РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ ВЕЩЕСТВ

    ОБМЕН УГЛЕВОДОВ 

   Печень является центром обмена углеводов в организме, ее роль заключается в поддержании нормогликемии, то есть физиологической концентрации глюкозы к крови. Углеводы аккумулируются в печени в виде гликогена, и, при необходимости, в ходе гликогенолиза гидролизуется в глюкозу. Если доступного гликогена недостаточно, глюкоза синтезируется из аминокислот (глюконеогенез). Кроме того, глюкоза образуется из глицерола и промежуточных соединений, образующихся во время гликолиза, таких как молочная и пировиноградная кислоты. Если рацион неполноценен по содержанию углеводов, концентрация глюкозы поддерживается за счет расхода белков организма. Жировые запасы также расходуются во время голодания, однако синтез глюкозы не возможен из жирных кислот. Не смотря на то, что жиры не участвуют в поддержании оптимального уровня глюкозы, они выступают альтернативным источником энергии для организма. 

   Гликоген — гликогенолиз — глюкоза — нормогликемия 

   Аминокислоты — глюконеогенез — глюкоза — нормогликемия 

   Клиническая значимость: Острые или хронические заболевания печени могут сопровождаться гипогликемией 

   ОБМЕН БЕЛКОВ 

   Печень — ключевое место белкового метаболизма. Аминокислоты и белки, абсорбированные из кишечника или синтезируемые в организме, доставляются в печень. Здесь аминокислоты дезаминируются и в зависимости от потребностей могут быть преобразованы в углеводы или жиры. Дезаминирование осуществляется альфа-кетокислотой, которая может метаболизироваться для энергетических нужд или используется для синтеза моносахаридов и жирных кислот. Печень способна синтезировать аминокислоты из продуктов углеводного и жирового обмена путем аминирования и трансаминирования. Примеры аминоксилотного трансаминирования: 

   Аланин + альфакетоглютарат = пируват + глутамат 
   Аспартат + альфакетоглютарат = оксалоацетат + глутамат 

   Печень синтезирует множество белков, включая альбумин и фибриноген, большинство из альфаглобулинов, некоторые беттаглобулины, церулоплазмин, ферритин и другие. 
   Обмен мочевины включает окислительное расщепление аминокислот. Аммоний — простейший метаболит аминокислотного обмена. Желудочно-кишечный тракт, а в основном толстый кишечник — основной источник поступления в организм аминов, поскольку именно там происходит расщепление эндогенной мочевины под действием бактериальной уреазы до простых азотсодержащих соединений, прежде всего аммония. Последний поступает в портальную вену и транспортируется в печень и подвергается трансформированию: 

2Nh4 + CO2 + 3ATP +h3O = мочевина + 2 ADP = 4Pi + AMP + 2H 

   Клиническое значение: Острые и хронические заболевания печени могут быть ассоциированы с 
повышением активности аминотрансфераз, гипоальбуминемией, гипераммониемией и снижением азота мочевины в крови. 

   ЖИРОВОЙ ОБМЕН 

   Печень в качестве посредника принимает участие в метаболизме липидов: 
1) синтез триглицеридов, 
2) окисление жирных кислот и 

3) синтез холестерина, его аккумулирование, выделение и транспортировка. 

   Клиническая значимость: Острые и хронические заболевания печени могут сопровождаться гипохолестеролемией. Полная или частичная обструкция желчевыводящих путей может сопровождаться стеатореей. 

   ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ 

   Печень синтезирует плазматические факторы свертывания крови I (фибриноген), II (протромбин), V, VII, VIII, IX, X. Факторы II, VII, IX и Х являются витамин К-зависимыми. При заболеваниях печени наиболее важными являются факторы с самым коротким периодом полураспада – факторы VII и VIII. 

   Клиническая значимость: острые и хронические заболевания печени могут сопровождаться 1) увеличением протромбинового и частичного тромбопластинового времени; 2) коагулопатиями. 

   ЖЕЛЧЕОТДЕЛЕНИЕ 

   Желчь – слабощелочная изотоничная смесь солей желчных кислот, желчных пигментов, фосфолипидов, холестерина, электролитов и воды. Желчные кислоты и соли желчных кислот являются основным компонентом желчи. Желчные кислоты синтезируются из холестерина и, соединяясь с аминокислотой (как правило, таурин и глицин), превращаются в соли. Они выделяются в желчные пути и в желчный пузырь, где хранятся какое-то время. Далее с током желчи они попадают в тонкую кишку (во время кормления). Желчные соли осуществляют эмульгирование жиров корма, значительно облегчая работу панкреатической липазы. Реабсорбция солей желчных кислот в подвздошной кишке способствует возвращению желчных кислот в печень для повторного поглощения, синтеза и секреции в желудочно-кишечный тракт. 

   Клиническая значимость: Обструкция желчевыводящих путей может сопровождаться желтухой и стеатореей. 

   МЕТАБОЛИЗМ ПОРФИРИНА 

   Порфирины – промежуточный продукт биосинтеза гема. В норме порфирины превращаются в часть гемоглобина, способную транспортировать кислород, а также в миоглобин, цитохромы, каталазу и пероксидазу. Для порфиринов печень выполняет синтетическую и выделительную функции. 

   Клиническая значимость: Острые и хронические заболевания печени могут сопровождаться 1) накоплением порфиринов и синдромом порфирии (порфириновая болезнь), но чаще 2) увеличением концентрации билирубина и желтухой. 

   ОБМЕН МЕТАЛЛОВ 

   Печень является местом хранения железа, которое в чрезмерных количествах в кровяном русле может быть токсичным (гемохроматоз). Количество железа в организме, в значительной степени определяется его поглощением в верхней части тонкой кишки. Железо хранится в виде ферритина внутри клеток некоторых тканей, среди которых печеночная паренхима обладает наибольшей емкостью хранения. Когда печень не способна больше аккумулировать железо, оно накапливается в виде гемосидерина. Кроме железа печень содержит медь в качестве составной части специфических белков, таких как цитохромоксидаза, митохондриальная моноаминоксидазы и церулоплазмин. Мобилизация меди из гепатоцитов происходит за счет двух механизмов – связывание церулоплазмина и секреция желчи. 

   Клиническая значимость: холестаз может сопровождаться задержкой железа и меди, что может вызвать повреждение гепатоцитов путем апоптоза и воздействия свободных кислородных радикалов. 

   ОБМЕН ВИТАМИНОВ 

   Печень играет важную роль в метаболизме витаминов. Так, желчь способствует поглощению жирорастворимых витаминов (A, D, E, K), а сама печень является хранилищем витаминов. Водорастворимые витамины, кроме витамина В12 (кобаламин), легко всасываются из тонкой кишки. Эти витамины в основном используются в качестве коэнзимных предшественников в процессах обмена веществ. Большое количество всех водорастворимых витаминов, за исключением витамина С, хранится в печени. 

   Клиническая значимость: холестаз может сопровождаться стеатореей и мальабсорбцией жирорастворимых витаминов. 

   МЕТАБОЛИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ (чужеродных веществ) 

   Многочисленные чужеродные соединения, включая лекарства, находились бы в организме неопределенное время, если бы не подвергались биотрансформации в печени. Печень является важным органом, от функции которого зависит токсичность лекарственного препарата или токсинов на организм в целом. Ключевая роль печени объясняется тем, что 75-80% печеночного кровотока составляет кровь, оттекающая непосредственно от желудочно-кишечного тракта и селезенки. Эта кровь транспортирует не только питательные вещества, но и бактерии и бактериальные антигены, наркотики и ксенобиотики, которые всасываются из кишечника. 

   Клиническая значимость: Острые и хронические заболевания печени могут сопровождаться накоплением ксенобиотиков, а также эндогенных гормонов (например, глюкокортикоиды). 

   ИМУННЫЙ КОНТРОЛЬ 

   Ретикулоэндотелиальная система печени удаляет микробы, эндотоксины, энтеротоксины и экзотоксины. Печень регулирует Т-клеточный гомеостаз, индуцирует Т-клеточную толерантностьи, а также поддерживает внутрипеченочный Т-клеточный ответ против гепатотропных патогенов. 

   Клиническая значимость: Острые и хронические заболевания печени могут сопровождаться бактериемией и предрасположенностью к системной инфекции. 

Источник http://rostovvet.ru/

 

 

 

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В УГЛЕВОДНОМ ОБМЕНЕ. «БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХИМИЯ», Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф.

Основная роль печени в углеводном обмене заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Это достигается регуляцией между синтезом и распадом гликогена, депонируемого в печени.

В печени синтез гликогена и его регуляция в основном аналогичны тем процессам, которые протекают в других органах и тканях, в частности в мышечной ткани. Синтез гликогена из глюкозы обеспечивает в норме временный резерв углеводов, необходимый для поддержания концентрации глюкозы в крови в тех случаях, если ее содержание значительно уменьшается (например, у человека это происходит при недостаточном поступлении углеводов с пищей или в период ночного «голодания»).

Необходимо подчеркнуть важную роль фермента глюкокиназы в процессе утилизации глюкозы печенью. Глюкокиназа, подобно гексокиназе, катализирует фосфорилирование глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата, при этом активность глюкокиназы в печени почти в 10 раз превышает активность гексокиназы. Важное различие между этими двумя ферментами заключается в том, что глюкокиназа в противоположность гексокиназе имеет высокое значение К

М для глюкозы и не ингибируется глюкозо-6-фосфатом.

После приема пищи содержание глюкозы в воротной вене резко возрастает: в тех же пределах увеличивается и ее внутрипеченочная концентрация . Повышение концентрации глюкозы в печени вызывает существенное увеличение активности глюкокиназы и автоматически увеличивает поглощение глюкозы печенью (образовавшийся глюкозо-6-фосфат либо затрачивается на синтез гликогена, либо расщепляется).

Считают, что основная роль печени – расщепление глюкозы – сводится прежде всего к запасанию метаболитов-предшественников, необходимых для биосинтеза жирных кислот и глицерина, и в меньшей степени к окислению ее до СО₂ и Н₂О. Синтезированные в печени триглицериды в норме выделяются в кровь в составе липопротеинов и транспортируются в жировую ткань для более «постоянного» хранения.

В реакциях пентозофосфатного пути в печени образуется НАДФН, используемый для восстановительных реакций в процессах синтеза жирных кислот, холестерина и других стероидов. Кроме того, при этом образуются пентозофосфаты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот.

Наряду с утилизацией глюкозы в печени происходит и ее образование. Непосредственным источником глюкозы в печени служит гликоген. Распад гликогена в печени происходит в основном фосфоролитическим путем. В регуляции скорости гликогенолиза в печени большое значение имеет система циклических нуклеотидов. Кроме того, глюкоза в печени образуется также в процессе глюконеогенеза.

Основными субстратами глюконеогенеза служат лактат, глицерин и аминокислоты. Принято считать, что почти все аминокислоты, за исключением лейцина, могут пополнять пул предшественников глюконеогенеза.

При оценке углеводной функции печени необходимо иметь в виду, что соотношение между процессами утилизации и образования глюкозы регулируется прежде всего нейрогуморальным путем при участии желез внутренней секреции.

Центральную роль в превращениях глюкозы и саморегуляции углеводного обмена в печени играет глюкозо-6-фосфат. Он резко тормозит фосфоролитическое расщепление гликогена, активирует ферментативный перенос глюкозы с уридиндифосфоглюкозы на молекулу синтезирующегося гликогена, является субстратом для дальнейших гликолитических превращений, а также окисления глюкозы, в том числе по пентозофосфатному пути. Наконец, расщепление глюкозо-6-фосфата фосфатазой обеспечивает поступление в кровь свободной глюкозы, доставляемой током крови во все органы и ткани (рис. 16.1).

Как отмечалось, наиболее мощным аллостерическим активатором фосфофруктокиназы-1 и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы печени

Рис. 16.1. Участие глюкозо-6-фосфата в метаболизме углеводов.

Рис. 16.2. Гормональная регуляция системы фруктозо-2,6-бисфосфата (Ф-2,6-Р2) в печени при участии цАМФ-зависимых протеинкиназ.

является фруктозо-2,6-бисфосфат (Ф-2,6-Р₂). Повышение в гепатоцитах уровня Ф-2,6-Р₂ способствует усилению гликолиза и уменьшению скорости глюконеогенеза. Ф-2,6-Р₂ снижает ингибирующее действие АТФ на фосфо-фруктокиназу-1 и увеличивает сродство этого фермента к фруктозо-6-фосфату. При ингибировании фруктозо-1,6-бисфосфатазы Ф-2,6-Р₂ возрастает значение К_М для фруктозо-1,6-бисфосфата. Содержание Ф-2,6-Р₂ в печени, сердце, скелетной мускулатуре и других тканях контролируется бифункциональным ферментом, который осуществляет синтез Ф-2,6-Р₂ из фруктозо-6-фосфата и АТФ и гидролиз его до фруктозо-6-фосфата и P_i, т.е. фермент одновременно обладает и киназной, и бисфосфатазной активностью. Бифункциональный фермент (фосфофруктокиназа-2/фруктозо-2,6-бисфосфатаза), выделенный из печени крысы, состоит из двух идентичных субъединиц с мол. массой 55000, каждая из которых имеет два различных каталитических центра. Киназный домен при этом расположен на N-конце, а бисфосфатазный – на С-конце каждой из полипептидных цепей. Известно также, что бифункциональный фермент печени является прекрасным субстратом для цАМФ-зависимой протеинкиназы А. Под действием про-теинкиназы А происходит фосфорилирование остатков серина в каждой из субъединиц бифункционального фермента, что приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Заметим, что в регуляции активности бифункционального фермента существенная роль принадлежит гормонам, в частности глюкагону (рис. 16.2).

При многих патологических состояниях, в частности при сахарном диабете, отмечаются существенные изменения в функционировании и регуляции системы Ф-2,6-Р₂. Установлено, что при экспериментальном (стептозотоциновом) диабете у крыс на фоне резкого увеличения уровня глюкозы в крови и моче в гепатоцитах содержание Ф-2,6-Р₂ снижено. Следовательно, снижается скорость гликолиза и усиливается глюконео-генез. Данный факт имеет свое объяснение. Возникающие у крыс при диабете нарушения гормонального фона: увеличение концентрации глю-кагона и уменьшение содержания инсулина – обусловливают повышение концентрации цАМФ в ткани печени, усиление цАМФ-зависимого фосфорилирования бифункционального фермента, что в свою очередь приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Таков может быть механизм снижения уровня Ф-2,6-Р₂ в гепатоцитах при экспериментальном диабете. По-видимому, существуют и другие механизмы, ведущие к снижению уровня Ф-2,6-Р₂ в гепатоцитах при стрептозото-циновом диабете. Показано, что при экспериментальном диабете в ткани печени имеет место снижение активности глюкокиназы (возможно, и снижение количества данного фермента). Это приводит к падению скорости фосфорилирования глюкозы, а затем к снижению содержания фруктозо-6-фосфата – субстрата бифункционального фермента. Наконец, в последние годы было показано, что при стрептозотоциновом диабете уменьшается количество мРНК бифункционального фермента в гепатоцитах и как следствие – снижается уровень Ф-2,6-Р₂ в ткани печени, усиливается глюко-неогенез. Все это еще раз подтверждает положение, что Ф-2,6-Р₂, являясь важным компонентом в цепи передачи гормонального сигнала, выступает в роли третичного посредника при действии гормонов, прежде всего на процессы гликолиза и глюконеогенеза.

