Блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК; синонимы: блокаторы кальциевых каналов, антагонисты кальция) относятся к одному из основных классов лекарственных средств, применяющихся при артериальной гипертонии (АГ). В практической деятельности врачу часто приходится выбирать, какому препарату следует отдать предпочтение при назначении терапии. При этом выбор оказывается достаточно широким. Выраженность их основного действия, особенности фармакодинамики, преимущества или, наоборот, негативный профиль воздействия в тех или иных клинических ситуациях, а также взаимодействие с препаратами других групп – все это имеет большое значение, и знание этих моментов позволяет решить проблему выбора.

Неоднократно описанные в литературе негативные последствия применения БКК первого поколения, в основном у больных ИБС и СН, по–видимому, до сих пор препятствуют более широкому применению современных БКК, имеющих отличный от них фармакодинамический профиль и доказавших свою эффективность во многих исследованиях. Этому мешает и рутинное назначение больным АГ комбинированной терапии из препаратов других групп, без сомнения эффективных, но иногда уступающих БКК по набору так называемых плейотропных эффектов.
БКК – довольно разнородная группа лекарственных препаратов. Они отличаются друг от друга по химической структуре, фармакодинамике, клиническим и возможным побочным эффектам. Основной механизм их действия – уменьшение поступления Са2+ через кальциевые L–каналы, чувствительные к БКК. Строго говоря, БКК не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют кальциевые каналы, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы, N1 и N2 – открытые каналы), и изменяя, таким образом, кальциевый ток. Как известно, сокращение гладкомышечных клеток сосудов зависит от концентрации Са2+ в цитоплазме, и если подавить трансмембранный вход Са2+, его количество в цитоплазме клетки и ее готовность к сокращению уменьшатся. Все БКК, расслабляя гладкие мышцы артериол, снижают АД и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).
Из особенностей фармакокинетики БКК следует отметить то, что они метаболизируются в печени и выводятся в основном с мочой. При заболеваниях почек фармакокинетика БКК мало изменяется, тогда как при болезнях печени их период полужизни и биодоступность увеличиваются [1]. В литературе не отмечается эффекта привыкания к БКК. Это, по–видимому, объясняется тем, что длительное введение БКК не оказывает существенного влияния на плотность и чувствительность рецепторов к ним в кальциевых каналах. При длительном применении верапамила и дилтиазема наблюдается их кумуляция. При этом время полужизни верапамила и его активного метаболита норверапамила увеличивается в два раза (до 10 ч), хотя активность последнего составляет 1/8 активности верапамила [1].
В клинической практике применяются препараты 3 подгрупп: фенилалкиламины (верапамил), дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, исрадипин и др.) и бензодиазепины (дилтиазем). Поскольку верапамил и дилтиазем проявляют определенное сходство между собой, их часто объединяют в одну условную подгруппу «недигидропиридиновые». По одной из классификаций с учетом органоспецифичности (Singh, 1986) препараты этой объединенной группы относятся к БКК I типа, которые проявляют свое действие на сердце, сосуды и проводящую систему сердца. Дигидропиридиновые препараты относятся к БКК II типа с преимущественно сосудистым эффектом (всего по этой классификации различают 4 типа БКК). Между препаратами этих двух подгрупп действительно имеются существенные фармакодинамические различия и, в частности, в характере влияния на сердечно–сосудистую систему (табл. 1). Так, дигидропиридиновые БКК в отличие от верапамила и дилтиазема (проявляя свою сосудистую селективность) значительно снижают ОПСС, практически не влияют на проводимость сердца и очень слабо влияют на его сократительную функцию.
В подгруппе дигидропиридинов по своим улучшенным (по сравнению с нифедипином) характеристикам выделяются препараты длительного действия, в частности, амлодипин (Нормодипин). Главной его особенностью с точки зрения клинического применения является большая продолжительность действия (Т1/2 равен 35–50 ч). Его сывороточная концентрация и эффект нарастают в течение 5–7 дней лечения [2]. Действие амлодипина проявляется медленно, так как растворимость в жирах в 3–4 раза ниже, чем у нифедипина. Кроме того, он обладает в небольшой степени также свойствами дилтиазема, поскольку частично связывается с его рецепторами [1].
