бета- и гамма-интерферонов: Дисс. … д-p биол. наук. Москва; 1986. [Tazulakhova EB. Zakonomernosti induktsii i produktsii al’fa-, beta- i gamma-interferonov [dissertation]. Moskow; 1986. (In Russ.)].
  19. Ершов Ф.И., Носик Н.Н., Тазулахова Э.Б. Продукция интерферона при использовании индукторов разной природы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1983;2:65-68.
  20. Сайиткулов А.М. Интерферониндуцирующая и противовирусная активность новых природных индукторов интерферона, созданных на основе природных полифенольных соединений: Дисс. … канд. биол. наук. Москва; 1985. [Saiitkulov AM. Interferonindutsiruyushchaya i protivovirusnaya aktivnost’ novykh prirodnykh induktorov interferona, sozdannykh na osnove prirodnykh polifenol’nykh soedinenii [dissertation]. Moskow; 1985. (In Russ.)].
  21. Наровлянский А.Н., Дерябин П.Г., Вершинина М., Мезенцева М.В., Ершов Ф.И., Влияние индукторов интерферона на инфекцию, вызванную вирусом гепатита C, и активность мРНК цитокинов в культурах клеток SW-13 и MT-4. Вопросы Вирусологии. 2002;47(6):17-21.
  22. Vilček J. Boosting p53 with interferon and viruses. Nature Immunology. 2003;4(9):825-826. https://doi.org/10.1038/ni0903-825
  23. Оспельникова Т.П., Соколова Т.М., Колодяжная С.В., Миронова Т.В., Чкадуа Г.З., Ершов Ф.И. Механизмы действия препарата Кагоцел в клетках человека. 2. Синтез иммуномодулирующих цитокинов. Сб.: Интерферон-2011. 2012:402-407.
  24. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2005:225,275-277.
  25. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона — новое поколение иммуномодуляторов. Terra Medica. 1998;2:2-7.
  26. Мезенцева М.В. Биологическая эффективность новых отечественных индукторов интерферона при экспериментальной гриппозной инфекции: Дисс. … канд. биол. наук. Москва; 1993. [Mezentseva MV. Biologicheskaya effektivnost’ novykh otechestvennykh induktorov interferona pri eksperimental’noi grippoznoi infektsii [dissertation]. Moskow; 1993. (In Russ.)].
  27. Галегов Г.А., Наровлянский А.Н., Сарымсаков А.А. и др. Действие препарата «Кагоцел» на репродукцию вируса герпеса. Вопросы Вирусологии. 2002;4:42-44.
  28. Меркулова Л.Н., Колобухина Л.В., Кистенева Л.Б., Исаева Е.И., Бурцева Е.И., Лукьянова Н.А., Комарова Т.Д., Кудряшова О.В., Машкова С.А., Полонский В.О., Оспельникова Т.П., Наровлянский А.Н., Ершов Ф.И.. Терапевтическая эффективность «Кагоцела» при лечении больных неосложненным гриппом и гриппом, осложненным ангиной». Клиническая фармакология и терапия. 2002;11(5):21-23.
  29. Еганян Г.А., Еганян Э.В., Арутюнян С.К., Григорян С.С., Хизанян Н.С., Сукиасян С.М., Геворгян Ж.К., Максудян Н.А., Гаспарян А.З., Донбян Д.А., Амбарцумян К.Г., Папоян Ж.Р., Караханян А.С., Карапетян М.Г. Современный опыт лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций в клинической практике врачей первичного звена здравоохранения. Научно-медицинский журнал Ереван. 2016;11(3):36-41.
  30. Логвиненко И.И., Воевода М.И. Возможности терапии острых респираторных заболеваний у работающих в условиях воздействия вредных производственных факторов низкой интенсивности. Consilium Medicum. 2016;18(3):110-115.
  31. Фазылов В.Х., Ситников И.Г., Силина Е.В., Шевченко С.Б., Можина Л.Н., Замятина Л.Л. и др. Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике (результаты многоцентрового международного наблюдательного исследования FLU-EE). Терапевтический архив. 2016;11:61-68.
  32. Фазылов В.Х., Ситников И.Г., Малышев Н.А., Силина Е.В., Шевченко С.Б., Еганян Г.А., Корсантия Б.М., Гроппа Л.Г. Влияние противовирусной терапии на частоту развития бактериальных осложнений и назначения антибактериальных препаратов для системного использования у пациентов с гриппом и ОРВИ (результаты когортного международного наблюдательного исследования). Антибиотики и химиотерапия. 2016;61;11-12:39-47.
  33. Попов А. Ф., Симакова А.И., Дмитренко М.Ю., Щелканов М.Ю. Повышение противогриппозной эффективности Осельтамивира (Тамифлю) и Умифеновира (Арбидола) путeм сочетанного применения с Кагоцелом. Антибиотики и химиотерапия. 2017;62;1-2:25-29.
  34. Максакова В.Л., Васильева И.А., Ерофеева М.К. Применение препарата «Кагоцел» для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Медлайн-экспресс. 2009;1(201):42-46.
  35. Сергеева Э.М., Нестеренко В.Г., Суслов А.П., Алпаев Д.В. Профилактика гриппа и других ОРВИ у лиц операторских профессий — сотрудников ОАО «РЖД». Железнодорожная медицина и профессиональная биоритмология. 2011;19:48-54.
Views

Abstract — 385

PDF (Russian) — 32

Cited-By

Article Metrics

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

0348200074719000058 Поставка лекарственных препаратов ( МНН или группировочное название: Кагоцел))

Размещение завершено

Участники и результаты

Начальная цена контракта

235 200,00 ₽

Контрактная служба

Швидкая Екатерина Викторовна, начальник отдела материально-технического снабжения, 7(495)614-53-06, [email protected],

 Контактные данные

Контактное лицо

ФИО

Швидкая Екатерина Викторовна

Телефон

+7 (495) 6145306

Факс

+7 (495) 6133303

Эл. почта

Заказчик

Государственное бюджетное учреждение Здравоохранения Московской обл. «Центральная Клиническая Психиатрическая Больница»

ИНН-КПП

7714018736-771401001

ОГРН

1027739497268

Почтовый адрес

Российская Федерация, 127083, Москва, УЛИЦА 8 МАРТА, ДОМ 1


Порядок размещения  Указано московское время


Подача заявки
09. 07.2019 11:47 25.07.2019 21:06

Срок был продлен. Старая дата окончания 17.07.2019

Документы

 Показать все документы (11)

×

Все документы

Заказчик

Государственное бюджетное учреждение Здравоохранения Московской обл. «Центральная Клиническая Психиатрическая Больница»

ИНН 7714018736 КПП 771401001

Время поставки

момента подписания Контракта по заявке заведующей аптекой ( в течении 2-х дней) с момента заключения контракта по 30.11.2019г.

Место поставки

г.Москва, ул.* Марта, д.1, аптека, склад

Возможность одностороннего отказа от исполнения контракта

в соответствии с положениями Частей 8 — 25 Статьи 95 Закона №44-ФЗ

Объекты закупки

Наименование Кол-во Цена за ед. Стоимость, ₽

10000

23,52

235 200,00

Условия участия

Преимущества

Субъектам малого предпринимательства, социально ориентированным некоммерческим организациям

Требования к участникам

  1. Единые требования к участникам (в соответствии с частью 1 Статьи 31 Федерального закона № 44-ФЗ)

  2. Требования к участникам закупок в соответствии с частью 1. 1 статьи 31 Федерального закона № 44-ФЗ

Ограничения и запреты

  1. Запрет на допуск товаров, услуг при осуществлении закупок, а также ограничения и условия допуска в соответствии с требованиями, установленными статьей 14 Федерального закона № 44-ФЗ
  2. Закупка у субъектов малого предпринимательства и социально ориентированных некоммерческих организаций

Участники и результаты 26.07.2019

Запрос котировок в электронной форме признан несостоявшимся:

По окончании срока подачи заявок подана только одна заявка (ч. 14 ст. 82.3 Закона № 44-ФЗ).

Участник Цена,  ₽ Результаты
Победитель

АО АНСИмед

░░░ ░░░░░░  ░░░░░

Контракты с поставщиком

░░ ░░░░░░░░░

░░░░░░░ ░░░░░░░░ ░░░░░░░ ░░░░░░░

№ 2771401873619000102 от 08. 08.2019

░░░ ░░░░░░   ░

Похожие закупки

Кагоцел мнн и торговое название

Автор admin На чтение 12 мин. Просмотров 2 Опубликовано

Кагоцел®

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

1 таблетка содержит:

активное вещество: кагоцел® (в пересчете на сухое вещество) 12.00 мг.

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, кальция стеарат, Лудипресс (состав: лактозы моногидрат, повидон (Коллидон 30), кросповидон (Коллидон CL)) до получения таблетки массой 100 мг.

Описание

Таблетки от кремового до коричневого цвета круглые двояковыпуклые с вкраплениями.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты прочие.

Фармакологические свойства

Основным механизмом действия Кагоцела® является способность индуцировать продукцию интерферона. Кагоцел® вызывает образование в организме человека так называемого позднего интерферона, являющегося смесью - и -интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью. Кагоцел® вызывает продукцию интерферона практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В- лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы Кагоцела® титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 часов. Интерфероновый ответ организма на введение Кагоцела® характеризуется продолжительной (до 4-5 суток) циркуляцией интерферона в кровотоке. Динамика накопления интерферона в кишечнике при приеме внутрь Кагоцела® не совпадает с динамикой титров циркулирующего интерферона. В сыворотке крови продукция интерферона достигает высоких значений лишь через 48 часов после приема Кагоцела®, в то время как в кишечнике максимум продукции интерферона отмечается уже через 4 часа.

Кагоцел®, при назначении в терапевтических дозах, нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.

Наибольшая эффективность при лечении Кагоцелом® достигается при его назначении не позднее 4-го дня от начала острой инфекции. В профилактических целях препарат может применяться в любые сроки, в том числе и непосредственно после контакта с возбудителем инфекции.

Через 24 часа после введения в организм Кагоцел® накапливается, в основном, в печени, в меньшей степени в легких, тимусе, селезенке, почках, лимфоузлах. Низкая концентрация отмечается в жировой ткани, сердце, мышцах, семенниках, мозге, плазме крови. Низкое содержание Кагоцела® в головном мозге объясняется высокой молекулярной массой препарата, затрудняющей его проникновение через гематоэнцефалический барьер. В плазме крови препарат находится преимущественно в связанном виде.

Показания к применению

Кагоцел® применяют у взрослых и детей в возрасте от 3 лет в качестве профилактического и лечебного средства при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), а также как лечебное средство при герпесе у взрослых.

Способ применения и дозы

Для лечения гриппа и ОРВИ взрослым назначают в первые два дня – по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие два дня – по 1 таблетке 3 раза в день. Всего на курс – 18 таблеток, длительность курса – 4 дня.

Профилактика гриппа и ОРВИ у взрослых проводится 7-дневными циклами: два дня – по 2 таблетки 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. Длительность профилактического курса – от одной недели до нескольких месяцев.

Для лечения герпеса у взрослых назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 5 дней. Всего на курс – 30 таблеток, длительность курса – 5 дней.

Для лечения гриппа и ОРВИ детям в возрасте от 3 до 6 лет назначают в первые два дня – по 1 таблетке 2 раза в день, в последующие два дня – по 1 таблетке 1 раз в день. Всего на курс – 6 таблеток, длительность курса – 4 дня.

Для лечения гриппа и ОРВИ детям в возрасте от 6 лет назначают в первые два дня – по 1 таблетке 3 раза в день, в последующие два дня – по 1 таблетке 2 раза в день. Всего на курс – 10 таблеток, длительность курса – 4 дня.

Профилактика гриппа и ОРВИ у детей в возрасте от 3 лет проводится 7-дневными циклами: два дня – по 1 таблетке 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. Длительность профилактического курса – от одной недели до нескольких месяцев.

Возможно развитие аллергических реакций.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Противопоказания

— детский возраст до 3 лет

— повышенная чувствительность к компонентам препарата

— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

Лекарственные взаимодействия

Кагоцел® хорошо сочетается с другими противовирусными препаратами, иммуномодуляторами и антибиотиками (аддитивный эффект).

Особые указания

Для достижения лечебного эффекта прием Кагоцела® следует начинать не позднее четвертого дня от начала заболевания.

Возможность и особенности применения беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания

В связи с отсутствием необходимых клинических данных Кагоцел® не рекомендуется принимать в период беременности и лактации.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами, механизмами не изучено.

Передозировка.

В настоящее время о случаях передозировки препарата Кагоцел® не сообщалось.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ (поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной-PVС/ PVDС) (ЕФ, ФСША) и фольги алюминиевой с термосвариваемым покрытием по ТУ 9570-001-63543701-11, ГОСТ 745-2003 или импортной аналогичного качества.

1 контурную упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного для потребительской тары марки А или типа хром-эрзац по ГОСТ 7933-89 или импортного аналогичного качества.

Пачки помещают в групповую упаковку.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

По истечению срока годности, указанного на упаковке, препарат не должен применяться.

Условия отпуска из аптек

Производитель

ООО “Хемофарм”, Россия,

249030, Калужская область, г. Обнинск, Киевское шоссе, д. 62,

телефон: +7 (48439) 90-500; факс: +7 (48439) 90-525.

Владелец регистрационного удостоверения

ООО “НИАРМЕДИК ПЛЮС”, Россия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

ООО “НИАРМЕДИК ПЛЮС”, Россия,

125252, г. Москва, ул. Авиаконструктора Микояна,

Источник

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ФАРМАКОДИНАМИКА
Основным механизмом действия Кагоцела® является способность индуцировать продукцию интерферонов. Кагоцел® вызывает образование в организме человека так называемых поздних интерферонов, являющихся смесью α- и β-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью. Кагоцел® вызывает продукцию интерферонов практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В- лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы Кагоцела® титр интерферонов в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 часов. Интерфероновый ответ организма на введение Кагоцела® характеризуется продолжительной (до 4-5 суток) циркуляцией интерферонов в кровотоке. Динамика накопления интерферонов в кишечнике при приеме внутрь Кагоцела® не совпадает с динамикой титров циркулирующих интерферонов. В сыворотке крови продукция интерферонов достигает высоких значений лишь через 48 часов после приема Кагоцела®, в то время как в кишечнике максимум продукции интерферонов отмечается уже через 4 часа.
Кагоцел®, при назначении в терапевтических дозах, нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.
Наибольшая эффективность при лечении Кагоцелом® достигается при его назначении не позднее 4-го дня от начала острой инфекции. В профилактических целях препарат может применяться в любые сроки, в том числе и непосредственно после контакта с возбудителем инфекции.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Кагоцел® применяют у взрослых и детей в возрасте от 3 лет в качестве профилактического и лечебного средства при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), а также как лечебное средство при герпесе у взрослых.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
— Беременность и период лактации;
— Возраст до 3 лет;
— Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Внутрь, независимо от приема пищи.

Для лечения гриппа и ОРВИ взрослым назначают в первые два дня – по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие два дня – по одной таблетке 3 раза в день. Всего на курс – 18 таблеток, длительность курса – 4 дня.
Профилактика гриппа и ОРВИ у взрослых проводится 7-дневными циклами: два дня – по 2 таблетки 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. Длительность профилактического курса – от одной недели до нескольких месяцев.
Для лечения герпеса у взрослых назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 5 дней. Всего на курс – 30 таблеток, длительность курса – 5 дней.
Для лечения гриппа и ОРВИ детям в возрасте от 3 до 6 лет назначают в первые два дня – по 1 таблетке 2 раза в день, в последующие два дня – по одной таблетке 1 раз в день. Всего на курс – 6 таблеток, длительность курса – 4 дня.
Для лечения гриппа и ОРВИ детям в возрасте от 6 лет назначают в первые два дня – по 1 таблетке 3 раза в день, в последующие два дня – по одной таблетке 2 раза в день. Всего на курс – 10 таблеток, длительность курса – 4 дня.
Профилактика гриппа и ОРВИ у детей в возрасте от 3 лет проводится 7-дневными циклами: два дня – по 1 таблетке 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. Длительность профилактического курса – от одной недели до нескольких месяцев.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Возможно развитие аллергических реакций.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

ВОЗМОЖНОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ БЕРЕМЕННЫМИ ЖЕНЩИНАМИ, ЖЕНЩИНАМИ В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
В связи с отсутствием необходимых клинических данных Кагоцел® не рекомендуется принимать в период беременности и лактации.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ
Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами, механизмами не изучено.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
При случайной передозировке рекомендуется назначить обильное питье, вызвать рвоту.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Кагоцел® хорошо сочетается с другими противовирусными препаратами, иммуномодуляторами и антибиотиками (аддитивный эффект).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Для достижения лечебного эффекта прием Кагоцела® следует начинать не позднее четвертого дня от начала заболевания.

ФОРМА ВЫПУСКА
Таблетки, 12 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/ поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой с термосвариваемым покрытием.
1, 2 или 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку.

СРОК ГОДНОСТИ
4 года.
По истечении срока годности, указанного на упаковке, препарат не должен применяться.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 С.
Хранить в недоступном для детей месте.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
Без рецепта врача.

ЮРИДИЧЕСКОЕ ЛИЦО, НА ИМЯ КОТОРОГО ВЫДАНО РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ
ООО “НИАРМЕДИК ПЛЮС”, Россия, 125252, г. Москва, ул. Авиаконструктора Микояна, д. 12.