Рассматривая промежуточный обмен углеводов в печени, необходимо также остановиться на превращениях фруктозы и галактозы. Поступающая в печень фруктоза может фосфорилироваться в положении 6 до фруктозо-6-фосфата под действием гексокиназы, обладающей относительной специфичностью и катализирующей фосфорилирование, кроме глюкозы и фруктозы, еще и маннозы. Однако в печени существует и другой путь: фруктоза способна фосфорилироваться при участии более специфического фермента – фруктокиназы. В результате образуется фруктозо-1-фосфат. Эта реакция не блокируется глюкозой. Далее фруктозо-1-фосфат под действием альдолазы расщепляется на две триозы: диоксиацетонфосфат и глицераль-дегид. Под влиянием соответствующей киназы (триокиназы) и при участии АТФ глицеральдегид подвергается фосфорилированию до глицеральдегид-3-фосфата. Последний (в него легко переходит и диоксиацетонфосфат) подвергается обычным превращениям, в том числе с образованием в качестве промежуточного продукта пировиноградной кислоты.

Следует отметить, что при генетически обусловленной нетолерантности к фруктозе или недостаточной активности фруктозо-1,6-бисфосфатазы наблюдается индуцируемая фруктозой гипогликемия, возникающая вопреки наличию больших запасов гликогена. Вероятно, фруктозо-1-фосфат и фруктозо-1,6-бисфосфат ингибируют фосфорилазу печени по аллосте-рическому механизму.

Известно также, что метаболизм фруктозы по гликолитическому пути в печени происходит гораздо быстрее, чем метаболизм глюкозы. Для метаболизма глюкозы характерна стадия, катализируемая фосфофрукто-киназой-1. Как известно, на этой стадии осуществляется метаболический контроль скорости катаболизма глюкозы. Фруктоза минует эту стадию, что позволяет ей интенсифицировать в печени процессы метаболизма, ведущие к синтезу жирных кислот, их эстерификацию и секрецию липопротеинов очень низкой плотности; в результате может увеличиваться концентрация триглицеридов в плазме крови.

Галактоза в печени сначала фосфорилируется при участии АТФ и фермента галактокиназы с образованием галактозо-1-фосфата. Для га-лактокиназы печени плода и ребенка характерны значения К_М и V_мaкс, примерно в 5 раз превосходящие таковые у ферментов взрослого человека. Большая часть галактозо-1-фосфата в печени превращается в ходе реакции, катализируемой гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазой:

УДФ-глюкоза + Галактозо-1-фосфат –> УДФ-галактоза + Глюкозо-1-фосфат.

Это уникальная трансферазная реакция возвращения галактозы в основное русло углеводного метаболизма. Наследственная утрата гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазы приводит к галактоземии – заболеванию, для которого характерны умственная отсталость и катаракта хрусталика. В этом случае печень новорожденных теряет способность метаболизи-ровать D-галактозу, входящую в состав лактозы молока.

Предыдущая страница | Следующая страница

СОДЕРЖАНИЕ

Функции печени. Роль печени в пищеварении

Из всех органов печень играет ведущую роль в обмене белков, жиров, углеводов, витаминов, гормонов и других веществ. Ее основные функции: 
1.Антитоксическая. В ней обезвреживаются токсические продукты, образующиеся в толстом кишечнике в результате бактериального гниения белков – индол, скатол и фенол. Они, а также экзогенные токсические вещества (алкоголь), подвергаются биотрансформации. 

2.Печень участвует в углеводном обмене. В ней синтезируется и накапливается гликоген, а также активно протекают процессы гликогенолиза и неоглюкогенеза. Часть глюкозы используется для образования жирных кислот и гликопротеинов. 

3.В печени происходит дезаминирование аминокислот, нуклеотидов и других азотсодержащих соединений. Образующийся при этом аммиак нейтрализуется путем синтеза мочевины. 

4.Печень участвует в жировом обмене. Она преобразует короткоцепочечные жирные кислоты в высшие. Образующийся в ней холестерин используется для синтеза ряда гормонов. 

5.Она синтезирует ежесуточно около 15 г альбуминов, a1 – и a2-глобулины, b2-глобулины плазмы. 

6.Печень обеспечивает нормальное свертывание крови. a2-глобулинами являются протормбин, Ас-глобулин, конвертин, антитромбины. Кроме того ею синтезируется фибриноген и гепарин. 

7.В ней инактивируются такие гормоны, как адреналин, норадреналин, серотонин, андрогены и эстрогены. 

8.Она является депо витаминов А, В, D, E, K. 

9.В ней депонируется кровь, а также происходит разрушение эритроцитов с образованием из гемоглобина билирубина. 

10.Экскреторная. Ею выделяются в желудочно-кишечный тракт холестерин, билирубин, мочевина, соединения тяжелых металлов. 

11. В печени образуется важнейший пищеварительный сок – желчь. 
Желчь вырабатывается гепатоцитами путем активного и пассивного транспорта в них воды, холестерина, билирубина, катионов. В гепатоцитах из холестерина образуются первичные желчные кислоты – холевая и дезоксихолевая. Из билирубина и глюкуроновой кислоты синтезируется водорастворимый комплекс. Они поступают в желчные капилляры и протоки, где желчные кислоты соединяются с глицином и таурином. В результате образуются гликохолевая и таурохолевая кислоты. Гидрокарбонат натрия образуется с помощью тех же механизмов, что и в поджелудочной железе. 
Желчь вырабатывается печенью постоянно. В сутки ее образуется около 1 литра. Гепатоцитами выделяется первичная или печеночная желчь. Это жидкость золотисто-желтого цвета щелочной реакции. Ее рН = 7,4 – 8,6. Она состоит из 97,5% воды и 2,5% сухого остатка. 
Значение желчи: 
1.Желчные кислоты эмульгируют часть жиров, превращая крупные жировые частицы в мелкодисперсные капли. 
2.Она активирует ферменты кишечного и поджелудочного сока, особенно липазы. 
3.В комплексе с желчными кислотами происходит всасывание длинноцепочечных жирных кислот и жирорастворимых витаминов через мембрану энтероцитов. 
4.Желчь способствует ресинтезу триглицеридов в энтероцитах. 
5.Инактивирует пепсины, а также нейтрализует кислый химус, поступающий из желудка. Этим обеспечивается переход от желудочного к кишечному пищеварению. 
6.Стимулирует секрецию поджелудочного и кишечного соков, а также пролиферацию и слущивание энтероцитов. 
7.Усиливает моторику кишечника. 
8.Оказывает бактериостатическое действие на микроорганизмы кишечника и таким образом препятствует развитию гнилостных процессов в нем. 
Регуляция желчеобразования и желчевыделения в основном осуществляется гуморальными механизмами, хотя некоторую роль играют и нервные. Самым мощным стимулятором желчеобразования в печени являются желчные кислоты, всасывающиеся в кровь из кишечника. Его также усиливает секретин, который способствует увеличению содержания в желчи гидрокарбоната натрия. Блуждающий нерв стимулирует выработку желчи, симпатические тормозят.

Карта сайта

Страница не найдена. Возможно, карта сайта Вам поможет.

• Главная
• Университет
  • Об университете
  • Структура
  • Нормативные документы и процедуры
  • Лечебная деятельность
  • Международное сотрудничество
  • Пресс-центр
    • Новости
    • Анонсы
    • События
    • Объявления и поздравления
    • Online конференции
    • Фотоальбом
      • Международный конкурс «Здоровый образ жизни глазами разных поколений»
      • Вручение нагрудного знака «Жена пограничника»
      • Встреча с представителями медуниверситета г. Люблина
      • Королева Студенчества ГрГМУ — 2021
      • День открытых дверей-2021
      • Управление личными финансами (встреча с представителями «БПС-Сбербанк»)
      • Весенний «Мелотрек»
      • Праздничный концерт к 8 Марта
      • Диалоговая площадка с председателем Гродненского облисполкома
      • Расширенное заседание совета университета
      • Гродно — Молодежная столица Республики Беларусь-2021
      • Торжественное собрание, приуроченное к Дню защитника Отечества
      • Вручение свидетельства действительного члена Белорусской торгово-промышленной палаты
      • Новогодний ScienceQuiz
      • Финал IV Турнира трех вузов ScienseQuiz
      • Областной этап конкурса «Студент года-2020″
      • Семинар дистанционного обучения для сотрудников университетов из Беларуси «Обеспечение качества медицинского образования и образования в области общественного здоровья и здравоохранения»
      • Студент года — 2020
      • День Знаний — 2020
      • Церемония награждения лауреатов Премии Правительства в области качества
      • Военная присяга
      • Выпускной лечебного факультета-2020
      • Выпускной медико-психологического факультета-2020
      • Выпускной педиатрического факультета-2020
      • Выпускной факультета иностранных учащихся-2020
      • Распределение — 2020
      • Стоп коронавирус!
      • Навстречу весне — 2020
      • Профориентация — 18-я Международная специализированная выставка «Образование и карьера»
      • Спартакиада среди сотрудников «Здоровье-2020″
      • Конференция «Актуальные проблемы медицины»
      • Открытие общежития №4
      • Встреча Президента Беларуси со студентами и преподавателями медвузов
      • Новогодний утренник в ГрГМУ
      • XIX Республиканская студенческая конференция «Язык. Общество. Медицина»
      • Alma mater – любовь с первого курса
      • Актуальные вопросы коморбидности сердечно-сосудистых и костно-мышечных заболеваний в амбулаторной практике
      • Областной этап «Студент года-2019″
      • Финал Science Qiuz
      • Конференция «Актуальные проблемы психологии личности и социального взаимодействия»
      • Посвящение в студенты ФИУ
      • День Матери
      • День открытых дверей — 2019
      • Визит в Азербайджанский медицинский университет
      • Семинар-тренинг с международным участием «Современные аспекты сестринского образования»
      • Осенний легкоатлетический кросс — 2019
      • 40 лет педиатрическому факультету
      • День Знаний — 2019
      • Посвящение в первокурсники
      • Акция к Всемирному дню предотвращения суицида
      • Турслет-2019
      • Договор о создании филиала кафедры общей хирургии на базе Брестской областной больницы
      • День Независимости
      • Конференция «Современные технологии диагностики, терапии и реабилитации в пульмонологии»
      • Выпускной медико-диагностического, педиатрического факультетов и факультета иностранных учащихся — 2019
      • Выпускной медико-психологического факультета — 2019
      • Выпускной лечебного факультета — 2019
      • В добрый путь, выпускники!
      • Распределение по профилям субординатуры
      • Государственные экзамены
      • Интеллектуальная игра «Что? Где? Когда?»
      • Мистер и Мисс факультета иностранных учащихся-2019
      • День Победы
      • IV Республиканская студенческая военно-научная конференция «Этих дней не смолкнет слава»
      • Республиканский гражданско-патриотический марафон «Вместе — за сильную и процветающую Беларусь!»
      • Литературно-художественный марафон «На хвалях спадчыны маёй»
      • День открытых дверей-2019
      • Их имена останутся в наших сердцах
      • Областной этап конкурса «Королева Весна — 2019″
      • Королева Весна ГрГМУ — 2019
      • Профориентация «Абитуриент – 2019» (г. Барановичи)
      • Мероприятие «Карьера начинается с образования!» (г. Лида)
      • Итоговое распределение выпускников — 2019
      • «Навстречу весне — 2019″
      • Торжественная церемония, посвященная Дню защитника Отечества
      • Торжественное собрание к Дню защитника Отечества — 2019
      • Мистер ГрГМУ — 2019
      • Предварительное распределение выпускников 2019 года
      • Митинг-реквием у памятника воинам-интернационалистам
      • Профориентация «Образование и карьера» (г.Минск)
      • Итоговая коллегия главного управления здравоохранения Гродненского областного исполнительного комитета
      • Спартакиада «Здоровье — 2019»
      • Итоговая научно-практическая конференция «Актуальные проблемы медицины».
      • Расширенное заседание Совета университета.
      • Научно-практическая конференция «Симуляционные технологии обучения в подготовке медицинских работников: актуальность, проблемные вопросы внедрения и перспективы»
      • Конкурс первокурсников «Аlma mater – любовь с первого курса»
      • XVI съезд хирургов Республики Беларусь
      • Итоговая практика
      • Конкурс «Студент года-2018»
      • Совет университета
      • 1-й съезд Евразийской Аритмологической Ассоциации (14.09.2018 г.)
      • 1-й съезд Евразийской Аритмологической Ассоциации (13.09.2018 г.)
      • День знаний
      • День независимости Республики Беларусь
      • Церемония награждения победителей конкурса на соискание Премии СНГ
      • День герба и флага Республики Беларусь
      • «Стань донором – подари возможность жить»
      • VIII Международный межвузовский фестиваль современного танца «Сделай шаг вперед»
      • Конкурс грации и артистического мастерства «Королева Весна ГрГМУ – 2018»
      • Окончательное распределение выпускников 2018 года
      • Митинг-реквием, приуроченный к 75-летию хатынской трагедии
      • Областное совещание «Итоги работы терапевтической и кардиологической служб Гродненской области за 2017 год и задачи на 2018 год»
      • Конкурсное шоу-представление «Мистер ГрГМУ-2018»
      • Предварительное распределение выпускников 2018 года
      • Итоговая научно-практическая конференция «Актуальные проблемы медицины»
      • II Съезд учёных Республики Беларусь
      • Круглый стол факультета иностранных учащихся
      • «Молодежь мира: самобытность, солидарность, сотрудничество»
      • Заседание выездной сессии Гродненского областного Совета депутатов
      • Областной этап республиканского конкурса «Студент года-2017»
      • Встреча с председателем РОО «Белая Русь» Александром Михайловичем Радьковым
      • Конференция «Актуальные вопросы инфекционной патологии», 27.10.2017
      • XIX Всемирный фестиваль студентов и молодежи
      • Республиканская научно-практическая конференция «II Гродненские аритмологические чтения»
      • Областная научно-практическая конференция «V Гродненские гастроэнтерологические чтения»
      • Праздник, посвящённый 889-летию города Гродно
      • Круглый стол на тему «Место и роль РОО «Белая Русь» в политической системе Республики Беларусь» (22.09.2017)
      • ГрГМУ и Университет медицины и фармации (г.Тыргу-Муреш, Румыния) подписали Соглашение о сотрудничестве
      • 1 сентября — День знаний
      • Итоговая практика на кафедре военной и экстремальной медицины
      • Квалификационный экзамен у врачей-интернов
      • Встреча с Комиссией по присуждению Премии Правительства Республики Беларусь
      • Научно-практическая конференция «Амбулаторная терапия и хирургия заболеваний ЛОР-органов и сопряженной патологии других органов и систем»
      • День государственного флага и герба
      • 9 мая
      • Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «V белорусско-польская дерматологическая конференция: дерматология без границ»
      • «Стань донором – подари возможность жить»
      • «Круглый стол» Постоянной комиссии Совета Республики Беларусь Национального собрания Республики Беларусь по образованию, науке, культуре и социальному развитию
      • Весенний кубок КВН «Юмор–это наука»
      • Мисс ГрГМУ-2017
      • Распределение 2017 года
      • Общегородской профориентационный день для учащихся гимназий, лицеев и школ
      • Праздничный концерт, посвященный Дню 8 марта
      • Конкурсное шоу-представление «Мистер ГрГМУ–2017»
      • «Масленица-2017»
      • Торжественное собрание и паздничный концерт, посвященный Дню защитника Отечества
      • Лекция профессора, д.м.н. О.О. Руммо
      • Итоговая научно-практическая конференция «Актуальные проблемы медицины»
      • Меморандум о сотрудничестве между областной организацией Белорусского общества Красного Креста и региональной организацией Красного Креста китайской провинции Хэнань
      • Визит делегации МГЭУ им. А.Д. Сахарова БГУ в ГрГМУ
      • «Студент года-2016»
      • Визит Чрезвычайного и Полномочного Посла Королевства Швеция в Республике Беларусь господина Мартина Оберга в ГрГМУ
      • Конкурс первокурсников «Аlma mater – любовь с первого курса»
      • День матери в ГрГМУ
      • Итоговая практика-2016
      • День знаний
      • Визит китайской делегации в ГрГМУ
      • Визит иностранной делегации из Вроцлавского медицинского университета (Республика Польша)
      • Торжественное мероприятие, посвященное профессиональному празднику – Дню медицинского работника
      • Визит ректора ГрГМУ Виктора Александровича Снежицкого в Индию
      • Республиканская университетская суббота-2016
      • Республиканская акция «Беларусь против табака»
      • Встреча с поэтессой Яниной Бокий
      • 9 мая — День Победы
      • Митинг, посвященный Дню Государственного герба и Государственного флага Республики Беларусь
      • Областная межвузовская студенческая научно-практическая конференция «1941 год: трагедия, героизм, память»
      • «Цветы Великой Победы»
      • Концерт народного ансамбля польской песни и танца «Хабры»
      • Суботнiк ў Мураванцы
      • «Мисс ГрГМУ-2016»
      • Визит академика РАМН, профессора Разумова Александра Николаевича в УО «ГрГМУ»
      • Визит иностранной делегации из Медицинского совета Мальдивской Республики
      • «Кубок ректора Гродненского государственного медицинского университета по дзюдо»
      • «Кубок Дружбы-2016» по мини-футболу среди мужских и женских команд медицинских учреждений образования Республики Беларусь
      • Распределение выпускников 2016 года
      • Визит Министра обороны Республики Беларусь на военную кафедру ГрГМУ
      • Визит Первого секретаря Посольства Израиля Анны Кейнан и директора Израильского культурного центра при Посольстве Израиля Рей Кейнан
      • Визит иностранной делегации из провинции Ганьсу Китайской Народной Республики в ГрГМУ
      • Состоялось открытие фотовыставки «По следам Библии»
      • «Кубок декана» медико-диагностического факультета по скалолазанию
      • Мистер ГрГМУ-2016
      • Приём Первого секретаря Посольства Израиля Анны Кейнан в ГрГМУ
      • Спартакиада «Здоровье» УО «ГрГМУ» среди сотрудников 2015-2016 учебного года
      • Визит Посла Республики Индия в УО «ГрГМУ»
      • Торжественное собрание и концерт, посвященный Дню защитника Отечества
      • Митинг-реквием, посвященный Дню памяти воинов-интернационалистов
      • Итоговое заседание коллегии главного управления идеологической работы, культуры и по делам молодежи Гродненского облисполкома
      • Итоговая научно-практическая конференция Гродненского государственного медицинского университета
      • Новогодний концерт
      • Открытие профессорского консультативного центра
      • Концерт-акция «Молодёжь против СПИДа»
      • «Студент года-2015»
      • Открытые лекции профессора, академика НАН Беларуси Островского Юрия Петровича
      • «Аlma mater – любовь с первого курса»
      • Открытая лекция Регионального директора ВОЗ госпожи Жужанны Якаб
      • «Открытый Кубок по велоориентированию РЦФВиС»
      • Совместное заседание Советов университетов г. Гродно
      • Встреча с Министром здравоохранения Республики Беларусь В.И. Жарко
      • День города
      • Дебаты «Врач — выбор жизни»
      • День города
      • Праздничный концерт «Для вас, первокурсники!»
      • Акция «Наш год – наш выбор»
      • День знаний
      • Открытое зачисление абитуриентов в УО «Гродненский государственный медицинский университет»
      • Принятие военной присяги студентами ГрГМУ
      • День Независимости Республики Беларусь
      • Вручение дипломов выпускникам 2015 года
      • Республиканская олимпиада студентов по педиатрии
      • Открытие памятного знака в честь погибших защитников
      • 9 мая
      • «Вторая белорусско-польская дерматологическая конференция: дерматология без границ»
      • Мистер университет
      • Мисс универитет
      • КВН
      • Гродненский государственный медицинский университет
      • Чествование наших ветеранов
      • 1 Мая
      • Cовместный субботник
    • Наши издания
    • Медицинский календарь
    • Университет в СМИ
    • Видео-презентации
  • Общественные объединения
  • Комиссия по противодействию коррупции
  • Образовательная деятельность
• Абитуриентам
• Студентам
• Выпускникам
• Слайдер
• Последние обновления
• Баннеры
• Иностранному гражданину
• Научная деятельность
• Поиск