Антигипертензивная эффективность
Монотерапия БКК в равной степени эффективна при мягкой и умеренной АГ [2]. В многочисленных плацебо–контролируемых и сравнительных исследованиях была показана хорошая эффективность БКК при лечении АГ. Антигипертензивный эффект БКК дозозависимый. Так, в ранних исследованиях при использовании средних и высоких доз разных препаратов (верапамил, дилтиазем, нифедипин, риодипин) систолическое АД (САД) снижалось приблизительно на 20–30 (до 40) мм рт.ст., диастолическое (ДАД) – на 10–20 мм рт.ст. При этом разница в эффективности этих препаратов между собой либо не достигала уровня достоверности, в том числе при длительном лечении [3], либо снижение АД было более выраженным при лечении нифедипином [4,5]. По данным сравнительных исследований, БКК снижают АД, по крайней мере, столь же эффективно, как b–блокаторы и диуретики, а также иАПФ [6–8]. В недавнем крупном исследовании ALLHAT (33357 больных) амлодипин продемонстрировал равную антигипертензивную активность при сравнении с хлорталидоном и лизиноприлом. Разница состояла лишь в том, что хлорталидон лучше снижал систолическое давление, а амлодипин – диастолическое. Вместе с тем профиль снижения АД в качестве результата лечения в группе амлодипина оказался более приемлемым, т.е. число случаев повышения или чрезмерного снижения АД в этой группе было меньше, чем в других [8].
Влияние на сердечно–сосудистую
систему
Все БКК вызывают расширение артериол и коронарных артерий. В большей степени это свойство присуще препаратам подгруппы дигидропиридинов. Характерным для них, если они применяются в терапевтических дозах, является отсутствие или слабое влияние на сократимость и функцию проводимости сердца. Особенного внимания в этом отношении заслуживают долгодействующие препараты амлодипин и фелодипин. По гемодинамическому эффекту амлодипин (Нормодипин) близок другим дигидропиридинам – никардипину и нисольдипину и отличается от верапамила и дилтиазема. Препарат снижает АД, ОПСС и увеличивает сердечный индекс и ЧСС. При длительном применении реакция ЧСС уменьшается. Отрицательный инотропный эффект при применении амлодипина менее выражен и наступает позже, чем у нифедипина [1].
Рефлекторное повышение симпатического тонуса в большей степени выражено при лечении дигидропиридиновыми БКК, особенно нифедипином. Недигидропиридиновые БКК, напротив, замедляют ЧСС. Они также вызывают снижение сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект) и замедление проводимости сердца.
Расширяя периферические сосуды, БКК могут увеличить венозный возврат и сердечный выброс, т.е. увеличивать преднагрузку. Этот эффект необходимо учитывать у больных АГ, у которых имеется гипертрофия миокарда и диастолическая дисфункция ЛЖ. Показано, что БКК не улучшают диастолическую функцию. Однако их влияние на скорость расслабления ЛЖ сложное. Расслабление желудочков регулируется на разных уровнях, поэтому даже один и тот же препарат может влиять на него по–разному [2]. Например, у больных АГ и ИБС наполнение и опорожнение ЛЖ могут улучшаться за счет уменьшения зон дискинезии вследствие антиишемического действия и снижения постнагрузки, как это наблюдается при лечении дигидропиридинами длительного действия (амлодипин (Нормодипин), фелодипин и др.). Так, показано, что никардипин способен уменьшать степень диастолической дисфункции [9], и данное свойство может быть присуще другим дигидропиридинам, которые сходны с ним по гемодинамическому эффекту.
Влияние на сердечно–сосудистые осложнения
По данным нескольких крупных сравнительных исследований с применением недигидропиридинов – верапамила и дилтиазема (INVEST, NORDIL, CONVINCE, VHAS) с общим числом 51473 пациента и в трех сравнительных исследованиях с применением дигидропиридинов длительного действия, а именно, нифедипина ГИТС, амлодипина, фелодипина и исрадипина (STOP–2, ALLHAT, INSIGHT) с общим числом пациентов 37238, было показано, что БКК в сравнении с другими антигипертензивными препаратами основных классов (диуретики, иАПФ и b–адреноблокаторы), приблизительно в одинаковой степени снижали АД и частоту возникновения «больших сердечно–сосудистых осложнений» (ССО), включая ИМ, мозговой инсульт (МИ) и смерть от сердечно–сосудистых причин [10].