ПРЕДПРИЯТИЕ-ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Производитель 1: ООО “НИАРМЕДИК ПЛЮС”, Россия, 125252, г. Москва, ул. Авиаконструктора Микояна, д. 12.
Адрес места производства: Россия, 123098, г. Москва, ул. Гамалеи, д. 18, стр. 4, 10, 11, 18, 33.
Производитель 2: ООО “Хемофарм”, Россия, 249030, Калужская область, г. Обнинск, Киевское шоссе, д. 62.
Производитель 3: ООО “НИАРМЕДИК ФАРМА”, Россия, 249030, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, д. 4, оф. 402.
Адрес места производства: Россия, 249008, Калужская область, Боровский район, в районе дер. Маланьино, Киевское шоссе, стр. 6.

Источник

Кагоцел ® (Kagocel ® ) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Контакты для обращений:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Кагоцел ®

Таблетки от белого с коричневатым оттенком до светло-коричневого цвета круглые двояковыпуклые с вкраплениями коричневого цвета.

1 таб.
кагоцел12 мг

Фармакологическое действие

Вызывает образование в организме человека так называемых поздних интерферонов, являющихся смесью альфа и бета интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью. Кагоцел ® вызывает продукцию интерферонов практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы препарата Кагоцел ® титр интерферонов в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч. Интерфероновый ответ организма на введение кагоцела характеризуется продолжительной (до 4-5 сут) циркуляцией интерферонов в кровотоке. Динамика накопления интерферонов в кишечнике при приеме препарата внутрь не совпадает с динамикой титров циркулирующих интерферонов. В сыворотке крови продукция интерферонов достигает высоких значений лишь через 48 ч после приема кагоцела, в то время как в кишечнике максимум продукции интерферонов отмечается уже через 4 ч.

Препарат Кагоцел ® при назначении в терапевтических дозах нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.

Наибольшая эффективность при лечении препаратом Кагоцел ® достигается при его назначении не позднее 4-го дня от начала острой инфекции. В профилактических целях препарат может применяться в любые сроки, в т.ч. и непосредственно после контакта с возбудителем инфекции.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При ежедневном многократном введении кагоцела Vd колеблется в широких пределах во всех исследованных органах. Особенно выражено накопление препарата в селезенке и лимфатических узлах.

Показания препарата Кагоцел ®

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Побочное действие

Возможно: аллергические реакции.

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, он должен сообщить об этом врачу.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

В связи с отсутствием необходимых клинических данных препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение у детей

Противопоказано применение у детей до 3 лет

Особые указания

Для достижения лечебного эффекта прием препарата Кагоцел ® следует начинать не позднее 4-го дня от начала заболевания.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами, механизмами не изучено.

Претензии потребителей направлять по адресу: г. Москва, ул. Авиаконструктора Микояна, д. 12, телефон/факс: +7 (495) 385-80-08, e-mail: [email protected]

Передозировка

Лечение: при случайной передозировке рекомендуется назначить обильное питье, вызвать рвоту.

Лекарственное взаимодействие

Препарат Кагоцел ® хорошо сочетается с другими противовирусными препаратами, иммуномодуляторами и антибиотиками (аддитивный эффект).

Условия хранения препарата Кагоцел ®

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Источник

(PDF) Доклинические и клинические доказательства безопасности противовирусного препарата с иммуномодулирующей активностью

276

8. Хэмминг, О.Дж., Терчинска-Дила, Э., Виерес, Г., Ди-

, Джкман, Р., Йоргенсен, С.Е., Ахтар, Х. Хартманн, Р.

(2013). Интерферон лямбда 4 передает сигналы через рецептор IFNλ re-

, чтобы регулировать противовирусную активность против коронавирусов HCV и

. Журнал EMBO, 32 (23), 3055–3065.

DOI: 10.1038 / emboj.2013.232

9.Ершов Ф.И. Наровлянский А.Н. (2015) Использование индукторов интерферона

при вирусных инфекциях. Вопросы вирусологии; 60 (2):

54-10. PMID: 26182650;

10. Галегов Г.А. и др. (2002) Влияние Кагоцела на репродукцию вируса her-

pes. «Вопросы вирусологии» 47 (4) 42-44.

11. Сологуб Т.В., Цветков В.В. (2017). Кагоцел в

терапии гриппа и ОРВИ —

: Анализ и систематизация данных повторных

результатов доклинических и клинических исследований.Терапевтический

Архив, 89 (8), 113.

12. Мят Т.С., Тецука М. (2016). Госсипол ингибирует

LH-индуцированный стероидогенез в тека-клетках крупного рогатого скота. Ani-

mal Science Journal, 88 (1), 63–71.

13. Варнсманн, В., Мейер, Н., Хаманн, А., Кегель, Д., &

Осевач, Х. Д. (2017). Новая роль переходной поры митохондриальной проницаемости в (-) — госсипол-в-

вызывает митохондриальную дисфункцию. Механизмы возраста-

становления и развития.DOI: 10.1016 / j.mad.2017.06.004

14. Кешмири-Негаб, Х. и Голиаи, Б. (2013). Лечебный

потенциал госсипола: Обзор. Фармацевтическая биология —

огы, 52 (1), 124–128. DOI: 10.3109 / 13880209.2013.832776

15. Ян, З.-Дж., Йе, В.-С., Цуй, Г.-Х., Го, Ю., и Сюэ, С. -П.

(2004). Комбинированный прием низких доз госсипола

уксусной кислоты с дезогестрелом / мини-дозой этинилестра-

диол / ундеканоат тестостерона в качестве орального контрацептива

для мужчинКонтрацепция, 70 (3), 203–211.

16. Schwartze, E. W. (1926). Госсипол и хлопковый шрот

отравление. Журнал масложировой промышленности, 3 (5), 173–178.

17. Лу, Ю., Ли, Дж., Донг, К.-Э., Хуанг, Дж., Чжоу, Х.-Б., &

Ван, В. (2017). Последние достижения в области производных госсипола

и аналогов: взгляд на химию и биологию. Будущее

Медицинская химия, 9 (11), 1243–1275.

18. Сюй, Л., Ян, Д., Ван, С., Тан, В., Лю, М., Чен, Дж.,

Липпман, М. Э. (2004). 643 Радиосенсибилизация рака простаты человека

естественным ингибитором полифенолов

Bcl-2 / XL, (-) — госсиполом, приводит к регрессии опухоли.

European Journal of Cancer Supplements, 2 (8), 194.

doi: 10.1016 / s1359-6349 (04) 80651-7

19. Боровская Т.Г. (2017). Безопасность российского противовирусного

препарата Кагоцел. Терапевтический Архив, 89 (11), 93.

20. Ye W et al.(2010). Индукция апоптоза с помощью (-) — gos-

обогащенного сиролом хлопкового масла при раке груди человека

клеток. Международный журнал молекулярной медицины,

26 (1), 113-119.

21. Ян, Дж., Ли, Л.-Л., Ли, Дж .-Р., Ян, Дж .-Х., Чжан, Ф., Чен,

Г., Ву, С.- W. (2018). Синтез и биологическая оценка

водорастворимых производных хирального госсипола как

ингибиторов слияния ВИЧ, направленных на gp41. Bioorganic & Me-

dicinal Chemistry Letters, 28 (1), 49–52.DOI: 10.1016 / j.

bmcl.2017.08.049

22. Тилябаев К.З., Камаев Ф.Г., Выпова Н.Л., Юлда-

шев А.М., Ибрагимов Б.Т., Талипов С.А. (2010).

Синтез, структура и острая токсичность госсипола

Несимметричные производные альдегидов. Российский журнал биоорганической химии

, 36 (3), 390–395.

23. Аояма К. (2008). Определение госсипола в кормах

с помощью ВЭЖХ. Журнал Общества пищевой гигиены

Японии (Shokuhin Eiseigaku Zasshi), 49 (4), 303–307.

24. Хабас, К., Бринкворт, М. Х., и Андерсон, Д. (2017).

In vitro реагирует на известные in vivogenotoxic агенты в

половых клетках мыши. Окружающая среда и молекулярный тагенез Mu-

, 58 (2), 99–107.

25. Госсипол как нежелательное вещество в кормах для животных — Научное заключение

экспертного заключения Группы по загрязняющим веществам в пищевой цепи

. EFSA Journal, 7 (1), 908.

26. Чжан В., Хуанг К., Се В. и Шэнь Л. (2014).De-

обрыв госсипола в пищевом растительном масле с высокой производительностью

жидкостная хроматография-тандемный масс-спектрометрия

трометрия. Китайский журнал хроматографии, 32 (6), 582.

27. Боровская Т.Г., Полуэктова М.Е., Вычужанина А.

В., Машанова В.А., Щемерова Ю.А. (2017). Ex-

Периментальная оценка влияния кагоцела на продуктивную функцию Re-

у самцов крыс полового созревания. Бюллетень

Экспериментальная биология и медицина, 163 (2), 214–217.

28. Винокуров, А.А. Ходжкина Лимфома и мужское оплодотворение —

расстройства. Клин. Онкогематол. 2013; 6 (3): 258-273.

29. Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Скосурева А.М.,

Немова Е.П., Соломина А.С., Шреде О.В., Гуськова,

Т.А., Верстакова О.Л., Сюбаев РД Методическая

рекомендации по доклиническому изучению репродуктивной

токсичности новых препаратов. Руководство по доклиническим исследованиям

новых фармакологических субстанций.Миронов А.Н., Бу-

натян Н.Д. Москва, 2013. Часть I. С. 80-93.

30. Рыбалкин С.П., Коновалова Е.В., Гуськова Т.А., & Sa-

Винова Т.Б. Экспериментальная оценка влияния

Кагоцела на генеративную функцию у животных. Токсикол.

Вестник. 2013. 2: 33-38.

31. Харламов, Ф. С., Кладова, О. В., Учайкин, В. Ф., Че-

шик, С. Г., Вартанян, Р. В., Яблонская, К. П.

(2015). Метапневмовирусы и бокавирусы респираторных

инфекций в структуре сарсов у детей.Дети

инфекций, 14 (2), 5–11.

32. De Peyster, A., & Wang, Y. Y. (1993) Генетическая токсичность

исследования госсипола. Мутат. Res. 297 (3), 293-312.

Поисковое рандомизированное контролируемое исследование эффективности и безопасности лопинавира / ритонавира или арбидола у взрослых пациентов, госпитализированных с COVID-19 легкой / средней степени тяжести (ELACOI)

% PDF-1.7 % 1 0 obj > / Метаданные 4 0 R / Страницы 2 0 R / StructTreeRoot 3 0 R / Тип / Каталог / Средство просмотра Предпочтения 5 0 R >> эндобдж 4 0 obj > поток Приложение Microsoft® Word 2019 / pdf