Роль печени и микрофлоры желудочно-кишечного тракта в патогенезе сахарного диабета 2 типа и ожирения

Кишечный микробиом может взаимодействовать с пищевыми компонентами, влияя на чувствительность организма к инсулину, кишечную проницаемость, глюкозу и жировой обмен. Ожирение и сахарный диабет 2 типа часто характеризуются изменением микрофлоры кишечника, воспалением и нарушением кишечного барьера. Так, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдается возрастание количества сульфатредуцирующих бактерий и снижение численности Аkkermansia muciniphila – бактерий слизистой, которые участвуют в барьерной функции кишечника. Уменьшение количества бутират-продуцирующих бактерий может быть причиной нарушения метаболизма глюкозы. Поэтому модификация микробиоты рассматривается в качестве терапевтического подхода у пациентов с сахарным диабетом и ожирением. Этому могут способствовать функциональное питание и прием пребиотиков. 
Закофальк NMX – первый пероральный препарат масляной кислоты и инулина в комплексной терапии метаболического синдрома для восполнения дефицита масляной кислоты (бутирата) и восстановления баланса кишечной микрофлоры.

Рис. 1. Патогенез сахарного диабета 2 типа

Рис. 2. Образование и метаболизм КЦЖК в организме

Рис. 3. Основные физиологические эффекты масляной кислоты в поддержании гомеостаза толстой кишки

Рис. 4. Эффекты масляной кислоты в регуляции целостности кишечного барьера

Рис. 5. Структура основных бактериальных метаболитов толстой кишки в исследуемых группах

Рис. 6. Суммарная концентрация КЦЖК у больных СД 2 типа

Рис. 7. Дистрофия и некробиоз поверхностного эпителия, дилатация сосудов, стаз крови в капиллярах, эритроцитарные экстравазаты, отек собственной пластинки (окраска гематоксилином и эозином, увеличение 1:300)

Рис. 8. Эрозии слизистой оболочки, укорочение крипт, уменьшение числа бокаловидных клеток, усиленная лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки (окраска гематоксилином и эозином, увеличение 1:300)

Рис. 9. Некроз и десквамация в просвете клеток поверхностного эпителия, отек и лейкоцитарная инфильтрация собственной пластинки (окраска гематоксилином и эозином, увеличение 1:300)

Рис. 10. Эрозии слизистой оболочки, укорочение крипт, уменьшение числа бокаловидных клеток, усиленная лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки (окраска гематоксилином и эозином, увеличение 1:300)

Рис. 11. Влияние Закофалька на состояние углеводного обмена у больных СД 2 типа

Рис. 12. Пенистые клетки в подслизистом слое стенки желчного пузыря

Рис. 13. Выраженная пролиферация дуктул на фоне стеатоза печени

Рис. 14. Сосуды стенки желчного пузыря у больного СД 2 типа и НАЖБП

Рис. 15. Повреждающее действие свободных радикалов на компоненты клетки

Рис. 16. Влияние УДХК на углеводный обмен

Рис. 17. Влияние высоких доз УДХК (25–30 мг/кг) на показатели углеводного обмена у больных НАСГ

Рис. 18. Сравнение эффективности Урсофалька и других препаратов УДХК в лечении билиарного сладжа

Нарушение состава кишечной микрофлоры имеет важное значение в патогенезе целого ряда заболеваний [1–6]. Так, дисбиоз толстой кишки является одним из важных патогенетических механизмов абдоминального ожирения и сахарного диабета (СД) 2 типа – основных компонентов метаболического синдрома (МС) (рис. 1). Установлено, что у экспериментальных животных при ожирении и СД количество Bacteroidetes снижается и соответственно увеличивается количество Firmicutes. Эти данные были подтверждены и у пациентов с МС. Ряд авторов полагают, что изменение в составе микробиоты кишечника можно рассматривать в качестве раннего диагностического маркера СД 2 типа [7, 8].

У пациентов с СД 2 типа наблюдается возрастание количества сульфатредуцирующих бактерий и снижение численности Аkkermansia muciniphila – бактерий слизистой, которые участвуют в регуляции барьерной функции кишечника [9]. При СД 2 типа и ожирении отмечается более высокий уровень так называемой метаболической инфекции (Desulfovibrio spp., Bacteroides spp. и Intestinibacter spp., Escherichia coli), ассоциированной с эндотоксемией, воспалением и инсулинорезистентностью.

Установлено, что нормальная микробиота кишечника способствует поддержанию оптимальной продукции гормонов инкретинового ряда в ответ на прием пищи, передачи сигнала по блуждающему нерву и контроля гликемии. Дисбиоз кишечника при СД 2 типа приводит к развитию резистентности к рецепторам глюкагоноподобного пептида (ГПП) 1 и 2, что во многом обусловливает последующее нарушение передачи сигнала через блуждающий нерв и инсулинового ответа [10]. Дисбаланс микробиоты также приводит к воспалению, секреции цитокинов (интерлейкина 6, фактора некроза опухоли α), инсулинорезистентности и микроциркуляторным поражениям слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) [8, 11]. Нарушение функций кишечной микробиоты при СД 2 типа приводит к увеличению мембранного транспорта сахаров или разветвленных аминокислот, активности ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков и углеводов, и восстановлению сульфатов, а также нарушению синтеза бутирата и метаболизма витаминов [1–6].

Изменение кишечной микрофлоры вызывает повышенное поступление в кровь эндотоксина, который считается важным звеном формирования МС и атеросклероза. Дисбиотические нарушения в толстой кишке усиливают хронические циркуляторные расстройства. С последними ассоциируется ишемическое поражение толстой кишки. У больных СД 2 типа эти изменения в большинстве случаев остаются незамеченными, не проводится их своевременная диагностика и лечение. Так, микроишемический колит встречается у 54% больных СД. Дополнительным фактором его развития является нарушение тканевого метаболизма, обусловленное изменением микробиоты толстой кишки и метаболической дисфункцией короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), являющихся метаболитами кишечной микрофлоры.

Короткоцепочечные жирные кислоты образуются при переработке неперевариваемых полисахаридов растительных волокон микроорганизмами, населяющими толстую кишку. К основным видам КЦЖК относят уксусную, пропионовую, масляную и валериановую кислоты. Каждая КЦЖК продуцируется анаэробными бактериями определенного вида, в частности уксусная кислота – бифидо- и лактобактериями, масляная кислота – бутират-продуцирующими Roseburia spp., Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii.

Приблизительно 95% КЦЖК всасывается эпителием толстой кишки.

На продукцию КЦЖК микробиотой влияют такие факторы, как возраст, состав микробиоты, пищевой рацион, наличие сопутствующих заболеваний. Короткоцепочечные жирные кислоты должны продуцироваться в оптимальной пропорции. Так, соотношение ацетата, пропионата и бутирата должно составлять 60:20:20. Наиболее высокая концентрация КЦЖК в проксимальных отделах толстой кишки. По направлению к дистальным отделам она постепенно уменьшается из-за повышенного содержания токсичных и канцерогенных белковых субстанций [12–14] (рис. 2).

Лица с избыточным весом имеют более высокие уровни КЦЖК [15], в частности пропионата. Показано, что диетические добавки с КЦЖК могут способствовать улучшению гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину, а также фактически препятствовать развитию ожирения. Так, Z. Gao и соавт. обнаружили, что диета с высоким содержанием жиров вместе с бутиратом предотвращает развитие резистентности к инсулину и ожирение у мышей [16]. H.V. Lin и соавт. установили, что добавление диеты с высоким содержанием жиров вместе с бутиратом или пропионатом нивелировало последствия высокожировой диеты [17]. Очевидные противоречия между этими и более ранними исследованиями могут быть связаны с тем, что КЦЖК действуют не только как источники энергии, но и как сигнальные молекулы. Они оказывают множество других воздействий на организм хозяина, включая влияние на гормональную систему и процессы воспаления [18].

На сегодняшний день активно изучается роль снижения пула бутират-продуцирующих бактерий и соответственно дефицита бутирата в толстой кишке у пациентов с СД и ожирением. Анализ образцов фекалий человека показал, что F. prausnitzii является основной бактерией, продуцирующей бутират. В эксперименте по трансплантации фекальных бактерий пациенты с инсулинорезистентностью получали фекальную микрофлору от инсулинчувствительных доноров, что приводило к значительному улучшению чувствительности к инсулину с увеличением количества бактерий, продуцирующих бутират [19]. Согласно результатам крупномасштабных исследований метагеномных ассоциаций в различных популяциях, численность F. prausnitzii и Roseburia в микрофлоре кишечника у пациентов с СД 2 типа оказалась ниже, чем у здоровых лиц. Кроме того, количество бактерий, продуцирующих бутират, было ниже и у пациентов с предиабетом [20], что может указывать на то, что отсутствие бактерий, продуцирующих бутират, является одним из предикторов заболевания.