Профиль воздействия амлодипина на сердечно–сосудистую систему сравнительно с БКК первого поколения имеет существенные отличия (табл. 1).
Установлено, что дигидропиридины длительного действия снижают смертность от сердечно–сосудистых заболеваний у пожилых больных [11]. В шведском исследовании STOP (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension), в котором участвовало 6614 пациентов, было продемонстрировано, что лечение фелодипином или исрадипином по эффективности и влиянию на смертность не отличалось от схемы лечения, включавшей диуретик и/или b–блокатор, либо ингибитор АПФ (эналаприл или лизиноприл). Однако в группе БКК риск развития ИМ и СН был выше, чем у больных, принимавших иАПФ [12]. В свою очередь, в исследовании THOM (1993 г.) у непожилых больных АГ (средний возраст 55 лет) была продемонстрирована хорошая переносимость и безопасность длительного (средний период наблюдения 4,4 года) лечения амлодипином.
В крупном исследовании INVEST на 22576 больных, страдающих АГ и ИБС, сравнивалось лечение верапамилом и атенололом. Результаты исследования показали, что лечение верапамилом SR также эффективно уменьшает смертность и риск ССО, как и атенолол. Однако при оценке суррогатных клинических точек в группе верапамила отмечалось более выраженное снижение частоты приступов стенокардии и достоверно реже регистрировались новые случаи сахарного диабета [7].
Как известно, применение БКК короткого действия при ИМ увеличивает смертность. Кроме того, как показали В.М. Psaty и соавт. (1995), применение дигидропиридинов короткого действия увеличивает риск развития ИМ у больных АГ по сравнению с терапией диуретиками и b–блокаторами. С другой стороны, по данным другого исследования дилтиазем и верапамил могут снижать риск повторного инфаркта у больных с впервые возникшим ИМ без зубцов Q, которым противопоказаны b–блокаторы [Ryan и соавт., 1999]. В настоящее время признано, что БКК не улучшают общую выживаемость после ИМ [2]. Вместе с тем признается, что нужны дальнейшие исследования с новыми длительнодействующими БКК.
На основании приведенных данных можно сделать вывод, что у больных АГ и ИБС стабильного течения применение длительно действующих БКК уступает по своему влиянию на ССО ингибиторам АПФ, но в определенной части случаев, в особенности, если учитывать их адекватный антигипертензивный и антиангинальный эффекты, а также метаболическую нейтральность, может иметь преимущество перед препаратами других групп.
Влияние на толерантность
к физической нагрузке
При АГ наблюдается снижение физической работоспособности. Это очень важный вопрос, поскольку переносимость физической нагрузки существенно влияет на самочувствие больных АГ, их активность в повседневной деятельности и качество жизни.
Улучшение переносимости физической нагрузки на фоне применения БКК в основном связывают с положительными гемодинамическими эффектами. При однократном приеме и в условиях длительного лечения препаратами этой группы отмечаются следующие эффекты: относительное уменьшение ЧСС, систолического АД, ДП и сосудистого периферического сопротивления. Снижение темпа прироста показателей нагрузки сердечно–сосудистой системы и потребности в кислороде при физической работе обеспечивает увеличение толерантности к ней. В свое время, в частности, на примере лечения больных АГ нифедипином и верапамилом это убедительно продемонстрировал Lund–Johansen в 1987 г. [13]. Подобные результаты при изучении эффективности БКК были получены в работах многих других авторов. Так, существенное увеличение времени нагрузки до достижения субмаксимальной ЧСС при пробе с физической нагрузкой отмечено на фоне как однократного, так и длительного приема риодипина, нифедипина, верапамила и дилтиазема [3].
БКК уменьшают ДП при данной физической нагрузке, хотя ДП при максимальной нагрузке не меняется. Это говорит о том, что при стабильной стенокардии они главным образом снижают потребность миокарда в кислороде, а не повышают коронарный кровоток. Именно этим объясняется их антиишемический эффект. Многочисленные плацебо–контролируемые исследования показали, что БКК снижают частоту приступов стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST при физической нагрузке [2].