  • Lee eliza
  • Поисковое рандомизированное контролируемое исследование эффективности и безопасности лопинавира / ритонавира или арбидола у взрослых пациентов, госпитализированных с COVID-19 легкой / умеренной степени тяжести (ELACOI)
  • Microsoft® Word 201-03-19T23: 16: 02 + 08: 002021-03-02T18: 49: 28-08: 002021-03-02T18: 49: 28-08: 00uuid: A11438D8-3F09-4E12-AA00-22CDA82F3897uuid : 2a88d961-1dd2-11b2-0a00-880000000000 конечный поток эндобдж 2 0 obj > эндобдж 3 0 obj > эндобдж 5 0 obj > эндобдж 38 0 объект > эндобдж 39 0 объект > эндобдж 199 0 объект [549 0 R 550 0 R 551 0 R 552 0 R 553 0 R 554 0 R 555 0 R 556 0 R 557 0 R 558 0 R 559 0 R 560 0 R 561 0 R 562 0 R 563 0 R 564 0 R 565 0 566 р. 567 0 р. 568 0 р. 569 0 р. 570 0 р. 571 0 р. 572 0 р. 573 0 р. 574 0 р. 575 0 р. 576 0 р. 577 0 р. 578 0 р.] эндобдж 200 0 объект [579 0 R 580 0 R 581 0 R 582 0 R 583 0 R 584 0 R 585 0 R 586 0 R 587 0 R 588 0 R 589 0 R 590 0 R 591 0 R 592 0 R 593 0 R 594 0 R 595 0 R 596 0 R 597 0 R 598 0 R 599 0 R 600 0 R 601 0 R 602 0 R 603 0 R 604 0 R 605 0 R 606 0 R 607 0 R 608 0 R 609 0 R 610 0 R 611 0 R 612 0 R 613 0 R 614 0 R 615 0 R 616 0 R 617 0 R 618 0 R 619 0 R 620 0 R 621 0 R 622 0 R 623 0 R 624 0 R 625 0 R 626 0 R 627 0 R 628 0 629 0 R 630 0 R 631 0 R 632 0 R 466 0 R 633 0 R 634 0 R 635 0 R 468 0 R 636 0 R 637 0 R 638 0 R 470 0 R 639 0 R 640 0 R 641 0 R 472 0 R 642 0 R 643 0 R 644 0 R 474 0 R 475 0 R 236 0 R 645 0 R 646 0 R 647 0 R 648 0 R 649 0 R 650 0 R 651 0 R 652 0 R 237 0 R 653 0 R 654 0 R 655 0 R 656 0 R 657 0 R 658 0 R 659 0 R 660 0 R 661 0 R] эндобдж 201 0 объект [662 0 R 663 0 R 664 0 R 665 0 R 666 0 R 667 0 R 668 0 R 669 0 R 670 0 R 671 0 R 672 0 R 673 0 R 674 0 R 675 0 R 676 0 R 677 0 R 678 0 679 р. 680 р. 0 681 р. 0 682 р. 0 683 р. 684 0 р. 685 0 р. 686 0 р. 687 0 р. 688 0 р. 689 0 р.] эндобдж 202 0 объект > эндобдж 203 0 объект [691 0 R 692 0 R 693 0 R 694 0 R 695 0 R 696 0 R 697 0 R 698 0 R 270 0 R] эндобдж 204 0 объект [699 0 R 700 0 R 701 0 R 702 0 R 703 0 R 704 0 R 705 0 R 706 0 R 707 0 R 708 0 R 709 0 R 710 0 R 711 0 R 712 0 R 713 0 R 714 0 R 715 0 R 716 0 R 717 0 R 718 0 R 719 0 R 720 0 R 721 0 R] эндобдж 205 0 объект [722 0 R 723 0 R 724 0 R 725 0 R 726 0 R 727 0 R 728 0 R 729 0 R 730 0 R 731 0 R 291 0 R] эндобдж 206 0 объект [732 0 R 733 0 293 0 R] эндобдж 207 0 объект [734 0 R 735 0 R 736 0 R 737 0 R 738 0 R 739 0 R 740 0 R 741 0 R 742 0 R 743 0 R 744 0 R 745 0 R 746 0 R 298 0 R] эндобдж 208 0 объект [747 0 R 748 0 300 0 R] эндобдж 209 0 объект [749 0 R 750 0 R 751 0 R 752 0 R 753 0 R 754 0 R 755 0 R 305 0 R] эндобдж 210 0 объект [756 0 R 757 0 R 758 0 R 759 0 R 760 0 R 761 0 R] эндобдж 211 0 объект [762 0 R 763 0 R 764 0 R 765 0 R 766 0 R 312 0 R] эндобдж 212 0 объект [767 0 R 768 0 R 769 0 R 770 0 R 771 0 R 772 0 R 315 0 R] эндобдж 213 0 объект [773 0 R 774 0 R 775 0 R 776 0 R 777 0 R 778 0 R 779 0 R 780 0 R 781 0 R 782 0 R 783 0 R 784 0 R] эндобдж 214 0 объект [785 0 R 786 0 R 787 0 R 788 0 R 325 0 R] эндобдж 215 0 объект [789 0 R 790 0 R 791 0 R 792 0 R 793 0 R 794 0 R 795 0 R 330 0 R] эндобдж 216 0 объект [796 0 R 797 0 R 798 0 R 799 0 R 800 0 R 801 0 R 802 0 R 335 0 R] эндобдж 217 0 объект [803 0 R 804 0 R 805 0 R 806 0 R 807 0 R 808 0 R 809 0 R] эндобдж 218 0 объект [810 0 R 811 0 R 812 0 R 813 0 R 814 0 R 815 0 R 816 0 R 344 0 R 345 0 R] эндобдж 219 0 объект [346 0 R] эндобдж 220 0 объект [817 0 R 818 0 R 819 0 R 820 0 R 821 0 R 822 0 R 823 0 R 824 0 R 825 0 R 826 0 R 827 0 R 828 0 R 829 0 R 830 0 R 831 0 R 832 0 R] эндобдж 221 0 объект [833 0 R 834 0 R 835 0 R 836 0 R 837 0 R 838 0 R 839 0 R 840 0 R 841 0 R 355 0 R] эндобдж 222 0 объект [842 0 R 843 0 R 844 0 R 845 0 R 846 0 R 847 0 R 848 0 R 849 0 R 850 0 R 851 0 R 852 0 R 853 0 R 854 0 R 855 0 R 856 0 R 857 0 R] эндобдж 223 0 объект [858 0 R 859 0 R 860 0 R 861 0 R 862 0 R 863 0 R 864 0 R 865 0 R 866 0 R 867 0 R 868 0 R 869 0 R 870 0 R 871 0 R 872 0 R 873 0 R 874 0 R 875 0 R 876 0 R 877 0 R 878 0 R 879 0 R 880 0 R 881 0 R 882 0 R 883 0 R 884 0 R 885 0 R 886 0 R 887 0 R 888 0 R 889 0 R 890 0 R 891 0 R 892 0 R 893 0 R 894 0 R 895 0 R 896 0 R 897 0 R 898 0 R 899 0 R 900 0 R 901 0 R 902 0 R 903 0 R 904 0 R 905 0 R 906 0 R 907 0 R 908 0 R 909 0 R 910 0 R 911 0 R 912 0 R 913 0 R 914 0 R 915 0 R 916 0 R 917 0 R 918 0 R 919 0 R 920 0 R 921 0 R 922 0 R 923 0 R] эндобдж 224 0 объект > эндобдж 225 0 объект > эндобдж 226 0 объект [928 0 R 929 0 R 930 0 R 931 0 R 932 0 R 933 0 R 934 0 R 935 0 R 936 0 R 937 0 R 938 0 R 939 0 R 940 0 R 941 0 R 942 0 R 943 0 R 944 0 R 945 0 R 946 0 R 947 0 R 948 0 R 949 0 R 950 0 R 951 0 R 952 0 R 953 0 R 954 0 R 955 0 R 956 0 R 957 0 R 958 0 R 959 0 R 960 0 R 961 0 R 962 0 R 963 0 R 964 0 R 965 0 R 966 0 R 967 0 R 968 0 R 969 0 R 970 0 R 971 0 R 972 0 R 973 0 R 974 0 R 975 0 R 976 0 R 977 0 978 р. 979 0 р. 980 0 р. 981 0 р. 982 0 р. 983 0 р. 984 0 р. 985 0 р. 986 0 р. 990 0 р. 991 0 р. 992 0 р. 993 0 р. 994 0 R 995 0 R 996 0 R 997 0 R 998 0 R 999 0 R 1000 0 R 1001 0 R 1002 0 R 1003 0 R 1004 0 R 1005 0 R 376 0 R] эндобдж 227 0 объект [1006 0 R 1007 0 R 1008 0 R 1009 0 R 1010 0 R 1011 0 R 1012 0 R 1013 0 R 1014 0 R 1015 0 R 1016 0 R 1017 0 R 1018 0 R 1019 0 R 1020 0 R 1021 0 R 1022 0 R 1023 0 R 1024 0 R 1025 0 R 1026 0 R 1027 0 R 1028 0 R 1029 0 R 1030 0 R 1031 0 R 1032 0 R 1033 0 R 1034 0 R 1035 0 R 1036 0 R 1037 0 R 1038 0 R 1039 0 R 1040 0 R 1041 0 R 1042 0 R 1043 0 R 1044 0 R 1045 0 R 1046 0 R 1047 0 R 1048 0 R 1049 0 R 1050 0 R 1051 0 R 1052 0 R 1053 0 R 1054 0 R 1055 0 R 1056 0 R 1057 0 R 1058 0 R 1059 0 R 1060 0 R 1061 0 R 1062 0 R 1063 0 R 1064 0 R 1065 0 R 1066 0 R 1067 0 R 1068 0 R 1069 0 R 1070 0 R 1071 0 R 1072 0 R 1073 0 R 1074 0 R 1075 0 R 1076 0 R 1077 0 R 1078 0 R 1079 0 R 1080 0 R 1081 0 R 1082 0 R 1083 0 R 1084 0 R 1085 0 R 1086 0 R 1087 0 R 1088 0 R 1089 0 R 1090 0 R 1091 0 R 1092 0 R 1093 0 R 1094 0 R 1095 0 R 1096 0 R 1097 0 R 1098 0 R 1099 0 R 1100 0 R 1101 0 R 1102 0 R 1103 0 R 1104 0 R 1105 0 1106 0 R 1107 0 R 1108 0 R 1109 0 R 1110 0 R 1111 0 R 1112 0 R 1113 0 R 1114 0 R 1115 0 R 1116 0 R 1117 0 R 1118 0 R 1119 0 R 1120 0 R 1121 0 R 1122 0 R 1123 0 R 1124 0 R 1125 0 R] эндобдж 228 0 объект [1126 0 R 1127 0 R 1128 0 R 1129 0 R 1130 0 R 1131 0 R 1132 0 R 1133 0 R 1134 0 R 1135 0 R 1136 0 R 1137 0 R 1138 0 R 1139 0 R 1140 0 R 1141 0 R 1142 0 R 1143 0 R 1144 0 R 1145 0 R 1146 0 R 1147 0 R 1148 0 R 1149 0 R 1150 0 R 1151 0 R 1152 0 R 1153 0 R 1154 0 R 1155 0 R 1156 0 R 1157 0 R 1158 0 R 1159 0 R 1160 0 R 1161 0 R 1162 0 R 1163 0 R 1164 0 R 1165 0 R 1166 0 R] эндобдж 229 0 объект [1167 0 R 1168 0 R 1169 0 R 1170 0 R 1171 0 R 1172 0 R 1173 0 R 1174 0 R 1175 0 R 1176 0 R 1177 0 R 1178 0 R 1179 0 R 1180 0 R 1181 0 R 1182 0 R 1183 0 R 1184 0 R 1185 0 R 1186 0 R 1187 0 R 1188 0 R 1189 0 R 1190 0 R 1191 0 R 1192 0 R 1193 0 R 1194 0 R 1195 0 R 1196 0 R 1197 0 R 1198 0 R 1199 0 R 1200 0 R 1201 0 R 1202 0 R 1203 0 R 1204 0 R 1205 0 R 1206 0 R 1207 0 R 1208 0 R 1209 0 R 1210 0 R 1211 0 R 1212 0 R 1213 0 R 1214 0 R 1215 0 R 1216 0 R 1217 0 R 1218 0 R 1219 0 R 1220 0 R 1221 0 R 1222 0 R 1223 0 R 1224 0 R 1225 0 R 1226 0 R 1227 0 R 1228 0 R 1229 0 R 1230 0 R 1231 0 R 1232 0 R 1233 0 R 1234 0 R 1235 0 R 1236 0 R 1237 0 R 1238 0 R 1239 0 R 1240 0 R 1241 0 R 1242 0 R 1243 0 R 1244 0 R 1245 0 R 1246 0 R 1247 0 R 1248 0 R 1249 0 R 1250 0 R 1251 0 R 1252 0 R 1253 0 R 1254 0 R 1255 0 R 1256 0 R 1257 0 R 1258 0 R 1259 0 R 1260 0 R 1261 0 R 1262 0 R 1263 0 R 1264 0 R 1265 0 R 1266 0 1267 0 справа 1268 0 справа 1269 0 справа 1270 0 справа 1271 0 справа 1272 0 справа 1273 0 справа 1274 0 справа 1275 0 справа 1276 0 справа 1277 0 справа 1278 0 R 1279 0 R 1280 0 R 1281 0 R 1282 0 R 1283 0 R 1284 0 R 1285 0 R 1286 0 R 1287 0 R 1288 0 R 1289 0 R 1290 0 R 1291 0 R 1292 0 R 1293 0 R 1294 0 1295 р. 1296 0 р. 1297 0 р. 1298 0 р. 1299 0 р. 1300 0 р. 1301 0 р. 1302 0 р. 1303 0 р. 1304 0 р. 1305 0 прав. 0 R 1312 0 R 1313 0 R 1314 0 R 1315 0 R 1316 0 R 1317 0 R 1318 0 R 1319 0 R 1320 0 R 1321 0 R 1322 0 R 1323 0 R 1324 0 R 1325 0 R 1326 0 R 1327 0 R 1328 0 R 1329 0 R 1330 0 R 1331 0 R 1332 0 R 1333 0 R 1334 0 R 1335 0 R 1336 0 R 1337 0 R 1338 0 R 1339 0 R 1340 0 R 1341 0 R 1342 0 R 1343 0 R 1344 0 R 1345 0 R 1346 0 R 1347 0 R 1348 0 R 1349 0 R 1350 0 R 1351 0 R 1352 0 R 1353 0 R 1354 0 R 1355 0 R 1356 0 R 1357 0 R 1358 0 R 1359 0 R 1360 0 R 1361 0 R 1362 0 R 1363 0 R 1364 0 R 1365 0 R 1366 0 R 1367 0 R 1368 0 R 1369 0 R 1370 0 R 1371 0 R 1372 0 R 1373 0 R 1374 0 R 1375 0 R 1376 0 R 1377 0 R 1378 0 справа 1379 0 справа 1380 0 справа 1381 0 справа 1382 0 справа 1383 0 справа 1384 0 справа 1385 0 справа 1386 0 справа 1387 0 справа 1388 0 справа 1 389 0 R 1390 0 R 1391 0 R 1392 0 R 1393 0 R 1394 0 R 1395 0 R 1396 0 R 1397 0 R 1398 0 R 1399 0 R 1400 0 R 1401 0 R 1402 0 R 1403 0 R 1404 0 R 1405 0 1406 0 R 1407 0 R 1408 0 R 1409 0 R 1410 0 R 1411 0 R 1412 0 R 1413 0 R 1414 0 R 1415 0 R 1416 0 R 1417 0 R 1418 0 R 1419 0 R 1420 0 R 1421 0 R 1422 0 R 1423 0 R 1424 0 R 1425 0 R 1426 0 R 1427 0 R 1428 0 R 1429 0 R 1430 0 R 1431 0 R 1432 0 R 1433 0 R 1434 0 R 1435 0 R 1436 0 R 1437 0 R 1438 0 R 1439 0 R 1440 0 R 1441 0 R 1442 0 R 1443 0 R 1444 0 R 1445 0 R 1446 0 R 1447 0 R 1448 0 R 1449 0 R 1450 0 R 1451 0 R 1452 0 R 1453 0 R 1454 0 R 1455 0 R 1456 0 R 1457 0 R 1458 0 R 1459 0 R 1460 0 R 1461 0 R 1462 0 R 1463 0 R 1464 0 R 1465 0 R 1466 0 R 1467 0 R 1468 0 R 1469 0 R 1470 0 R 1471 0 R] эндобдж 230 0 объект [1472 0 R 1473 0 R 1474 0 R 1475 0 R 1476 0 R 1477 0 R 1478 0 R 1479 0 R 1480 0 R 1481 0 R 1482 0 R 1483 0 R 1484 0 R 1485 0 R 1486 0 R 1487 0 R 1488 0 R 1489 0 R 1490 0 R 1491 0 R 1492 0 R 1493 0 R 1494 0 R 1495 0 R 1496 0 R 1497 0 R 1498 0 R 1499 0 R 1500 0 R 1501 0 R 1502 0 R 1503 0 R 1504 0 R 1505 0 R 1506 0 R 1507 0 R 1508 0 R 1509 0 R 1510 0 R 1511 0 R 1512 0 R 1513 0 R 1514 0 R 1515 0 R 1516 0 R 1517 0 R 1518 0 R 1519 0 R 1520 0 R 1521 0 R 1522 0 R 1523 0 R 1524 0 R 1525 0 R 1526 0 R 1527 0 R 1528 0 R 1529 0 R 1530 0 R 1531 0 R 1532 0 R 1533 0 R 1534 0 R 1535 0 R 1536 0 R 1537 0 R 1538 0 R 1539 0 R 1540 0 R 1541 0 R 1542 0 R 1543 0 R 1544 0 R 1545 0 R 1546 0 R 1547 0 R 1548 0 R 1549 0 R 1550 0 R 1551 0 R 1552 0 R 1553 0 R 1554 0 R 1555 0 R 1556 0 R 1557 0 R 1558 0 R 1559 0 R 1560 0 R 1561 0 R 1562 0 R 1563 0 R 1564 0 R 1565 0 R 1566 0 R 1567 0 R 1568 0 R 1569 0 R 1570 0 R 1571 0 1572 0 R 1573 0 R 1574 0 R 1575 0 R 1576 0 R 1577 0 R 1578 0 R 1579 0 R 1580 0 R 1581 0 R 1582 0 R 1583 0 R 1584 0 R 1585 0 R 1586 0 R 1587 0 R 1588 0 R 1589 0 R 1590 0 R 1591 0 R 1592 0 R 1593 0 R 1594 0 R 1595 0 R 1596 0 R 1597 0 R 1598 0 R 1599 0 R 1600 0 R 1601 0 R 1602 0 R 1603 0 R 1604 0 R 1605 0 R 1606 0 R 1607 0 R 1608 0 R 1609 0 R 1610 0 R 1611 0 R 1612 0 R 1613 0 R 1614 0 R 1615 0 R 1616 0 R 1617 0 R 1618 0 R 1619 0 R 1620 0 R 1621 0 R 1622 0 R 1623 0 R 1624 0 R 1625 0 R 1626 0 R 1627 0 R 1628 0 R 1629 0 R 1630 0 R 1631 0 R 1632 0 R 1633 0 R 1634 0 R 1635 0 R 1636 0 R 1637 0 R 1638 0 R 1639 0 R 1640 0 R 1641 0 R 1642 0 R 1643 0 R 1644 0 R 1645 0 R 1646 0 R] эндобдж 231 0 объект [1647 0 R 1648 0 R 1649 0 R 1650 0 R 1651 0 R 1652 0 R 1653 0 R 1654 0 R 1655 0 R 1656 0 R 1657 0 R 1658 0 R 1659 0 R 1660 0 R 1661 0 R 1662 0 R 1663 0 R 1664 0 R 1665 0 R 1666 0 R 1667 0 R 1668 0 R 1669 0 R 1670 0 R 1671 0 R 1672 0 R 1673 0 R 1674 0 R 1675 0 R 1676 0 R 1677 0 R 1678 0 R 1679 0 R 1680 0 R 1681 0 R 1682 0 R] эндобдж 232 0 объект [1683 0 R 1684 0 R 1685 0 R 1686 0 R 1687 0 R 1688 0 R 1689 0 R 1690 0 R 1691 0 R 1692 0 R 1693 0 R 1694 0 R 1695 0 R 1696 0 R 1697 0 R 1698 0 R 1699 0 R 1700 0 R 1701 0 R 1702 0 R 1703 0 R 1704 0 R 1705 0 R 1706 0 R 1707 0 R 521 0 R] эндобдж 233 0 объект [1708 0 R 1709 0 R 1710 0 R 1711 0 R 1712 0 R 1713 0 R 1714 0 R 545 0 R] эндобдж 1708 0 объект > эндобдж 1709 0 объект > эндобдж 1710 0 объект > эндобдж 1711 0 объект > эндобдж 1712 0 объект > эндобдж 1713 0 объект > эндобдж 1714 0 объект > эндобдж 545 0 объект > эндобдж 40 0 объект > эндобдж 37 0 объект > / MediaBox [0 0 595. 0ef $ / WJKx

    Медицинские разработки для борьбы с COVID-19 появляются из России

    Кагоцел и Спутник V завоевывают доверие медицинского сообщества

    МОСКВА, РОССИЯ / ACCESSWIRE / 22 февраля 2021/ Несмотря на запуск В отношении нескольких вакцин против COVID-19 развертывание производства и применения этих вакцин во всем мире было чрезвычайно медленным. Израиль был единственной страной, которая сделала иммунизацию более половины своего населения. Между тем, большинство европейских стран, а также Соединенные Штаты боролись.Уровень вакцинации не позволил им переломить ситуацию с заболеваемостью — вакцин просто не хватает на всех, и существуют логистические трудности с транспортировкой и хранением, которые необходимо преодолеть. В разгар этих непрекращающихся вызовов Кагоцел и Sputnik V появились из России как многообещающие соперники в борьбе с коронавирусом.

    Sputnik был одной из первых в мире вакцин против COVID-19, которые были разработаны. Научный журнал Lancet опубликовал статью о российской вакцине против коронавируса, подтвердив ее высокий показатель эффективности — 91.6% для полной защиты от тяжелых случаев. Всемирная организация здравоохранения также официально признала артикул Lancet доказательством эффективности Sputnik V. Несмотря на признание его эффективности и надежности, регистрация этого российского лекарства в странах Европейского Союза натолкнулась на сопротивление и колебания местного населения.

    Несмотря на эффективность Sputnik V и других вакцин, появление новых штаммов коронавируса ясно показывает, что не существует 100% гарантированной защиты от всех форм COVID-19.Недавно идентифицированный британский штамм оказался очень заразным. Более того, согласно British Sky News , ученые также идентифицировали второй тип этого нового штамма, который, вероятно, сможет особым образом взаимодействовать с вакциной и даже противодействовать ей. Другой штамм был также обнаружен в Южной Африке, что усилило растущую обеспокоенность во всем мире по поводу вероятности успеха любой вакцины для всех этих дополнительных штаммов.

    История продолжается

    Помимо Sputnik V, существует второе медицинское решение в борьбе с COVID-19, которое появилось в России.Кагоцел — очень популярный противовирусный препарат, в котором используются индукторы интерферона, повышающие сопротивляемость организма любым вирусным инфекциям. Индукторы интерферона в последние несколько лет широко используются в России для профилактики стандартного ОРВИ (обычно известного как простуда) и гриппа. Кагоцел уже много лет рекомендован Минздравом России. Всемирная организация здравоохранения также признала многообещающий потенциал таких лекарств. Разработка иммуномодуляторов является одной из задач Глобальной стратегии по гриппу на 2019-2030 годы, а также BRaVe, инициативы по ОРВИ.