Масляная кислота (бутират, бутановая кислота) считается важным энергетическим субстратом для кишечного эпителия, тогда как пропионат и ацетат используются в качестве субстратов для липогенеза и глюконеогенеза в печени и периферических тканях [21]. Около 70% энергетической потребности эпителиоцитов кишечника удовлетворяется бутиратом, который преимущественно расходуется на синтез АТФ и фосфолипидов мембран клетки. Однако физиологические эффекты бутирата не ограничиваются только энергообеспечением колоноцитов. Бутират участвует практически во всех важнейших процессах поддержания кишечного гомеостаза: контролирует рост и нормальное развитие клеток кишечника, регулирует обмен воды и электролитов, поддерживает целостность слизистой оболочки кишечника, оказывает противовоспалительное действие, за счет регуляции рН (создает слабокислую среду) способствует созданию благоприятных условий для роста собственной полезной микрофлоры (рис. 3) [22].

Важнейшим физиологическим эффектом масляной кислоты является регуляция барьерной функции кишечника и восстановление нормальной кишечной проницаемости. В настоящее время доказано, что повышение кишечной проницаемости играет ключевую роль в патогенезе как неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), так и СД 2 типа и ожирения. Известно, что у пациентов с СД 2 типа и ожирением повышенная кишечная проницаемость коррелирует с более высоким уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c), гликемии, триглицеридов и биомаркеров воспаления В-лимфоцитов [23]. Установлено, что бутират может способствовать экспрессии белков плотных контактов и влиять на барьерную функцию слизистых оболочек [13, 24, 25]. Защитное воздействие бутирата в отношении кишечного барьера реализуется благодаря индуцированию синтеза муцина, он снижает проницаемость кишечника и предотвращает проникновение бактерий. Масляная кислота также уменьшает окислительный стресс и воспаление. Кроме того, бутират стимулирует выработку бокаловидными клетками слизи, противовоспалительных белков и др., по сути регулируя целостность кишечного барьера на всех уровнях защиты (рис. 4) [26].

Бутират также влияет на чувство насыщения путем стимуляции синтеза и секреции регулирующих аппетит пептидов (ГПП-1 и пептида YY (PYY)) [16]. Так, добавление в корм инулина и фруктоолигосахаридов – субстратов для образования КЦЖК, в том числе бутирата, приводило к ускорению насыщения, снижению массы тела и увеличению ГПП-1 и PYY у животных [16, 27].

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что бутират увеличивал секрецию ГПП-1 и PYY [28–30]. ГПП-1 – гормон желудочно-кишечного тракта, который секретируется в основном энтероэндокринными L-клетками в дистальном отделе кишечника. Он оказывает множество биологических эффектов, включая глюкозозависимое инсулинотропное действие на β-клетки поджелудочной железы, снижение аппетита и замедление опорожнения желудка [30–32]. Используя систему культивирования клеток, H. Yadav и соавт. показали, что бутират стимулирует высвобождение ГПП-1 из L-клеток кишечника [28]. Однако в нескольких исследованиях на мышах с дефицитом FFAR3 установлено, что последний играет незначительную роль в стимуляции бутиратом ГПП-1. Полученные данные свидетельствуют о наличии дополнительных механизмов в опосредованной бутиратом стимуляции ГПП-1. PYY также синтезируется и высвобождается из эндокринных L-клеток. Данный пептид участвует в регуляции приема пищи, моторики кишечника и секреции инсулина. Как гормон кишечника, PYY может способствовать снижению ожирения [16, 27–36]. В многочисленных исследованиях продемонстрирована тесная связь между бутиратом и экспрессией PYY [37, 38]. На моделях in vitro P. Larraufie и соавт. установили, что бутират может увеличивать экспрессию PYY за счет усиления чувствительности микробов, которая зависит от Toll-подобных рецепторов [37].

Бутират также оказывает положительное влияние на секрецию и метаболическое действие гормона роста (GH) [39–42]. Используя линию опухолевых клеток гипофиза крысы, M.C. Miletta и соавт. показали, что бутират стимулировал синтез и секрецию GH, что улучшало липолиз и окислительный метаболизм [43].

Особый интерес могут представлять данные о том, что масляная кислота улучшает чувствительность гепатоцитов к ГПП-1 и, возможно, предотвращает прогрессирование НАЖБП [44].

Бутират влияет на инсулинорезистентность и обмен холестерина, что связано с усилением расхода энергии клетками, за счет усиления функции митохондрий [12].

Еще один из недавно открытых важных эффектов масляной кислоты – снижение повреждения эндотелия почечных клубочков при диабетической нефропатии. По-видимому, бутират подавляет пироптоз эндотелиальных клеток почечных клубочков, вызванный гипергликемией. Полагают, что масляная кислота блокирует индукцию каспазы 1, ингибируя тем самым высвобождение интерлейкина 1 и образование лизосом, что предотвращает повреждение клеток [45].

Как указывалось выше, нарушение тканевого метаболизма, обусловленное метаболической дисфункцией КЦЖК, является фактором риска развития микроишемического колита у пациентов с СД 2 типа. Масляная кислота, как основной источник энергии и регулятор клеточных функций эпителия кишечника, повышает способность слизистой кишечника к регенерации, предотвращает/уменьшает степень выраженности повреждений слизистой при обратимой ишемии кишечника, способствует ускорению ее восстановления [46].

Необходимо отметить, что применение КЦЖК при метаболическом синдроме не ограничивается рамками только экспериментальных исследований. Благодаря разработке новых лекарственных форм с доставкой активного вещества непосредственно в толстую кишку появились пероральные препараты, содержащие «чистый» бутират в эффективно заданной дозе. Данные лекарственные формы позволяют избежать всасывания бутирата в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и обеспечить высвобождение в толстой кишке. К таким препаратам относится Закофальк (компания «Доктор Фальк Фарма»). Он содержит 250 мг готового бутирата и 250 мг пищевого волокна инулина.

В пилотном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном N. Roshanravan и соавт., оценивалась эффективность комбинации бутирата и инулина у пациентов с СД 2 типа в течение 45 дней [47]. На фоне такого лечения существенно снизились показатели системного воспаления (снижение уровня фактора некроза опухоли α) и окислительного стресса по сравнению с приемом плацебо (p A. muciniphila в фекалиях. В другом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании комбинация бутирата и инулина положительно повлияла на показатели абдоминально-висцерального ожирения у пациентов с СД 2 типа. В данной группе достоверно уменьшались окружность талии, соотношение окружности талии к окружности бедер по сравнению с группой плацебо. У получавших комбинацию бутирата и инулина также наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы натощак и существенное повышение уровня сывороточного ГПП-1 [48].

В работе J.H. Burton и соавт. также доказана эффективность бутирата (в составе модуляторов микробиома) в комбинации с метформином в снижении побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне применения последнего и уровня глюкозы у пациентов с СД 2 типа [49].

В Московском клиническом научно-практическом центре им. А.С. Логинова в 2019 и 2020 гг. авторами было проведено пилотное исследование по применению Закофалька в комплексной терапии у пациентов с СД 2 типа и ожирением. Обследовано 68 больных СД 2 типа и 28 – с ожирением (индекс массы тела более 30 кг/м²). Контрольную группу составили 20 человек. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, сахароснижающей терапии. Кроме проведенного тщательного клинического обследования у всех участников исследования определялось содержание КЦЖК до и через четыре недели терапии Закофальком. У 45 пациентов с СД 2 типа при обследовании, включая капсульную эндоскопию, диагностированы эндоскопические и гистологические изменения СОТК, свойственные не диагностированному ранее микроишемическому колиту. У большинства пациентов с СД 2 типа и ожирением сопутствующим заболеванием был синдром раздраженного кишечника. Результаты исследования содержания КЦЖК представлены на рис. 5 и 6.

Суммарное определение КЦЖК нередко бывает малоинформативным и зависит от многих факторов. Информативным методом признан спектр качественного и количественного содержания основных КЦЖК. На рис. 7–10 представлены результаты гистологического исследования СОТК в сопоставлении с содержанием основных КЦЖК. Они свидетельствуют о признаках микроишемического поражения СОТК вследствие дефицита бутирата, который обладает протективным действием в отношении СОТК.

Кроме того, отмечалась тенденция к нормализации углеводного обмена и снижению уровня HbA1c (рис. 11).

Во многих исследованиях доказана тесная связь между СД 2 типа, НАЖБП и желчнокаменной болезнью (ЖКБ). Так, обнаружена корреляция индекса инсулинорезистентности (НОMA-IR) с ЖКБ (отношение рисков 2,25, p = 0,03). Распространенность ЖКБ выше среди пациентов с СД 2 типа. Сочетание жирового гепатоза (ЖГ) с СД 2 типа выявляется в 100% случаев, НАСГ и ЖКБ – в 42% случаев [50]. Проведенные собственные морфологические исследования печени и стенки желчного пузыря у больных СД 2 типа и ЖКБ свидетельствуют об однотипных изменениях в стенке желчного пузыря и сосудах эластического типа при атеросклерозе (рис. 12) [50].

Почти у 50% пациентов с СД 2 типа клинические проявления ЖКБ предшествуют диагностике НАЖБП [51]. Однако, согласно результатам собственных исследований, процессы камнеобразования, развития НАСГ и стеатоза печени протекают одномоментно, о чем свидетельствует пролиферация дуктул на фоне стеатоза печени (рис. 13 и 14) [52].

Сочетанное течение НАЖБП, ЖКБ и СД 2 типа обусловлено множеством однотипных патогенетических механизмов. В частности, эндотоксин-опосредованное увеличение свободнорадикального перекисного окисления липидов приводит к повреждению многих структурных компонентов клеток (рис. 15).

В основе формирования холестериновых камней при ЖКБ лежит перенасыщение желчи холестерином вследствие дислипидемии, нарушения энтерогепатической циркуляции желчных кислот и метаболической регуляции желчных кислот. Дефицит желчных кислот может приводить к синдрому избыточного бактериального роста, эндотоксин-опосредованному хроническому воспалению. Нарушение метаболической активности желчных кислот также играет важную роль в патогенезе НАЖБП, которая является основной причиной неэффективности лечения многих метаболических болезней, в том числе СД 2 типа.

В связи с этими данными обоснованным и оправданным становится применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в комплексной терапии СД 2 типа и ожирения.

Согласно представленному ниже метаанализу, УДХК может не только безопасно применяться у пациентов с СД 2 типа, но и обеспечивать снижение HbA1c на 0,5% за счет лечения НАСГ (рис. 16) [53].

В исследовании, проведенном V. Ratziu и соавт., продемонстрированы дополнительные эффекты высоких доз УДХК (25–30 мг/кг) при НАСГ, в частности улучшение показателей углеводного обмена при СД 2 типа и нарушении толерантности к глюкозе (рис. 17) [54].

Кроме того, УДХК является единственным препаратом, разрешенным к применению для растворения сладжа и желчных камней и профилактики их образования. Согласно данным метаанализа, применение УДХК при снижении массы тела на низкокалорийной диете и после бариатрической хирургии привело к более выраженному результату во втором случае (медиана – 10 кг, диапазон – от 6 до 25 кг против медианы 41 кг, диапазона от 25 до 51 кг). Однако профилактическое действие УДХК было более отчетливым у пациентов после низкокалорийной диеты, чем после бариатрической хирургии [55].

Оптимальным препаратом УДХК является Урсофальк (компания «Доктор Фальк Фарма»), который признан референтным препаратом УДХК в Российской Федерации и Евросоюзе. Выбор Урсофалька среди препаратов УДХК различных производителей определяется тем, что концентрация УДХК в желчи, по данным различных исследований с использованием одинаковых доз у пациентов, существенно различается [56]. Самая высокая концентрация УДХК в желчи определяется при лечении Урсофальком.

Высокая эффективность Урсофалька продемонстрирована в целом ряде клинических исследований. Так, в исследовании Л.И. Буторовой и соавт. доказана более высокая эффективность Урсофалька по сравнению с другими препаратами УДХК в растворении билиарного сладжа (рис. 18) [57]. Урсофальк оказался более эффективным и при выраженной стадии сладжа – замазкообразной желчи в виде подвижных или фиксированных сгустков.

Таким образом, перспективным подходом, позволяющим повысить эффективность лечения пациентов с СД 2 типа и ожирением, представляется назначение бутирата. Применение бутирата (Закофалька) в комплексной терапии приводит к снижению системного и местного воспаления, регуляции выработки ГПП-1 и ГПП-2, PYY, перепрофилированию микробиоты с лактата на бутират, снижению инсулинорезистентности, улучшению гликемического профиля, восстановлению целостности кишечного барьера, висцеральной чувствительности кишечника, стимуляции собственной бутират-продуцирующей микробиоты. При лечении микроишемического колита препарат способствует уменьшению метеоризма, болевого абдоминального синдрома, нормализации стула, модификации пищевого поведения.

В настоящее время продемонстрирована сильная патофизиологическая связь между СД 2 типа, НАЖБП и ЖКБ. Препаратом выбора при СД 2 типа и НАЖБП является Урсофальк.

СИНТЕТИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ ПЕЧЕНИ И ГУМОРАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ ИММУНИТЕТА

Акзамов, А.А. Иммунный статус лабораторных крыс с экспериментальной печеночной недостаточностью / А.А. Акзамов, М.Д. Уразметов, А.А. Мадаминов // Иммунология. — 2005. — №1. — С. 34–39.

Вельков, В.В. С–реактивный белок — «золотой маркер» многозначительный и незаменимый / В.В. Вельков // Кардиолог. — 2006. — №2. — С. 69–80.

Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / В.Т. Ивашкин [и др.] // Иммунология. — 2001. — №1. — С. 46–49.

Каримов, И.З. Изменение содержания С–реактивного белка и других белков острой фазы в крови больных вирусным гепатитом /И.З. Каримов, М.М. Шавловский, П.Г. Назаров // Цитокины и воспаление. 2004. — Т. 3, № 4. — С. 42–46.

Кашкин, К.П., Дмитриева Л.Н. Белки системы комплемента: свойства и биологическая активность / К.П. Кашкин, Л.Н. Дмитриева // Клиническая лабораторная диагностика. — 2000. — №7. — С. 25–32.

Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. — 2002. — №1. — С. 5–8.

Красильникова, Т.Л. Хемокины, рецепторы хемокинов и атерогенез / Т.Л. Красильникова, Т.И.Арефьева, Н.Б. Кухтина // Успехи современной биологии. — 2003. — №5. — С. 504–506.

Кузник, Б.И. Общая гематология: гематология детского возраста: учебное пособие / Б.И. Кузник, О.Г. Максимова. — Ростов н/Д: Феникс, 2007. — 573 с.

Лишенко, А.А. К вопросу о систематизации цитокинов / А.А. Лишенко, В.Ю. Уваров // Успехи современной биологии. — 2001. — №6. — С. 589–603.

Маянский, Д.Н. Иммунологические свойства синусоидных клеток печени. / Д.Н. Маянский //Успехи современной биологии. — 1992. — Т. 112, №1. — С. 100–114.