Влияние на гипертрофию
левого желудочка
Гипертрофия миокарда является независимым фактором риска при АГ. Поэтому способность антигипертензивного препарата при длительном применении уменьшать гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) – важный признак его эффективности. Наблюдающаяся регрессия ГЛЖ при лечении БКК, как полагают, объясняется не только вазодилатацией, но и влиянием на процессы «ремоделирования» в тканях. Так, по экспериментальным данным при длительном применении БКК уменьшалась выраженность гипертрофии миокарда и средней оболочки артерий. При применении нифедипина регрессия ГЛЖ сопровождается снижением содержания коллагена в миокарде [14]. Доказано, что регрессия гипертрофии левого желудочка наблюдается при длительном лечении БКК и, в частности, амлодипином [15]. J.D. Neaton и соавт. (1999), по результатам исследования THOM, показали, что на фоне продолжительного лечения больных с мягкой АГ амлодипин уменьшал ГЛЖ в такой же степени, как при лечении b–адреноблокатором (ацебутолол), b–адреноблокатором (доксазозин) и ингибитором АПФ (эналаприл). Обзор всех проведенных исследований показал, что БКК вызывают обратное развитие ГЛЖ в большей степени, чем диуретики, но в меньшей степени, чем ингибиторы АПФ и метилдофа [16].
Влияние на эндотелиальную
функцию, структуру сосудов
и микроциркуляторное русло при АГ
При АГ, как одно из звеньев патогенеза, развивается ремоделирование сосудов с изменением их структуры, механических свойств и местной регуляторной (эндотелиальной) функции. Наблюдается также перестройка микрососудистого русла с уменьшением числа или плотности капилляров. Поражение органов–мишеней при АГ во многом обусловлено именно этими процессами. Предупреждение или замедление их в определенной степени должно влиять на клиническое течение болезни и прогноз. БКК в этом отношении демонстрируют положительные качества. По результатам исследований VHAS [17] и INSIGHT [18], верапамил длительного действия и нифедипин, соответственно, превосходили диуретики по скорости замедления увеличения толщины интима–медиа сонных артерий при том, что не отличались от них по антигипертензивной активности и влиянию на ССО. БКК благотворно влияют на микроциркуляторное русло при АГ, уменьшая величину отношения «толщина стенки/ диаметр просвета» и увеличивая плотность капилляров, препятствуя таким образом ремоделированию сосудов. Применение дигидропиридиновых БКК у больных АГ сопровождается значительным снижением жесткости сосудистой стенки [19, 20]. Кроме того, дигидропиридины длительного действия (в частности, амлодипин) улучшают эндотелий–зависимую вазодилатацию за счет увеличения выработки NO [21, 22, 23].
Влияние на функцию почек
Ценными свойствами БКК являются диуретический и натрийуретический эффекты, которые связаны с увеличением почечного плазмотока и непосредственным воздействием препаратов на канальцевую экскрецию натрия [1]. Микроальбуминурия (МАУ) расценивается, как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков и факторов риска поражения органов–мишеней при АГ и сахарном диабете. Снижение АД до целевых уровней и уменьшение МАУ, если таковая имеется, следует, по–видимому, считать одними из главных промежуточных критериев эффективности антигипертензивной терапии и профилактики почечной недостаточности.
По результатам разных исследований антигипертензивное лечение дигидропиридиновыми БКК (нифедипин, фелодипин, амлодипин) у больных мягкой и умеренной АГ сопровождалось достоверным снижением МАУ, сравнимым с аналогичным эффектом при лечении иАПФ и b–блокаторами. По другим данным, амлодипин не проявлял данного свойства в сравнении с иАПФ [24]. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТ1 более эффективно снижают МАУ [25] и являются препаратами первого ряда при АГ и нарушении функции почек [26]. Однако в таких случаях (при наличии признаков поражения органов–мишеней) всегда применяется комбинированная антигипертензивная терапия. По мнению Е.И. Чазовой (2001 г.) наиболее заметным ренопротективным эффектом обладают комбинации иАПФ и недигидропиридиновых анатагонистов кальция. При этом, как показали E. Kushnir и соавт. (1996 г.), G. Bakris и соавт. (1998 г.) снижение экскреция альбумина было более существенным при их комбинации, в частности с верапамилом, нежели при раздельном применении.