    Несмотря на то, что вакцины, такие как Sputnik V, и лекарства, такие как Kagocel, оказались успешными, такие страны, как США и страны ЕС, все еще сопротивляются использованию этих российских медицинских решений. «На фармацевтическом рынке не так много лекарств, в которых используются индукторы интерферона. Они были разработаны 45-50 лет назад в СССР», — пояснил Александр Гинзбург, директор Российского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени Гамалеи. «Я бы не стал раскрывать большую военную тайну, если скажу, что они были разработаны для защиты организованных коллективов, потому что массовый приток людей способствует распространению инфекции.Когда началась перестройка, эти препараты очень быстро начали коммерческое использование. В западной медицине я не знаю их аналогов. Это была бы значительная упущенная возможность не обращать внимания на индукторы интерферона в борьбе с COVID-19 ».

    Контакт для СМИ

    Компания: Ниармедик
    Контактное лицо: Юлия Фелонина, руководитель отдела по связям с общественностью
    Телефон: +7 (916) 581-37-32
    E-mail: [email protected]
    Сайт: https://nearmedic.ru
    Адрес: ул. Авиаконструктора Микояна, 12, офисный центр «Линкор», корп.А, 2-й этаж, Москва, 125167, Россия

    ИСТОЧНИК: Nearmedic

    См. Исходную версию на accesswire.com:
    https://www.accesswire.com/630958/Medical-Developments-to-Fight-COVID- 19-Emerge-From-Russia

    Frontiers | Омепразол повышает эффективность ацикловира против вируса простого герпеса типов 1 и 2

    Введение

    Было обнаружено, что омепразол и другие ингибиторы протонной помпы увеличивают активность противораковых препаратов, включая аналог нуклеозида 5-фторурацил (Luciani et al., 2004; Икемура и др., 2017). Ингибиторы протонной помпы — это наиболее часто назначаемые препараты для лечения и профилактики гастроэзофагеального рефлюкса, а также язв желудка и двенадцатиперстной кишки, которые связаны с гиперкислотными состояниями. Поскольку известно, что они хорошо переносятся, они были предложены в качестве кандидатов для изменения положения для использования в качестве части противораковой терапии (Luciani et al., 2004; Ikemura et al., 2017).

    Аналоги нуклеозидов также широко используются в качестве противовирусных препаратов (Chaudhuri et al. , 2018; Chemaly et al., 2019). Здесь мы исследовали влияние омепразола на эффективность противовирусных аналогов нуклеозидов ацикловира и рибавирина. Аналог гуанозина ацикловир и его пролекарство валацикловир используются для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса 1 (HSV-1) и 2 (HSV-2) и вирусом ветряной оспы (VZV) (Zarrouk et al., 2017) . Ацикловир активируется вирусной тимидинкиназой, а затем ди- и трифосфорилируется клеточными киназами. Активные трифосфорилированные формы ацикловира специфически взаимодействуют с вирусной ДНК-полимеразой и вызывают обрыв цепи (Piret and Boivin, 2016; Chen et al., 2017; Заррук и др., 2017). Рибавирин — аналог гуанозина, который, как было показано, проявляет активность широкого спектра против РНК и ДНК-вирусов, включая вирусы гриппа и вирус Западного Нила. Механизмы, с помощью которых рибавирин препятствует репликации вируса, не ясны и могут быть вирусозависимыми (Sidwell et al., 1972; Day et al., 2005; Beaucourt and Vignuzzi, 2014; Koh and Liang, 2014; Galli et al. , 2018; Jordan et al., 2018; Keppeke et al., 2019). Наши результаты показывают, что омепразол (и другие ингибиторы протонной помпы) увеличивают противовирусную активность ацикловира, но не рибавирина.

    Материалы и методы

    Культура клеток

    Клетки Vero и MDCK были получены из Американской коллекции типовых культур (ATCC, Роквилл, Мэриленд, США) и культивированы при 37 ° C в минимальной основной среде (MEM) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки. Клетки HaCaT были приобретены у CLS Cell Line Services GmbH (Eppelheim, Germany) и культивированы в модифицированной Iscove среде Дульбекко (IMDM) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки.

    Вирусов

    штамм HSV-1 McIntyre и штамм HSV-2 MS были получены из АТСС.Штамм вируса Западного Нила (WNV) NY385-99 был любезно предоставлен доктором J. ter Meulen (Institut für Virologie, Philipps-Universität, Марбург, Германия). Запасы вируса готовили в клетках Vero, выращенных в MEM с 4% фетальной бычьей сывороткой. Штамм вируса гриппа Influenza A / New Caledonia / 20/99 (h2N1) был получен из Центра ВОЗ по гриппу (Национальный институт медицинских исследований, Лондон, Соединенное Королевство). Запасы вируса готовили в клетках MDCK, выращенных в 4% фетальной бычьей сыворотке. Титры инфекционных вирусов определяли титрованием на монослоях клеток MDCK в 96-луночных планшетах и ​​выражали как 50% инфекционную дозу тканевой культуры (TCID 50 ) по методу Спирмана и Кербера (Spearman, 1908; Kärber, 1931).

    Наркотики

    Ацикловир был получен от GlaxoSmithKline (Мюнхен, Германия), омепразол от AstraZeneca (Wedel, Германия), рибавирин от Valeant Pharmaceuticals Germany GmbH (Эшборн, Германия), а пантопразол, рабепразол, лансопразол и декслансопразол от компании Selklusckx Chemical GmbH. , Мюнхен, Германия).

    Анализ снижения цитопатогенного эффекта (CPE)

    Для исследования цитопатогенных эффектов (CPE), индуцированных HSV-1 и HSV-2, конфлюэнтный монослой клеток Vero или HaCaT в 96-луночных микротитровальных планшетах инокулировали HSV-1 или HSV-2 при MOI 1 или 0. 1 соответственно. После 1-часового инкубационного периода инокулят удаляли и добавляли лекарства, по отдельности или в комбинации. Вирус-индуцированный CPE регистрировали под микроскопом через 48 часов после заражения.

    Для исследования CPE, индуцированных WNV, монослои клеток Vero инфицировали MOI 0,1. После 1-часового периода инкубации вируса среду удаляли и заменяли средой, содержащей различные концентрации лекарственного средства. CPE регистрировали через 48 часов после заражения.

    конфлюэнтных монослоев клеток MDCK инфицировали вирусом гриппа h2N1 (MOI 0.01). После 1-часового периода инкубации вируса среду удаляли и инфицированные клетки инкубировали в среде, содержащей различные концентрации лекарств в соответствующей концентрации. CPE регистрировали через 24 часа после заражения.

    Цитопатогенные эффекты оценивались двумя независимыми экспертами и выражались в% от необработанного вирусного контроля, который был определен как 100%.

    Иммуноокрашивание

    Внутриклеточный белок HSV оценивали с помощью иммуноокрашивания. Клетки фиксировали ледяной смесью метанол / ацетон 60/40 в течение 15 мин.Окрашивание проводили с использованием кроличьих поликлональных антител, направленных против HSV-1 (ab9533), и овечьих поликлональных антител, направленных против HSV-2 (ab21112) в комбинации с биотин-конъюгированными вторичными козьими антителами против кроликов (ab6720) и кроличьими антителами против овец (ab6746). ) антитела (все антитела получены от Abcam, Cambridge, United Kingdom). Белок визуализировали с использованием комплекса стрептавидинпероксидазы с АЕС в качестве субстрата.

    Анализ жизнеспособности

    Жизнеспособность клеток оценивали на конфлюэнтных слоях клеток с помощью метода анализа 3- (4,5-диметил-2-тиазолил) -2,5-дифенил-2H-тетразолийбромида (МТТ), как описано ранее (Michaelis et al., 2007). Жизнеспособность выражали в процентах от необработанного контроля.

    Вестерн-блот

    Клетки лизировали, используя буфер для образцов Triton-X-100, и белки разделяли с помощью SDS-PAGE. Обнаружение происходило с использованием специфических антител против HSV-1/2 gB (10B7) (sc-56987, Santa Cruz Biotechnology, Даллас, Техас, США) и α-тубулина (ab4074, Abcam, Кембридж, Соединенное Королевство). Белки визуализировали по усиленной хемилюминесценции с использованием имеющегося в продаже набора (Bio-Rad, Feldkirchen, Германия).

    Статистика

    Результаты выражены как среднее ± стандартное отклонение. минимум трех экспериментов. Сравнение между двумя группами проводилось с использованием теста Стьюдента t . Три и более групп сравнивали с помощью ANOVA с последующим тестом Стьюдента-Ньюмана-Кеулса. P — значения ниже 0,05 считались значимыми.

    Результаты

    Влияние омепразола на жизнеспособность клеток

    Влияние омепразола на жизнеспособность исследуемых клеточных линий было протестировано в концентрациях до 160 мкг / мл.Концентрации омепразола 80 мкг / мл и ниже не влияли на жизнеспособность ни одной из протестированных клеточных линий. Омепразол 160 мкг / мл приводил к снижению жизнеспособности клеток, но концентрация, снижающая жизнеспособность клеток на 50% (CC 50 ), не была достигнута (дополнительный рисунок S1).

    Влияние омепразола в комбинации с рибавирином на формирование цитопатогенного эффекта (ЦПЭ) в клетках, инфицированных вирусом вируса гепатита А или вирусом гриппа A h2N1

    Омепразол 80 мкг / мл не изменял эффекты рибавирина на образование CPE в инфицированных WNV клетках Vero или клетках MDCK, инфицированных h2N1 (рис. 1A и дополнительная таблица S1).

    Рис. 1. Формирование цитопатогенного эффекта (ЦПЭ) и экспрессия вирусных генов в присутствии противовирусных аналогов нуклеозидов и омепразола. (A) Влияние омепразола (80 мкг / мл) на концентрации противовирусных аналогов нуклеозидов, которые снижают образование CPE на 50% (IC 50 ) с использованием клеток Vero, инфицированных вирусом Западного Нила (WNV), вируса гриппа A h2N1- инфицированные клетки MDCK и инфицированные HSV-1 или HSV-2 клетки Vero или HaCaT. Омепразол сам по себе не уменьшал образование ЦПЭ.Числовые значения представлены в дополнительной таблице S1. (B) Влияние омепразола и ацикловира на экспрессию вирусных белков в клетках Vero, инфицированных HSV-1 и HSV-2. Клетки, инфицированные HSV-1, обрабатывали омепразолом 80 мкг / мл и / или ацикловиром 0,31 мкг / мл. Клетки, инфицированные HSV-2, обрабатывали омепразолом 40 мкг / мл и / или ацикловиром 0,6 мкг / мл. (C) Уровни gB HSV в инфицированных HSV-1 клетках Vero, обработанных омепразолом 80 мкг / мл и / или ацикловиром 0,31 мкг / мл, по данным вестерн-блоттинга через 24 часа после инфицирования.

    Влияние омепразола в комбинации с ацикловиром на репликацию HSV-1 и HSV-2

    HSV-1- и HSV-2-индуцированное образование CPE было исследовано в клетках Vero и HaCaT. Vero — это непрерывная клеточная линия, полученная из эпителиальных клеток почек африканской зеленой обезьяны (Yasumura and Kawakita, 1963). Клетки Vero испытывают дефицит интерферона и используются для культивирования множества различных вирусов (Desmyter et al. , 1968; Montagnon and Vincent-Falquet, 1998; Barrett et al., 2009). HaCaT представляет собой спонтанно иммортализованную линию клеток кератиноцитов человека (Boukamp et al., 1988). Омепразол сам по себе не влиял на образование CPE, вызванное HSV-1 и HSV-2 (дополнительная таблица S1). Однако в присутствии омепразола 80 мкг / мл концентрации ацикловира, которые снижали образование CPE на 50% (IC 50 ), снижались в 11 раз в инфицированных HSV-1 клетках Vero и в 7 раз в HSV-2. -инфицированные клетки Vero (рис. 1А и дополнительная таблица S1). Кроме того, омепразол 80 мкг / мл снижал IC 50 s ацикловира в 48 раз в клетках HaCaT, инфицированных HSV-1, и в 13 раз в клетках HaCaT, инфицированных HSV-2 (рисунок 1A и дополнительная таблица S1).Иммунное окрашивание также показало снижение количества инфицированных вирусом клеток после лечения комбинацией омепразола и ацикловира по сравнению с любым из них (рис. 1B). В соответствии с этим, анализ вестерн-блоттинга продемонстрировал сильно сниженные уровни белка gB HSV в клетках, обработанных этой комбинацией (рис. 1C). Дальнейшие эксперименты показали, что омепразол снижает IC 50 ацикловира в клетках HaCaT, инфицированных HSV-1 и HSV-2, в зависимости от дозы (фигура 2 и дополнительная таблица S2).

    Фиг. 2. Зависимые от концентрации эффекты омепразола на IC ацикловира 50 в инфицированных HSV-1 или HSV-2 клетках HaCaT, как определено по формированию цитопатогенного эффекта (CPE). Числовые значения представлены в дополнительной таблице S2. Исследованные концентрации препарата не влияли на жизнеспособность клеток ни по отдельности, ни в комбинации. P <0,05 относительно одного нуклеозидного аналога.

    Хотя омепразол не влиял на CPE HSV-1 и HSV-2 в концентрациях до 80 мкг / мл, определение титров вируса в клетках Vero показало, что омепразол 80 мкг / мл подавлял продукцию инфекционных частиц HSV-1 и что омепразол 40 и 80 мкг / мл подавлял продукцию инфекционных частиц HSV-2.В соответствии с результатами анализов CPE, омепразол также сильно усиливал анти-HSV-1 и анти-HSV-2 эффекты ацикловира. Примечательно, что это индуцированное омепразолом повышение активности ацикловира также наблюдалось при более низких концентрациях омепразола, которые напрямую не снижали титры вируса (рис. 3 и дополнительная таблица S3). Исследованные концентрации омепразола и ацикловира не влияли на жизнеспособность клеток ни по отдельности, ни в комбинации.

    Рисунок 3. Влияние ацикловира 1 мкг / мл (HSV-1) или 2 мкг / мл (HSV-2) отдельно или в комбинации с различными концентрациями омепразола (OME) (мкг / мл) на HSV-1 и HSV -2 титра в клетках HaCaT.Числовые значения представлены в дополнительной таблице S3. * P <0,05 относительно одного ацикловира, # P <0,05 относительно необработанного вирусного контроля; N.D. = титр вируса не определяется.

    Влияние различных ингибиторов протонной помпы на индуцированные HSV-1 цитопатогенные эффекты (CPE)

    Наконец, мы проверили эффекты дополнительных ингибиторов протонной помпы пантопразола, рабепразола, лансопразола и декслансопразола (Li et al. , 2017) на образование CPE в клетках HaCaT, инфицированных HSV-1. Все протестированные ингибиторы протонной помпы увеличивали активность ацикловира (рис. 4 и дополнительная таблица S4), что позволяет предположить, что это эффект класса лекарств.

    Фигура 4. Влияние различных ингибиторов протонной помпы на активность ацикловира в инфицированных HSV-1 клетках HaCaT, на что указывает формирование цитопатогенного эффекта (CPE). Сами по себе ингибиторы протонной помпы не снижали образование CPE. Числовые значения представлены в дополнительной таблице S4. P <0,05 по сравнению с одним ацикловиром.

    Обсуждение

    Основываясь на предыдущих исследованиях, которые показали, что омепразол увеличивает противораковую активность аналога нуклеозида 5-фторурацила (Luciani et al., 2004), мы исследовали влияние омепразола на противовирусные эффекты рибавирина и ацикловира. Омепразол не изменял опосредованные рибавирином эффекты в культурах клеток, инфицированных вирусом h2N1 гриппа A или вируса Западного Нила, но увеличивал эффективность ацикловира, препарата первой линии для лечения ВПГ-1, ВПГ-2 и вируса ветряной оспы (Piret и Boivin, 2016; Klysik et al. , 2018) дозозависимым образом в клетках Vero и HaCaT. Остается неясным, почему омепразол увеличивает активность ацикловира, а не рибавирина. Причиной этого могут быть различия между соединениями ацикловир и рибавирин, включая механизмы их действия и / или различия между исследованными вирусами.

    Механизм, с помощью которого омепразол усиливает активность ацикловира, по-видимому, отличается от механизма, с помощью которого омепразол увеличивает эффективность 5-фторурацила, что, как было показано, является следствием повышения лизосомального pH (Luciani et al., 2004). Известно, что лизосомотропные препараты, такие как хлорохин и хлорид аммония, препятствуют заражению вирусами, включая ВПГ. Эти препараты повышают внутриклеточный pH, что, вероятно, приводит к ингибированию упаковки и созревания вируса через сеть trans -Гольджи, хотя их точные механизмы противовирусной активности остаются неясными (Koyama and Uchida, 1984, 1989; Johnson and Baines, 2011; Al-Bari, 2017; Салата и др. , 2017). В соответствии с этим, концентрации омепразола ≥40 мкг / мл снижали титры HSV-1 и HSV-2.Однако влияние омепразола на активность ацикловира против ВПГ было более выраженным, чем прямое противовирусное действие, и более низкие концентрации омепразола, которые не влияли на репликацию ВПГ-1 и ВПГ-2, по-прежнему существенно повышали эффективность ацикловира. Это указывает на то, что индукция повышенной активности ацикловира не является прямым следствием противовирусной активности омепразола и может быть вызвана другим механизмом. Более того, предварительная обработка омепразолом была необходима для повышения активности 5-фторурацила (Luciani et al., 2004), но омепразол и ацикловир проявляли свою совместную активность при одновременном добавлении через 1 час после заражения. Это указывает на то, что механизмы, с помощью которых омепразол увеличивает активность 5-фторурацила и ацикловира, различаются, и что омепразол увеличивает противовирусную активность ацикловира во время цикла репликации вируса после инфекции и интернализации вируса. Ингибиторы протонной помпы пантопразол, рабепразол, лансопразол и декслансопразол повышали активность ацикловира аналогично омепразолу.Следовательно, способность увеличивать противовирусную активность ацикловира, по-видимому, является эффектом класса лекарств, который является общим для ингибиторов протонной помпы в целом. Примечательно, что ингибиторы протонной помпы обладают противовоспалительным и антиоксидантным действием независимо от их влияния на активность АТФазы H + / K + , что может способствовать повышению активности ацикловира, опосредованной ингибиторами протонной помпы (Balza et al. ., 2016; Nelson et al., 2017; Ghebre, 2018). Кроме того, омепразол может ингибировать восстановление повреждений ДНК (Martelli et al., 1998), что может повысить эффективность ацикловира. Следовательно, ингибиторы протонной помпы могут повышать активность ацикловира за счет механизмов, не связанных с модуляцией лизосомного pH.