Маянский, Д.Н. Новые рубежи гепатологии. / Д.Н. Маянский, Э. Виссе, К. Декер // РАМН, Сибирское отделение, Новосибирск, 1992. — 264 с.

Мойбенко, А.А. Ферментативные механизмы апоптоза / А.А. Мойбенко, В.Е. Досенко, В.С. Нагибин // Патологическая физиология и эксперим. терапия. — 2005. — №3. — С. 17–26.

Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров. — С–Пб.: Наука, 2001. —

Цитокины и противовирусный иммунитет / Н.В. Рязанцева [и др.] // Успехи физиологических наук. — 2006. — №4. — С. 34–44.

Сепиашвили, Р.И. Физиология естественных киллеров / Р.И. Сепиашвили, И.П. Балмасова. — М.: Медицина–Здоровье, 2005. —

Симбирцев, А.С. Интерлейкин–8 и другие хемокины / А.С. Симбирцев // Иммунология. — 1998. — №4. — С. 9–13.

Симбирцев, А.С. Цитокины — новая система защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2002. — №3. — С. 9–17.

Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2004. — №2. — С. 16–22.

Симбирцев, А.С. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы / А.С. Симбирцев // Физиология и патология иммунной системы. — 2004. — №10. — С. 3–9.

Труфакин, В.А. Проблемы гистофизиологии иммунной системы. / В.А. Труфакин, А.В. Шурлыгина // Иммунология. — 2002. — №1. — С. 4–8.

Уровень фиброзирования печени и иммунный статус у мышей разного возраста после воздействия героина и длительного периода абстиненции. / П.Н. Филимонов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2005. — Т. 140. — №12. — С. 678–680.

Влияние ИНФa на CCl4–индуцированный фиброз печени и иммунный статус у мышей разного возраста. / П.Н. Филимонов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2005. — Т. 139. — №3. — С. 303–307.

Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. — СПб., 1998. — 113 с.

Фрейдлин, И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Медицинская иммунология. — 1999. — Т. 1, № 1–2. — С. 27–36.

Хаитов, Р.М. Внутриклеточные сигнальные пути при апоптозе / Р.М. Хаитов, В.М. Маньков, А.А. Ярилин // Успехи современной биологии. — 2006. — №1. — С. 2–9.

Ходжаев, Ш.Х. Состояние диагностики и фивверенциальной дианостики вирусных гепатитов в Узбекистане / Ш.Х. Ходжаев // Истеъдот. — 1999. — №3(12). — С. 56–58.

Клинико-иммунологическая характеристика больных хроническими вирусными гепатитами В и С / В.Н. Цыган и др. // Медицинская иммунология. — 2000. — Т.2, №2. — С. 302–303.

Чиркин, А.А. Молекулярные механизмы повреждения печени / А.А. Чиркин // Иммунология, аллергология, инфектология. — 2000. — №1. — С. 26–33.

Шарапов М.Б. Острые вирусные гепатиты А, В, С, Д, Е в гиперэндемическом регионе: Автореф. дис. …д–ра мед. наук. — Ташкент, 2001.

Шебеко, В.И. Дисфункция эндотелия при активации системы комплемента / В.И. Шебеко // Иммунология, аллергология, инфектология. — 2000. — №1. — С. 14–25.

Ярилин, А.А. Цитокины в тимусе / А.А. Ярилин // Цитокины и воспаление. — 2003. — №2. — С. 3–11.

Heinrich, P. Interleukin–6 and the acute phase response / P. Heinrich, J. Castell, T. Andus //Biochem. J. — 1990. — V. 265. — P. 621–629.

Sanchez Perez, M.J. De la Lipid peroxidation and serum cytokines in acute alcoholic hepatitis. / M.J. Sanchez Perez, E. Gonzalez–Reimers, F. Santolaria–Fernandez // Alcohol Alcohol. — 2006. — 41(6). — P. 593–597.

Swiatkowska–Stodulska, R. Interleukin–8 in the blood serum of patients with alcoholic liver disease. / R. Swiatkowska–Stodulska, A. Bakowska, A. Drobinska–Jurowiecka // Med Sci Monit. — 2006. — 12(5). — P. CR215–220.

Роль ферментных систем организма в развитии хронических заболеваний печени

Список сокращений:

ММП — матриксные металлопротеиназы

ТИМП — тканевые ингибиторы металлопротеиназ

PARs — протеиназоактивируемый рецептор

Pyk — кальций-кальмодулин-чувствительная тирозинкиназа

Raf-Серин/треонин-протеинкиназа

STAT — преобразователь сигнала и активатор транскрипции

ИАТИ — интер-альфа-трипсин ингибитор

TGF — трансформирующий фактор роста

ДНКаза — дезоксирибонуклеаза

LYVE — эндотелиальный рецептор лимфатических сосудов

HARE — рецептор эндоцитоза гиалуроновой кислоты

HYAL — гиалуронидаза

TMEM — трансмембранный протеин

TLR — Toll-like рецепторов

ФНО — фактор некроза опухолей

IL — интерлейкин

Группа заболеваний органов пищеварения — одна из самых многочисленных в мире наряду с заболеваниями органов дыхательной и сердечно-сосудистой систем и занимает 5-е место среди причин смерти. Хронические заболевания печени связаны как с вирусными инфекциями (гепатиты В и С), так и воздействием токсинов, злоупотреблением психоактивными веществами и алкоголем [1].

Однако, несмотря на широкую распространенность заболеваний печени, не все патогенетические механизмы процесса хронизации этих заболеваний достаточно изучены. По одной из широко распространенных точек зрения, важная роль в этом процессе принадлежит различным ферментативным активностям соединительной ткани и сыворотки крови. В последние годы разными авторами изучалась роль в развитии хронических заболеваний печени различных видов матриксных металлопротеиназ (ММП), дезоксирибонуклеазной, гиалуронидазной, трипсиноподобной и эластазной активностей, чему и посвящен данный обзор.

Роль матриксных металлопротеиназ в развитии хронических заболеваний печени

В процессе образования фиброзной ткани любой локализации одним из ведущих факторов является разрушение белков матрикса. В этом процессе участвуют ферменты — металлопротеиназы, синтезируемые в клетках Купфера и активированных звездчатых клетках печени [2].

ММП — группа металлозависимых ферментов, обеспечивающих разрушение и деградацию соединительной ткани [2]. Активность этой группы ферментов регулируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП), которые, блокируя их активность, предотвращают разрушение соединительнотканного матрикса. Выделяют три основные группы этих ферментов: коллагеназы, желатиназы и стромелизины. Активность ММП подавляется ТИМП [3].

В норме соотношение ММП и ТИМП обеспечивает гомеостаз соединительной ткани в различных органах путем ее образования и разрушения. Однако нарушение баланса ММП/ТИМП, например при заболеваниях печени, приводит к накоплению межклеточного матрикса и развитию фиброза [4—6].

Показано, что различные ММП играют важную роль в пролиферации клеток и их выживании, экспрессии генов, процессах воспаления у пациентов с хроническими заболеваниями печени [7]. Увеличение активностей ММП-1, -2, -9 наблюдается у пациентов с циррозом печени алкогольной и вирусной этиологии [5, 7—9].

В качестве основного профиброзного фактора рассматривается ТИМП-1. Активированные звездчатые клетки секретируют ТИМП-1 и вследствие этого играют основную роль не только в синтезе фиброзной ткани, но и разрушении матрикса. Установлено, что при алкогольной болезни печени на прецирротической и цирротической стадиях в крови повышается содержание ТИМП, что нарушает функцию как ферментов, обеспечивающих формирование соединительной ткани, так и других металлопротеиназ [4, 10—15]. Кроме того, в независимых исследованиях C. Parsons [3] и H. Attia [10] показано, что терапия антителами, направленными на ТИМП-1, приводит к снижению фиброза печени у крыс.

В различных исследованиях соотношение ММП/ТИМП, в частности ММП-1, -2, -9 и ТИМП-1, -2, рассматривается в качестве неинвазивного маркера развития цирроза печени у пациентов с хроническим гепатитом С [8, 9, 16].

Таким образом, ММП обладают различной ферментативной активностью, участвуя в разрушении коллагена, желатина, эластина, различных ферментов, в том числе a1-антитрипсина и других соединений. Нарушение баланса ММП/ТИМП приводит к нарушениям различных ферментативных активностей как в тканях, так и сыворотке крови.

Роль трипсиноподобных соединений в развитии хронических заболеваний печени

Соединения, проявляющие трипсиноподобную активность (КФ 3.4.21.4), являются группой соединений, участвующих в различных регуляторных процессах в организме человека. Трипсиноподобная активность сыворотки крови преимущественно обусловлена тремя протеолитическими ферментами – тромбином, калликреином и плазмином. Данные ферменты обеспечивают функционирование системы гемостаза, калликреин-кининовой системы и системы фибринолиза, связываясь с PARs, и приводят к активации фосфолипазы C, протеинкиназы С, Pyk2, Raf1, NF-kB, STAT2, STAT3, увеличению концентрации ПГЕ2, ПГF1α и других соединений [17, 18]. Кроме того, этот процесс сопровождается повышением активности ММП [19].

Таким образом, увеличение трипсиноподобной активности сыворотки крови приводит к накоплению ММП и нарушению соотношения ММП/ТИМП, что способствует разрушению a1-антитрипсина. Дефицит a1-антитрипсина приводит к повышенному накоплению протеолитических энзимов (трипсина, химотрипсина, плазмина, тромбина, гиалуронидазы и др.) и последующему повреждению тканей, преимущественно печени и легких. Некоторые авторы [4—6] отмечают, что дефицит ингибиторов протеаз, в том числе a1-антитрипсина, является одним из факторов развития цирроза печени.

С другой стороны, повреждение клеток у пациентов с циррозом печени ведет к нарушению синтетической функции печени. Одним из проявлений нарушения синтетической функции печени является снижение выработки белковых соединений, таких как альбумин, фибриноген, протромбин, проконвертин, проакцелерин и др. [20—22]. Некоторые из этих соединений являются ферментами с трипсиноподобной активностью. Это ведет к снижению трипсиноподобной активности у пациентов с выраженным нарушением белок-синтетической функции печени, что подтверждается нашими исследованиями [23], где было выявлено значительное снижение трипсиноподобной активности у пациентов с циррозом печени по сравнению с донорской группой. В то же время у пациентов с хроническими гепатитами неспецифической этиологии уровень активности трипсиноподобных соединений превышал уровень активности в контрольной группе (р<0,001). Кроме того, нами установлены корреляции трипсиноподобной активности сыворотки крови с клиническими данными пациентов — степенью тяжести заболевания, баллами по Чайлд—Пью, наличием и выраженностью асцита, стадией порто-системной энцефалопатии. Снижение исследуемой активности взаимосвязано с показателями системы гемостаза — протромбиновым индексом и активированным частичным тромбопластиновым временем, а также уровнем сывороточного белка, что показывает на нарушение синтетической функции у пациентов с циррозом печени [23].

Известно, что накопление интер-альфа-трипсин ингибитора (ИАТИ), блокирующего трипсиноподобные протеазы, наблюдается у пациентов с вирус-гепатит В-ассоциированными заболеваниями печени, в том числе хроническим гепатитом и циррозом печени. Значительное повышение уровня ИАТИ является фактором развития гепатоцеллюлярной карциномы. При этом у пациентов, у которых развилась гепатоцеллюлярная карцинома, уровень ИАТИ снижается, что является неблагоприятным фактором выживаемости пациентов [24, 25].

L. Munoz и соавт. [26] установили, что накопление трипсиновых протеаз приводит к разрушению некоторых компонентов системы комплемента, в частности C3bi. В том случае, если количество соединений, обладающих трипсиноподобной активностью, снижается, компонент C3b накапливается, вызывая неконтролируемую активацию альтернативного пути комплемента. Как определили авторы, неконтролируемая активация системы комплемента, связанная с дефицитом трипсиноподобных соединений, наблюдается у пациентов с HBsAg-положительными хроническими заболеваниями печени и первичным билиарным циррозом.

A. Dzygal и соавт. [27] изучали трипсиноподобную активность в экспериментальных моделях инициации цирроза печени на лабораторных животных. Было показано увеличение трипсиноподобной активности в течение первых 7 дней после острого повреждения печени, с пиком на 7-й день.

И.И. Генераловым и соавт. [28—30] была исследована трипсиноподобная активность иммуноглобулинов у пациентов, страдающих вирусными гепатитами, в сравнении с абзимной активностью в группе доноров. Трипсиноподобная активность антител у пациентов с вирусными гепатитами В и С значительно превышала уровень контрольной группы.

Таким образом, увеличение количества трипсиноподобных соединений сыворотки крови у пациентов с хроническими заболеваниями печени может быть связано с высокой активностью воспалительного процесса и наблюдается у пациентов с хроническими гепатитами различной этиологии. Ключевым механизмом действия данных соединений является регуляция провоспалительных цитокинов и соотношения ММП/ТИМП. Снижение трипсиноподобной активности наблюдается главным образом у пациентов с циррозом печени, вероятно, за счет снижения выработки белковых соединений печенью.

Нейтрофильная эластаза как фактор развития хронических заболеваний печени

Эластаза является ферментом, разрушающим эластин при различных физиологических и патологических процессах. Так, панкреатическая эластаза участвует в переваривании пищи, лейкоцитарная (главным образом нейтрофильная) эластаза (КФ 3.4.21.37) играет важную роль в обновлении соединительной ткани, путем деградации матриксных белков — эластина, коллагена, фибронектина, ламинина и протеогликанов, а также уничтожении микроорганизмов [31]. Но при этом соединения, обладающие эластазной активностью, участвуют в развитии муковисцидоза, эмифиземы легких, атеросклероза [32—34]. Нейтрофильную эластазу считают маркером хронических и острых воспалительных заболеваний, это показатель секреторной дегрануляции и активации нейтрофильных лейкоцитов. Кроме того, изучается возможность использования эластазной активности для оценки прогноза возникновения дыхательной дисфункции, полиорганной недостаточности, тромбогеморрагических осложнений, при перитонитах и сепсисе [32].

Установлено, что нейтрофильная эластаза приводит к активации ММП, ремоделированию соединительной ткани и включению механизмов иммунной резистентности [35, 36]. Нейтрофильная эластаза оказывает индуцирующее влияние на продукцию IL-6, -8, колониестимулирующих факторов. При этом фермент участвует в протеолизе провоспалительных цитокинов IL-1β, -2, -6, ФНО-α [33]. Таким образом, нейтрофильная эластаза является регулятором в поддержании активности про- и противовоспалительных цитокинов.