С клинической точки зрения полезно обратить внимание на то, что применение БКК позволяет избежать назначения мочегонных препаратов, которые оказывают неблагоприятное воздействие на липидный спектр плазмы крови, показатели электролитного и углеводного обмена. Вместе с тем они не влияют на экскрецию калия, что позволяет их комбинировать с иАПФ.
Применение
Общим показанием для назначения БКК является стойкая АГ обусловленная повышением ОПСС (табл. 2) [2]. По Российским рекомендациям (второй пересмотр) комитета экспертов ВНОК (2004) [26] показания для применения БКК при АГ выглядят следующим образом:
• БКК дигидропиридиновые длительного действия: ИСАГ, АГ у пожилых больных, стенокардия, атеросклероз периферических артерий, атеросклероз сонных артерий, беременность.
• БКК недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем): стенокардия, атеросклероз сонных артерий, суправетрикулярная тахикардия.
По другим источникам особыми показаниями для назначения БКК при АГ являются также мерцательная аритмия, мигрень и АГ, индуцированнная циклоспорином.
Побочные эффекты и переносимость при длительной терапии
Побочные эффекты при применении БКК достаточно подробно описаны в соответствующих руководствах. Хотелось бы обратить внимание лишь на некоторые аспекты этой темы. Побочные эффекты чаще встречаются при применении короткодействующих БКК первого поколения и при использовании препаратов в больших дозах. Дигидропиридины короткого действия, особенно нифедипин, часто вызывают побочные эффекты. Полагают, что это связано с резким расширением сосудов (головная боль, приливы, отеки лодыжек) и последующим рефлекторным повышением симпатического тонуса (тахикардия) [2,27]. При приеме нифедипина побочные эффекты наблюдаются в 10% случаев, и реже бывают при лечении длительнодействующими дигидропиридинами (амлодипин, фелодипин). Для недигидропиридинов (верапамил) из побочных эффектов чаще наблюдаются запоры, брадикардия и нарушения проводимости.
В настоящее время для постоянной терапии при АГ рекомендуются длительно действующие БКК (амлодипин (Нормодипин), фелодипин, верапамил SR и др.). С другой стороны, увеличение дозы любого антигипертензивного препарата при монотерапии выше средней терапевтической дозы не считается целесообразным, и в таких случаях показана комбинированная терапия. Длительнодействующие БКК второго поколения в указанной дозировке переносятся, как правило, хорошо. В частности, амлодипин в меньшей степени вызывает побочные реакции, например, рефлекторную тахикардию. Как считают, это связано с большим Т1/2 амлодипина и относительно постоянной его сывороточной концентрацией [2]. Хорошая переносимость и безопасность терапии амлодипином была продемонстрирована в исследовании TНOM (1993), в котором применялись также препараты других групп: ацебутолол, доксазозин и эналаприл.
По данным упоминавшегося выше исследования ALLHAT, через 5 лет от начала исследования осталось 80,4% больных, изначально получавших амлодипин, 80,5% – хлорталидон и 72,6% – лизиноприл. При этом побочные симптомы в группах отмечались приблизительно в равной степени (16,4 – 15 – 18,1% соответственно). Однако среди основных причин несоблюдения схемы I этапа (монотерапия основным препаратом) по своим отличиям выделяются: повышение АД (3,5 – 4,5 – 9%), чрезмерное снижение АД (1,4 – 3,8 – 2,3%) и ухудшение лабораторных показателей (1,6 – 3,8 – 2,3%). В группе хлорталидона достоверно чаще, чем в группе амлодипина, была зафиксирована гипокалиемия (8,5% против 1,9%). По влиянию на все биохимические показатели (уровень холестерина, гликемический профиль, калиемия) хлорталидон оказался хуже лизиноприла, в то время как амлодипин был с ним вполне сравним [8]. По этим результатам складывается впечатление, что при равной безопасности приведенных схем лечения в целом амлодипин является стабильным по влиянию на гемодинамику и метаболически нейтральным препаратом.