    Поскольку омепразол является клинически хорошо зарекомендовавшим себя лекарством с предпочтительным профилем безопасности, он является отличным кандидатом для стратегий репозиции лекарственного средства (Ikemura et al. , 2017), и существует потребность в улучшенных методах лечения HSV-1- и HSV- 2-ассоциированное заболевание. После первичного инфицирования ВПГ-1 и ВПГ-2 сохраняются в течение всей жизни, что может привести к рецидиву заболевания, которое обычно проявляется как лабиальный герпес или генитальный герпес и которое может быть связано со значительной заболеваемостью (Gnann and Whitley, 2016; Heslop et al., 2016; Klysik et al., 2018). Даже в случае губного герпеса, который обычно не связан с серьезными осложнениями, успех лечения не всегда является удовлетворительным, о чем свидетельствует введение местных комбинаций ацикловира / гидрокортизона (Nguyen et al., 2014). Омепразол может не оказывать общего иммунодепрессивного действия так же, как гидрокортизон, но более конкретно повышать активность ацикловира. У лиц с иммунодефицитом инфекции HSV-1 и -2 часто связаны с более тяжелым заболеванием, и формирование устойчивости к ацикловиру является серьезной проблемой (Piret and Boivin, 2016; Karrasch et al. , 2018). Более того, глазная инфекция HSV является основной причиной слепоты в промышленно развитых странах (Klysik et al., 2018). Таким образом, весьма желательны более эффективные варианты лечения заболеваний, вызванных ВПГ-1 и ВПГ-2. В этом контексте ингибиторы протонной помпы являются многообещающими кандидатами для комбинации с ацикловиром или валацикловиром в препаратах для местного применения. Дальнейшие исследования должны показать, в какой степени эффективные концентрации ингибиторов протонной помпы могут быть достигнуты системно. Для омепразола максимальные уровни в плазме достигают примерно 8 мкг / мл, когда его используют для подавления секреции кислоты в желудке (Shin and Kim, 2013).Следовательно, достижение терапевтически эффективных концентраций в плазме кажется возможным, учитывая, что увеличение дозы может быть возможным в условиях тяжелого острого заболевания.

    В заключение, омепразол и другие ингибиторы протонной помпы существенно усиливают противовирусные эффекты ацикловира на клетки, инфицированные HSV-1 и HSV-2. С их известными профилями безопасности ингибиторы протонной помпы являются многообещающими кандидатами для повторного использования лекарств (Ikemura et al., 2017), в частности, для препаратов местного действия.

    Заявление о доступности данных

    Все наборы данных для этого исследования включены в статью / дополнительные материалы.

    Авторские взносы

    MM и JC разработали и провели исследование. MK, DB и JC проводили эксперименты. Все авторы проанализировали и обработали данные. MM и JC написали первоначальный черновик рукописи. Все авторы прочитали, отредактировали и одобрили окончательную версию рукописи.

    Финансирование

    Работа поддержана Hilfe für krebskranke Kinder Frankfurt e.V. и Frankfurter Stiftung für krebskranke Kinder.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Авторы благодарят Gesa Meincke за техническую поддержку. Версия этой рукописи была выпущена в качестве предварительной печати на сайте bioRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/313072).

    Дополнительные материалы

    Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https: // www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2019.02790/full#supplementary-material

    Список литературы

    Аль-Бари, М.А.А. (2017). Нацеливание на подкисление эндосом с помощью аналогов хлорохина как многообещающая стратегия лечения возникающих вирусных заболеваний. Pharmacol. Res. Перспектива. 5: e00293. DOI: 10.1002 / prp2.293

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Balza, E., Piccioli, P., Carta, S., Lavieri, R., Gattorno, M., Semino, C., et al.(2016). Ингибиторы протонной помпы защищают мышей от острого системного воспаления и вызывают долгосрочную перекрестную толерантность. Cell Death Dis. 7: e2304. DOI: 10.1038 / cddis.2016.218

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Барретт П. Н., Мундт В., Кистнер О. и Ховард М. К. (2009). Клеточная платформа Vero в производстве вакцин: переход к вирусным вакцинам на основе клеточных культур. Expert Rev. Vaccines. 8, 607–618. DOI: 10.1586 / erv.09.19

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Beaucourt, S., и Виннуцци, М. (2014). Рибавирин: препарат, активный против многих вирусов, с множественным действием на репликацию и размножение вирусов. Молекулярные основы устойчивости к рибавирину. Curr. Opin. Virol. 8, 10–15. DOI: 10.1016 / j.coviro.2014.04.011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Букамп П., Петрусевска Р. Т., Брейткройц Д., Хорнунг Дж., Маркхам А. и Фузениг Н. Е. (1988). Нормальное ороговение в линии спонтанно иммортализованных анеуплоидных клеток кератиноцитов человека. J. Cell Biol. 106, 761–771. DOI: 10.1083 / jcb.106.3.761

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чаудхури, С., Саймонс, Дж. А., и Деваль, Дж. (2018). Инновации и тенденции в разработке и утверждении противовирусных препаратов: 1987-2017 гг. И далее. Antiviral Res. 155, 76–88. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2018.05.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Chemaly, R.F., Hill, J.A., Voigt, S., и Пеггс, К.С. (2019). Сравнение in vitro доступных в настоящее время и исследуемых противовирусных агентов против патогенных двухцепочечных ДНК-вирусов человека: систематический обзор литературы. Antiviral Res. 163, 50–58. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2019.01.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Chen, F., Xu, H., Liu, J., Cui, Y., Luo, X., Zhou, Y., et al. (2017). Эффективность и безопасность нуклеозидных противовирусных препаратов для лечения рецидивирующего лабиального герпеса: систематический обзор и метаанализ. J. Oral. Патол. Med. 46, 561–568. DOI: 10.1111 / jop.12534

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дэй, К. В., Сми, Д. Ф., Джуландер, Дж. Г., Ямщиков, В. Ф., Сидвелл, Р. В., и Морри, Дж. Д. (2005). Подверженная ошибкам репликация вируса Западного Нила, вызванная рибавирином. Antiviral Res. 67, 38–45. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2005.04.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Десмитер, Дж., Мельник, Дж.Л. и Ролз У. Э. (1968). Дефектность продукции интерферона и интерференция вируса краснухи в линии клеток почек африканских зеленых мартышек (Vero). J. Virol. 2, 955–961.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Галли А., Менс Х., Готвейн Дж. М., Герстофт Дж. И Бух Дж. (2018). Противовирусный эффект рибавирина против HCV, связанный с увеличением частоты переходов G-to-A и C-to-U в модели культуры инфекционных клеток. Sci. Отчет 8: 4619.DOI: 10.1038 / s41598-018-22620-22622

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хеслоп Р. , Робертс Х., Флауэр Д. и Джордан В. (2016). Вмешательства для мужчин и женщин с их первым эпизодом генитального герпеса. Кокрановская база данных Syst. Ред. 8: CD010684. DOI: 10.1002 / 14651858.CD010684.pub2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Икемура, К., Хирамацу, С., и Окуда, М. (2017). Репозиционирование лекарств ингибиторов протонной помпы для повышения эффективности и безопасности химиотерапии рака. Фронт. Pharmacol. 8: 911. DOI: 10.3389 / fphar.2017.00911

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джордан П. К., Стивенс С. К. и Деваль Дж. (2018). Нуклеозиды для лечения респираторных РНК-вирусных инфекций. Антивирь. Chem. Chemother. 26: 2040206618764483. DOI: 10.1177/2040206618764483

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кербер Г. (1931). Beitrag zur kollektiven Behandlung Pharmakologischer Reihenversuche [Вклад в коллективное лечение серии фармакологических экспериментов]. Архив. für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie 162, 480–483. DOI: 10.1007 / bf01863914

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Карраш М., Лерманн К., Бец Б. Б., Вагнер С., Шолль С., Дахмс К. и др. (2018). Быстрое приобретение устойчивости к ацикловиру у пациента с иммунодефицитом и энцефалитом простого герпеса. J. Neurol. Sci. 384, 89–90. DOI: 10.1016 / j.jns.2017.11.024

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кеппеке, Г.Д., Кализе, С. Дж., Чан, Э. К. Л., и Андраде, Л. Е. С. (2019). Рибавирин вызывает повсеместное накопление дегидрогеназы IMP в структурах палочек / колец во многих основных органах мыши. Противовирусный. Res. 162, 130–135. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2018.12.017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Клизик К., Пьетрашек А., Каревич А. и Новаковска М. (2018). Ацикловир в лечении вирусов герпеса — обзор. Curr. Med. Chem. [Epub перед печатью].

    Google Scholar

    Кояма А. Х. и Учида Т. (1984). Подавление размножения вируса простого герпеса 1 типа хлоридом аммония и хлорохином. Вирусология 138, 332–335. DOI: 10.1016 / 0042-6822 (84)

    -8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кояма А. Х. и Учида Т. (1989). Влияние хлорида аммония на размножение вируса простого герпеса 1 типа в клетках Vero. Virus Res. 13, 271–281. DOI: 10.1016 / 0168-1702 (89)

    -7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, М. Дж., Ли, К., Сун, М., и Лю, Л. К. (2017). Сравнительная эффективность и приемлемость лицензированных FDA ингибиторов протонной помпы при эрозивном эзофагите: сетевой метаанализ, соответствующий требованиям PRISMA. Медицина 96: e8120. DOI: 10.1097 / MD.0000000000008120

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лучани, Ф., Спада, М., Де Милито, А., Молинари, А., Риволтини, Л. , Монтинаро, А. и др. (2004). Влияние предварительной обработки ингибитором протонной помпы на устойчивость солидных опухолей к цитотоксическим препаратам. J. Natl. Cancer Inst. 96, 1702–1713. DOI: 10.1093 / jnci / djh405

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мартелли А., Маттиоли Ф., Мерето Э., Брамбилла Кампарт Г., Сини Д., Бергамаски Г. и др. (1998). Оценка генотоксичности омепразола в серии анализов in vitro и in vivo. Токсикология 130, 29–41. DOI: 10.1016 / s0300-483x (98) 00101-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Михаэлис, М., Кляйншмидт, М. К., Дёрр, Х. У. и Цинатль, Дж. Мл. (2007). Миноциклин подавляет репликацию вируса Западного Нила и апоптоз в нейрональных клетках человека. J. Antimicrob. Chemother. 60, 981–986. DOI: 10.1093 / jac / dkm307

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Монтаньон, Б. Дж., И Винсент-Фальке, Дж.С. (1998). Опыт работы с клеточной линией Vero. Dev. Биол. Стоять. 93, 119–123.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Нельсон, К., Ли, Дж., Ко, К., Сикора, А. Г., Боннен, М. Д., Энхбаатар, П. и др. (2017). Терапевтическая эффективность эзомепразола на модели повреждения легких, вызванного хлопковым дымом. Фронт. Pharmacol. 8:16. DOI: 10.3389 / fphar.2017.00016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нгуен, Х. П., Штигель, К.Р., Даунинг, К., Стигель, К. Р. (2014). Недавнее одобрение препарата Xerese в Канаде: крем для местного применения с 5% ацикловиром и 1% гидрокортизоном для лечения губного герпеса. Skin Therapy Lett. 19, 5–8.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Пирет Дж., Бойвин Г. (2016). Устойчивость к противовирусным препаратам при инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса и вирусом ветряной оспы: диагностика и лечение. Curr. Opin. Заразить. Дис. 29, 654–662. DOI: 10.1097 / qco. 0000000000000288

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Салата, К., Калистри, А., Паролин, К., Баритуссио, А., и Пале, Г. (2017). Противовирусная активность катионных амфифильных препаратов. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 15, 483–492. DOI: 10.1080 / 14787210.2017.1305888

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сидвелл, Р. У., Хаффман, Дж. Х., Кхаре, Г. П., Аллен, Л. Б., Витковски, Дж. Т., и Робинс, Р. К. (1972). Противовирусная активность широкого спектра действия Виразола: 1-бета-D-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид. Наука 177, 705–706.DOI: 10.1126 / science.177.4050.705

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Спирмен, К. (1908). Метод «правильных и неправильных случаев» («постоянных стимулов») без формул Гаусса. Br. J. Psychol. 2, 227–242. DOI: 10.1111 / j.2044-8295.1908.tb00176.x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ясумура Ю. и Кавакита Ю. (1963). Исследования SV40 в культуре тканей — предварительный этап для исследования рака in vitro. Нихон Риншо 21, 1201–1215.

    Google Scholar

    Повышение индекса выживаемости, отсутствие генотоксичности и возможность проимплантации

    Несладкое натуральное какао (UNCP) было оценено на репродуктивную токсичность у крыс. Предварительный генотоксический потенциал оценивали с помощью теста ДНК-кометы с использованием мышей C57Bl / 6. Использовались как терапевтическая доза (TD; 900 мг / кг), так и высокая доза (HD; 9000 мг / кг) UNCP. Белых крыс Вистар использовали в двух экспериментальных группах. Самки получили UNCP за 15 дней до скрещивания с нелеченными самцами.Самцы получали UNCP в течение 48 дней перед спариванием с нелеченными самками. Подострая токсичность наблюдалась при 14-дневном пероральном приеме UNCP. Результаты показывают, что высокий% хвостовой ДНК наблюдался при введении метилмезилата во все проанализированные ткани. Наименьшее значение хвостовой ДНК% наблюдалось в печени (1,64 ± 0,26) и почках (1,63 ± 0,30) во время введения UNCP (TD). UNCP не вызывал наблюдаемых физических врожденных пороков развития в пабах обработанных самок и самцов крыс, не обладает генотоксическим потенциалом и не оказывал неблагоприятного воздействия на индекс беременности, вес паба и индекс выживаемости, но UNCP продемонстрировал потенциал для имплантации ().

    1. Введение

    В Гане травы используются в медицине и пище в различных формах, особенно те, которые используются для улучшения сексуальных и репродуктивных функций. Одной из таких трав является Theobroma cacao в форме UNCP [1–3].

    Несладкий натуральный какао-порошок (UNCP) — это измельченный высококачественный нещелоченный порошок, используемый в качестве напитка в Гане, Западной Африке и в большинстве стран мира. UNCP получают из семян Theobroma cacao и получают после удаления какао-масла из порошкообразных какао-бобов путем ферментации, сушки, упаковки в мешки, веяния, обжарки, измельчения и прессования.После экстракции и прессования полученные твердые блоки измельчаются в очень мелкий порошок. Фармакологические преимущества и польза для здоровья от UNCP изучались ранее [1–3]. UNCP рекомендован для лечения простой неосложненной малярии, бронхиальной астмы, гипертонической болезни, сахарного диабета и в качестве афродизиака [4–7].

    Кардиопротекторный, гепатопротекторный, противоастматический и афродизиакный потенциалы UNCP ( Theobroma cocoa ) делают этот нутрицевтик наиболее вероятным и приводят к его чрезмерному потреблению среди потребителей.Более того, исследования токсичности этого нутрицевтика проводятся редко. Нет никаких документально подтвержденных и видимых отрицательных эффектов UNCP. Распространено мнение, что лекарства и нутрицевтики растительного происхождения относительно безопасны для использования, поскольку они натуральные [1, 4, 8, 9]. Химический состав, фитохимические и макро / микроэлементные компоненты UNCP хорошо изучены различными методами [8–13]. UNCP содержит около 1,9% теобромина, 0,21% кофеина, а также микро- и макроэлементы, в которых уровень меди Cu 2+ был равен 0. 2984 ± 1,71 мг на 4 г, что превышает допустимые нормы ВОЗ 900 мк г [1, 9, 14, 15]. Луо и др. [16–18] утверждают, что высокие концентрации элемента меди имеют тенденцию увеличивать окислительное повреждение липидов, белков и ДНК. Какао-бобы, которые не содержат щелочей UNCP, имеют высокий процент полифенолов, эпикатехинов и проантоцианидинов по сравнению с подщелачиваемым какао-порошком [19].

    Однократная (2000 мг / кг) и многократная пероральная обработка UNCP (300 мг / кг, 900 мг / кг и 1500 мг / кг в течение двух недель) не вызывали видимого токсикологического воздействия на семенники крысы [15].Однако существующие исследования репродуктивной токсичности UNCP очень скудны.