Деградация белков межклеточного матрикса является частью прогрессирования фиброзного процесса [37]. Посредством ММП эластаза участвует в повышении активности трансформирующего фактора роста β (TGF-β) [5, 37]. Это приводит к накоплению ММП-1, -2, -3, -9, блокированию процесса апоптоза звездчатых клеток, образованию фибробластов и накоплению соединений внеклеточного матрикса. При этом происходит развитие фиброзной ткани и цирроза [38, 39].

Увеличение активности нейтрофильной эластазы влияет на активацию протеиназоактивируемых рецепторов (РARs). Это приводит к запуску синтеза транскрипционных факторов репарации соединительной ткани через реципрокные взаимодействия между TGF-β и сигнальными путями EGFR/MEK/ ERK, что также является важным фактором развития фиброза тканей [40, 41].

Ингибирование активности нейтрофильной эластазы происходит под действием ТИМП, в том числе a1-антитрипсина. При увеличении количества эластазы стимулируется выделение ее ингибиторов, что предотвращает повреждение тканей органов-мишеней [42, 43]. Нарушение соотношения нейтрофильной эластазы и ее ингибиторов в тканях, наблюдающееся при увеличении выработки эластазы нейтрофилами, снижении количества ее ингибиторов или одновременно двух факторах, является важным механизмом в перестройке соединительнотканного матрикса при различных патологиях [43].

Е.В. Белобородова и соавт. [44] показали взаимосвязь процесса фиброза печени от уровня активности нейтрофильной эластазы у пациентов с хроническим гепатитом. Прогрессирование фиброза печени у таких пациентов происходит на фоне высокой активности нейтрофильной эластазы, при этом авторами не было выявлено зависимости от стадии хронизации процесса. Кроме того, было установлено, что у пациентов с тяжелым фиброзом печени (III, IV стадии) эластазная активность плазмы крови достоверно ниже, чем у пациентов с начальными стадиями, однако уровень активности оставался выше относительно уровня контрольной группы.

А.М. Эфендиев и соавт. [45] исследовали роль иммунного статуса и эндогенных антимикробных пептидов в патогенезе хронического гепатита С. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом были обнаружены высокие уровни α-дефензинов и нейтрофильной эластазы, связанные с нарушением Т-клеточного звена иммунитета. Кроме того, авторами было установлено значительное повышение активности эластазы у пациентов с сопутствующей пневмонией. При снижении уровня ингибиторов протеаз у пациентов с хроническим гепатитом нейтрофильная эластаза способствует поддержанию воспаления, разрушая при этом компоненты системы комплемента и иммуноглобулины.

Нашими предварительными исследованиями [46] было показано, что уровень активности нейтрофильной эластазы сыворотки крови пациентов с хроническими заболеваниями печени с высокой степенью достоверности выше, чем у практически здоровых лиц. При этом различий в уровнях эластазной активности сыворотки крови пациентов с циррозом печени и хроническим гепатитом выявлено не было (p>0,05).

Высокие уровни нейтрофильной эластазы у пациентов с хроническими заболеваниями печени отражают вовлеченность в иммунный ответ факторов неспецифической резистентности организма человека, что может иметь значение для диагностики и, возможно, лечения пациентов данной группы.

Таким образом, высокая активность нейтрофильной эластазы способствует поддержанию и хронизации воспаления, и в то же время повреждению тканей у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Нарушение соотношения нетрофильной эластазы и ее ингибиторов в сторону повышения активности фермента приводит к деградации и ремоделированию соединительной ткани и наблюдается у пациентов с хроническими гепатитами и циррозом печени.

Дезоксирибонуклеазная активность у пациентов с хроническими заболеваниями печени

Дезоксирибонуклеазная активность — одна из наиболее изученных ферментативных активностей. Нуклеиновые кислоты разрушаются дезоксирибонуклеазами (ДНКазами) с участием двухвалентного металла (Mg, Ca, Zn) в качестве электрофильного катализатора [47—50]. Хроническое воспаление тесно связано с образованием свободных радикалов кислорода, которые вызывают повреждение клеток и дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК). Поврежденная ДНК разрушается под воздействием ДНКаз. Этот процесс тесно связан с образованием фиброзной ткани [51—54].

Дезоксирибонуклеазы в организме человека представлены различными соединениями. Основными из них являются ДНКаза I (КФ 3.1.21) и ДНКаза II (КФ 3.1.22). Кроме того, нуклеазную активность проявляют фосфодиэстераза I, лактоферрин, иммуноглобулины и др. [55].

Дезоксирибонуклеазная активность широко изучалась у пациентов с вирусными гепатитами [28—30, 56]. По данным И.И. Генералова и соавт. [28—30], при вирусных гепатитах В и С наблюдается высокий уровень ДНК активности сыворотки крови и иммуноглобулинов по сравнению с донорами. Имеется обратная зависимость между уровнем абзимной активности и степенью поражений внутренних органов, особенно почек и печени. Как предполагают авторы, при вирусных гепатитах после начала патологического процесса происходит компенсаторное увеличение уровня антител с каталитической активностью, что приводит к гидролизу вирусной ДНК. А.Г. Барановский и соавт. [47, 56] также показали высокий уровень нуклеазной активности у пациентов, страдающих вирусными гепатитами. При этом пациенты с вирусными гепатитами продемонстрировали наиболее высокий уровень активности иммуноглобулинов, по сравнению с пациентами с аутоиммунной патологией и донорами.

R. Sacco и соавт. [57] установили, что увеличение активности каспаза-активируемой ДНК совместно с другими факторами, такими как фактор некроза опухолей, цитохром С-оксидаза, играет важную роль в регуляции апоптотической гибели клеток. Дисрегуляция процесса апоптоза, обусловленная ингибированием генов данных факторов, играет важную роль в развитии аутоиммунного гепатита, фульминантного гепатита и гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того, ингибирование нуклеазной активности рассматривается в качестве одного из факторов хронизации инфекции, вызванной вирусом гепатита С.

Кроме того, нуклеазы рассматриваются в качестве одной из целевых точек в противовирусной терапии гепатита В и С. Показано, что цинксвязанные нуклеазы способны разрушать ДНК вируса гепатита В и РНК вируса гепатита С, что может иметь важное значение в терапии пациентов, страдающих вирусными гепатитами [58, 59].

Из изложенного выше следует, что высвобождение дезоксирибонуклеазной активности может быть одним из маркеров поражения гепатоцитов, активации механизмов противовирусного иммунитета и регуляции процесса апоптоза у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Активность гиалуронидазы в патогенезе хронических заболеваний печени

Гиалуроновая кислота является высокомолекулярным гликозаминогликаном, продуцируемым на поверхности клеток и выделяемым в межклеточное вещество. Гиалуроновая кислота играет значимую роль в развитии архитектуры тканей, клеточной пролиферации, сигнальных реакций цитоплазматической мембраны и воспалении [59].

Обмен гиалуроновой кислоты в печени происходит под воздействием ферментов — гиалуронидаз (КФ 3.2.1.35, 3.2.1.36). Деградация данного соединения происходит преимущественно в лизосомах тканей или печени. Гиалуроновая кислота из тканей транспортируется лимфатической системой в лимфатические узлы или кровью в печень, где захватывается специфическими рецепторами LYVE-1 и HARE [59—61].

Крупные молекулы, попадая в межклеточное вещество, разрушаются мембран-ассоциированными гиалуронидазами HYAL2 и трансмембранным протеином TMEM2 до более мелких фрагментов, способных проникнуть внутрь клетки путем эндоцитоза. Дальнейшая деполимеризация происходит лизосомальной гиалуронидазой HYAL1, а также эндогликозидазами β-глюкуронидазой и β-N-ацетилглюкаминидазой до моносахаридов [59, 62].

Процесс деполимеризации гиалуроновой кислоты играет важнейшую роль в обновлении и ремоделировании поврежденных тканей. Кроме того, фрагменты, образующиеся при деградации этого соединения, стимулируют иммунные клетки путем активации Toll-like рецепторов (TLR) TLR4 и TLR2 моноцитов/макрофагов и дендритных клеток. Это приводит к экспрессии генов провоспалительных цитокинов и факторов, таких как ФНО-α, IL-12, IL-1β и ММП [63—65]. Взаимодействие гиалуроновой кислоты с сигнальными рецепторами обеспечивает восстановление тканей после повреждения. С одной стороны, этот процесс обеспечивает восстановление соединительной ткани, с другой — поддержание хронического воспаления. Таким образом, гиалуроновая кислота и гиалуронидазы рассматриваются как неинфекционный фактор повреждения и репарации тканей [66—68].

Продукты обмена гиалуроновой кислоты путем активации провоспалительных медиаторов приводят к активации ангиогенеза [69, 70].

Высокий уровень гиалуроновой кислоты сыворотки крови был обнаружен у пациентов с тяжелыми воспалительными заболеваниями, такими как болезнь Крона, бронхиальная астма, ревматоидный артрит [68].

В норме гиалуроновая кислота быстро удаляется из кровотока клетками печени. При циррозе печени имеется нарушение данного процесса, что приводит к увеличению уровня гиалуроновой кислоты. Сывороточный уровень этого соединения используется для оценки степени фиброза печени, дифференциальной диагностики цирроза печени с другими формами ее поражения. У пациентов с алкогольными гепатитами и первичным билиарным циррозом наблюдается увеличение уровня гиалуроновой кислоты. Кроме того, данное вещество является ранним маркером токсического поражения печени [59, 68].

Уровень гиалуроновой кислоты и гиалуронидазная активность сыворотки крови рассматриваются в качестве неинвазивных маркеров фиброза печени, тесно ассоциированных с тяжестью фиброза печени [71]. Высокое сывороточное содержание гиалуроновой кислоты указывает на тяжелые стадии фиброза и цирроза печени у пациентов с вирусным гепатитом С [72, 73].

Высокий уровень гиалуронидазной активности сыворотки крови и иммуноглобулинов был отмечен у пациентов с вирусными гепатитами [28—30]. Нами изучалась гиалуронидазная активность сыворотки крови у пациентов с циррозом печени [74]: титр сыворотки, в котором определялась гиалуронидазная активность методом риванолового сгустка, в 2—4 раза превышал титр в группе доноров (p<0,001). Такие изменения могут быть обусловлены нарушением процесса деградации гиалуроновой кислоты, лизисом клеток печени и высвобождением лизосомальных ферментов у данной группы пациентов. Этот процесс может иметь важную роль в поддержании хронического воспаления и фиброза печени. Кроме того, нами установлено, что у пациентов, страдающих циррозом печени, в процессе лечения на 7-е сутки происходит снижение активности гиалуронидазы (р<0,05). В то же время уровень гиалуронидазной активности, несмотря на проводимую терапию, достоверно выше, чем у доноров (р<0,05) [74].

Увеличение активности гиалуронидаз и соответственно процесса деполимеризации гиалуроновой кислоты является важным механизмом стимуляции провоспалительных цитокинов и ММП. При этом накопление данных соединений приводит к ремоделированию соединительной ткани, являясь важным звеном в поддержании хронического воспаления и образования фиброзной ткани у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Исходя из изложенного выше, различные виды ферментативных активностей соединительной ткани и сыворотки крови играют существенную роль в развитии фиброзной ткани и поддержании воспаления у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Важными механизмами действия для предложенных ферментных систем является включение, поддержание активности ММП и факторов иммунного ответа, таких как ФНО-α, TGF-β и др., а также блокирование их тканевых ингибиторов.

Увеличение активности ММП при снижении количества тканевых ингибиторов ММП у пациентов с хроническими заболеваниями печени приводит к разрушению коллагена, эластина, различных белков, в том числе a1-антитрипсина и других соединений. Кроме того, нарушение соотношения ММП и ТИМП стимулирует выработку различных ферментов сыворотки крови и соединительнотканного матрикса.

Увеличение количества трипсиноподобных соединений сыворотки крови, наблюдаемое у пациентов с хроническими гепатитами различной этиологии, отражает активность воспалительного процесса, усиливает дисбаланс ММП/ТИМП и приводит к выработке провоспалительных цитокинов. Уменьшение трипсиноподобной активности у пациентов с циррозом печени, вероятно, развивается при снижении белоксинтетической функции печени.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени несомненно вовлечение в процесс воспаления факторов неспецифической резистентности организма, в том числе и нейтрофильной эластазы. Участвуя в регуляции соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, ММП и их ингибиторов, нейтрофильная эластаза является важным ферментом деградации и ремоделирования соединительной ткани. У пациентов с хроническими гепатитами и циррозом печени различной этиологии наблюдается увеличение эластазной активности сыворотки крови.

Высвобождение дезоксирибонуклеазы является одним из маркеров поражения гепатоцитов, активации механизмов противовирусного иммунитета и регуляции процесса апоптоза у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

В процессе образования соединительной ткани в печени важным механизмом является деполимеризация гиалуроновой кислоты под влиянием гиалуронидаз. Увеличение активности гиалуронидаз стимулирует выработку провоспалительных цитокинов и ММП, таким образом поддерживая хроническое воспаление. У пациентов с хроническими гепатитами и циррозом печени установлен высокий уровень гиалуронидазной активности и гиалуроновой кислоты в сыворотке крови.

Таким образом, в патогенезе хронических заболеваний печени важными звеньями являются изменение различных ферментативных активностей сыворотки крови, нарушение соотношения ММП и их ингибиторов, что приводит к поддержанию хронического воспаления и образованию фиброзной ткани.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: [email protected];
https://orcid.org/0000-0003-1097-918X

Понимание роли печени в пищеварении

Печень — второй по величине орган тела, уступающий только коже. Этот орган размером примерно 3 фунта размером с футбольный мяч играет важную роль в обеспечении правильного функционирования нашего тела. Некоторые из наиболее важных функций печени в пищеварении включают очищение крови, накопление энергии и помощь в пищеварении.

Пищеварительная система

Пищеварительная система состоит из нескольких органов:

• Рот : Когда пища впервые съедена (или даже ощущается запах), слюнные железы активируются, чтобы расщепить пищу.Это позволяет пище проглотить и усвоить организмом.
• Пищевод : Пищевод — это то место, куда попадает пища, когда она впервые проглатывается. Из пищевода пища поступает в желудок.
• Желудок : Желудок считается местом хранения пищи, поскольку он продолжает процесс расщепления и смешивается с ферментами желудка. После тщательной обработки пища отправляется в тонкий кишечник.
• Тонкий Кишечник: Тонкий кишечник еще больше расщепляет пищу, используя химические вещества, выделяемые поджелудочной железой и печенью.На этом этапе роль печени имеет решающее значение. Читайте дальше, чтобы узнать больше о роли, которую играет этот орган.
• Толстая кишка (толстая кишка): Толстая кишка, также известная как толстая кишка, помогает перерабатывать отходы, удаляя воду из стула. Он также хранит переваренные материалы до тех пор, пока они не будут готовы к опорожнению в прямую кишку.
• Прямая кишка: Прямая кишка соединяет толстую кишку с анусом. Когда кал достигает этого отдела пищеварительной системы, в мозг отправляется сообщение, чтобы сообщить, что он готов к высвобождению.
• Анус: Анус — это конечный пункт назначения материалов, выходящих из пищеварительной системы. Содержимое выделяется из организма в виде стула в этом органе.