Комбинированная терапия БКК
В клинической практике врачи чаще сталкиваются со случаями, когда необходимо применение комбинированной терапии. Отчасти это связано с относительно поздней обращаемостью больных АГ к врачу, когда уже имеются стабильное повышение АД, а также симптомы поражения органов–мишеней. С другой стороны, монотерапия не всегда позволяет добиться эффективного снижения АД.
Комбинированная антигипертензивная терапия (АГТ) показана при умеренной и тяжелой АГ, а также при мягкой АГ, если имеются факторы риска, ухудшающие ее прогноз. При назначении терапии необходимо рассчитывать не только на выраженный антигипертензивный эффект, но и снижение риска ССО. Выбор препаратов при этом зависит также от их взаимного влияния на факторы риска и возможности подавления побочных эффектов, наблюдающихся при монотерапии. Эффективность БКК возрастает при одновременном приеме иАПФ, метилдофы или b–адреноблокаторов. Для сочетания с b–блокатором используют БКК с преимущественно избирательным действием на сосуды (амлодипин, исрадипин, никардипин). Диуретики тоже могут повышать эффективность БКК, но данных об этом пока недостаточно [2].
Эффективные комбинации
• БКК + иАПФ. Полезные свойства: усиление гипотензивного эффекта, метаболическая нейтральность, подавление активации ренин–ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем. Комбинация эффективна при тяжелой, как высоко– так и низкорениновой АГ.
• БКК (дигидропиридиновые) + b–блокаторы. Полезные свойства: b–блокаторы препятствуют развитию выраженных сосудистых эффектов и рефлекторной тахикардии (БКК), которая, с одной стороны, снижает гипотензивный эффект, а с другой – увеличивает потребность миокарда в кислороде. БКК нивелируют негативное действие b–блокаторов на обмен липидов и глюкозы, а также на периферическое сопротивление сосудов. Данная комбинация эффективна при АГ в сочетании с ИБС, а также при АГ, рефрактерной к монотерапии.
• БКК (дигидропиридины) + АИР (агонисты имидазолиновых рецепторов). Полезные свойства: предупреждение повышения симпатического тонуса, метаболическая нейтральность, и те и другие препараты не замедляют скорость психических реакций. Применение данной комбинации может оказаться полезным у больных АГ с метаболическим синдромом и для водителей автотранспорта.
• БКК + диуретики. Указывается, что в сочетании амлодипин + гидрохлортиазид отмечается аддитивный гипотензивный эффект [14]. Сочетание БКК с диуретиками относят как к эффективным [26], так и к нерациональным комбинациям [14,28]. Нерациональной считается комбинация нифедипина короткого действия с диуретиком.
Заключение
Подводя итог, в целом можно заключить, что БКК эффективно снижают АД. При этом их антигипертензивная активность сравнима с таковой препаратов других основных групп, применяющихся для лечения АГ. При длительном применении у больных АГ они уменьшают ГЛЖ, препятствуют процессам ремоделирования сосудов и микрососудистого русла, а также положительно влияют на функцию эндотелия. БКК проявляют диуретический и натрийуретический эффекты, не влияя при этом на экскрецию калия, и уменьшают микроальбуминурию. Препараты этой группы не влияют на липидный обмен и гликемический профиль. БКК длительного действия снижают смертность и риск сердечно–сосудистых осложнений, а также частоту приступов стенокардии у больных АГ и ИБС стабильного течения. Они повышают толерантность к физической нагрузке за счет снижения энергозатрат и потребности миокарда в кислороде.
Сравнимое с препаратами других групп небольшое количество побочных эффектов и хорошая переносимость при длительной терапии отличает длительнодействующие БКК, в особенности второго поколения, такие как амлодипин. Их преимущества (гемодинамический профиль, метаболическая нейтральность и др.) становятся очевидными при назначении комбинированной терапии. Пожалуй, единственным абсолютным противопоказанием для назначения БКК является выраженная СН. Однако применение амлодипина (в комбинации с иАПФ, диуретиками и b–блокаторами) при СН считается оправданным.