    Имеется мало данных об исследованиях репродуктивной токсичности Theobroma cacao (UNCP). В некоторых исследованиях сообщалось о потенциальной тератогенности и канцерогенности, в то время как снижение веса тела и веса придатка яичка наблюдалось в группах животных, получавших теобромин и высокие дозы экстракта какао [20–28]. Кроме того, теобромин, вводимый с кормом, серьезно нарушал репродуктивную способность самок мышей Swiss CD-1, о чем свидетельствует увеличение количества безжизненных детенышей в помете [29].

    Лекарства на травах и нутрицевтики часто используются для лечения различных форм проблем репродуктивного здоровья, особенно во время беременности. Такие лекарства все чаще используются в управлении женским здоровьем [30–32]. Можно найти сообщения об экстрактах семян некоторых лекарственных растений у беременных животных, а также о ряде побочных эффектов [33–36]. Более того, были и другие сообщения о репродуктивной токсичности, связанной с использованием некоторых растительных лекарств, используемых в качестве пищи и нутрицевтиков, в то время как у других также было доказано наличие серьезных врожденных пороков развития у беременных мышей [24].В данном случае UNCP регулярно потребляется в различных количествах уязвимыми группами африканского населения.

    Ожидается, что UNCP может не проявлять материнской и генеративной токсичности и репродуктивной способности животных. Это исследование, таким образом, направлено на установление предварительного генотоксического потенциала, установление «уровня отсутствия наблюдаемого эффекта» (УНВВ) / уровня отсутствия наблюдаемого неблагоприятного воздействия (УНВВ) КПК ООН и возможного токсического воздействия КПК на репродуктивную систему на репродуктивные функции как у мужчин, так и у женщин. крысы на стадиях прогенеза в очень высоких дозах.

    2. Материалы и методы
    2.1. Приготовление и дозирование исследуемого лекарства

    Brown Gold ® Натуральный какао-порошок, полученный от Hords Company Ltd., Аккра, Гана (номер партии BT620IT) и зарегистрированный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Ганы (FDA / DK06-070), был приостановлен в 1 % крахмала. Свежие решения UNCP всегда готовились до администрации UNCP. Контрольные животные получали 1% суспензию крахмала, которая является растворителем. UNCP вводили внутрижелудочно в терапевтической дозе (TD) 900 мг / кг и высокой дозе 9000 мг / кг (в 10 раз превышающей терапевтическую дозу) в соответствии с руководящими принципами экспериментальных доклинических исследований новых фармакологических веществ [ 37].

    2.2. Экспериментальные животные

    Эксперименты были выполнены на здоровых и зрелых (2,5–3,0 месяца) белых крысах линии Wistar (60 самцов и 120 самок; вес 250–300 г) и самцах мышей C57Bl / 6 (30–45 г), полученных в результате экспериментального биомоделирования. Отделение, Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины (НИИФМ) им. Э.Д. Гольдберга, Томск, Россия.

    2.2.1. Животноводство

    Всех животных содержали в алюминиевых клетках (ВЕЛАЗ, 60 × 30 × 25 см) со стерилизованной мелкой стружкой в ​​условиях вивария с условиями окружающей среды: температура воздуха 20–240 ° С, относительная влажность (50 ± 20%), вентиляция через HEPA-фильтр, воздухообмен — 12–15 объемов помещения с условиями окружающей среды 12 ч свет / 12 ч темнота.Животных кормили гранулированным цельнозерновым комбикормом от ветеринарного и качественного комбикорма г. Томск, Россия. Уровни шума и освещенности составляли 50–55 дБ и 300–350 лк соответственно. Диапазон концентраций летучих веществ (аммиака и оксида углерода), определяемый датчиком, составлял 0,4–1,0 мг / м 3 . Животные имели свободный доступ к чистой водопроводной воде (без твердых примесей, активного хлора, органических веществ и тяжелых металлов), доступной в стерилизованных пластиковых бутылках с металлическими насадками-поилками.Эксперименты проводились в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых в экспериментальных и других научных целях. Кроме того, при проведении этого исследования строго соблюдались институциональные и конкретные национальные законы.

    Протокол эксперимента рассмотрен и одобрен этическим комитетом «Комиссия по контролю содержания и использования лабораторных животных» им. Э. Д. Голдберга, Россия, номер протокола P-55-G / 12.10.17. Эти протоколы также проводились в соответствии с Организацией экономического сотрудничества и развития [38–40].

    2.3. Анализ ДНК-комет

    Щелочной гель-электрофорез отдельных клеток (анализ комет) ранее использовался для изучения возможности химически индуцированного повреждения ДНК в отдельных клетках и генотоксичности у мышей [40, 41].

    В этом исследовании мышей-самцов C57Bl / 6 случайным образом разделили на четыре группы по 5 животных в каждой и вводили однократные дозы исследуемых препаратов перорально следующим образом: (i) Группа высоких доз: 9000 мг / кг UNCP (ii) Группа терапевтической дозы: 900 мг / кг UNCP (iii) Группа отрицательного контроля: растворитель, 1% крахмал (iv) Группа положительного контроля: метилметансульфонат (40 мг / кг)

    После лечения самцы мышей C57Bl / 6 были умерщвлен вывихом шейных позвонков через 3 часа после однократного перорального введения тест-агентов.Прямая кишка, эпителий, печень, костный мозг и почки были изолированы как можно быстрее, чтобы предотвратить недействительные результаты от длительных манипуляций.

    Эпифизы бедренных костей были отрезаны и клетки костного мозга отмыты от диафиза с использованием 2 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS), предварительно охлажденного до 4 ° C, содержащего 20 мМ EDTA-Na2 и 10% DMSO (pH 7,5). Печень, почки и прямую кишку гомогенизировали в 3 мл того же буфера. Пробирки выдерживали 5 минут при комнатной температуре для осаждения крупных фрагментов, после чего 1.5 мл верхнего слоя переносили в новую пробирку. Суспензии клеток в объеме 60 мкм л вносили в пробирку с 240 мкм л 0,9% раствора низкоплавкой агарозы (<42 ° C) в PBS, нагретом до 42 ° C (микротермостат, «ТЕРМИТ ») И ресуспендировали. Затем 60 мкл мкл раствора агарозы с клетками наносили на предварительно покрытые 1% универсальные предметные стекла агарозы, которые закрывали покровным стеклом и помещали на лед. Все последующие операции проводились в темном помещении с желтым светом.После затвердевания агарозы (около 10 минут) покровные стекла осторожно удаляли и микропрепараты помещали в стеклянную кювету (типа Шиффердекера). Затем этот препарат выливали в буфер для лизиса при 4 ° C (10 нМ Трис-HCl (pH 10), 2,5 М NaCl, 100 мМ ЭДТА-Na2, 1% Тритон Х-100 и 10% ДМСО) и инкубировали в течение не менее 1 час. После лизиса микропрепараты переносили в камеру для электрофореза (Sub Cell GT, «Bio-Rad»). Камера была заполнена буфером для электрофореза (300 мМ NaOH, 1 мМ ЭДТА-Na2, pH> 13).Подготовленные микропрепараты затем инкубировали в течение 20 минут для образования щелочных лабильных участков и щелочной денатурации ДНК. Затем проводили электрофорез в течение 20 минут при напряженности поля 1 В / см и силе тока ~ 300 мА. Затем микропрепараты переносили в стеклянную кювету и фиксировали в 70% растворе этилового спирта (15 мин). После фиксации микропрепараты сушили и окрашивали флуоресцентным красителем SYBR Green I (Sigma-Aldrich, США) (1:10 000 в буфере ТЕ с 50% глицерином) в темноте в течение 20 минут и проводили микроскопию.Анализ проводили на флуоресцентном микроскопе («Микромед 3 Люм», Россия), совмещенном с цифровой камерой высокого разрешения (х200). Изображения комет анализировали с помощью программы CASP 8.0 (CASP, Вроцлав, Польша). Выбор этого программного обеспечения был обусловлен тем, что его можно бесплатно загрузить в Интернете. В качестве меры повреждения ДНК использовали процент хвостовой ДНК (% хвостовой ДНК) [38]. Из каждого микропрепарата анализировали 100 клеток. В качестве отрицательного контроля использовали 2% крахмал (растворитель). Метилметансульфонат (метилмезилат) 40 мг / кг, алкилирующий агент и канцероген, который также является токсическим веществом для репродуктивной системы, служил положительным контролем.Критерием токсичности служило статистически значимое увеличение количества ДНК-комет, т.е. среднее значение для обработанных групп и контрольных групп [38]. Статистическую обработку данных проводили с помощью критерия Вилкоксона – Манна – Уитни. значения <0,05 считались значимыми.

    2.4. Экспериментальный дизайн репродуктивной токсикологии

    Экспериментальные животные на стадиях их прогенеза были сгруппированы в 2 партии по 90 животных в каждой; первая партия «Эксперимент 1» (60 самок и 30 самцов) была использована для изучения репродуктивной токсикологии женщин, а вторая партия «Эксперимент 2» (60 самок и 30 самцов) была использована для изучения влияния репродуктивной токсикологии самцов на самок (см. Таблицу 1 ).Все обработанные и необработанные крысы были разделены на подгруппы для 10-дневного совместного проживания в соотношении 2 самки: 1 самец [40, 42, 43] следующим образом.

    9069

    Группа Количество животных Примечания
    Самки Самцы

    Какао HD 20 10 Самкам крыс перорально вводили UNCP при HD и LD в течение 15 дней (продолжительность трех циклов эстра) перед спариванием.Контрольные животные одновременно получали эквивалентный объем носителя (крахмальная суспензия)
    Cocoa TD 20 10
    Контроль (растворитель) 20 10
    «Эксперимент 2»: репродуктивная функция самцов
    Какао HD 20 10 Самцам крыс перорально вводили UNCP при HD и LD в течение 48 дней (продолжительность одного цикла сперматогенеза) перед спариванием. Контрольные животные одновременно получали эквивалентный объем носителя (крахмальная суспензия)
    Cocoa TD 20 10
    Контроль (растворитель) 20 10
    Всего 120 60 [8, 9, 15, 43]

    2.5. Влияние UNCP на репродуктивные функции

    Подтверждение первого дня беременности у крыс после полового акта было установлено с помощью цитологической оценки вагинального мазка и наблюдения за внешним видом вагинальной пробки [44, 45].По семь беременных самок в каждой группе оставляли на роды с последующим физическим развитием потомства (индекс выживаемости и динамика массы тела) до 28-го дня жизни. Показатели были зафиксированы на 4, 7, 14, 21 и 28-й постнатальный день жизни (ПНД).

    Эвтаназия при передозировке углекислым газом (CO 2 ) путем ингаляции [46] гуманно была проведена остальным самкам на 17–20-й день беременности. Был сделан разрез брюшной полости и выполнено хирургическое вскрытие, чтобы обнажить Y-образную матку, которая была открыта для подтверждения беременности и легкого определения желтого тела на яичниках, а также количества мест имплантации, а также живых и мертвых плодов в матке.На основании полученных данных был рассчитан индекс фертильности, а также показатели до- и постимплантационной смертности. Всего использовали 120 крыс-самок и 60 крыс-самцов (см. Таблицу 1).

    2.5.1. Историческая контрольная группа

    Эмбриональная смерть может произойти до и после имплантации у млекопитающих, а у некоторых спонтанно развиваются аномалии. В этом исследовании была создана другая контрольная группа животных — так называемая «историческая» контрольная группа для анализа показателей эмбриональной гибели.Данные этой «исторической контрольной группы» были получены в предыдущих исследованиях в аналогичных условиях. Важность использования этой группы хорошо объяснена в руководстве по доклиническим исследованиям в [42, 47].

    2.6. Оценка подострой и репродуктивной токсичности

    Чтобы минимизировать количество животных, мы исследовали 14-дневную потенциальную токсичность UNCP у самцов и самок крыс во время экспериментов по репродуктивной токсичности. Таким образом, были оценены общие параметры (или основные критерии), которые могут указывать на потенциальную токсичность UNCP как для самцов, так и для самок крыс.За животными наблюдали ежедневно в течение всего периода исследования, и наблюдали клинические признаки токсидромов и смертности. Критически наблюдались также изменения в поведении (возбуждение, летаргия и гиперактивность), неврологические изменения (судороги, тремор, ригидность мышц и гиперрефлексия) и вегетативные признаки (слезотечение, пилоэрекция, размер зрачка и необычные респираторные паттерны) [48, 49 ].

    Кроме того, основными критериями репродуктивной токсичности считались снижение индекса плодовитости / беременности, увеличение потерь при имплантации (увеличение частоты эмбриональной гибели самок), а также снижение индекса выживаемости и прибавки в весе у потомства.

    2.7. Статистика

    Данные были подвергнуты методам вариационной статистики с использованием программного обеспечения IBM и представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего. Было рассчитано значение вероятности ( P ). Разница между двумя сравниваемыми значениями считалась значимой, если вероятность их идентичности составляла менее 5% (). В случае нормального распределения признаков для статистической оценки использовали параметрический тест Стьюдента t . Для больших отклонений характеристических распределений от нормальной формы для независимых выборок использовался непараметрический критерий критерия Манна – Уитни U .Для определения достоверности различий качественных показателей использовался критерий углового преобразования Фишера.

    3. Результаты и обсуждение
    3.1. Анализ ДНК-кометы

    Из таблицы 2 очевидно, что UNCP как в терапевтических, так и в высоких дозах не вызывал какого-либо повреждения ДНК по сравнению с положительными контролями.

    0,26 906 ± 0,73 ± 1,23

    Ткань
    Орган Эпителий прямой кишки (ДНК хвоста,%) Печень (ДНК хвоста,%) ДНК костного мозга,% костного мозга Почка (ДНК хвоста,%)

    UNCP: 9000 мг / кг (высокая доза)
    M ± SEM 2.32 ± 0,32 2,19 ± 0,26 2,49 ± 0,25 2,79 ± 0,35
    UNCP: 900 мг / кг (терапевтическая доза)
    M ± SEM 2,64 ± 0,17 2,58 ± 0,32 1,63 ± 0,30
    Отрицательный контроль (растворитель, 1% крахмал)
    M ± SEM 2,17 ± 0,18 1,95 ± 0,22 2.08 ± 0,27
    Положительный контроль (метилметансульфонат 40 мг / кг)
    M ± SEM 16,58 ± 0,63 14,63 ± 0,73 16,02 ± 1,23 12,49

    Результат представлен на рисунках 1–4.




    Из диаграмм разброса очевидно, что метилметансульфонат 40 мг / кг имел наибольшее количество кометных хвостов, указывающих на повреждение ДНК во всех проанализированных тканях по сравнению с отрицательным контролем ().

    Как показано на рисунках 2–5, UNCP (900 и 9000 мг / кг) не вызывал значительного увеличения% ДНК хвоста по сравнению с соответствующими нормальными тканями мыши, включая прямую кишку, костный мозг, печень и почки.


    Значительное разрушение ДНК (хвостовая ДНК%) при 9000 мг / кг и 900 мг / кг UNCP произошло в почках (2,79 ± 0,35) и ректальном эпителии (2,64 ± 0,17) соответственно. Значения% ДНК хвоста отрицательного контроля в этом случае соответствовали 2,17 ± 0,18 и 2,08 ± 0.27 соответственно. Интересно отметить, что наименьшее значение% хвостовой ДНК (наименьшее разрушение ДНК) наблюдалось в печени (1,64 ± 0,26) и почках (1,63 ± 0,30) при введении 900 мг / кг UNCP. Значения отрицательного контроля соответствовали 1,95 ± 0,22 (рост 21,7%) и 2,08 ± 0,27 (рост 16%) соответственно (рисунки 2–5).

    Очень высокий% хвостовой ДНК (разрывы ДНК) наблюдался во всех органах во время введения метилметансульфоната (метилмезилата) (Рисунок 1 (d)) по сравнению с отрицательным контролем (1% крахмала) (Рисунок 1 (c)) .Однако, по данным Guecheva et al., КПК ООН не продемонстрировала какого-либо генотоксического потенциала (рис. 2). [17] и Челомин и др. [18], высокие концентрации элемента меди имеют тенденцию к генотоксичности. Однако высокий процент хвостовой ДНК наблюдался в эпителии прямой кишки. В проведенном исследовании токсичности Asiedu-Gyekye et al. Наблюдали высокую эрозию ЖКТ. [15]. UNCP обладает антиоксидантной и генопротекторной активностью (его способность улавливать свободные радикалы кислорода, индуцированные мутагенами). Таким образом, это может предотвратить или уменьшить разрывы одноцепочечной ДНК.

    3.2. Влияние ПКН на репродуктивную функцию самок крыс: «Эксперимент 1»

    По репродуктивной функции самок установлено, что индекс фертильности не отличается от такового в контроле. Количество желтых тел в яичниках, местах имплантации и живых плодов в матке, а также индексы эмбриональной гибели у женщин, получавших UNCP, не отличались от соответствующих параметров как носителя, так и исторического контроля (Таблица 3).

    Количество родившихся самок

    Группа Сожительствующие самки (сожительствовали с самцами) Количество беременных самок Индекс беременности,%
    Итого

    Какао HD 20 7 9 16 80.00
    Какао TD 20 7 7 14 70.00
    Управление транспортным средством 20 7 76 906 906 906 906 906 20 7 9 16 80,00

    3.
    2.1. Влияние 15-дневного введения UNCP самкам крыс на индекс беременности

    Результаты представлены в таблице 3.

    Не было значительных изменений в гестационном индексе и индексе беременности у обработанных животных по сравнению с контролем. Индекс беременности в группе HD соответствовал историческому контролю, в то время как он был выше, чем в контрольной группе TD и носителя.