Роль печени в пищеварении

Хотя печень (вместе с поджелудочной железой и желчным пузырем) официально не является частью пищеварительной системы, она играет важную роль, поскольку пища переваривается и поступает сверху вниз (буквально).

«Все, что есть или потребляется, будь то еда, алкоголь, лекарства или токсины, фильтруется печенью», — говорит Хеллан Квон, M.D. клинический ассистент и профессор гепатологии Мичиганского университета. «Когда мы принимаем пищу, она переваривается желудком и кишечником, всасывается в кровь и попадает в печень».

В пищеварительной системе основная роль печени заключается в переработке материалов, всасываемых тонкой кишкой, и создании необходимых химических веществ. По сути, печень — это химическая фабрика организма. Он перерабатывает питательные вещества, чтобы их могло использовать остальное тело. Он также создает альбумин, белок крови, который переносит гормоны, лекарства и жирные кислоты по телу.

Печень является не только химической фабрикой, но и своего рода жировой фабрикой. Когда жиры потребляются, печень их расщепляет. Он также создает желчь, которая преобразует излишки углеводов и белков и сохраняет их для дальнейшего использования. Желчь абсолютно необходима для пищеварения. Он помогает организму абсорбировать жир в кровоток и помогает выводить непригодные для использования продукты жизнедеятельности и токсины из организма через стул.

Регулирование, детоксикация и устранение

Печень также расщепляет токсичные вещества, такие как наркотики, алкоголь и лекарства.Он удаляет их, выводя отходы в кровь, которая затем очищается почками. Отходы, которые фильтруются почками, выводятся из организма с мочой.

Другая роль печени — обеспечивать здоровый уровень сахара в крови, удаляя сахар из крови и сохраняя его в виде гликогена. Когда уровень сахара в крови низкий, печень преобразует гликоген в глюкозу, добавляя прилив энергии в кровоток. Когда уровень сахара в крови высок, печень может удалять глюкозу из крови по мере необходимости, чтобы поддерживать уровень сахара на постоянном уровне.

Поддержание здоровья внутренних органов — это выбор образа жизни, который влияет на ваше общее состояние здоровья. Посетите наш блог под названием «Семь способов сохранить здоровье ваших органов» для получения дополнительной информации.

Метаболические функции печени

Метаболические функции печени

Гепатоциты — это метаболические сверхспособности в организме. Они играют решающую роль в синтезе молекул, которые используются где-то еще для поддержания гомеостаза, в преобразовании молекул одного типа в другой и в регулировании энергетического баланса. Если вы прослушали курс биохимии, вы, вероятно, потратили большую часть этого курса на изучение метаболических путей в печени. Рискуя быть осужденным слабой похвалой, основные метаболические функции печени можно разделить на несколько основных категорий:

Углеводный метаболизм

Для всех животных критически важно поддерживать концентрацию глюкозы в крови в узком нормальном диапазоне. Поддержание нормального уровня глюкозы в крови как в течение короткого (часы), так и длительного (от дней до недель) периодов времени — одна из особенно важных функций печени.

Гепатоциты содержат множество различных метаболических путей и используют десятки ферментов, которые попеременно включаются или выключаются в зависимости от того, повышается или понижается уровень глюкозы в крови за пределы нормального диапазона. Два важных примера этих способностей:

• Избыточная глюкоза, попадающая в кровь после еды, быстро поглощается печенью и секвестрируется в виде большого полимера, гликогена (процесс, называемый гликогенез ). Позже, когда концентрация глюкозы в крови начинает снижаться, печень активирует другие пути, которые приводят к деполимеризации гликогена ( гликогенолиз ) и экспорту глюкозы обратно в кровь для транспортировки во все другие ткани.
• Когда запасы гликогена в печени истощаются, как это происходит, когда животное не ест в течение нескольких часов, сдаются ли гепатоциты? Нет! Они распознают проблему и активируют дополнительные группы ферментов, которые начинают синтезировать глюкозу из таких веществ, как аминокислоты и негексозные углеводы (глюконеогенез , ). Способность печени синтезировать эту «новую» глюкозу имеет огромное значение для плотоядных животных, диета которых, по крайней мере в дикой природе, практически не содержит крахмала.

Жировой обмен

Некоторые аспекты метаболизма липидов уникальны для печени, но многие из них выполняются преимущественно печенью. Основные примеры роли печени в метаболизме жиров включают:

• Печень чрезвычайно активна в окислении триглицеридов для выработки энергии. Печень расщепляет намного больше жирных кислот, в которых нуждаются гепатоциты, и экспортирует большие количества ацетоацетата в кровь, где он может быть захвачен и легко метаболизирован другими тканями.
• Большая часть липопротеинов синтезируется в печени.
• Печень является основным местом преобразования избыточных углеводов и белков в жирные кислоты и триглицериды, которые затем экспортируются и хранятся в жировой ткани.
• Печень синтезирует большое количество холестерина и фосфолипидов. Некоторые из них содержат липопротеины и становятся доступными для остального тела. Остальная часть выводится с желчью в виде холестерина или после преобразования в желчные кислоты.

Метаболизм белков

Наиболее важные аспекты метаболизма белков, происходящие в печени:

• Дезаминирование и трансаминирование аминокислот с последующим превращением неазотистой части этих молекул в глюкозу или липиды. Некоторые из ферментов, используемых в этих путях (например, аланин и аспартатаминотрансферазы), обычно анализируются в сыворотке для оценки повреждения печени.
• Удаление аммиака из организма путем синтеза мочевины.Аммиак очень токсичен, и, если его быстро и эффективно не удалить из кровотока, он приведет к заболеванию центральной нервной системы. Частой причиной такой печеночной энцефалопатии у собак и кошек являются пороки кровоснабжения печени, называемые портосистемными шунтами.
• Синтез заменимых аминокислот.
• Гепатоциты отвечают за синтез большинства белков плазмы. Альбумин, основной белок плазмы, синтезируется почти исключительно в печени.Также печень синтезирует многие факторы свертывания, необходимые для свертывания крови.

Отправляйте комментарии [email protected]

22.7A: Печень — Медицина LibreTexts

1. Последнее обновление

2. Сохранить как PDF

1. Ключевые моменты
2. Ключевые термины
3. Роль печени
4. Желчь

Печень вырабатывает желчь, которая необходима для переваривания жиров.

Задачи обучения

• Обобщить роль печени в пищеварении

Ключевые моменты

• Печень — жизненно важный орган с широким спектром функций, включая детоксикацию, синтез белка и производство желчи, необходимой для пищеварения.
• Желчь, вырабатываемая печенью, необходима для переваривания жиров. Желчь образуется в печени и либо накапливается в желчном пузыре, либо выделяется непосредственно в тонкий кишечник.

Ключевые термины

• печень : большой орган в организме, который накапливает и метаболизирует питательные вещества, разрушает токсины и производит желчь. Он отвечает за тысячи биохимических реакций.
• желчь : Горький, коричневато-желтый или зеленовато-желтый секрет, вырабатываемый печенью, накапливающийся в желчном пузыре и выделяемый в двенадцатиперстную кишку, где он помогает процессу пищеварения.

Роль печени

Печень обычно весит от 1 до 1 кг.3—3,0 кг, мягкий орган розовато-коричневого цвета. Это второй по величине орган в организме, расположенный на правой стороне живота.

Печень человека : Фотография недавно удаленной печени человека.

Печень играет важную роль в метаболизме и выполняет ряд функций в организме, включая хранение гликогена, синтез белков плазмы и детоксикацию лекарств. Он также производит желчь, которая важна для пищеварения.

Печень снабжена двумя основными кровеносными сосудами в правой доле: печеночной артерией и воротной веной.По воротной вене венозная кровь поступает из селезенки, поджелудочной железы и тонкого кишечника, чтобы печень могла перерабатывать питательные вещества и побочные продукты переваривания пищи.

желчь

Желчь, вырабатываемая в печени, необходима для переваривания жиров. Желчь образуется в печени и накапливается в желчном пузыре или выделяется непосредственно в тонкий кишечник. После накопления в желчном пузыре желчь становится более концентрированной, чем когда она покидает печень; это увеличивает его эффективность и усиливает его действие на переваривание жиров.

Роль печени

Печень является самым большим внутренним органом и, в отличие от почек или легких, в организме только один. Это метаболически активный орган, который выполняет несколько основных функций и часто называется как производственным центром организма, так и его фильтрующей установкой.

Печень производит много важных соединений. Он вырабатывает желчь, которая отвечает за переваривание и усвоение жиров, холестерина и жирорастворимых витаминов A, D, E и K.Он производит белки, такие как альбумин, и большинство факторов свертывания, которые позволяют организму свертываться при травмах. Он также производит ангиотензиноген, гормон, участвующий в регуляции артериального давления.

Печень также служит складом для хранения. В нем хранится ферритин, который участвует в производстве красных кровяных телец. Он хранит такие витамины, как A, D, E, K и B12, а также минерал, медь. Сложные сахара хранятся в печени, поэтому печень может расщеплять их на глюкозу и выпускать в кровоток, когда это необходимо для поддержания нормального уровня глюкозы в крови.

Вся кровь течет через печень. Печень действует как фильтр для детоксикации крови. Он удаляет из крови множество различных соединений, таких как гормоны и алкоголь. Возможно, одна из самых важных функций печени — метаболизм лекарств в активные или неактивные метаболиты, в зависимости от лекарства.

Анализы крови, используемые для оценки состояния печени, можно разделить на те, которые отражают повреждение клеток печени, холестаз или функцию печени. Сывороточные аминотрансаминазы, аланинаминотрансфераза (ALT или SGPT) и аспартатаминотрансфераза (AST или SGOT) являются частью большинства автоматизированных панелей химического анализа крови.Повышение уровня этих ферментов вызвано повреждением гепатоцитов или клеток печени. Степень подъема может иметь значение при остром заболевании, но не имеет значения при хроническом заболевании. Наиболее частыми причинами повышенного уровня аминотрансаминаз являются ожирение печени, вирусный гепатит, лекарственный гепатит, аутоиммунный гепатит и алкогольная болезнь печени. Эти тесты отражают повреждение и гибель клеток, но не функциональные тесты печени. Хотя многие пациенты и врачи называют эти тесты «функциональными тестами печени», этот термин неверен, поскольку они не отражают способность печени синтезировать или метаболизировать различные химические вещества.Следовательно, отклонение от нормы в этих тестах не означает, что печень не функционирует. Фактически, подавляющее большинство пациентов с повышенным уровнем аминотрансаминаз, независимо от степени, имеют нормальную функцию печени.

Холестатические заболевания печени — это любые состояния, приводящие к закупорке желчных протоков в печени или желчном дереве. Повышение уровня щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы указывает на этот тип заболевания. Состояния, которые обычно приводят к повышению уровня этих ферментов, включают первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит и желчнокаменную болезнь.

Альбумин и факторы свертывания крови — это белки, вырабатываемые в печени. Эти белки измеряют такие анализы крови, как сывороточный альбумин и протромбиновое время. Поскольку эти тесты оценивают функциональную целостность печени, их можно правильно назвать «функциональными тестами печени». Аномалии этих тестов вызывают беспокойство и указывают на обширное повреждение печени.

Правильная интерпретация результатов лабораторных исследований очень важна при оценке заболеваний печени. К сожалению, во многих случаях анализы крови не могут предсказать текущую стадию заболевания или возможное прогрессирование заболевания.Таким образом, несмотря на все эти расширенные тесты, эффективность биопсии печени нельзя переоценить, так как это лучший тест для точного определения стадии заболевания и прогнозирования его прогрессирования.

Роль печени в метаболизме: обновленный обзор с физиологическим акцентом | Аламри

Митра В., Меткалф Дж. Метаболические функции печени. Anesthesia Intensive Care Med. 2009; 10 (7): 334-5.

Важа Р., Гуман Н. Наркотики и печень. Anesthesia Intensive Care Med.2017; 19 (1): 30-4.

Чан Дж. Физиология печени: метаболизм и детоксикация. В: Линда М. Макманус, Ричард Н. Митчелл, редакторы. Патобиология болезней человека. Сан-Диего: Эльзевьер. 2014: 1770-1782.

Reinke H, Asher G. Циркадные часы, контролирующие метаболические функции печени. Гастроэнтерол. 2016 1 марта; 150 (3): 574-80.

Peek CB, Ramsey KM, Marcheva B, Bass J. Определение питательных веществ и циркадные часы. Trends Endocrinol Metab. 2012 1 июля; 23 (7): 312-8.

Zhang EE, Kay SA.Часы не сбавляют: распутывание циркадных сетей. Nature Rev Mol Cell Biol. 2010 ноя; 11 (11): 764.

Lamia KA, Storch KF, Weitz CJ. Физиологическое значение циркадных часов периферических тканей. Продолжить Национальную академию наук. 2008 30 сентября; 105 (39): 15172-7.

la Fleur SE, Kalsbeek A, Wortel J, Fekkes ML, Buijs RM. Суточный ритм толерантности к глюкозе: роль супрахиазматического ядра. Сахарный диабет. 2001 июн 1; 50 (6): 1237-43.

Ruiter M, La Fleur SE, van Heijningen C, van der Vliet J, Kalsbeek A, Buijs RM.Суточный ритм концентрации глюкагона в плазме у крыс регулируется биологическими часами и пищевым поведением. Сахарный диабет. 1 июля 2003 г .; 52 (7): 1709-15.

Марчева Б., Рэмси К.М., Бур ЭД, Кобаяши Ю., Су Х., Ко Ч. и др. Нарушение работы компонентов часов CLOCK и BMAL1 приводит к гипоинсулинемии и диабету. Природа. Июль 2010; 466 (7306): 627.

Pulimeno P, Mannic T, Sage D, Giovannoni L, Salmon P, Lemeille S и др. Автономные и самоподдерживающиеся циркадные осцилляторы отображаются в островковых клетках человека.Диабетол. 2013 1 марта; 56 (3): 497-507.

Ростом Х., Шайн Б. Основной обмен веществ: белки. Surg. 2018; 36: 4: 153-8.

Моррис младший SM. Регуляция ферментов цикла мочевины и метаболизма аргинина. Энн Рев Нутришн. 2002 июл; 22 (1): 87-105.

Burgard P, Kölker S, Haege G, Lindner M, Hoffmann GF. Неонатальная смертность и исходы в конце первого года жизни при расстройствах цикла мочевины с ранним началом — обзор и метаанализ наблюдательных исследований, опубликованных за более чем 35 лет.J Inherited Metab Dis. 2016 1 марта; 39 (2): 219-29.

Morlion BJ, Stehle P, Wachtler P, Siedhoff HP, Köller M, König W. и др. Полное парентеральное питание с дипептидом глутамина после обширной абдоминальной хирургии: рандомизированное, двойное слепое, контролируемое исследование. Ann Surg. 1998 Февраль; 227 (2): 302.