Литературы
1. Андреев Н.А., Моисеев В.С. Антагонисты кальция в клинической медицине. М. ФАРМЕДИНФО,1995; 161 с.
2. Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. М. Практика 2006; 1648 стр.
3. Андреева Т.Н. Исследование возможностей лечения больных гипертонической болезнью посредством форидона, нифедипина, верапамила и дилтиазема. Автореф. дис. канд. мед. наук; Минск, 1989; 27 с.
4. Midtbo K, Heds O, Von der Meer. Verapamile compared in the treatment of essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1982; 4, Suppl.3: S363–S368.
5. Muiesan G, Agabiti–Rosei E, Castellano M, et al. Antihypertensive and humoral effects of verapamile and nifedipine in essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1982; 4, N3: 325–329.
6. Inouye IK, Massie BM, Benowitz N, Simpson P, and Loge D. Antihypertensive therapy with diltiazem and comparison with hydrochlorothiazide. Am. J. Cardiol., 1984, 53: 1588–1592.
7. Pepine CJ, Handberg EM, Rhonda M. Cooper, et al. A Calcium Antagonist vs a Non–Calcium Antagonist Hypertension Treatment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verepamil SR/Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial. JAMA December 3, 2003; 21 (Vol 290): 2805–61.
8. Mayor Outcomes in High–Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin–Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocer vs Diuretic. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.
9. Hanet C, Rousseau MF, van Eyll C, and Pouleur H. Effects of nicardipine on regional diastolic left ventricular function in patients with angina pectoris. Circulation, 1990; 81: III48–III54.
10. Чазов Е.И., Чазова И.Е. (под ред.). Руководство по артериальной гипертонии. Медиа Медика 2005; 734 стр.
11. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, et al. Randomized double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur) Trial Investigators. Lancet, 1997, 350: 757–764.
12. Hansson L, Lindholm L,EkbomT, et al. randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality. The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–II Study. Lancet 1999; 354: 1751–6.
13. Lund–Johansen P. Exercise and antihypertensive therapy. Am. J. Cardiol. 1987; 59: 98a–107a.
14. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. М. Медпрактика, 1996; 778 с.
15. Nayler W. G. Calcium antagonists. London: Academic press, 1988; 347 p.
16. Dalhof B, Pennert K end Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am. J. Hypertens., 1992, 5: 95–110
17. Zancetti A, Rosei EA, Palu CD, et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): Results of long–term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima–media thickness. J Hypertens 1998; 16: 1667–76.
18. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with a long–acting calcium–blocker or diuretic in the international Niferdipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366–72.
19. Dusseau J, Hutchins PM. Calcium entry blokers stimulate vasoproliferation on the chick chorioallantoic membrane. Int J Microcirc Clin Exp 1993; 13: 219–31.
20. Rakusan K, Cicutti N, Kazda S, et al. Effekt of nifedipine on coronary capillary geometry in normotensive and hypertensive rats. Hypertension 1994; 24: 205–11.
21. Muiesan L, Salvetti M, Monteduro C. Effect of Treatment on Flow Depended Vasodilatation of the Brachial Artery in Essential Hypertension. 1999; 33: 575–80.
22. Schiffrin B, Pu Q, Park JB. Effect of amlodiopine compared to atenolol on small arteries of previously untreated essential hypertensive patients. Am. J. Hypertens. 2002; 15(2 Pt 1): 105–110.
23. Zhang X, Kichuk MR, Mital S, Michler R, et al. Amlodipine promotes kinin–mediated nitric oxide production in coronary vicrovessels of falling human hearts. Am. J. Cardiol. 1999; 84: 27L–33L.
24. Agodoa LY, Appel L, Bakris GL, et al. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled treal. JAMA 2001; 285: 2719–28.
25. Ruggeneti P, Schieppati A, Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet 2001; 357: 1601–8.
26. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2004.
27. Opie LH, Yusuf S, Kubler W. Current status of safety end efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular disease: a critical analysis based on 100 studies. Prog. Cardiovasc. Dis., 2000; 43: 171–196.
28. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертензии. Cons. Med. 2001; 2: 22–6.

.