    3.2.2. Влияние 15-дневного введения UNCP самкам крыс на имплантацию

    UNCP снизил преимплантационные потери как в группе, получавшей HD, так и в группе, получавшей TD, на 10,4% () и 37% (), соответственно, по сравнению с контрольными носителями.Потери после имплантации также снизились у животных, получавших как HD, так и TD, на 51,7% () и 36,5% (), соответственно, по сравнению с контрольной группой носителя.

    Уменьшение доимплантационной потери наблюдалось только в группе, получавшей TD (16%) по сравнению с исторической контрольной группой, в то время как потеря после имплантации наблюдалась только в группе, получавшей HD (14,4%) по сравнению с исторической контрольной группой. Потомство животных всех групп родилось без внешних патологических изменений.Результаты представлены в Таблице 4.

    9069 13,57 ± 0,84

    Группы животных Количество на одну самку Доимплантационные потери,% Постимплантационные потери,%
    95 Количество мест имплантации имплантатов Жизнеспособные плоды

    Какао HD 13,22 ± 1,34 12,00 ± 1,54 11,22 ± 1.46 10,11 ± 5,60 7,27 ± 2,86
    Какао TD 13,11 ± 0,72 12,33 ± 1,03 11,11 ± 1,27 7,09 ± 4,32 9,5695
    12,14 ± 1,10 10,29 ± 1,19 11,28 ± 4,10 15,04 ± 5,47
    Исторический контроль 14,13 ± 0,88 13,00 ± 1,09 12. 00 ± 1,21 8,44 ± 3,93 8,49 ± 2,80

    Было обнаружено, что некоторые лекарственные растения по-разному модулируют беременность с помощью различных механизмов [51–53]. В нашем случае UNCP не оказал существенного влияния на беременность и не был вредным в обоих экспериментах 1 и 2. Индекс плодовитости или беременности измеряет способность женщины забеременеть и используется в этом исследовании в качестве общего показателя репродуктивной токсичности, поскольку оба пола являются лечили [45, 54].Индекс беременности измеряет способность женщины поддерживать беременность на основе того, что она родила хотя бы один живой паб. В экспериментах 1 и 2 обе группы женщин, получавших 15 дней, и группы мужчин, получавших 48 дней, не приводили к какому-либо значительному изменению показателей их беременности после сожительства. Однако прогноз был лучше для групп в эксперименте 1 — самок, которым вводили 15 дней.

    Значения представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего, SEM ( n = 9). Уровень значимости был установлен с помощью статистического анализа данных, проведенного с использованием критерия Манна-Уитни U .Существенную разницу между группами, получавшими дозу, и контролем оценивали, выполняя односторонний тест Стьюдента t . значения менее 0,05 считались статистически значимыми.

    3.2.3. Влияние 15-дневного введения ПКНК у самок крыс на изменение веса паба

    Установлено, что за весь период наблюдения динамика веса крыс в потомстве самок, получавших УНКП (до беременности), не различалась. от контрольных животных (таблица 5).

    -й6 ± 1,25 ± 1,25 9069 9069 9069 9069 9069 9069 9069 ± 0,44

    Группа Пол Послеродовые дни (ПНД)
    4-й день 7-й день 14-й день9-й день-й день
    Какао HD 6,61 ± 0,23 9,58 ± 0,31 21,17 ± 0,63 30,04 ± 1,65 53,32 ± 3,14
    6.

    ± 0,33
    10,44 ± 0,31 22,64 ± 0,63 32,77 ± 1,77 60,95 ± 3,49

    Какао ТД 9,49 0,54 906 902 906 ± 1,64 35,57 ± 1,89 58,41 ± 3,26
    7,83 ± 0,35 11,79 ± 0,57 23,68 ± 1,25 36,40 ± 1,58 36,40 ± 1,58 Управление автомобилем 8.27 ± 0,33 12,53 ± 0,66 25,13 ± 0,85 36,53 ± 1,19 63,42 ± 3,95
    8,76 ± 0,44 13,12 ± 0,78 1,19 1,95 68,72 ± 2,32

    Между PND 4 и 28 вес помета увеличился на 87,6% () для самок и 89,1% () для самцов у животных, получавших HD, по сравнению с контрольным носителем. группа, которая записала 86.95% () для женщин и 87,3% () для мужчин.

    В группе, получавшей TD, наблюдалось увеличение на 87,2% () и 87,83% () как для женской, так и для мужской групп, соответственно, между PND 4 и 28.

    3.2.4. Влияние 15-дневного введения UNCP самкам крыс на индекс выживаемости

    Индекс выживаемости потомства обработанных самок представлен в таблице 6. Здесь введение UNCP самкам крыс не повлияло на выживаемость их потомства.

    0,00

    Группа Послеродовые дни (ПНД)
    1–4 4–7 7–14 14–9021 –28

    Какао HD 92.32 ± 6,40 97,00 ± 2,03 94,39 ± 2,81 100,00 ± 0,00 100,00 ± 0,00 84,78 ± 6,79
    Какао TD 93,06 ± 2,86 100,00 100,00 ± 0,00 100,00 ± 0,00 93,06 ± 2,86
    Контроль транспортного средства 89,25 ± 7,21 100,00 ± 0,00 92,86 ± 5,17 98,41 ± 1,59 100. 00 ± 0,00 82,99 ± 6,80

    Между PND 1 и 4 выживаемость пометов увеличилась (HD на 3,3% () и LD на 4,1% ()) по сравнению с органы управления транспортным средством. Между PND 21 и PND 28 была 100% выживаемость, что означает, что UNCP не оказал никакого неблагоприятного воздействия на выживаемость потомства. Наконец, в среднем между 1-м и 28-м днями PND, UNCP увеличивал выживаемость на 10,82% () в группе, получавшей TD.

    Нет умерших в пабе PND 14–21 и 21–28 PND для групп HD и TD, а патологическое обследование пабов не выявило отклонений.

    Таким образом, 15-дневное введение УНКП крысам-самкам не привело к изменению показателей репродуктивной функции и потомства. Однако результаты не были статистически значимыми ().

    3.3. Влияние обработанных UNCP самцов крыс на показатели репродуктивной функции: «Эксперимент 2»

    Результаты показали, что индекс фертильности интактных самок, спаривавшихся с обработанными самцами, не отличался от такового в контроле (Таблица 7). Более того, не было значительных изменений в их массе тела, как показано в таблице 8.


    Группа Количество сожительствующих / спарившихся самок Количество беременных самок Индекс беременности,%
    Количество поставленных дамб Количество дамб, подвергнутых эвтаназии Всего

    Cocoa HD 20 7 8 15 75690.00
    Cocoa TD 20 7 9 16 80.00
    Управление транспортным средством 20 7 106 906 906 906 906 906 906 906 906 20 7 9 16 80.00

    9095 ± 0,7566 ± 1

    4-й день 7-й день 14-й день 21-й день 28-й день

    Какао HD 8. 63 ± 0,73 12,73 ± 0,92 24,83 ± 1,07 33,75 ± 2,55 60,35 ± 4,45
    9,02 ± 0,75 13,29 ± 0,99 13,29 ± 0,99 25,4 64,03 ± 5,27

    Какао TD 7,78 ± 0,81 10,84 ± 0,93 21,64 ± 0,99 30,68 ± 0,90 .42 ± 0,51 11,88 ± 0,77 22,95 ± 0,56 30,81 ± 0,87 50,34 ± 3,04

    Управление транспортным средством 790,69 ± 2,68 34,29 ± 5,32 60,35 ± 9,10
    8,60 ± 0,70 12,80 ± 1,10 25,93 ± 2,97 35,87 ± 5,376 35,87 ± 5,3769 9069 9696

    Результаты показали, что индекс фертильности интактных самок, спаривавшихся с обработанными самцами, не отличался от такового в контроле. Количество желтых тел в яичниках, местах имплантации и живых плодов в матке, а также индексы эмбриональной гибели у самок, скрещенных с самцами, получавшими 48-дневный прием ЮНКП, не отличались от соответствующих параметров животных как в среде носителя, так и исторические контрольные группы, как показано в Таблице 9.

    ± 0,59 ± 3,96

    Дозы Количество / количество на женщину Доимплантационные потери,% Постимплантационные потери
    имплантатов Жизнеспособные плоды / доношенные детеныши

    Какао HD 15.88 ± 0,52 14,13 ± 0,69 10,25 ± 2,24 10,56 ± 4,43 29,93 ± 13,98
    Какао ТД 14,89 ± 0,59 13,44 ± 0,69 13,44 ± 0,69 6,96 ± 4,16
    Управление транспортными средствами 15,90 ± 0,87 12,70 ± 1,36 12,30 ± 1,34 21,04 ± 7,47 2,87 ± 1,92
    Исторический контроль 1469513 ± 0,88 13,00 ± 1,09 12,00 ± 1,21 8,44 ± 3,93 8,49 ± 2,80

    Мы хотели посмотреть, как живые крысы будут получать ГП UNCP на 48 дней. Признаки, обычно связанные с пероральным приемом высоких доз любого тестируемого препарата, отсутствовали при ежедневном введении 9000 мг / кг UNCP в течение 48 дней, что может указывать на то, что UNCP является относительно безопасным нутрицевтиком.Эта доза в десять раз превышает рекомендуемую дозу 900 мг / кг (Asiedu-Gyekye et al., 2016). Очевидно, что при этой дозе сперматогенез не изменился, если посмотреть на индекс фертильности и индекс имплантации (таблицы 9 и 10). Возможное объяснение вышеупомянутых эффектов введения UNCP может быть связано с высокими уровнями полифенолов и проантоцианидинов, которые оказывают защитное действие на семенники, активируя передачу сигналов Nrf2 и предотвращая старение яичников у кур [56–58].


    Группа PND
    Дни 1–4 Дни 4–7 Дни 7–14 Дни 14–2128 906 Дни 1–28

    Какао HD 97. 14 ± 2,86 96,43 ± 3,57 93,81 ± 4,74 100,00 ± 0,00 100,00 ± 0,00 90,00 ± 8,45
    Какао TD 92,26 ± 3,58 92,26 ± 3,58 4,795 ± 4,7 98,70 ± 1,30 100,00 ± 0,00 84,11 ± 6,99
    Контроль транспортного средства 99,05 ± 0,95 85,71 ± 14,29 98,81 ± 1,19 100,00 ± 0,00 100.00 ± 0,00 83,81 ± 14,09

    В обзорной статье Roychoudhury et al. [59] предполагают, что высокие уровни меди влияют на развитие и репродуктивную функцию как мужчин, так и женщин, а также препятствуют развитию эмбриона дозозависимым образом. Также считается, что высокие концентрации меди отрицательно влияют на сперматозоиды и яички. Мы ожидали отрицательного влияния высокой дозы 9000 мг / кг на репродуктивные функции как у самцов, так и у самок крыс, но наши результаты показали, что UNCP в этой высокой дозе не оказал заметного отрицательного влияния на репродуктивные параметры.

    На самом деле было обнаружено, что дефицит элемента меди более вреден при его недостатке, чем при его избытке, в отношении как репродуктивных эффектов, так и эффектов развития [60]. Таким образом, следовало ожидать некоторых морфологических изменений в пометах, но не было видимых морфологических изменений в полученных живых пабах. Адейина и др. [3] рекомендуют кроликам использовать горячую скорлупу какао-бобов 200 г / кг для оптимальной физиологической реакции. По данным Asiedu-Gyekye et al. [15], 4 г УНКП содержат 0.2984 мг элемента меди. Эквивалентная доза для человека 2000 мг / кг UNCP для крыс соответствует примерно 324,32 мг / кг эквивалентной дозе для человека, что эквивалентно 19 686,224 мг UNCP (примерно 8 чайных ложек, если чайная ложка UNCP = 2,5 г) для среднего веса человека 60,7 кг. Таким образом, количество меди, содержащееся в 19 686,224 мг UNCP, будет соответствовать 1,469 мг (приблизительно 6 мг в дозе 9000 мг / кг), что превышает рекомендации ВОЗ (RDA 900 мк г). Ценности — это средства; считался значимым во всех анализах.

    3.3.1. Влияние 48-дневного введения UNCP самцам крыс на имплантацию

    Эти результаты представлены в таблице 9. Преимплантационные потери в группе TD снизились на 10,56% (), а в группе HD на 10,56% () по сравнению с контрольными носителями. (21,04%,) и исторический контроль (8,44%,). Однако было неожиданное увеличение постимплантационной потери на 29,93% () (HD), которое произошло в пометах 2 самок. В тот же период TD зафиксировал потерю после имплантации в размере 6,96% (), в то время как контроль транспортного средства и исторический контроль зафиксировали потерю 2.87% и 8,49% соответственно.

    Желтое тело (желтоватое / розоватое тело на яичниках) образуется из текальных и гранулезных клеток постовуляторного фолликула. Поскольку он является преходящим органом, уменьшение количества желтых тел или увеличение потерь до и / или после имплантации считается неблагоприятным репродуктивным эффектом. Нарушение процессов раннего развития может способствовать снижению частоты оплодотворения и увеличению ранней гибели эмбрионов до имплантации [45]. Это было рассчитано как доимплантационные потери. В нашем исследовании было обнаружено, что UNCP снизила доимплантационные потери (Таблицы 4 и 9). Кроме того, гибель эмбрионов после имплантации и гибель плода выражали как постимплантационные потери [46, 47].

    Критическая оценка обоих экспериментов 1 и 2 по имплантации показала, что введение UNCP самкам крыс в течение 15 дней перед спариванием значительно снизило потери до и после имплантации как в группах, получавших HD, так и в группе TD, по сравнению с обоими использованными контролями.Эти потери при имплантации наблюдались у 1 из 8 животных в исходных данных.

    Аналогичное наблюдение было сделано на самцах крыс, получавших UNCP в течение 48 дней, при совместном проживании с нелеченными самками. В этом случае потери как до, так и после имплантации были снижены в меньшей степени, чем в группе обработанных женщин. Это может поддержать проимплантационный потенциал UNCP [45–47]. Эффект проимплантации UNCP у подвергнутых лечению самок (таблица 4) подтвержден результатами по условной доставке живого паба, индексам имплантации, весу паба и индексам выживания (таблицы 4, 6, 8 и 10). С 7 по 14 PND, UNCP поддерживал индекс выживаемости на 100% () с нулевой смертностью пабов по сравнению с контрольной группой транспортных средств. Индексы выживаемости являются первичными конечными точками, которые показывают способность потомства выживать в постнатальном периоде до отлучения от груди. В этом исследовании индекс выживаемости обработанных животных не отличался от необработанных. Кроме того, в нашем исследовании отсутствовали низкая масса тела при рождении и нарушение сосательной способности. На выживаемость щенков также могут влиять размер помета, лактационная способность матери, пренебрежение матерью и острая интоксикация во время лечения [45], на которые не повлияла администрация UNCP.В последнем случае непрерывное введение UNCP в этих более высоких дозах не сопровождалось токсидромами у животных, которым вводили препарат. Снижение доимплантационных потерь наблюдалось в эксперименте 1. Фактически, относительно высокие постимплантационные потери наблюдались только в 2 плотинах, ситуация с неясным объяснением. Таким образом, UNCP, вероятно, может иметь проимплантационный потенциал.

    Согласно Soffietti et al. [55], включение 1–1,5% теобромина в рацион неполовозрелых кроликов в течение 120 дней вызывало тяжелую и быструю смертность.Даже среди животных некоторые виды, такие как собаки и лошади, по-видимому, гораздо более чувствительны к побочным эффектам метилксантина, чем другие. Причины этого не совсем ясны, но могут заключаться в межвидовых различиях в скорости катаболизма теобромина.

    Также в течение всего периода наблюдалось, что изменения веса помета потомства самок, скрещенных с самцами, получавшими UNCP, не отличались от таковых у контрольных животных.

    В этой таблице количество живых концептов или жизнеспособных плодов было уменьшено в группе HD (10.25 ± 2,24). Наибольшая постимплантационная потеря 29,93% () наблюдалась в группе, получавшей HD, по сравнению с контрольной группой носителя (2,87%) и исторической группой (8,49%).

    Преимплантационные потери, однако, были снижены в группе, получавшей HD (10,56%) и группе TD (9,55%), по сравнению с контрольной группой с носителем (21,04%). Однако эти потери были выше, чем наблюдаемые в исторической контрольной группе, и эти потери наблюдались только у 2 из 8 животных. Эти наблюдения могут означать, что введение UNCP самцам крыс в TD существенно не повлияло на период сперматогенеза.Животные HD пострадали незначительно, и потомство крыс во всех группах родилось без внешних патологических изменений.

    3.3.2. Влияние 48-дневного введения КПНК на самцов крыс на индекс выживаемости

    Показатели выживаемости потомков от самок, скрещенных с самцами, получавшими 48-дневный КПКН, представлены в таблице 10. Самцы крыс, получавших КПКН, не оказали значительного влияния на выживание их потомства. Было отмечено незначительное увеличение индекса выживаемости на 6,9% при PND 1-28 при дозе 9000 мг / кг и 8.61% при дозе 900 мг / кг по сравнению с контролем с носителем (). Однако PND 7–14 сопровождалось незначительным снижением индекса выживаемости на 0,5% при обоих уровнях доз.

    Таким образом, 48-дневное введение УНКП крысам-самцам перед скрещиванием с интактными самками не привело к существенным изменениям показателей, характеризующих состояние репродуктивной системы и их потомства ().