Bazinet RP, Layé S. Полиненасыщенные жирные кислоты и их метаболиты в функции мозга и заболеваниях. Nature Rev Neurosci. 2014 декабрь; 15 (12): 771.

Chen CH, Huang MH, Yang JC, Nien CK, Yang CC, Yeh YH и др.Распространенность и факторы риска неалкогольной жировой болезни печени у взрослого населения Тайваня: метаболическое значение неалкогольной жировой болезни печени у взрослых, не страдающих ожирением. J Clin Gastroenterol. 2006 1 сентября; 40 (8): 745-52.

Ши Дж, Чжан И, Гу В, Цуй Б, Сюй М, Ян Цюй и др. Уровни белка, связывающего жирные кислоты в сыворотке крови, положительно коррелируют с ожирением и инсулинорезистентностью у молодых людей Китая. PloS One. 2012 7 ноября; 7 (11): e48777.

Uysal KT, Scheja L, Wiesbrock SM, Bonner-Weir S, Hotamisligil GS.Улучшение метаболизма глюкозы и липидов у мышей с генетическим ожирением, лишенных aP2. Эндокринол. 2000, 1 сентября; 141 (9): 3388-96.

Mycielska ME, Patel A, Rizaner N, Mazurek MP, Keun H, Patel A, et al. Транспорт и метаболизм цитрата в клетках млекопитающих: эпителиальные клетки простаты и рак простаты. Биологические исследования. 2009 Янв; 31 (1): 10-20.

Доннелли К.Л., Смит К.И., Шварценберг С.Дж., Джессурун Дж., Болдт М.Д., Паркс Е.Дж. Источники жирных кислот, хранящиеся в печени и секретируемые липопротеинами у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.Исследование J Clin. 2 мая 2005 г .; 115 (5): 1343-51.

Tovar ‐ Méndez A, Miernyk JA, Randall DD. Регуляция активности комплекса пируватдегидрогеназы в клетках растений. Eur J Biochem. 2003 Март; 270 (6): 1043-9.

Машек Д.Г. Торговля печеночной жирной кислотой: множество развилок на дороге. Adv Nutr. 2013 6 ноября; 4 (6): 697-710.

Erol E, Kumar LS, Cline GW, Shulman GI, Kelly DP, Binas B. Белок, связывающий жирные кислоты печени, необходим для высоких скоростей окисления жирных кислот печени, но не для действия PPARα у мышей натощак.FASEB J. 2004 февраль; 18 (2): 347-9.

Камагате А., Ку С., Пердомо Дж., Су Д., Ким Д.Х., Слашер С. и др. FoxO1 опосредует инсулинозависимую регуляцию продукции печеночных ЛПОНП у мышей. J Clin Invest. 2 июня 2008 г .; 118 (6): 2347-64.

Адамович Ю., Авирам Р., Ашер Г. Новые роли липидов в контроле циркадных ритмов. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -молекулярные и клеточные биологические липиды. 2015 31 августа; 1851 (8): 1017-25.

Ле Мартелот Г., Клодель Т., Гатфилд Д., Шаад О., Корнманн Б., Сассо Г.Л. и др.REV-ERBα участвует в циркадной передаче сигналов SREBP и гомеостазе желчных кислот. PLoS Biol. 2009 1 сентября; 7 (9): e1000181.

Лу Т.Т., Макишима М., Репа Дж. Дж., Шунджанс К., Керр Т. А., Ауверкс Дж. И др. Молекулярная основа обратной регуляции синтеза желчных кислот ядерными рецепторами. Молекулярная клетка. 2000 Сентябрь 1; 6 (3): 507-15.

Хан С., Чжан Р., Джайн Р., Ши Х., Чжан Л., Чжоу Г. и др. Циркадный контроль синтеза желчных кислот по оси KLF15-Fgf15. Nature Commun. 2015 4 июня; 6: ncomms8231.

Симпсон Р.Медикаментозная терапия у больных с заболеваниями печени. В: Brown B, Ed. Анестезия для больного с заболеванием печени. Компания Дэвиса. 1981; 57e76.

Ян Х, Даунс М., Рут Т.Й., Буккаут А.Л., Хе В., Страуме М. и др. Экспрессия ядерных рецепторов связывает циркадные часы с метаболизмом. Клетка. 2006 25 августа; 126 (4): 801-10.

Zhang YK, Yeager RL, Klaassen CD. Профили циркадной экспрессии генов обработки лекарств и факторов транскрипции в печени мышей. Утилизация наркотиков. 6 октября 2008 г .; 37: 106-15.

Gachon F, Olela FF, Schaad O, Descombes P, Schibler U. Факторы транскрипции основных лейциновой молнии циркадного PAR-домена DBP, TEF и HLF модулируют базальную и индуцибельную детоксикацию ксенобиотиков. Cell Metabol. 31 июля 2006 г .; 4 (1): 25-36.

обновленный обзор с физиологическим акцентом

Alamri ZZ. Int J Basic Clin Pharmacol. 2018 ноя; 7 (11): xxx-xxx

Международный журнал фундаментальной и клинической фармакологии | Ноябрь 2018 | Том 7 | Выпуск 11 Page 5

суточные ритмы синтеза желчных кислот также были очевидны у людей

».29

Детоксикация от лекарств

Печень метаболизирует различные типы лекарств с целью

превращать ее в водорастворимые экскретируемые соединения с желчью.

Этот обработанный процесс детоксикации от лекарственных препаратов для печени, который

просто включает в себя две фазы. Первая фаза 1 включает

реакций окисления, восстановления и гидролиза и

опосредована цитохромом Р450, тогда как вторая фаза

включает реакции сопряжения.Цитохром P450 представляет собой семейство ферментов

, расположенных в основном в печени. Это

, ответственные за реакции окисления и восстановления.

происходит во время фазы 1 за счет использования железа для повышения растворимости

лекарств в воде для улучшения выведения. В печени

происходит ряд

нецитохромных P450-зависимых реакций, например, окисление дофамина и спирта и

гидролиз амидов и сложных эфиров.2

Большинство анестетиков и препаратов для интенсивной терапии

вводятся внутривенно, а другие

можно вводить перорально или назогастрально и абсорбировать энтерально. В этом случае

абсорбция будет затронута во многих условиях

, таких как задержка опорожнения желудка, диарея и печеночная недостаточность

, при которых время прохождения через желудок увеличивается.

При печеночной недостаточности степень метаболизма будет снижена,

, следовательно, коэффициент экстракции также будет уменьшен,

и больше лекарств попадут в системный кровоток, таким образом,

увеличат биодоступность.В цирротической печени кровь

направляется непосредственно в системный кровоток, минуя печень

через портовенозное шунтирование при варикозном расширении

с последующим снижением метаболизма первого прохождения.

Спланхническая вазоконстрикция и снижение кровотока в печени

возникает после использования вазопрессоров в отделении интенсивной терапии

отстает от снижения метаболизма лекарств в печени 30

Циркадный контроль детоксикации печеночных препаратов

Среди функций печени — это клиренс

токсичных веществ из крови.Это происходит, когда эти

веществ были преобразованы в водорастворимые метаболиты в

, чтобы избавиться от них. Циркадные часы контролируют

различных фаз печеночного клиренса токсических веществ.

Для детоксикации ксенобиотики должны быть сначала связаны с ядерными рецепторами

, затем активируется транскрипция путей детоксикации

. ритмическая экспрессия

уровней генов ядерных рецепторов контролируют циркадную регуляцию

в печени.31

Различные типы цитохромов, а также различные белки

, участвующие в окислении субстрата, происходят во время первой фазы детоксикации печени

, все они регулируются в циркадном режиме

. Во время приема пищи пик экспрессии такого регулятора

–

достигает своего максимума.

Во время второй фазы детоксикации печени экспрессия конъюгированных ферментов

, которые превращают

токсинов в водорастворимые вещества, также ритмично контролируется

.Экскреция начинается с помощью белков-переносчиков

различных типов во время третьей фазы детоксикации печени

.32 Гачон и др. Сообщили, что «основными

регуляторами всех классов детоксикационных ферментов являются

специфичных для печени PAR bZIP. белков, которые ритмично активируются через сайты связывания CLOCK и BMAL1 в

их промоторах «.33

Финансирование: Нет источников финансирования

Конфликт интересов: не заявлен

Этическое одобрение: не требуется

ССЫЛКИ

1.Митра В., Меткалф Дж. Метаболические функции печени.

Anesthesia Intensive Care Med. 2009; 10 (7): 334-5.

2. Важа Р., Гуман Н. Наркотики и печень. Анестезия

Intensive Care Med. 2017; 19 (1): 30-4.

3. Чан Дж. Физиология печени: метаболизм и детоксикация

. В: Линда М. Макманус, Ричард Н.

Митчелл, редакторы. Патобиология болезней человека. Сан

Диего: Эльзевир. 2014: 1770-1782.

4.Рейнке Х., Ашер Г. Циркадные часы, контролирующие метаболические функции печени

. Гастроэнтерол. 2016 Март

1; 150 (3): 574-80.

5. Peek CB, Ramsey KM, Marcheva B, Bass J. Nutrient

зондирование и циркадные часы. Тенденции Endocrinol

Metab. 2012 1 июля; 23 (7): 312-8.

6. Чжан Э.Э., Кей С.А. Часы не сбавляют:

распутывающих циркадных сетей. Nature Rev Mol Cell

Biol. 2010 ноя; 11 (11): 764.

7. Ламия К.А., Сторч К.Ф., Вайц С.Дж. Психологические

значение циркадных часов периферических тканей.

Proceed National Academy Sci. 2008 сентябрь

30; 105 (39): 15172-7.

8. la Fleur SE, Kalsbeek A, Wortel J, Fekkes ML, Buijs

RM. Суточный ритм толерантности к глюкозе: роль супрахиазматического ядра

. Сахарный диабет. 2001 июн

1; 50 (6): 1237-43.

9. Ruiter M, La Fleur SE, van Heijningen C, van der

Vliet J, Kalsbeek A, Buijs RM.Суточный ритм

концентраций глюкагона в плазме у крыс модулируется

биологическими часами и пищевым поведением.

Диабет. 1 июля 2003 г .; 52 (7): 1709-15.

10. Марчева Б., Рэмси К.М., Бур Э.Д., Кобаяши Ю., Су

Н, Ко Ч. и др. Нарушение работы компонентов часов

CLOCK и BMAL1 приводит к гипоинсулинемии и

диабету. Природа. Июль 2010; 466 (7306): 627.

11. Пулимено П., Манник Т., Сейдж Д., Джованнони Л.,

Лосось П., Лемейл С. и др.Автономные и автономные

устойчивых циркадных осцилляторов отображаются в

островковых клетках человека. Диабетол. 2013 1 марта; 56 (3): 497-507.

12. Ростом Х., Шайн Б. Основной обмен веществ: белки. Surg.

2018; 36: 4: 153-8.

13. Моррис младший С.М. Регуляция ферментов цикла мочевины

и метаболизма аргинина. Энн Рев Нутришн. 2002

Июль; 22 (1): 87-105.

14. Бургард П., Кёлькер С., Хэге Г., Линднер М., Хоффманн

GF.Неонатальная смертность и исход в конце

первого года жизни при ранних нарушениях цикла мочевины —

обзор и метаанализ обсервационных исследований

h5 Функции печени

H.4.1 Описание кровообращения через ткань печени, включая печеночную артерию, воротную вену печени, синусоиды и печеночную вену

• Печень разделена на сегменты, называемые дольками, которые содержат клетки печени (гепатоциты)
• Каждая долька окружена ветвями печеночной артерии и печеночная воротная вена
  • Печеночная артерия переносит насыщенную кислородом кровь от сердца к печени
  • Печеночная воротная вена переносит насыщенную питательными веществами кровь из кишечника
• Печеночная артерия и воротная вена печени соединяются с кровеносными сосудами, называемыми синусоидами
• Синусоиды впадают в центральную вену, которая переходит в печеночную вену
• Th Печеночная вена переносит дезоксигенированную кровь от печени к сердцу

Обзор кровообращения через печень

Строение дольки печени

H.4.2 Объясните роль печени в регулировании уровней питательных веществ в крови

• Многие вещества в крови необходимо удерживать в гомеостатических пределах, чтобы предотвратить повреждающие эффекты
  • Уровни сахара и соли необходимо контролировать, чтобы поддерживать осмолярность крови и окружающих тканей
  • Аминокислоты не могут накапливаться в организме и должны подвергаться детоксикации, когда их избыток
  • Многие минералы и витамины необходимы для определенных биологических процессов (например,грамм. витамин А и зрение), и поэтому они должны быть изолированы, когда они не используются
• Абсорбированные питательные вещества проходят через печень (через печеночную воротную вену) до попадания в общий кровоток
• Это позволяет печени регулировать и поддерживать жизнеспособные уровни питательные вещества в крови, несмотря на различия в рационе и частоте кормления
  • Печень накапливает избыток глюкозы в виде гранул гликогена в гепатоцитах и ​​переваривает этот гликоген при низком уровне глюкозы в крови
  • Печень отвечает за дезаминирование избыточных аминокислот (превращается в аммиак перед преобразованием в мочевину)

H.4.3 Опишите роль печени в хранении питательных веществ, включая углеводы, железо, витамин A и витамин D

H.4.4 Укажите, что печень синтезирует белки плазмы и холестерин

Синтез печени холестерин , который участвует в производстве желчи и является компонентом мембран клеток животных

Печень также участвует в синтезе белки плазмы , которые выполняют множество функций

• Альбумин — помогает регулировать осмотическое давление жидкостей организма
• Фибриноген — растворимый предшественник белка свертывания фибрина

H.4.5 Укажите, что печень играет роль в детоксикации

Детоксикация — это удаление токсичного вещества из живого организма

Печень играет роль в детоксикации ряда молекул, включая алкоголь, продукты метаболизма, пищевые консерванты, лекарства и яды

H.4.6 Описать процесс распада эритроцитов и гемоглобина в печени, включая фагоцитоз, переваривание глобина и образование желчных пигментов

• Разрыв эритроцитов по достижении конца их жизненного цикла (~ 120 дней) )
• Клетки Купфера — это фагоциты, обнаруженные в просвете синусоиды, которые поглощают содержимое и расщепляют гемоглобин на глобин и гемовые группы
• Глобин переваривается пептидазами с образованием аминокислот (которые либо используются в синтезе новых белков, либо метаболизируются печень)
• Гемовые группы распадаются на железо и билирубин (желчный пигмент)
  • Железо i s транспортируется либо в печень (для хранения), либо в костный мозг (для производства новых кровяных клеток)
  • Билирубин транспортируется в печень, где вместе с желчью выделяется в пищеварительный канал

Процесс эритроцитов и распад гемоглобина

H.