    PND в барах не подверглась неблагоприятному влиянию UNCP как у самок крыс, получавших 15 дней, так и у самцов крыс, получавших 48 дней (таблицы 6 и 10).Продолжительность жизни потомков TD и HD к 21 и 28 дням увеличилась () по сравнению с контрольными животными. Это еще раз подтверждает наблюдение, сделанное Tarka et al. [61]. Вариации, наблюдаемые в этих исследованиях, могут быть связаны с неспецифической материнской токсичностью и не могут быть полностью отнесены на счет UNCP, хотя, как сообщают Tarka et al., Не исключено неблагоприятное влияние на сперматогенез. [61]. Положительные эффекты ЮНКП вопреки ожидаемым отрицательным последствиям отдельных составляющих и элементов могут быть обусловлены синергетическим эффектом составляющих и дают очень положительный результат для репродуктивных процессов.

    3.4. Подострая токсичность

    Внутрижелудочное введение UNCP самцам и самкам крыс в дозах 900 мг / кг и 9000 мг / кг ежедневно в течение 14 дней не привело к летальному исходу в течение периода наблюдения. Таким образом, ненаблюдаемый неблагоприятный эффект может быть дополнительно оценен как около 9000 мг / кг. У этих животных наблюдалось повышенное потребление воды и мочеиспускание.

    Внешний вид и поведение самок, получавших исследуемое вещество в течение 15 дней, не отличалось от такового в контроле (крысы были активны, имели гладкую шерстяную шерсть и хороший аппетит).Не было различий в поведении при спаривании у обработанных животных в различных группах и контроле. У некоторых самцов крыс наблюдалась частая эрекция полового члена и они обнюхивали рот и аногенитальную область самок, в то время как некоторые из подвергнутых лечению самок демонстрировали усиленное шевеление ушами, подпрыгивание и временами метание вокруг самцов. Сообщалось о потенциале афродизиака Theobroma cacao , который может объяснять повышенную частоту эрекции полового члена и частоту роста в группах лечения по сравнению с контрольными носителями.Причиной этого может быть высвобождение фенилэтиламина, эндорфинов, серотонина и цинка в кровеносную систему крыс. Изменения в поведении при спаривании, наблюдаемые у большинства животных, подтверждают другие исследования, в которых сообщается о некотором афродизиаке и улучшающем настроение эффекте UNCP [1, 4, 50]. Это часто наблюдалось в эксперименте 2.

    В этом исследовании была предпринята попытка оценить и разрешить в качестве предварительного исследования потенциальные репродуктивные эффекты UNCP и развеять любые опасения чрезмерного потребления UNCP мужчинами и женщинами в их фертильные годы относительно потенциальной репродуктивной токсичности. .Он также формирует основу для дальнейших исследований возможных дефектов развития и регенерации и изменений конкретных биомаркеров во время высокого потребления UNCP в Гане и Западной Африке.

    4. Определение параметров репродуктивной токсичности

    Индекс беременности =% беременностей, дающих живые пометы.

    Индекс беременности = (количество живорожденных самок / количество самок с признаками беременности) × 100.

    Индекс выживаемости = (общее количество живых пабов (в назначенный момент времени) / количество родившихся пабов) × 100.

    Индекс беременности или плодовитость: количество изучаемых беременностей или беременностей, включенных в исследование; в действительности беременность точно.

    Плодовитость = количество беременных самок / количество самок с подтвержденным спариванием × 100.

    Индекс фертильности определялся как отношение количества беременных самок к количеству самок, сожительствующих / спаривающихся с самцами. Это процент спариваний, которые привели к беременности.

    Индекс имплантации рассчитывали путем деления количества мест имплантации на количество желтых тел.

    Индекс имплантации = количество имплантатов / количество желтых тел × 100.

    Преимплантационная смертность определялась разницей между количеством желтых телец в яичниках и количеством мест имплантации в матке.

    Преимплантационная потеря = количество желтых тел — количество имплантатов / количество желтых тел × 100.

    Постимплантационная смертность определялась разницей между количеством мест имплантации и количеством живых плодов.

    Постимплантационная потеря = количество имплантатов — количество жизнеспособных плодов / количество имплантатов × 100.

    Индекс выживаемости = общее количество живых пабов (в назначенный момент времени) / количество пабов рожденных × 100.

    5. Заключение

    UNCP не выявила каких-либо наблюдаемых клинических токсидромов во время исследований подострой токсичности и вряд ли обладает генотоксическим потенциалом по результатам анализа ДНК-комет. Введение Theobroma cacao в форме UNCP самкам и самцам крыс в дозах 900 мг / кг и 9000 мг / кг увеличивало индекс выживаемости и не оказывало отрицательного воздействия на фертильность животных, не увеличивало гибель эмбрионов и не оказывает токсического действия на их потомство.Таким образом, продукт UNCP из Аккры, Гана, вряд ли обладает репродуктивной токсичностью и имеет широкий профиль репродуктивной безопасности.

    Сокращения
    UNCP: Несладкий натуральный какао-порошок
    NOEL: Уровень эффекта не наблюдается
    NOAEL: Уровень отрицательного воздействия
    HD: Высокая доза
    TD: Терапевтическая доза
    RIPRM: Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины
    периферические клетки крови PBMC90: ОЭСР: Организация экономического сотрудничества и развития
    ДМСО: Диметилсульфоксид
    ЭДТА: Этилендиаминтетрауксусная кислота.
    Доступность данных

    Необработанные данные доступны в Фармацевтической школе Университета Ганы и в Институте репродуктивной токсикологии Голдберга. Сырье доступно в Фармацевтической школе Университета Ганы.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    Благодарности

    Авторы очень благодарны Институту фармакологии и регенеративной медицины Голдберга за их огромную поддержку в проведении этого исследования.

    Поиск

    Выпуск

    Название

    Авторы

    Оценка эффективности схемы лечения ОРВИ, включая этиотропное (йодид енизама) и симптоматическое лечение

    Фармакотерапия острых респираторных инфекций, вызванных вирусами гриппа: современные возможности

    Вирусобактериальная пневмония, осложненная легким кровотечением со смертью

    Противовирусная активность йодида енизама против вирусов гриппа и ОРВИ на различных клеточных линиях

    Эпидемический сезон 2013-2014 гг.Госпитальный мониторинг и противовирусная терапия при гриппе

    Сетевой мета-анализ эффективности и безопасности балоксавира марбоксила по сравнению с ингибиторами нейраминидазы для лечения гриппа у здоровых в остальном пациентов пациентов

    Пандемический грипп A / h2N1 (sw2009) в России: эпидемиология, диагностика, клиника и лечение

    Эпидемический сезон 2015-2016 гг. В России и мире: циркуляция вирусов гриппа, тенденции заболеваемости, клинические аспекты и алгоритм лечения

    Новые идеи о терапевтическом эффекте комбинации вакцин против пневмококковой инфекции, инфекции Haemophilus influenzae типа b и гриппа у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

    Обзор текущих и перспективных направлений противовирусной терапии гриппа и ОРВИ в России

    Острые респираторные вирусные инфекции: актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения в терапевтической практике

    Лечение гриппа и других ОРВИ у больных сахарным диабетом

    Лечение острой респираторной вирусной инфекции и гриппа в повседневной клинической практике: результаты многоцентрового международного наблюдательного исследования FLU-EE

    Лечение ОРВИ и гриппа у больных артериальной гипертензией

    Клиническая эффективность Арбидола (умифеновира) в терапии гриппа у взрослых: предварительные результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ARBITR

    Анализ эффективности совместной или последовательной вакцинации пневмококковой и противогриппозной вакцинами пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

    Клиническая эффективность умифеновира при гриппе и ОРВИ (исследование ARBITR)

    Заболеваемость и смертность населения России от ОРВИ, пневмонии и вакцинации

    Терапевтическая эффективность циклоферона и фармакологическая активность ингибиторов интерферона.

    Кагоцел в терапии гриппа и ОРВИ: анализ и систематизация данных по результатам доклинических и клинических исследований

    Полиморфизм генов TNF-α, IL-10 и еNOS у больных гриппом A / h2N1, осложненным пневмонией

    Клиническая эффективность иммуномодулирующего средства циклоферон (таблетки) при вирусных респираторных инфекциях: результаты систематического обзора и метаанализа

    Клиническая эффективность реамберина в терапии гриппа

    Динамика изменений цитокинов (IFN-γ, IFN-α, IL-18, TNF-α) при лечении умеренного гриппа A (h2N1) pdm09 (2013-2016) только осельтамивиром (Тамифлю) и умифеновиром (Арбидол) и в сочетании с Кагоцелом

    Исходы тяжелого пандемического гриппа A / h2N1 / 2009

    Фармакоэпидемиологическое исследование течения гриппа и других ОРВИ в группах риска

    Эффективность ингавирина при лечении гриппа у взрослых

    Лиознов Д. А., Карнаухова Е.Ю., Зубкова Т.Г., Шахланская Е.В.
    Зырянов С.К., Бутранова О.И., Гайдай Д.С., Крышен К.Л.
    Чижова О. Ю., Руслякова И.А., Бакулин И.Г., Винничук С.А., Сахаров В.И.
    Зарубаев В.В., Слита А.В., Синегубова Е.О., Мурылева А.А., Лаврентьева И.Н.
    Колобухина Л. В., Бурцева Е.И., Щелканов М.И., Альховский С.В., Прилипов А.Г., Меркулова Л.Н., Кистенева Л.Б., Вартанян Р.В., Кружкова И.С., Трушакова С.В., Краснослобовцев К.Г., Авдеев С.Н., Суточникова О.А., Базарова М.В., Келли Е.И., Амброси О.Е., Малышев Н.А., Львов Д.К., Чучалин А.Г.
    Тайеб В., Икеока Х., Ма Ф., Борковска К., Абалля С., Тон К., Хироцу Н.
    Яцышина С. Б., Миненко А.Н., Кушакова Т.Е., Прадед М.Н., Кудрявцева А.В., Шипулин Г.А., Малеев В.В., Покровский В.И., Яцышина С.Б., Миненко А.Н., Кушакова Т.Э., Прадед М.Н., Кудрявцева А.В., Шипулин Г.А., Малеев В.В., Покровский В.I.
    Львов Д.К., Колобухина Л.В., Бурцева Е.И., Кружкова И.С., Малышев Н.А., Федякина И.Т., Кириллова Е.С., Трушакова С.В., Федоритова Е.Л., Меркулова Л.Н., Краснослободцев К.Г., Мукашева Е.А., Гарина Е.О., Вартанян Р.В., Кистенева Л.Б., Прилипов А.Г., Базарова М.В., Девяткин А.В., Суточникова О.А.
    Костинов М.П., Жестков А.В., Протасов А.Д., Магаршак О.О., Костинова Т.А.
    Пшеничная Н.Ю., Булгакова В.А., Волчкова Е.В., Карева Е.Н., Селькова Е.П., Городин В.№
    Трухан Д.И., Мазуров А.Л., Речапова Л.А.
    Ситников И.Г., Фазылов В.К., Силина Е.В.
    Фазылов В.К., Ситников И.Г., Силина Е.В., Шевченко С.Б., Можина Л.Н., Замятина Л.Л., Еганян Г.А., Гроппа Л.Г., Корсантия Б.М.
    Силина Е.В., Ситников И.Г., Фазылов В.С., Еганян Г.А.
    Киселев О.И., Малеев В.В., Деева Э.Г., Ленева И.А., Селькова Е.П., Осипова Е.А., Обухов А.А., Надоров С.А., Куликова Е.В.
    Игнатова Г.Л., Антонов В.Н., Блинова Е.В.
    Пшеничная Н.Ю., Булгакова В.А., Львов Н.И., Поромов А.А., Селькова Е.П., Грекова А.И., Шестакова И.В., Малеев В.В., Ленева И.А.
    Биличенко Т.Н., Чучалин А.Г.
    Романцов М.Г., Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Белова О.Г.
    Сологуб Т.В., Цветков В.В.
    Романова Е.Н., Говорин А.В.
    Мазина Н.К., Шешунов И.В., Мазин П.В., Мазин В.П., Коваленко А.Л., Заплутанов В.А.
    Исаков В.А., Водейко Л.П., Каболова И.В., Туркин В.В., Исаков В.А., Водейко Л.П., Каболова И.В., Туркин В.В.
    Попов А.Ф., Симакова А.И., Дмитренко К.А., Щелканов М.Ю.
    Климова Е.А., Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н., Бойцов П.В., Серобян А.Г., Келли Э.И., Малышев Н.А., Голохвастова Н.О., Есаулова М.Р., Карчевская Н.А., Авдеев С.Н., Климова Е.А., Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н., Бойцов П.В., Серобян А.Г., Келли Э.И., Малышев Н.А., Голохвастова Н.О., Есаулова М.Р., Карчевская Н.А., Авдеев С.Н.
    Булгакова В.А., Поромов А.А., Грекова А.И., Пшеничная Н.Ю., Селькова Е.П., Львов Н.И., Ленева И.А., Шестакова И.В., Малеев В.В.
    Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю., Бурцева Е.И., Исаева Е.И., Малышев Н.А., Львов Д.К., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю., Бурцева Е.И., Исаева Е.И., Малышев Н.А., Львов Д.К.

    Kagocel għat-tfal

    Fost il-mard li t-tfal huma morda afna drabi, tista ‘tinnota l-Influwenza u l-influenijonijiet респираторджи.Sal-lum, hemm numru konsiderevoli ta ‘drogi li mhux biss jaċċelleraw l-irkupru ta’ tarbija morda, iżda huma wkoll mod eċċellenti biex jipprevjenu mard ta ‘dan it-tip. Kagocel, li ġie żviluppat fl-2003 minn xjentisti Russi, huwa msemmi wkoll bħala tali.

    Dwar il-preparazzjoni

    Kagocel hija preparazzjoni Domestika li, b’differenza minn afna mediċini antivirali, hija effettiva fi kwalunkwe stadju tal-marda. Il-prinċipju ewlieni tas-sustanza attiva Kagocel huwa li jistimula l-ġisem tal-pazjent biex jipproduċi proteina ta ‘интерферон.Għalhekk, ль-иммунита та ‘тарбиджа морда хиджа аттивата, у ль-шисем хува актар ​​эффеттив фил-шледа контра ль-марда.

    Bl-ammissjoni, il-kagocel inaqqas b’mod sinifikanti r -iskju ta ‘kumplikazzjonijiet.

    Huwa possiblebli li tingħata lit-tfal kagocel?

    Il-enituri ta ‘spiss joqogħdu jinkwetaw dwar li t-tifel jieħu mediċina Kagocel f’dan il-każ mhix eċċezzjoni.

    Dwar l-assigurazzjonijiet tal-iżviluppaturi, il-mediċina hija tollerata faċilment mit-tfal, biss f’każijiet rari afna, li tagħti reazzjoni fil-forma ta’allerġiji jew effetti sekondarji oħondarji.Huwa растяжения projbit ли tieħu kagocel lil tfal taħt l-età ta ‘3 snin. Tfal minn tlieta sa sitt snin minn meta jieħdu l-mediċina jistgħu jaħtru biss speċjalista, ibbażat fuq l-istampa tal-marda. F’din l-età, Kagocel mhux irrakkomandat bħala aġent profilattiku.

    Għal tfal ta ‘6 snin jew aktar, il-kagocel huwa preskritt bħala droga antivirali u jintuża bħala miżura preventtiva kontra mard respratorju, irjiħat u influwenza.

    Kif tieħu kagocel għat-tfal?

    Kagocel huwa disponibbli fil-forma ta ‘pilloli.F’pakkett wieħed fihom 10 biċċiet. Id-doaġġ tal-mediċina jiddependi mill-età tal-wild. Tfal minn tlieta sa sitt snin jingħataw pillola waħda filgħodu u filgħaxija għal jumejn, wara li d-dożaġġ ta ‘kagocella jitnaqqas għal pillola waħda. It-trattament enerali huwa ta ‘erbat ijiem.

    Tfal li għandhom iktar minn sitt snin bħala aġent profilattiku kagocel għandhom jingħataw pillola waħda darba kuljum, għal jumejn. Вара дан, исир вакфа гħал amest ijiem. Дан iċ-iklu jista ‘jiġi ripetut afna drabi.In-numru та ‘atriet ta’ kull imgħa huwa definedat mit-tabib. It-tul totali ta ‘profilassi ma’ Kagocel m’għandux jaqbeż il-5 xhur. Fil-perjodu tal-marda ta ‘Kagocel, pillola waħda tittieħed tliet darbiet kuljum, wara jumejn id-dożaġġ jitnaqqas għal pillola waħda filgħodu u filgħaxija. Il-mediċina tieħu erbat ijiem.

    Meta għandi nibda tieħu kagocel?

    Il-mediċina hija l-iktar effettiva għall-ġisem tat-tfal morda, jekk l-amministrazzjoni tal-kagotsel inbdiet mhux aktar tard minn tlett ijiem wara l-perjodu akut tal-marda.Jekk il-mediċina tibda tieħu aktar tard, tista ‘ma tagħtix l-effett mixtieq. Kagocel jintuża bħala aġent profilattiku f’każijiet ta ‘tifqigħa jew epidemiji та’ l-influwenza, kif ukoll wara l-kuntatt mat-tfal morda.

    Kontraindikazzjonijiet

    Bħal kull kagocel ieħor tad-droga għandu numru ta ‘kontraindikazzjonijiet: