Иммуномодулирующее средство — список препаратов фармако-терапевтической группы (ФТГ) в справочнике лекарственных средств Видаль

	Аксоглатиран® ФС		Раствор для п/к введения рег. №: ЛП-003572 от 18.04.16 Дата перерегистрации: 30.09.16
	Алдара		Крем для наружного применения рег. №: ЛП-001612 от 28.03.12 Дата перерегистрации: 19.05.17
	Вартоцид®		Крем для наружного применения рег. №: ЛП-003265 от 26.10.15 Дата перерегистрации: 09.11.18
	Генферон		Супп. 1 млн.МЕ+10 мг+55 мг: 5 или 10 шт. рег. №: Р N001812/01 от 30.09.09 Супп. 250 тыс.МЕ+10 мг+55 мг: 5 или 10 шт. рег. №: Р N001812/01 от 30.09.09 Супп. 500 тыс.МЕ+10 мг+55 мг: 5 или 10 шт. рег. №: Р N001812/01 от 30.09.09
	Генферон® Лайт		Капли назальные 10 000 МЕ+0.8 мг/1 мл: фл. 10 мл с насадкой-капельницей рег. №: ЛП-002309 от 25.11.13 Дата перерегистрации: 06.05.14
	Генферон® Лайт		Супп. вагинальные и ректальные 125 000 МЕ+5 мг: 5 или 10 шт. рег. №: ЛСР-005614/09 от 13.07.09 Дата перерегистрации: 13.12.11 Супп. вагинальные и ректальные 250 000 МЕ+5 мг: 5 или 10 шт. рег. №: ЛСР-005614/09 от 13.07.09 Дата перерегистрации: 13.12.11
	Гепон		Р-р д/приема внутрь и наружн. прим. 0.02%: фл. 10 мл рег. №: ЛСР-001794/07 от 30.07.07 Р-р д/приема внутрь и наружн. прим. 0.1%: фл. 1 мл рег. №: ЛСР-001794/07 от 30. 07.07 Р-р д/приема внутрь и наружн. прим. 0.1%: фл. 2 мл рег. №: ЛСР-001794/07 от 30.07.07 Р-р д/приема внутрь и наружн. прим. 0.02%: фл. 5 мл рег. №: ЛСР-001794/07 от 30.07.07 Лиоф. порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь и наружн. прим. 1 мг: фл. рег. №: Р N000015/01 от 01.09.11 Лиоф. порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь и наружн. прим. 1 мг: амп. рег. №: Р N000015/01 от 01.09.11 Лиоф. порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь и наружн. прим. 2 мг: фл. рег. №: Р N000015/01 от 01.09.11 Лиоф. порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь и наружн. прим. 2 мг: амп. рег. №: Р N000015/01 от 01. 09.11
	Глатират		Раствор для п/к введения рег. №: ЛП-003567 от 14.04.16
	Дезоксинат		Р-р д/наружн. и местн. прим. 0.25%: фл. 50 мл рег. №: ЛП-000520 от 01.03.11 Р-р д/в/м и п/к введения 5 мг/мл: 5 мл амп. 10 шт. рег. №: ЛП-002541 от 22.07.14
	Деринат®		Р-р д/в/м введения 30 мг/2 мл: амп. 5 или 10 шт. ; фл. 10 шт. рег. №: Р N002916/01 от 27.02.08 Р-р д/в/м введения 75 мг/5 мл: амп. 5 или 10 шт.; фл. 5 шт. рег. №: Р N002916/01 от 27.02.08
	Деринат®		Р-р д/наружн. и местн. прим. 0.25%: фл.-капельн. 10 мл 1 шт.; фл. 10 мл или 20 мл 1 шт. рег. №: Р N002916/02 от 18.08.08
	Иматанго®		Капс. 1 мг: 20 или 21 шт. рег. №: ЛП-006566 от 11.11.20 Капс. 2 мг: 20 или 21 шт. рег. №: ЛП-006566 от 11.11.20 Капс. 3 мг: 20 или 21 шт. рег. №: ЛП-006566 от 11.11.20 Капс. 4 мг: 20 или 21 шт. рег. №: ЛП-006566 от 11.11.20
	Имновид®		Капс. 1 мг: 21 шт. рег. №: ЛП-002985 от 07.05.15 Капс. 3 мг: 21 шт. рег. №: ЛП-002985 от 07.05.15 Капс. 4 мг: 21 шт. рег. №: ЛП-002985 от 07.05.15
	Имунофан		Р-р д/в/м и п/к введения 50 мкг/1 мл: амп. 5 шт. рег. №: Р N000106/02 от 18.08.10
	Имунофан		Спрей назальный дозир. 50 мкг/1 доза: фл. 40 доз с дозирующим устройством рег. №: ЛС-002646 от 01.12.11
	Имунофан		Суппозитории ректальные 100 мкг: 5 шт. рег. №: Р N000106/04 от 18.08.10
	Кераворт		Крем для наружного применения рег. №: ЛП-002245 от 23.09.13 Дата перерегистрации: 03.12.19
	Копаксон® 40		Р-р д/п/к введения 40 мг/1 мл: шприцы 12 шт. рег. №: ЛП-003194 от 14.09.15 Дата перерегистрации: 19.02.16	контакты: ТЕВА (Израиль)
	Копаксон®-Тева		Р-р д/п/к введения 20 мг/1 мл: шприцы 28 шт. рег. №: ЛС-000384 от 24.03.10	контакты: ТЕВА (Израиль)
	Ликопид®		Таб. 1 мг: 10 или 30 шт. рег. №: ЛС-001438 от 23.09.11 Дата перерегистрации: 17.08.20
	Ликопид®		Таб. 10 мг: 10 шт. рег. №: ЛС-001438 от 23.09.11 Дата перерегистрации: 17.08.20
	Плегриди		Р-р д/п/к введения 125 мг/0.5 мл: шприцы 1 шт. или шприц-ручки 2 шт. рег. №: ЛП-003859 от 27.09.16 Дата перерегистрации: 16.04.20
	Плегриди		Р-р д/п/к введения 63 мг/0. 5 мл: шприцы 1 шт. или шприц-ручки 2 шт. рег. №: ЛП-003859 от 27.09.16 Дата перерегистрации: 16.04.20
	Плегриди		Р-р д/п/к введения 94 мкг/0.5 мл: шприцы 1 шт. или шприц-ручки 2 шт. рег. №: ЛП-003859 от 27.09.16 Дата перерегистрации: 16.04.20
	Полимурамил®		Р-р д/в/м ввведения 200 мкг/0. 5 мл: амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-002069 от 16.05.13 Дата перерегистрации: 19.09.18
	Полиоксидоний®		Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. и местн. прим. 3 мг: фл. 5 шт. рег. №: Р N002935/02 от 10.10.08 Дата перерегистрации: 12.12.18 Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. и местн. прим. 6 мг: фл. 5 шт. рег. №: Р N002935/02 от 10.10.08 Дата перерегистрации: 12.12.18
	Полиоксидоний®		Р-р д/инъекц. и наружн. прим. 3 мг/мл: 1 мл или 2 мл шприцы 1 или 5 шт. рег. №: ЛП-005312 от 30.01.19 Р-р д/инъекц. и наружн. прим. 6 мг/мл: 1 мл шприцы 1 или 5 шт. рег. №: ЛП-005312 от 30.01.19
	Полиоксидоний®		Суппозитории вагинальные и ректальные 6 мг: 10 шт. рег. №: Р N002935/03 от 13.10.08 Дата перерегистрации: 15.02.18 Суппозитории вагинальные и ректальные 12 мг: 10 шт. рег. №: Р N002935/03 от 13.10.08 Дата перерегистрации: 15.02.18
	Полиоксидоний®		Таб. 12 мг: 10 или 20 шт. рег. №: Р N002935/04 от 15.09.09 Дата перерегистрации: 28.04.18
	Помалидомид-ТЛ		Капс. 1 мг: 21 шт. рег. №: ЛП-005891 от 01.11.19
	Помалидомид-ТЛ		Капс. 3 мг: 21 шт. рег. №: ЛП-005891 от 01.11.19
	Помалидомид-ТЛ		Капс. 4 мг: 21 шт. рег. №: ЛП-005891 от 01.11.19
	Профеталь®		Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения 75 мкг (1 доза): фл. 5 или 10 шт. рег. №: ЛС-000941 от 10.06.10 Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения 75 мкг (1 доза): амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛС-000941 от 10. 06.10
	Стемокин®		Капли назальные 100 мкг/1 мл: фл. 5 мл рег. №: ЛСР-003016/09 от 16.04.09 Дата перерегистрации: 04.07.16
	Стемокин®		Р-р д/в/м введения 100 мкг/1 мл: амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛСР-003014/09 от 16.04.09 Дата перерегистрации: 07.11.16
	Стемокин®		Спрей назальный дозир. 25 мкг/1 доза: фл. 3 мл (24 дозы), 5 мл (40 доз) или 10 мл (80 доз) с насосом-дозатором рег. №: ЛСР-003015/09 от 16.04.09 Дата перерегистрации: 27.10.16
	Тимексон®		Р-р д/п/к введения 20 мг/1 мл: шприцы 1 мл 28 шт. в компл. с салфетками спиртовыми рег. №: ЛП-003875 от 03.10.16 Дата перерегистрации: 20.07.17
	Тимексон®		Р-р д/п/к введения 40 мг/1 мл: шприцы 1 мл 6 или 12 шт. в компл. с салфетками спиртовыми рег. №: ЛП-005103 от 10.10.18
	Уро-Ваксом®		Капсулы рег. №: П N011541/01 от 06.10.11 Дата перерегистрации: 24.01.14
	Вобэ-Мугос Е		Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой рег. №: П N015522/01 от 09.02.09 Дата перерегистрации: 19.01.18
	Нервентра		Капсулы рег. №: ЛП-002125 от 13.01.14
	Эрбисол®		Раствор для инъекций рег. №: ЛС-000437 от 08.07.05	Официальный дистрибьютор в РФ: ФК ПУЛЬС (Россия)

Иммуномодулирующая медикаментозная терапия при заболевании, вызванном инфекцией SARS-CoV-2 (COVID-19) | Каратеев

1. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Коронавирус — симптомы, признаки, общая информация, ответы на вопросы [Интернет]. Доступно на: https://covid19.rosminzdrav.ru.

2. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Временные методические рекомендации: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [Интернет]. Версия 7 (03.06.2020). Доступно на: https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_MR_COVID-19_v7.pdf.

3. World Health Organization. Severe acute respiratory syndrome (SARS): report by the Secretariat [Internet]. Available from: https://apps. who.int/iris/handle/10665/20038.

4. Chafekar A, Fielding BC. MERS-CoV: Understanding the Latest Human Coronavirus Threat. Viruses. 2018;10(2):93. doi: 10.3390/v10020093.

5. Astuti I, Ysrafil. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): An overview of viral structure and host response. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(4):407-12. doi: 10.1016/j.dsx.2020.04.020.

6. Jamilloux Y, Henry T, Belot A, Viel S, Fauter M, El Jammal T, Walzer T, Francois B, Seve P. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions. Autoimmun Rev. 2020;19(7):102567. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102567.

7. Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020;367(6485): 1444-8. doi: 10.1126/science.abb2762.

8. Lin L, Lu L, Cao W, Li T. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection — a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1): 727-32. doi: 10.1080/22221751.2020.1746199.

9. Ferrara JL, Abhyankar S, Gilliland DG. Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1. Transplant Proc. 1993;25(1 Pt 2):1216-7.

10. Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012;76(1): 16-32. doi: 10.1128/MMBR.05015-11.

11. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033-4. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.

12. McGonagle D, Sharif K, O’Regan A, Bridge-wood C. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun Rev. 2020;19(6):102537. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102537.

13. Karakike E, Giamarellos-Bourboulis EJ. Macrophage Activation-Like Syndrome: A Distinct Entity Leading to Early Death in Sepsis. Front Immunol. 2019;10:55. doi: 10.3389/fim-mu.2019.00055.

14. Jamilloux Y, Gerfaud-Valentin M, Marti-non F, Belot A, Henry T, Seve P. Pathogenesis of adult-onset Still’s disease: new insights from the juvenile counterpart. Immunol Res. 2015;61(1-2):53-62. doi: 10.1007/s12026-014-8561-9.

15. Huppert LA, Matthay MA, Ware LB. Pathogenesis of Acute Respiratory Distress Syndrome. Semin Respir Crit Care Med. 2019;40(1):31-9. doi: 10.1055/s-0039-1683996.

16. Всемирная организация здравоохранения. Европейское региональное бюро. Клиническое ведение тяжелой острой респираторной инфекции: методическое пособие. Версия, адаптированная для борьбы с COVID-19 [Интернет]. 2020. Доступно на: https://apps.who.int/iris/bitstream/han-dle/10665/333080/WHO-2019-nCoV-SA-RI-toolkit-2020.1-rus.pdf?sequence=1&is-Allowed=y.

17. Всемирная организация здравоохранения. Клиническое ведение случаев COVID-19. Временное руководство [Интернет]. 27.05.2020. Доступно на: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/332196/WHO-2019-nCoV-clinical-2020.5-rus.pdf.

18. Lamontagne F, Rochwerg B, Lytvyn L, Guyatt GH, M0ller MH, Annane D, Kho ME, Adhikari NKJ, Machado F, Vandvik PO, Do-dek P, Leboeuf R, Briel M, Hashmi M, Camsook-sai J, Shankar-Hari M, Baraki MK, Fugate K, Chua S, Marti C, Cohen D, Botton E, Agorit-sas T, Siemieniuk RAC. Corticosteroid therapy for sepsis: a clinical practice guideline. BMJ. 2018;362:k3284. doi: 10.1136/bmj.k3284.

19. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, Huang H, Zhang L, Zhou X, Du C, Zhang Y, Song J, Wang S, Chao Y, Yang Z, Xu J, Zhou X, Chen D, Xiong W, Xu L, Zhou F, Jiang J, Bai C, Zheng J, Song Y. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020;180(7):1 — 11. Epub ahead of print. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994.

20. Liu J, Zheng X, Huang Y, Shan H, Huang J. Successful use of methylprednisolone for treating severe COVID-19. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(2):325-7. doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.021.

21. Gong Y, Guan L, Jin Z, Chen S, Xiang G, Gao B. Effects of methylprednisolone use on viral genomic nucleic acid negative conversion and CT imaging lesion absorption in COVID-19 patients under 50 years old. J Med Virol. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1002/jmv.26052.

22. Hu Z, Lv Y, Xu C, Sun W, Chen W, Peng Z, Chen C, Cui X, Jiao D, Cheng C, Chi Y, Wei H, Hu C, Zeng Y, Zhang X, Yi Y. Clinical Use of Short-Course and Low-Dose Corticosteroids in Patients With Non-severe COVID-19 During Pneumonia Progression. Front Public Health. 2020;8:355. doi: 10.3389/fpubh.2020.00355.

23. Мареев ВЮ, Орлова ЯА, Павликова ЕП, Мацкеплишвили СТ, Краснова ТН, Малахов ПС, Самоходская ЛМ, Мершина ЕА, Синицин ВЕ, Мареев ЮВ, Калинкин АЛ, Беграмбекова ЮЛ, Камалов АА. ПУльс-Терапия стероидными гормоНамИ больных с Коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК). Кардиология. 2020;60(6):15-29. doi: 10.18087/cardio.2020.6.n1226.

24. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Tissot Dupont H, Honore S, Colson P, Chabriere E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-ran-domized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020;56(1):105949. doi: 10.1016/j.ijantimi-cag.2020.105949.

25. Chiappelli F, Khakshooy A, Greenberg G. CoViD-19 Immunopathology and Immunotherapy. Bioinformation. 2020;16(3):219-22. doi: 10.6026/97320630016219.

26. Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, Wu Y, Xiao W, Liu S, Chen E, Chen W, Wang X, Yang J, Lin J, Zhao Q, Yan Y, Xie Z, Li D, Yang Y, Liu L, Qu J, Ning G, Shi G, Xie Q. Hydroxychloroquine in patients mainly with mild to moderate COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv. 2020 May 7. Preprint. doi: 10.1101/2020.04.10.20060558.

27. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloro-quine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020;14(1): 72-3. doi: 10.5582/bst.2020.01047.

28. Mahevas M, Tran VT, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, Gallien S, Lepeule R, Szweb-el TA, Lescure X, Schlemmer F, Matignon M, Khellaf M, Crickx E, Terrier B, Morbieu C, Legendre P, Dang J, Schoindre Y, Pawlotski JM, Michel M, Perrodeau E, Carlier N, Roche N, De Lastours V, Mouthon L, Audureau E, Rav-aud P, Godeau B, Costedoat N. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalized for COVID-19 infection with oxygen requirement: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. medRxiv. 2020 Apr 14. Preprint. doi: 10.1101/2020.04.10.20060699.

29. Molina JM, Delaugerre C, Le Goff J, Mela-Li-ma B, Ponscarme D, Goldwirt L, de Castro N. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection. Med Mal Infect. 2020;50(4):384. doi: 10.1016/j.med-mal.2020.03.006.

30. Chen J, Liu D, Liu L, Liu P, Xu Q, Xia L, Ling Y, Huang D, Song S, Zhang D, Qian Z, Li T, Shen Y, Lu H. [A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with moderate COVID-19]. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020;49(2):215-9. Chinese. doi: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03.

31. Borba MGS, de Almeida Val F, Sousa Sam-paio V, Araujo Alexandre MA, Cardoso Melo G, Brito M, Gomes Mourao MP, Sousa JDB, Baia-da-Silva DC, Farias Guerra MV, Abrahao Hajjar L, Costa Pinto R, Silva Balieiro AA, Gomes Naveca F, Simao Xavier M, Salomao A, Machado Siqueira A, Schwarzbolt A, Rosa Cro-da JH, Lacerda Nogueira M, Sierra Romero GA, Bassat Q, Jesus Fontes C, Albuquerque BC, Daniel-Ribeiro CT, Monteiro WM, Guimaraes Lacerda MV; CloroCovid-19 Team. Chloro-quine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (Cloro-Covid-19 Study). medRxiv. 2020 Apr 16. Preprint. doi: 10.1101/2020.04.07.20056424.

32. Thoguluva Chandrasekar V, Venkatesalu B, Patel HK, Spadaccini M, Manteuffel J, Ramesh M. Systematic review and meta-analysis of effectiveness of treatment options against SARS-CoV-2 infection. J Med Virol. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1002/jmv.26302.

33. Всемирная организация здравоохранения. ВОЗ прекращает изыскания в группах лечения COVID-19 гидроксихлорохином и комбинацией лопинавира и ритонавира: выпуск новостей [Интернет]. 04.07.2020. Доступно на: https://www.who. int/ru/news-room/de-tail/04-07-2020-who-discontinues-hydroxy-chloroquine-and-lopinavir-ritonavir-treat-ment-arms-for-covid-19.

34. Zhou Q, Wei XS, Xiang X, Wang X, Wang ZH, Chen V, Shannon CP, Tebbutt SJ, Kollmann TR, Fish EN. Interferon-a2b treatment for COVID-19. medRxiv. 2020 Apr 10. Preprint. doi: 10.1101/2020.04.06.20042580.

35. Meng Z, Wang T, Li C, Chen X, Li L, Qin X, Li H, Luo J. An experimental trial of recombinant human interferon alpha nasal drops to prevent coronavirus disease 2019 in medical staff in an epidemic area. medRxiv. 2020 May 7. Preprint. doi: 10.1101/2020.04.11.20061473.

36. Luo P, Liu Y, Qiu L, Liu X, Liu D, Li J. Tocilizum-ab treatment in COVID-19: A single center experience. J Med Virol. 2020;92(7):814-8. doi: 10.1002/jmv.25801.

37. Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B, Zhou Y, Zheng X, Yang Y, Li X, Zhang X, Pan A, Wei H. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(20):10970-5. doi: 10.1073/pnas.2005615117.

38. Morena V, Milazzo L, Oreni L, Bestetti G, Fos-sali T, Bassoli C, Torre A, Cossu MV, Minari C, Ballone E, Perotti A, Mileto D, Niero F, Merli S, Foschi A, Vimercati S, Rizzardini G, Sollima S, Bradanini L, Galimberti L, Colombo R, Micheli V, Negri C, Ridolfo AL, Meroni L, Galli M, Antino-ri S, Corbellino M. Off-label use of tocilizumab for the treatment of SARS-CoV-2 pneumonia in Milan, Italy. Eur J Intern Med. 2020;76:36-42. doi: 10.1016/j.ejim.2020.05.011.

39. Maeda T, Obata R, Rizk DO D, Kuno T. The Association of Interleukin-6 value, Interleukin inhibitors and Outcomes of Patients with COVID-19 in New York City. J Med Virol. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1002/jmv.26365.

40. Canziani LM, Trovati S, Brunetta E, Testa A, De Santis M, Bombardieri E, Guidelli G, Albano G, Folci M, Squadroni M, Beretta GD, Ciccarelli M, Castoldi M, Lleo A, Aghemo A, Vernile L, Males-ci A, Omodei P, Angelini C, Badalamenti S, Cecconi M, Cremonesi A, Selmi C; Humanitas and Gavazzeni / Castelli COVID-19 Task Forces. Interleukin-6 receptor blocking with intravenous tocilizumab in COVID-19 severe acute respiratory distress syndrome: A retrospective case-control survival analysis of 128 patients. J Autoimmun. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102511.

41. Ramiro S, Mostard RLM, Magro-Checa C, van Dongen CMP, Dormans T, Buijs J, Gronen-schild M, de Kruif MD, van Haren EHJ, van Kraaij T, Leers MPG, Peeters R, Wong DR, Landewe RBM. Historically controlled comparison of glucocorticoids with or without tocili-zumab versus supportive care only in patients with COVID-19-associated cytokine storm syndrome: results of the CHIC study. Ann Rheum Dis. 2020;79(9):1143-51. doi: 10.1136/ann-rheumdis-2020-218479.

42. Benucci M, Giannasi G, Cecchini P, Gobbi FL, Damiani A, Grossi V, Infantino M, Manfredi M. COVID-19 pneumonia treated with Sarilum-ab: A clinical series of eight patients. J Med Virol. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1002/jmv.26062.

43. Della-Torre E, Campochiaro C, Cavalli G, De Luca G, Napolitano A, La Marca S, Boffini N, Da Prat V, Di Terlizzi G, Lanzillotta M, Rovere Quer-ini P, Ruggeri A, Landoni G, Tresoldi M, Ciceri F, Zangrillo A, De Cobelli F, Dagna L; SARI-RAF Study Group; SARI-RAF Study Group members. Interleukin-6 blockade with sarilumab in severe COVID-19 pneumonia with systemic hyperinflammation: an open-label cohort study. Ann Rheum Dis. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218122.

44. Stallmach A, Kortgen A, Gonnert F, Coldew-ey SM, Reuken P, Bauer M. Infliximab against severe COVID-19-induced cytokine storm syndrome with organ failure — a cautionary case series. Crit Care. 2020;24(1):444. doi: 10.1186/s13054-020-03158-0.

45. Cantini F, Niccoli L, Matarrese D, Nicastri E, Stobbione P, Goletti D. Baricitinib therapy in COVID-19: A pilot study on safety and clinical impact. J Infect. 2020;81(2):318-56. doi: 10.1016/j.jinf.2020.04.017.

46. Titanji BK, Farley MM, Mehta A, Connor-Schul-er R, Moanna A, Cribbs SK, O’Shea J, DeSilva K, Chan B, Edwards A, Gavegnano C, Schinazi RF, Marconi VC. Use of Baricitinib in Patients with Moderate and Severe COVID-19. Clin Infect Dis. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1093/cid/ciaa879.

47. Cantini F, Niccoli L, Nannini C, Matarrese D, Natale MED, Lotti P, Aquilini D, Landini G, Cimolato B, Pietro MAD, Trezzi M, Stobbi-one P, Frausini G, Navarra A, Nicastri E, Sotgiu G, Goletti D. Beneficial impact of Baricitinib in COVID-19 moderate pneumonia; multicentre study. J Infect. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.052.

48. La Rosee F, Bremer HC, Gehrke I, Kehr A, Hoch-haus A, Birndt S, Fellhauer M, Henkes M, Kum-le B, Russo SG, La Rosee P. The Janus kinase 1/2 inhibitor ruxolitinib in COVID-19 with severe systemic hyperinflammation. Leukemia. 2020;34(7):1805-15. doi: 10.1038/s41375-020-0891-0.

49. Cao Y, Wei J, Zou L, Jiang T, Wang G, Chen L, Huang L, Meng F, Huang L, Wang N, Zhou X, Luo H, Mao Z, Chen X, Xie J, Liu J, Cheng H, Zhao J, Huang G, Wang W, Zhou J. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):137-46.e3. doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.019.

50. Tsang K, Seto WH. Severe acute respiratory syndrome: scientific and anecdotal evidence for drug treatment. Curr Opin Investig Drugs. 2004;5(2):179-85.

51. Carter SJ, Tattersall RS, Ramanan AV. Macrophage activation syndrome in adults: recent advances in pathophysiology, diagnosis and treatment. Rheumatology (Oxford). 2019;58(1): 5-17. doi: 10.1093/rheumatology/key006.

52. Ho JC, Ooi GC, Mok TY, Chan JW, Hung I, Lam B, Wong PC, Li PC, Ho PL, Lam WK, Ng CK, Ip MS, Lai KN, Chan-Yeung M, Tsang KW. High-dose pulse versus nonpulse corticosteroid regimens in severe acute respiratory syndrome. Am J Re-spir Crit Care Med. 2003;168(12):1449-56. doi: 10.1164/rccm.200306-766OC.

53. Yam LY, Lau AC, Lai FY, Shung E, Chan J, Wong V; Hong Kong Hospital Authority SARS Collaborative Group (HASCOG). Corticosteroid treatment of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. J Infect. 2007;54(1):28-39. doi: 10.1016/j.jinf.2006.01.005.

54. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006;3(9):e343. doi: 10.1371/journal.pmed.0030343.

55. Lamontagne F, Briel M, Guyatt GH, Cook DJ, Bhatnagar N, Meade M. Corticosteroid therapy for acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, and severe pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Crit Care. 2010;25(3):420-35. doi: 10.1016/j.jcrc.2009.08.009.

56. Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, Levine BE. Acute respiratory distress in adults. Lancet. 1967;2(7511 ):319-23. doi: 10.1016/s0140-6736(67)90168-7.

57. Lewis SR, Pritchard MW, Thomas CM, Smith AF. Pharmacological agents for adults with acute respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2019;7(7):CD004477. doi: 10.1002/14651858.CD004477.pub3.

58. Villar J, Ferrando C, Martinez D, Am-bros A, Munoz T, Soler JA, Aguilar G, Alba F, Gonzalez-Higueras E, Conesa LA, Martin-Rodri-guez C, Diaz-Dominguez FJ, Serna-Grande P, Rivas R, Ferreres J, Belda J, Capilla L, Tallet A, Anon JM, Fernandez RL, Gonzalez-Martin JM; dexamethasone in ARDS network. Dexameth-asone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2020;8(3): 267-76. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30417-5.

59. Claesson J, Freundlich M, Gunnarsson I, Laake JH, Moller MH, Vandvik PO, Varpula T, Aasmundstad TA. Scandinavian clinical practice guideline on fluid and drug therapy in adults with acute respiratory distress syndrome. Acta Anaesthesiol Scand. 2016;60(6): 697-709. doi: 10.1111/aas.12713.

60. Fan E, Brodie D, Slutsky AS. Acute Respiratory Distress Syndrome: Advances in Diagnosis and Treatment. JAMA. 2018;319(7):698-710. doi: 10.1001/jama.2017.21907.

61. ООО «Федерация анестезиологов-реани-матологов». Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома: рекомендации [Интернет]. 30.03.2020. Доступно на: http://far.org.ru/ recomendation#.

62. Li H, Chen C, Hu F, Wang J, Zhao Q, Gale RP, Liang Y. Impact of corticosteroid therapy on outcomes of persons with SARS-CoV-2, SARS-CoV, or MERS-CoV infection: a systematic review and meta-analysis. Leukemia. 2020;34(6): 1503-11. doi: 10.1038/S41375-020-0848-3.

63. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, Seidah NG, Nichol ST. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;2:69. doi: 10.1186/1743-422X-2-69.

64. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269-71. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.

65. Salvi R, Patankar P. Emerging pharmacotherapies for COVID-19. Biomed Pharmaco-ther. 2020;128:110267. doi: 10.1016/j.bio-pha.2020.110267.

66. Sallard E, Lescure FX, Yazdanpanah Y, Mentre F, Peiffer-Smadja N. Type 1 interferons as a potential treatment against COVID-19. Antiviral Res. 2020;178:104791. doi: 10.1016/j.antivi-ral.2020.104791.

67. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schafer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-6.

68. Omrani AS, Saad MM, Baig K, Bahloul A, Ab-dul-Matin M, Alaidaroos AY, Almakhlafi GA, Al-barrak MM, Memish ZA, Albarrak AM. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1090-5. doi: 10.1016/S1473-3099(14)70920-X.

69. Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, Al-Ha-meed F, Al-Omari A, Al Qasim E, Jose J, Alradd-adi B, Almotairi A, Al Khatib K, Abdulmomen A, Qushmaq I, Sindi AA, Mady A, Solaiman O, Al-Raddadi R, Maghrabi K, Ragab A, Al Mekhla-fi GA, Balkhy HH, Al Harthy A, Kharaba A, Gram-ish JA, Al-Aithan AM, Al-Dawood A, Merson L, Hayden FG, Fowler R. Ribavirin and Interferon Therapy for Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Observational Study. Clin Infect Dis. 2020;70(9): 1837-44. doi: 10.1093/cid/ciz544.

70. Solis-Garcia Del Pozo J, Galindo MF, Nava E, Jordan J. A systematic review on the efficacy and safety of IL-6 modulatory drugs in the treatment of COVID-19 patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(13):7475-84. doi: 10.26355/eurrev_202007_21916.

71. Mazurov V, Zotkin E, Ilivanova E, Kropoti-na T, Plaksina T, Nesmeyanova O, Soroka N,

72. Kundzer A, Lutskii A, Dokukina E, Chernyaeva E, Ivanov R. Short-Term Efficacy Of BCD-089, Novel Monoclonal Anti-IL-6 Receptor Antibody, In Combination With Methotrexate In Patients With Rheumatoid Arthritis: 12-Week Results Of Phase 2 Aurora Study. FRI0108 Conference Paper. Ann Rheum Dis. 78(Suppl 2):721. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-eular.7220.

73. Papa R, Natoli V, Caorsi R, Minoia F, Gattorno M, Ravelli A. Successful treatment of refractory hyperferritinemic syndromes with canakinum-ab: a report of two cases. Pediatr Rheumatol Online J. 2020;18(1):56. doi: 10.1186/s12969020-00450-9.

74. Grom AA, Ilowite NT, Pascual V, Brunner HI, Martini A, Lovell D, Ruperto N; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group, Leon K, Lheritier K, Abrams K. Rate and Clinical Presentation of Macrophage Activation Syndrome in Patients With Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis Treated With Canakinumab. Arthritis Rheumatol. 2016;68(1): 218-28. doi: 10.1002/art.39407.

75. Franzetti M, Pozzetti U, Carugati M, Pandolfo A, Molteni C, Faccioli P, Castaldo G, Longoni E, Ormas V, Iemoli E, Piconi S. Interleukin-1 receptor antagonist anakinra in association with remdesivir in severe COVID-19: A case report. Int J Infect Dis. 2020;97:215-8. doi: 10.1016/j.ijid.2020.05.050.

76. Salvarani C, Bajocchi G, Mancuso P, Galli E, Muratore F, Boiardi L, Catanoso M, Pipitone N, Cassone G, Girolimetto N, Croci S, Cimino L, Gradellini F, Beltrami M, Di Lernia V, Dol-ci G, Massari M, Marata AM, Costantini M, Giorgi Rossi P. Susceptibility and severity of COVID-19 in patients treated with bDMARDS and tsDMARDs: a population-based study. Ann Rheum Dis. 2020;79(7):986-8. doi: 10.1136/an-nrheumdis-2020-217903.

77. Bezzio C, Manes G, Bini F, Pellegrini L, Saibeni S. Infliximab for severe ulcerative colitis and subsequent SARS-CoV-2 pneumonia: a stone for two birds. Gut. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321760.

78. Tursi A, Angarano G, Monno L, Saracino A, Si-gnorile F, Ricciardi A, Papa A. COVID-19 infection in Crohn’s disease under treatment with adalimumab. Gut. 2020;69(7):1364-5. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321240.

79. Valenti M, Facheris P, Pavia G, Gargiulo L, Borroni RG, Costanzo A, Narcisi A. Non-complicated evolution of COVID-19 infection in a patient with psoriasis and psoriatic arthritis during treatment with adalimumab. Dermatol Ther. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1111/dth.13708.

80. Favalli EG, Biggioggero M, Maioli G, Caporali R. Baricitinib for COVID-19: a suitable treatment? Lancet Infect Dis. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30262-0.

81. Convertino I, Tuccori M, Ferraro S, Valdiserra G, Cappello E, Focosi D, Blandizzi C. Exploring pharmacological approaches for managing cytokine storm associated with pneumonia and acute respiratory distress syndrome in COVID-19 patients. Crit Care. 2020;24(1):331. doi: 10.1186/s13054-020-03020-3.

82. Jacobs J, Clark-Snustad K, Lee S. Case Report of a SARS-CoV-2 Infection in a Patient With Ulcerative Colitis on Tofacitinib. Inflamm Bowel Dis. 2020;26(7):e64. doi: 10.1093/ibd/izaa093.

83. Cingolani A, Tummolo AM, Montemurro G, Gremese E, Larosa L, Cipriani MC, Pasciuto G, Liperoti R, Murri R, Pirronti T, Cauda R, Fanto-ni M; for COVID 2 Columbus Working Group. Baricitinib as rescue therapy in a patient with COVID-19 with no complete response to sari-lumab. Infection. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1007/s15010-020-01476-7.

84. Koschmieder S, Jost E, Cornelissen C, Muller T, Schulze-Hagen M, Bickenbach J, Marx G, Kleines M, Marx N, Brummendorf TH, Dre-her M. Favorable COVID-19 course despite significant comorbidities in a ruxolitinib-treated patient with primary myelofibrosis. Eur J Haematol. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1111/ejh.13480.

85. Innes AJ, Cook LB, Marks S, Bataillard E, Cros-sette-Thambiah C, Sivasubramaniam G, Ap-perley J, Milojkovic D. Ruxolitinib for tocili-zumab-refractory severe COVID-19 infection. Br J Haematol. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1111/bjh.16979.

86. Yekeduz E, Dursun B, Aydin G</, Yazgan SC, Ozturk HH, Azap A, Utkan G, Orun Y. Clinical course of COVID-19 infection in elderly patient with melanoma on nivolumab. J Oncol Pharm Pract. 2020;26(5):1289-94. doi: 10.1177/1078155220924084.

87. Bonomi L, Ghilardi L, Arnoldi E, Tondini CA, Bettini AC. A Rapid Fatal Evolution of Corona-virus Disease-19 in a Patient With Advanced Lung Cancer With a Long-Time Response to Nivolumab. J Thorac Oncol. 2020;15(6):e83-5. doi: 10.1016/j.jtho.2020.03.021.

88. Artigas C, Lemort M, Mestrez F, Gil T, Flamen P. COVID-19 Pneumonia Mimicking Immunotherapy-Induced Pneumonitis on 18F-FDG PET/CT in a Patient Under Treatment With Nivolumab. Clin Nucl Med. 2020;45(8):e381-2. doi: 10.1097/RLU.0000000000003152.

89. Di Lernia V, Goldust M, Feliciani C. Covid-19 infection in psoriasis patients treated with cyclosporin. Dermatol Ther. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1111/dth.13739.

90. Sanchez-Pernaute O, Romero-Bueno FI, Sel-va-O’Callaghan A. Why Choose Cyclosporin A as First-line Therapy in COVID-19 Pneumonia. Reumatol Clin. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1016/j.reuma.2020.03.001.

91. Safavi F, Nath A. Silencing of immune activation with methotrexate in patients with COVID-19. J Neurol Sci. 2020;415:116942. doi: 10.1016/j.jns.2020.116942.

92. Frohman EM, Villemarette-Pittman NR, Cruz RA, Longmuir R, Rowe V, Rowe ES, Var-key TC, Steinman L, Zamvil SS, Frohman TC. Part II. High-dose methotrexate with leucov-orin rescue for severe COVID-19: An immune stabilization strategy for SARS-CoV-2 induced ‘PANIC’ attack. J Neurol Sci. 2020;415:116935. doi: 10.1016/j.jns.2020.116935.

93. Seif F, Pornour M, Mansouri D. Combination of JAKinibs with Methotrexate or Anti-Cytokine Biologics in Patients with Severe COVID-19. Int Arch Allergy Immunol. 2020;181(8):648-9. doi: 10.1159/000509198.

94. Omarjee L, Janin A, Perrot F, Laviolle B, Meil-hac O, Mahe G. Targeting T-cell senescence and cytokine storm with rapamycin to prevent severe progression in COVID-19. Clin Immunol. 2020;216:108464. doi: 10.1016/j.clim.2020.108464.

95. Hon KL, Leung KKY, Leung AK, Qian SY, Chan VP, Ip P, Wong IC. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): latest developments in potential treatments. Drugs Context. 2020;9:2020-4-15. doi: 10.7573/dic.2020-4-15.

96. Saxena A. Drug targets for COVID-19 therapeutics: Ongoing global efforts. J Biosci. 2020;45(1):87. doi: 10.1007/s12038-020-00067-w.

97. Catanzaro M, Fagiani F, Racchi M, Corsini E, Gov-oni S, Lanni C. Immune response in COVID-19: addressing a pharmacological challenge by targeting pathways triggered by SARS-CoV-2. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):84. doi: 10.1038/s41392-020-0191-1.

98. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ. Современные принципы ведения больных с ревматоидным артритом. Медицинский товет. 2017;(17):92-100. doi: 10.21518/2079-701X-2017-17-92-100.

Иммуномодуляторы и принципы их применения

Иммуномодуляторы представляют собой ЛС, устраняющие дисбаланс различных звеньев иммунной системы. В данной статье мы рассмотрим различные виды препаратов данной группы.

Кроме соматических и инфекционных заболеваний, широко распространенных среди людей, на организм человека оказывают неблагоприятное влияние социальные (нерациональное питание, жилищные условия) и экологические факторы, медицинские мероприятия (оперативные вмешательства и др.), при которых в первую очередь страдает иммунная система, возникают вторичные иммунодефициты. Несмотря на постоянное усовершенствование методов базовой терапии данной группы болезней, эффективность лечения остается на достаточно низком уровне.

Исследования, проведенные во многих странах мира, позволили разработать и внедрить в клиническую практику новые комплексные подходы к лечению и профилактике различных нозологических форм заболеваний с учетом степени нарушений в иммунной системе. Важным аспектом в предупреждении рецидивов и лечении заболеваний, а также в профилактике иммунодефицитов, является сочетание базовой терапии с использованием иммуномодуляторов. Действие этих препаратов должно быть направлено на иммунокоррекцию, т.е. на снижение повышенных и повышение пониженных его показателей.

В зависимости от происхождения иммуномодуляторы делят на 6 основных групп: микробные, тимические, костномозговые, цитокины, нуклеиновые кислоты и химически чистые иммуномодуляторы.

Микробные иммуномодуляторы

Иммуномодуляторы микробного происхождения условно можно разбить на 3 поколения. Первым препаратом, разрешенным к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета.
К микробным препаратам I поколения можно отнести также Пирогенал и продигиозан, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. В настоящее время из-за пирогенности и других побочных эффектов они применяются редко.

К микробным препаратам II поколения, в свою очередь, принадлежат лизаты (Бронхомунал, ИPC-19, Имудон, Бронхо-Ваксом) и рибосомы (Рибомунил) бактерий, относящихся в основном к возбудителям респираторных инфекций (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influezae и др.). Эти препараты имеют двойное назначение — специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее).

Наконец, к микробным препаратам III поколения можно отнести Ликопид. Он состоит из природного дисахарида – глюкозаминилмурамила и присоединенного к нему синтетического дипептида – L-аланил-D-изоглутамина.
В организме главной мишенью для микробных иммуномодуляторов являются фагоцитарные клетки. Под влиянием этих препаратов усиливаются функциональные свойства фагоцитов (повышаются фагоцитоз и внутриклеточный киллинг поглощенных бактерий), возрастает продукция провоспалительных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного иммунитета. В результате может увеличиваться продукция антител, активироваться образование антигенспецифических Т-хелперов и Т-киллеров.

Тимические иммуномодуляторы

Родоначальником тимических препаратов I поколения в России стал Тактивин − комплекс пептидов, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относятся также Тималин, Тимоптин и др., а к содержащим экстракты тимуса – Тимостимулин и Вилозен.
Клиническая эффективность тимических препаратов I поколения не вызывает сомнения, но у них есть недостаток — они представляют собой неразделенную смесь биоактивных пептидов, с трудом поддающихся стандартизации.
Прогресс в области ЛС тимического происхождения шел по линии создания препаратов II и III поколений – синтетических аналогов природных гормонов тимуса или фрагментов этих гормонов, обладающих биоактивностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным. На основе одного из фрагментов, включающего аминокислотные остатки активного центра тимопоэтина, был создан синтетический гексапептид Иммунофан.
Естественно, что в соответствии с названием главной мишенью для иммуномодуляторов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. При исходно пониженных показателях препараты этого ряда повышают количество Т-клеток и их функциональную активность. Фармакологическое действие синтетического тимусного дипептида Тимогена состоит в повышении уровня циклических нуклеотидов по аналогии с эффектом тимусного гормона тимопоэтина.

К иммуномодуляторам, получаемым их костного мозга млекопитающих (свиней или телят), относится Миелопид. В его состав входят 6 специфичных для костного мозга медиаторов иммунного ответа, называемых миелопептидами (МП), которые обладают способностью стимулировать различные звенья иммунного ответа, особенно гуморальный иммунитет. Каждый МП обладает определенным биологическим действием, совокупность которых и обусловливает его клинический эффект. МП-1 восстанавливает нормальный баланс активности Т-хелперов и Т-супрессоров. МП-2 подавляет пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции, ингибирующие функциональную активность Т-лимфоцитов. МП-3 стимулирует активность фагоцитарного звена иммунитета и, следовательно, повышает антиинфекционный иммунитет. МП-4 оказывает влияние на дифференцировку гемопоэтических клеток, способствуя их более быстрому созреванию, т. е. обладает лейкопоэтическим эффектом. При иммунодефицитных состояниях препарат восстанавливает показатели В- и Т-систем иммунитета, стимулирует продукцию антител и функциональную активность иммунокомпетентных клеток, способствует восстановлению ряда других показателей гуморального звена иммунитета.

Другие группы иммуномодуляторов

Регуляция развившегося иммунного ответа осуществляется цитокинами – сложным комплексом эндогенных иммунорегуляторных молекул, которые по-прежнему являются основой для создания большой группы как естественных, так и рекомбинантных иммуномодуляторов. К первой группе относятся Лейкинферон и Суперлимф, ко второй – Бета-лейкин, Ронколейкин и Лейкомакс (молграмостим).

Группу химически чистых иммуномодуляторов можно разделить на 2 подгруппы — низкомолекулярные и высокомолекулярные. К первым относятся ЛС, дополнительно обладающих иммунотропной активностью. Их родоначальником стал левамизол (Декарис) – известное противоглистное средство, у которого в последующем были выявлены выраженные иммуностимулирующие свойства. Другим перспективным лекарством из подгруппы низкомолекулярных иммуномодуляторов является Галавит – производное фталгидразида. Особенность этого препарата заключается в наличии не только иммуномодулирующих, но и выраженных противовоспалительных свойств. К подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов также относятся и 3 синтетических олигопептида: Гепон, Глутоксим и Аллоферон.

К высокомолекулярным химически чистым иммуномодуляторам, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится Полиоксидоний. Этот препарат характеризуется широким спектром фармакологического действия на организм, включающим иммуномодулирующий, антиоксидантный, детоксирующий и мембранопротекторный эффекты.

Обширный диапазон положительных воздействий на организм характерен и для иммуномодулирующих препаратов из группы нуклеиновых кислот, которые подразделяются синтетические (Полудан) и естественные (Деринат, нуклеинат натрия). В частности, Деринат, активирующий противовирусный, противогрибковый и противомикробный местный иммунитет за счет иммуномодулирующего действия на клеточном и гуморальном уровнях и повышения фагоцитоза, реализует также радиопротекторный, репаративный, противовоспалительный, анальгезирующий и противоопухолевый и легкий антикоагулянтный эффекты. Это обусловливает применение данного иммуномодулятора при очень большом круге заболеваний (прежде всего, инфекционных) различной природы и локализации.

К ЛС, характеризующимся выраженными иммуномодулирующими свойствами, следует отнести также интерфероны и индукторы интерферонов. Интерфероны как составная часть общей цитокиновой сети организма являются иммунорегуляторными молекулами, оказывающими действие на все клетки иммунной системы.

Клиническое применение

Наиболее обоснованным применение иммуномодуляторов представляется при иммунодефицитах, проявляющихся повышенной инфекционной заболеваемостью. Главной мишенью этих препаратов остаются вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями всех локализаций и любой этиологии. В основе каждого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат изменения в иммунной системе, которые являются одной из причин персистенции этого процесса. Исследование параметров иммунной системы не всегда может выявить эти изменения. Поэтому при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса иммуномодуляторы можно назначать даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.

Как правило, при таких процессах в зависимости от вида возбудителя врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные или другие химиотерапевтические препараты. По мнению специалистов, во всех случаях, когда противомикробные средства используются при явлениях вторичной иммунологической недостаточности, целесообразно назначать и иммуномодуляторы.

В соответствии с основными требованиями, предъявляемыми к иммунотропным препаратам, они должны отвечать следующим характеристикам:
• обладать иммуномодулирующими свойствами;
• иметь естественное происхождение, высокую эффективность;
• быть безопасными, не иметь противопоказаний, не вызывать привыкания, побочных реакций и канцерогенных эффектов;
• не вызывать иммунопатологических реакций;
• не провоцировать чрезмерную сенсибилизацию и не потенцировать ее у других ЛС;
• легко метаболизироваться и выводиться из организма;
• не вступать во взаимодействие с другими препаратами, обладать высокой совместимостью с ними;
• иметь непарентеральные пути введения.

В настоящее время выработаны и утверждены основные принципы иммунотерапии:
1. обязательное определение иммунного статуса до начала проведения иммунотерапии;
2. определение уровня и степени поражение иммунной системы;
3. контроль динамики иммунного статуса в процессе иммунотерапии;
4. применение иммуномодуляторов только при наличии характерных клинических признаков и изменений показателей иммунного статуса
5. назначение иммуномодуляторов в профилактических целях для поддержания иммунного статуса (онкология, оперативные вмешательства, стресс и др. воздействия).

Определение степени поражения иммунной системы является одним из важнейших этапов в подборе препарата для иммуномодулирующей терапии. Точка приложения действия препарата должна соответствовать степени нарушения деятельности определенного звена иммунной системы с целью обеспечения максимальной эффективности проводимой терапии.

Иммуномодулирующая терапия: вопросы и ответы. В фокусе бактериальные лизаты (ОМ-85) | #09/18

Широко применяемым в клинической практике классом лекарственных средств являются иммуномодулирующие препараты. Однако непонимание механизмов действия, низкая степень информированности по направленности воздействия на иммунопатологию представителей разных классов иммуномодуляторов порождает мифы и кривотолки о неэффективности, опасности, «подделках»… Сложившаяся ситуация в итоге приводит к беспорядочному необоснованному применению современных препаратов из группы иммуномодулирующих средств, которые становятся в лучшем случае абсолютно бесполезными, а в худшем случае могут формировать и ряд побочных явлений. Для выбора индивидуальной лечебной траектории при наличии показаний для использования иммуномодуляторов принципиально важно следовать принципам рациональной фармакотерапии:

1) достаточный уровень доказательств эффективности;
2) достаточный уровень доказательств безопасности;
3) понятные точки приложения действия препарата на иммунную систему;
4) удобство применения (комплаентность).

При правильном выборе иммуномодулирующая терапия демонстрирует высокую клиническую эффективность, действуя избирательно на дефект системы иммунитета, не меняя его нормальных показателей.

Иммуномодулятор ОМ-85. Общие положения

Системные механизмы, инициирующие системы врожденного и адаптивного иммунитета, обуславливают эффективность перорального стандартизованного лиофилизата лизатов 8 видов бактерий ОМ-85 (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis) [1]. Механизм инициации начинается с доставки бактериальных антигенов (АГ) и ассоциированных с микробами молекулярных паттернов (МАМП) к первичным мишеням, М-клеткам пейеровых бляшек кишечника, которые обеспечивают доставку АГ и паттернов и активируют дендритные клетки. Далее идет активация Т- и В?лимфоцитов либо в самих бляшках, либо в брыжеечных лимфатических узлах. Активация адаптивного иммунитета приводит к увеличению продукции секреторных иммуноглобулинов А (sIgA) не только в желудочно-кишечном тракте, но и в верхних и нижних дыхательных путях. Этот феномен описан как солидарность слизистых. Пероральные бактериальные лизаты, помимо стимуляции мукозального sIgA-опосредованного адаптивного иммунитета в дыхательных путях, повышают уровень системно циркулирующих антител разных изотипов к соответствующим бактериальным антигенам. После приема ОМ-85 формируется ответ гораздо более широкой направленности, и не только по отношению к патогенам, лизаты которых входят в состав этого иммуномодулятора. ОМ-85 в течение первых часов после перорального приема стимулирует врожденные звенья иммунного ответа — активность макрофагов, натуральных киллеров, синтез интерферонов альфа, бета и гамма [22, 23], действие которых направлено против любых патогенов вне зависимости от их таксономической принадлежности [1], в результате чего происходит эпигенетическое репрограммирование клеток врожденного иммунитета [2] и создается стойкая толерантность по отношению к разным вирусным и бактериальным инфекциям.

Высокий уровень и степень доказательности эффективности ОМ-85 в отношении числа и степени тяжести респираторных инфекций у взрослых и детей зафиксирован в множестве клинических испытаний и метаанализов [3–6]. В свете критериев рациональной фармакотерапии не вызывает сомнений высокая эффективность ОМ-85 как одного из наиболее хорошо изученных иммуномодуляторов. Целесообразность выбора этого препарата для лечения и профилактики респираторных инфекций, а также для предотвращения/снижения тяжести обострений хронических заболеваний легких определяется эффективным составом, раскрытыми и понятными молекулярными механизмами действия, неопровержимой доказательной базой и физиологичностью влияния на ход противоинфекционного иммунного ответа [3].

Однако, несмотря на многолетний и успешный опыт применения ОМ-85, существует ряд острых вопросов, будоражащих умы практического здравоохранения и формирующих противоположные мнения.

Целесообразно ли назначение бактериальных лизатов в лечении острых респираторных инфекций и может ли дополнительное назначение иммуностимулятора при ОРИ «перестимулировать» иммунитет?

Ошибочная терминология «простимулировать», «поднять» достаточно широко используется в отношении назначения иммуномодулирующей терапии при разных нарушениях в системе иммунитета и пациентами, и врачами. Еще принято говорить об «сниженном иммунитете», совершенно не вдаваясь в подробности, что каждый раз идет речь о различных дефектах в системе иммунитета и лишь понимание патологии может помочь в стратегии выбора эффективного иммуномодулятора.

Итак, почему действительно целесообразно использование ОМ-85 при острых респираторных инфекциях?

ОМ-85 в течение первых часов после приема стимулирует врожденный иммунитет, запуская ответную реакцию в отношении любых патогенов [1]. В подтверждение обоснованности применения ОМ-85 в терапии острых респираторных заболеваний (ОРЗ) можно привести тот факт, что многие живые патогены способны уклоняться от иммунного ответа и даже подавлять иммунный ответ [24, 25].

Использование ОМ-85 в остром периоде инфекции верхних и нижних дыхательных путей актуально, когда необходима быстрая стимуляция противоинфекционной защиты. Целесообразность назначения ОМ-85 в первые часы ОРЗ обоснована еще и тем, что стартовые возможности адаптивных (антителозависимых) составляющих фармакологического действия ОМ-85 начнут работать на 4–5 сутки от начала приема, что будет совпадать со стадией заболевания, когда наиболее высок риск развития вторичных бактериальных инфекций [3].

Действие бактериальных лизатов

Механизм действия ОМ-85, описанный в литературе, основан на стимуляции дендритных клеток через TLR2, TLR4 [7, 8], задача которых захватить и уничтожить патогены, а также представить их антигены лимфоцитам. Дендритные клетки после стимуляции продуцируют ИФН-α и ИФН-β, обладающие прямой виростатической активностью, и способствуют повышению секреции ИФН-γ и ИЛ-2 [10], тем самым стимулируя клеточные противовирусные реакции. Кроме того, ОМ-85 способствует выработке антител, нейтрализующих вирусы, в частности вирусы гриппа [11]. Описаны свойства ОМ-85 подавлять репликацию риновирусов в культуре бронхиальных эпителиальных клеток и увеличивать жизнеспособность зараженных клеток за счет снижения экспрессии инфицированными эпителиоцитами молекул межклеточной адгезии ICAM-1, которые риновирус использует для проникновения в клетку [12].

Из описанных иммунологических воздействий чрезвычайно важным является воздействие ОМ-85 на систему мукозального иммунитета за счет увеличения концентрации IgA, IgG, ИФН-γ и hBD-1 (антимикробный пептид в эпителиальных тканях, играющий важную роль в формировании резистентности к вирусам, бактериям на поверхности слизистых оболочек) и снижения содержания ИЛ-4 и NF-κB в сыворотке крови [13].

Таким образом, данные как доклинических, так и клинических исследований демонстрируют способность бактериального лизата ОМ-85 повышать сопротивляемость организма респираторным вирусам.

Как часто можно назначать ОМ-85 в течение одного года как с целью профилактики, так и в комплексном лечении ОРЗ?

По вопросу длительности и кратности применения иммуномодулирующей терапии в ходе многочисленных дискуссий в профессиональном сообществе сложилось уверенное мнение, отдающее решение этого вопроса на откуп лечащему врачу, однако с учетом позиций инструкции к препарату. Эффективность применения в профилактической схеме доказана многочисленными клиническими исследованиями. По данным исследований, применение ОМ-85 курсом 3 месяца приводит к повышению уровня IgA в слюне и сохраняется как минимум в течение 100 дней, повышенный уровень IgG и IgM в крови сохраняется как минимум в течение 5 месяцев, что позволяет рекомендовать профилактический курс в среднем 1 раз в полгода [26]. Назначение препарата в комплексной терапии острых респираторных инфекций (ОРИ) возможно на любой стадии заболевания и направлено на снижение продолжительности заболевания, тяжести симптомов и риска присоединения бактериальной инфекции. Минимальный курс приема составляет 10 дней. Затем можно продолжить применение ОМ-85 профилактическим курсом.

Чрезвычайно важным является следующее утверждение, имеющее отношение и к ОМ-85: после неоднократного применения иммуномодулятора его эффективность увеличивается, а не снижается (из принципов использования иммуномодулирующей терапии).

Цель включения ОМ-85 в схему терапии ОРЗ у ребенка и категория пациентов, у которой оправдано такое назначение

Особую актуальность иммуномодулирующая терапия ОМ-85 приобретает в группе иммунокомпрометированных пациентов в силу имеющихся у этого контингента нарушений в работе мукозального иммунитета, слабости «барьеров» и колонизации слизистых респираторного тракта условно-патогенными и патогенными микроорганизмами.

К основным целям назначения ОМ-85 относятся восстановление нарушенных параметров иммунитета слизистых, снижение фармаконагрузки на пациента, сокращение сроков заболевания, снижение риска осложнений ОРИ. Ожидаемые результаты — ускоренное клиническое выздоровление, эффективная элиминация возбудителя инфекции, предотвращение рецидивов и осложнений инфекции, сохраненное качество жизни у иммунокомпрометированного пациента и его семьи.

Может ли применение иммуномодуляторов у детей-аллергиков привести к обострению/утяжелению аллергического заболевания?

Согласно последним данным литературы, количество лиц, страдающих аллергопатологией, в разных регионах составляет от 15% до 40% населения. В среднем каждый третий житель планеты страдает тем или иным видом аллергии. Поэтому чрезвычайно важным является аспект безопасности назначения бактериальных лизатов в этой группе пациентов. В литературе описана способность системных бактериальных лизатов повышать не только специфический иммунный ответ, но и активизировать неспецифическую защиту, что позволяет их успешно применять в группе детей с аллергопатологией. Профилактическое назначение бактериальных лизатов снижает процент осложнений у «сложных» пациентов с аллергией, достоверно способствует клиническому улучшению основного заболевания, уменьшается потребность в базовой фармаконагрузке. При этом наблюдается увеличение уровня ИФН-γ, снижение общего IgE и циркулирующих иммунных комплексов в крови. Установлено, что у детей с аллергией достоверно увеличивается соотношение Th2/Th3, что является важным фактом, позволяющим контролировать аллергическое воспаление [14, 15].

Какой способ получения бактериальных лизатов — механический или химический (Бронхо-мунал®) — позволяет получить препарат с большей эффективностью и переносимостью?

Лизаты бактерий получают путем механического или химического лизиса с последующей лиофилизацией и смешиванием в заданных пропорциях. Химический лизис подразумевает денатурацию клеточной стенки. Механический способ заключается в разрушении клеточной стенки при помощи высокого давления или ультразвукового воздействия без химических веществ, что, по мнению ряда авторов, лучше сохраняет иммуногенность бактериальных лизатов [16]. Однако убедительных данных, свидетельствующих о преимуществах бактериального лизата, полученного химическим или механическим способом, нет. Наоборот, высокая доказательная база категории А у препаратов ОМ-85 (Бронхо-мунал®, Бронхо-Ваксом®) подтверждает высокую иммуногенность препарата и его эффективную работу как с врожденной системой иммунитета, так и с адаптивным иммунитетом [1–13].

Нужен ли иммуномодулятор при ОРЗ или достаточно назначать противовирусные средства в случае вирусной инфекции и противобактериальные препараты при бактериальной инфекции?

Особенностями этиопатогенетической структуры ОРЗ на современном этапе является участие вирусно-бактериальной ассоциации в формировании патологии. В качестве возбудителей ОРЗ сегодня рассматривается до 200 патогенов [17, 18], поэтому крайне затруднительным является выбор эффективного противовирусного препарата и к тому же далеко не всегда в лечении ОРЗ используются антибактериальные средства. Основной удар патогенов при ОРЗ наносится именно по системе иммунитета слизистых, и от ее состоятельности зависит сам факт развития респираторной патологии. Учитывая заинтересованность мукозального иммунитета и слабость барьерных структур, которая развивается при ОРЗ, крайне важным для выздоровления пациента является восстановление нарушенных барьерных функций системы иммунитета слизистых. Единственным классом лекарственных средств, которые способны восстановить нарушенные функции иммунной системы, являются иммуномодуляторы, и одним из эффективных лекарственных средств, принимающих участие в коррекции патологии мукозального иммунитета, являются бактериальные лизаты. Следует отметить, что применение противовирусных средств в терапии ОРЗ эффективно при своевременном назначении. Но, к сожалению. целесообразность назначения этой группы препаратов ограничена 24–48 часами с момента инфицирования [27].

О полипрагмазии

При построении индивидуальной лечебной траектории пациента с ОРЗ необходимо использовать ряд терапевтических воздействий, укладывающихся в современную стратегию терапии ОРЗ. Наряду с симптоматической, патогенетической, этиотропной терапией, необходимой и эффективной составляющей комплексного лечения является иммуномодулирующая терапия, позволяющая при своевременном подходе существенно снизить общую фармаконагрузку на пациента с ОРЗ, уменьшить продолжительность эпизода ОРЗ, предотвратить развитие осложнений и улучшить качество жизни пациента [17–21]. Доказано, что ОМ-85 способствует сокращению назначения антибиотиков, что можно рассматривать как серьезный аргумент ОМ-85 в отношении снижения медикаментозной нагрузки [28]. Бактериальные лизаты, имеющие высокую доказательную базу (к ним относится ОМ-85), являются одной из групп иммуномодулирующих препаратов, прочно занимающих лидирующие позиции в терапии ОРЗ.

Разница в показаниях между бактериальными лизатами и пероральными вакцинами

Если говорить о вакцинации, то прежде всего хотелось бы отметить ее основные задачи: нацеленность на формирование специфического иммунного ответа против конкретных возбудителей заболевания, наряду с профилактическим эффектом. Использование вакцинации невозможно с целью терапевтического или лечебного действия в разгар заболевания. Возвращаясь к огромному спектру возбудителей ОРЗ, очевидно невозможным является создание специфичного ответа против всех возбудителей. Несмотря на высочайшую эффективность метода вакцинопрофилактики, против большинства респираторных патогенов вакцин не создано. В основе такой ситуации лежит характерная для респираторных патогенов высокая вариабельность, наряду с непродолжительностью и нестойкостью специфического иммунитета. Поскольку цель вакцинации — профилактика, то для получения более предсказуемого профилактического эффекта вакцинация не рекомендуется при острых заболеваниях. В отличие от вакцин, назначение ОМ-85 в комплексном лечении имеет именно лечебное назначение, с целью уменьшения продолжительности заболевания, снижения риска возникновения бактериальных осложнений. Учитывая механизм действия ОМ-85, его влияние на факторы врожденного и приобретенного иммунитета, возможность и эффективность использования не только с целью профилактики, но и в остром периоде и в периоде выздоровления, можно утверждать, что ОМ-85 является иммунотропным средством, имеющим прямые показания для применения в комплексной терапии ОРЗ.

Выводы

ОМ-85 является наиболее изученным средством среди препаратов группы иммуномодуляторов, применяемым уже на протяжении более 30 лет. Это позволяет ожидать от ОМ-85 предсказуемые эффективность и безопасность. ОМ-85 повышает иммунитет как против вирусов, так и против бактерий, что оправдывает целесообразность применения препарата как в схемах профилактики рецидивирующих респираторных инфекций, так и в схемах лечения ОРИ.

Литература

1. De Benedetto F., Sevieri G. Prevention of respiratory tract infections with bacterial lysate OM-85 bronchomunal in children and adults: a state of the art // Multidisciplinary Respiratory Medicine. 2013; 8 (1): Art. 33. DOI: 10.1186/2049–6958–8–33.
2. Калюжин О. В. Феномен тренированного иммунитета и механизмы действия неспецифических иммуномодуляторов // Российский аллергологический журнал. 2015. № 4. С. 45–51.
3. Калюжин О. В. ОМ-85 в профилактике/лечении респираторных инфекций и обострений хронических заболеваний легких: критерии выбора, механизмы и доказательства // Лечащий Врач. 2018, № 3.
4. De Benedetto F., Sevieri G. Prevention of respiratory tract infections with bacterial lysate OM-85 bronchomunal in children and adults: a state of the art // Multidisciplinary Respiratory Medicine. 2013; 8 (1): Art. 33. DOI: 10.1186/2049–6958–8–33.
5. Schaad U. B. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review // World J. Pediatr. 2010; 6: 5–12. DOI: 10.1007/s12519–010–0001x.
6. Del-Rio-Navarro B. E., Espinosa-Rosales F. J., Flenady V., Sienra-Mongen J. J. L. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children // Evid. Based Child Health. 2012; 7: 629–717. DOI: 10.1002/ebch.1833.31.
7. Yin J., Xu B., Zeng X., Shen K. Broncho-Vaxom in pediatric recurrent respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis // Int. Immunopharmacol. 2018 Jan; 54: 198–209. DOI: 10.1016/j.intimp.2017.10.032.
8. Parola C., Salogni L., Vaira X. et al. Selective Activation of Human Dendritic Cells by OM-85 through a NF-kB and MAPK Dependent Pathway // PLoS ONE. 2013; 8 (12): e82867. DOI: 10.1371/journal.pone.0082867.
9. Zelle-Rieser C., Ramoner R., Bartsch G., Thurnher M. A clinically approved oral vaccine against pneumotropic bacteria induces the terminal maturation of CD83+ immunostimulatory dendritic cells // Immunol. Lett. 2001; 76 (1): 63–67.
10. Huber M., Mossmann H., Bessler W. G. Th-1 orientated immunological properties of the bacterial extract OM-85 BV // Eur. J. Med. Res. 2005; 10 (5): 209–217.
11. Pasquali C., Salami O., Taneja M. et al. Enhanced Mucosal Antibody Production and Protection against Respiratory Infections Following an Orally Administered Bacterial Extract // Frontiers in Medicine. 2014; 1: 41. DOI: 10.3389/fmed.2014.00041.
12. Roth M., Pasquali C., Stolz D., Tamm M. Broncho Vaxom (OM-85) modulates rhinovirus docking proteins on human airway epithelialcells via Erk1/2 mitogen activated protein kinase and cAMP // PLoS ONE. 2017; 12 (11): e0188010. DOI: 10.1371/journal.pone.0188010.
13. Liu Y. W., Dong S. H., Zhan G. Y., Tan H. Z., Peng Y. Q., Wei F. Analysis of the effect of bacterial lysate and the immunologic mechanism in treating infant bronchiolitis // Eur. Rev. Med.Pharmacol. Sci. 2017; 21 (14): 3332–3336.
14. Зайцева О. Н. Рекуррентные респираторные инфекции: можно ли предупредить? // Педиатрия. 2015. Т. 94, 32, с. 185–192.
15. Гусева Е. Д., Файзулина Р. М. Особенности мукозального иммунитета у детей с аллергическим ринитом // Вестник оториноларингологии. 2012, № 6, с. 33–35.
16. Рязанцев С. В., Коноплев О. И., Сапова К. И. Бактериальные лизаты в лечении заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов // РМЖ. 2015, № 23, с. 1387–1390.
17. Калюжин О. В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, противовирусный ответ, иммунопрофилактика и иммунотерапия. М.: Медицинское информационное агентство, 2014. 144 с.
18. Татаурщикова Н. С. Острое респираторное заболевание у больного аллергией, ключевые участники и проблемы: как быть и что делать // Фарматека. 2016, № 18, с. 23–29.
19. Татаурщикова Н. С., Сепиашвили Р. И. Современные подходы к использованию иммуномодуляторов в аллергологической практике. Учебно-методическое пособие. М., 2012. С. 40.
20. Сепиашвили Р. И. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике // Аллергология и иммунология. 2002. Т. 3, № 3, с. 325–331.
21. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Современные иммуномодуляторы. Классификация, механизм действия // Российский аллергологический журнал. 2005. № 4. С. 30–43.
22. Kearney S. C., Dziekiewicz M., Feleszko W. Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2015. Т. 114. №. 5. С. 364–369.
23. Esposito S. et al. Nonspecific immunomodulators for recurrent respiratory tract infections, wheezing and asthma in children: a systematic review of mechanistic and clinical evidence // Current opinion in allergy and clinical immunology. 2018. Т. 18. №. 3. С. 198–209.
24. Avondt K. V. et al. Bacterial Immune Evasion through Manipulation of Host Inhibitory Immune Signaling // PLoS Pathog. 2015, Mar; 11 (3).
25. Valle J., Latasa C., Gil C., Toledo-Arana A., Solano C., Penadés J. R. et al. Bap, a Biofilm Matrix Protein of Staphylococcus aureus Prevents Cellular Internalization through Binding to GP96 Host Receptor // PLoS Pathogens. 2012, 8 (8): e1002843. DOI: 10.1371/journal.ppat.1002843.
26. Mauël J. Stimulation of immunoprotective mechanisms by OM-85 BV. A review of results from in vivo and in vitro studies // Respiration. 1994; 61. Suppl 1: 8–15.
27. Баранов А. А., Лобзин Ю. В. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с острой респираторной вирусной инфекцией (острый назофарингит), 2015.
28. Gutiérrez-Tarango M. D. et al. Safety and efficacy of two courses of OM-85 in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months // Chest. 2001; 119, 1: 742–748.

---

RU1809883743

---

Н. С. Татаурщикова, доктор медицинских наук, профессор

ФГАОУ ВО РУДН, Москва

Контактная информация: [email protected]

 

Иммуномодулирующая терапия: вопросы и ответы. В фокусе бактериальные лизаты (ОМ 85)/ Н. С. Татаурщикова
Для цитирования:  Лечащий врач № 9/2018; Номера страниц в выпуске: 78-81
Теги: антитела, врожденный иммунитет, стимуляция, патогены

ЦИКЛОФЕРОН — современное иммуномодулирующее средство

ЦИКЛОФЕРОН — низкомолекулярный индуктор интерферона с широком спектром биологической активности. Препарат активирует стволовые клетки костного мозга (стимулируя образование гранулоцитов), Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки; нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров. ЦИКЛОФЕРОН в качестве иммуномодулятора эффективен при вирусных и бактериальных инфекциях различной этиологии, при ревматических и системных заболеваниях соединительной ткани (подавляет аутоиммунные реакции и оказывает противовоспалительное и обезболивающее действие). Корригирует иммунный статус организма при иммунодефицитных состояниях и аутоиммунных заболеваниях.

Взрослым ЦИКЛОФЕРОН назначают внутримышечно или внутривенно 1 раз в сутки по базовой схеме: на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29-е сутки. Курс лечения 5–12 инъекций в зависимости от характера заболевания.

При остром вирусном гепатите — разовая доза 0,25–0,5 г, курс лечения — 10 инъекций. При хроническом гепатите В проводят поддерживающую терапию по схеме: по 0,25 г 1 раз в 5 дней до 3 месяцев. При гепатите С и микст-формах — по 0,5 г 1 раз в неделю, курс лечения — 6 месяцев.

При герпесе и цитомегаловирусной инфекции курс базисного лечения — 10 инъекций (2,5 г). Терапия наиболее эффективна в начале обострения. При часто рецидивирующих формах герпетической инфекции ЦИКЛОФЕРОН сочетают с другими противогерпетическими препаратами.

При нейроинфекциях (серозный менингит, клещевой боррелиоз, рассеянный склероз и др.) курс базисной терапии — 12 инъекций (3–6 г), при необходимости — повторные курсы.

При бактериальных и грибковых инфекциях курс базисной терапии — 5 инъекций (1,25 г) с обязательным сочетанием с этиотропной терапией. Повторение курса через 5–7 дней по мере необходимости.

При хламидийной инфекции курс базисной терапии — 10 инъекций (2,5–5 г). Повторение курса через 3–4 недели является обязательным, как и сочетание с антибиотиками. Наиболее эффективно включение антибиотика после 2-й инъекции ЦИКЛОФЕРОНА. Обязательна смена антибиотика с 11-го дня лечения ЦИКЛОФЕРОНОМ. При смешанной инфекции рекомендуется внутривенное введение препарата.

При ВИЧ-инфекции (стадии 2А–3В) курс базисной монотерапии ЦИКЛОФЕРОНОМ — 10 инъекций по 0,5 г (первые 3 инъекции внутривенно, далее — внутримышечно), поддерживающее лечение — 1 раз в 7 дней до 1 года.

При иммунодефицитных состояниях — 10–12 инъекций по 0,25 г, поддерживающий курс — по 0,25 г 1 раз в 5–7 дней в течение 4–6 месяцев.

При ревматических и системных заболеваниях соединительной ткани — 4 курса лечения по 5 инъекций (1,25 г) с перерывом 10–14 дней. При дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов — 2 курса по 5 инъекций (1,25 г) с перерывом в 10–14 дней. Повторение курса лечения по мере необходимости.

Детям старше 4 лет ЦИКЛОФЕРОН назначают внутримышечно и/или внутривенно 1 раз в сутки, суточная доза — 6–10 мг/кг.

При остром вирусном гепатите А, В, С, дельта, GP и микст-формах препарат вводят на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28-е сутки. Курс — 3,75 г. При затяжном течении инфекции курс повторяют через 10–14 дней.

При хроническом вирусном гепатите В, С, дельта, GP и ВИЧ-инфекции препарат вводят на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18-е сутки и далее для поддерживающего лечения по схеме 1 раз в 5 дней в течение 3 месяцев при сохранении показателей реплекативной и цитолитической активности патологического процесса. Курс лечения — 7 г. При хроническом гепатите С, микст-формах гепатита и ВИЧ-инфекции курс поддерживающей терапии можно продлить до 6 месяцев.

При герпетической инфекции (простой герпес, цитомегаловирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз и др.) препарат вводят на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-и сутки. Курс лечения — 2,5 г. При сохранении репликативной активности вируса поддерживающее лечение продолжают по схеме — 1 раз в 5 дней до 4 недель. Рекомендуется сочетание с другими противогерпетическими препаратами.

ЦИКЛОФЕРОН совместим с другими лекарственными препаратами. Побочных эффектов при его применении не выявлено. ЦИКЛОФЕРОН не рекомендуется назначать в период беременности и кормления грудью, больным с декомпенсированным циррозом печени.

ЦИКЛОФЕРОН выпускают в форме 12,5% стерильного водного раствора в ампулах по 2 мл либо в форме лиофилизированного порошка во флаконах или ампулах по 0,25 г активного вещества.

 

Производитель — НТФФ «Полисан»
По вопросам приобретения обращаться
в ООО «Аптеки медицинской академии» по тел./факсу: (0562) 37-24-92;
37-24-93

Препараты и средства при заболеваниях иммунной системы

По релевантностиПо ценеПо ценеПо названиюПо названию

Цены действительны только при заказе через сайт.

Иммунная система, главная задача которой защищать организм человека от всевозможных возбудителей болезней, представляет собой сложный механизм. Внутри него постоянно происходят обменные процессы, обеспечивающие наши органы новыми иммунными клетками. Когда система дает сбой, образование защитных ресурсов организма нарушается, и тогда возникает острая необходимость ее восстановления. Для этого применяются иммунокорректоры.

Назначение препаратов

Еще совсем недавно окружающая среда обеспечивала наш организм всем необходимым для нормальной жизнедеятельности: витаминами, биоактивными соединениями, минералами. В результате загрязнения почвы, воды и воздуха вместе с полезными веществами мы стали получать и опасные для здоровья.

Даже на собственных грядках земля может быть насыщенной различными тяжелыми элементами, нитратами и гербицидами. А они, как известно, из организма практически не выводятся, и их накопление приводит к ослаблению иммунитета и заболеваниям.

Восстановить нарушенные таким образом обменные процессы и призваны иммунокорректоры — препараты, применение которых стало вопросом выживания человечества.

Классификация и назначение

Этот вид лекарств подразделяется на несколько групп в зависимости от того, какие вещества входят в его состав:

1. Растительного происхождения. Это могут быть как отвары лекарственных трав, так и вытяжки с известных всем растений: лука, грецкого ореха (например, Коризалия, Афлубин, Циннабсин).
2. Животного происхождения. В их составе имеются жиры некоторых представителей фауны, мед, мумие (например, Оциллококцинум). Широко применяются при инфекционных заболеваниях.
3. Синтетические. В природе не встречаются, созданы человеком искусственно (например, Анаферон, Эргоферон). При приеме некоторые из них могут оказывать нежелательные побочные эффекты. Использоваться должны под наблюдением врачей.
4. Лизаты бактерий. Препараты, принцип работы которых схож с принципом работы вакцин (например, Бронховаксом, ИРС-19, Имудон). Эти препараты нельзя сочетать с антибиотиками.

Лечение иммунодефицита следует проводить при хронических болезнях, таких как ангина, грипп или простуда. Иммунокорректоры помогают и при гепатите, туберкулезе и других тяжелых заболеваниях. Необходимо понимать, что эти препараты не обладают моментальным лечебным эффектом. Их действие продолжительно по времени, они призваны повышать общее состояние иммунной системы.

Консультация врача – необходимое условие

Сегодня иммунокорректоры можно купить в любой аптеке. Выбор препаратов огромнейший. Но, прежде чем решиться на их применение, необходимо побеседовать с врачом, пройти медицинское обследование. И ни в коем случае не рекомендуется приобретать лекарства с рук у распространителей или знакомых.

Ценовой диапазон иммунокорректоров довольно широкий. Будет неправильным считать, что дешевый препарат окажется неэффективным, а дорогой станет панацеей от всех болезней. Как показывает медицинская практика, лекарство может быть полезным или нет независимо от стоимости. Все зависит от состояния здоровья человека и уровня ослабленности иммунной системы, вот почему обязательно следует показаться лечащему врачу, а уже потом отправляться в аптеку за нужным препаратом.

No.45 Иммуномодулирующее Средство Noni

Morinda citrifolia, Моринда цитрусолистная, Indian mulberry, cheese fruit, Нони — небольшое дерево семейства Мареновые (Rubiaceae), происходящее из Южной Азии и широко распространённое человеком повсюду в Южно-Тихоокеанском регионе. Моринда Цитрусолистная растёт в тенистых лесах и на открытых скалистых или песчаных берегах. Она очень неприхотлива и может расти на засоленных, вулканических и известковых почвах. Растение вырастает до 7 м в высоту, глубина корней достигает 21 метра, цветёт и плодоносит круглый год. 
Нони является уже исключительным растением только потому, что практически не подвержено болезням и нашествиям паразитов, что делает его настоящим долгожителем. Вероятно поэтому, велика и исцеляющая сила Нони, которую дерево передает людям и животным.

В тайскую традиционную медицину Моринда Цитрусолистная пришла из полинезийской медицины, где использовалась ещё 2000 лет назад, и получило заслуженное имя «Король растений».  Спектр его применения очень широк: Моринда цитрусолистная обладает успокаивающим, противовоспалительным, антиоксидантным, противораковым, иммуномодулирующим действием. Растение используется при бактериальных и вирусных инфекциях, нарушениях эндокринной системы, иммунодефиците, раке, послеродовых болях, нарушениях менструального цикла, депрессии, наркозависимости, гормональных нарушениях. При регулярном употреблении в пищу моринда цитрусолистная предотвращает старение организма.

В последнее время всё больший интерес учёных вызывают иммуномодулирующие и антиканцерогенные свойства Нони. Исследования показывают, что употребление сока Нони резко снижает количество повреждённых участков ДНК, которые могут являться «стартовыми точками» образования злокачественных клеток. В некоторых органах (исследования проводились на животных) их количество сокращалось в несколько раз. Учёные объясняют такой эффект высокими антиоксидантными свойствами активных веществ, содержащихся в Моринде цитрусолистной, однако до конца механизм их действия пока не выяснен.

Определение иммуномодулятора по Merriam-Webster

im · mu · no · mod · u · la · tor | \ ˌI-myə-nō-ˈmä-jə-lā-tər , i-ˌmyü-nō- \

Определение иммуномодулятора

границ | От редакции: Иммуномодулирующие функции пищевых ингредиентов при здоровье и болезнях

Пищевая иммунология — быстро развивающаяся область.Растущее количество доказательств демонстрирует влияние продуктов питания и пищевых компонентов на кишечник и системный иммунитет потребителей. В последние годы значение питания и диетических вмешательств для профилактики болезней стало общепринятым и стало важным инструментом в управлении некоторыми заболеваниями.

Иммунология питания может стать еще более важной в профилактике заболеваний, если будет лучше изучено взаимодействие между процессами питания и иммунной системой.В частности, специфические клеточные и молекулярные иммунные реакции, вызванные питанием, а также роль кишечного барьера и микробиоты во взаимодействии требуют дальнейшего изучения.

Это содержание данной темы исследования было разработано для своевременного сбора информации о механистических, трансляционных и клинических исследованиях взаимодействия между пищевыми продуктами, пищевыми компонентами и иммунитетом в физиологических и патофизиологических условиях.

У нас есть серия оригинальных или обзорных статей, посвященных роли кишечной микробиоты, на которую влияют различные факторы, специфические пробиотики в формировании иммунитета и их влияние на иммунные воспалительные заболевания.

Fransen et al. сосредоточены на пожилой микробиоте кишечника и здоровье. Пожилой возраст связан с хроническим воспалением слабой степени, называемым воспалением. Также известно, что у пожилых людей изменен состав микробиоты кишечника. Было неизвестно, была ли эта измененная микробиота кишечника причиной или следствием воспаления. С этой целью Fransen et al. выполнили перенос микробиоты от старых мышей к молодым мышам, свободным от микробов, и продемонстрировали, что микробиота кишечника от старых мышей способствует воспалению после переноса молодым мышам GF.Эти знания могут привести к целевым стратегиям по уменьшению воспалительного процесса у пожилых людей.

Помимо старения, пол влияет на иммунную систему и состав микробиоты кишечника. И здесь причина или следствие были неизвестны. В этом контексте та же группа демонстрирует, что гендерные различия в иммунитете уже присутствуют у мышей GF, независимо от микробиоты кишечника, и что независимые от микробиоты гендерные различия в иммунной системе выбирают гендерно-специфический состав микробиоты кишечника, который, в свою очередь, вносит дополнительный вклад в гендерные различия в иммунной системе (Fransen et al.). Это исследование предполагает, что для регулирования иммунитета с помощью питания может потребоваться гендерный подход.

Накапливающиеся данные подтверждают важную роль диеты и микробиоты кишечника в иммуноопосредованных заболеваниях. Рассеянный склероз (РС) — это аутоиммунное неврологическое заболевание, характеризующееся хроническим воспалением центральной нервной системы (ЦНС), приводящим к демиелинизации, повреждению аксонов и таким симптомам, как усталость и инвалидность. Проникновение периферически активированных иммунных клеток в ЦНС играет ключевую патогенную роль.Доклинические, а также клинические исследования предполагают роль кишечной микробиоты и пищевых компонентов при РС. Обзор van Den Hoogan et al. были сосредоточены на недавних исследованиях кишечной микробиоты и диетических вмешательств при РС, а также на перспективных животных моделях, на которых можно проверить эффективность диетических вмешательств.

В этой теме исследования у нас также есть несколько исследований, посвященных различным конкретным пробиотическим штаммам для модуляции иммунных состояний. Дисбаланс в составе микробиоты кишечника может привести к нарушению гомеостаза кишечника, хроническому воспалению кишечника и предрасположенности к развитию, например, колоректального рака (CRC).Использование пробиотических бактерий стало дополнительной стратегией лечения и профилактики рака. Более того, потребление полезных бактерий может благоприятно влиять на состав кишечной микробиоты, которая, как было описано в нескольких исследованиях, играет важную роль в предотвращении канцерогенеза CRC. В связи с этим Jacouton et al. оценили защитный эффект перорального лечения Lactobacillus casei BL23, пробиотическим штаммом, хорошо известным своими противовоспалительными и противораковыми свойствами при CRC.Их результаты демонстрируют высокий потенциал L. casei BL23 для разработки новых стратегий борьбы с CRC на основе пробиотиков.

Бактерии полости рта взаимодействуют со слизистой оболочкой кишечника и влияют на иммунитет. Однако механистическое понимание ограничено. de Vos et al. провели рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование для оценки добавок Lactobacillus plantarum (штамм TIFN101, CIP104448 или WCFS1) или плацебо у здоровых людей в течение 7 дней. Их данные показывают, что определенные бактериальные штаммы могут предотвращать иммунный стресс, вызванный обычно потребляемыми болеутоляющими, такими как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), и могут оказывать положительное влияние на иммунитет потребителей, стимулируя презентацию антигена и реакции памяти.Это исследование демонстрирует, что виды пробиотиков могут служить средством предотвращения побочных эффектов лекарств.

Аборигенные виды Clostridium , как было недавно продемонстрировано, индуцируют регуляторные Т-клетки (Treg) толстой кишки, а лимфоциты кишечника способны мигрировать к островкам поджелудочной железы в воспалительной среде. Jia et al. исследовали, может ли добавление хорошо охарактеризованных пробиотиков Clostridium butyricum CGMCC0313.1 (CB0313.1) индуцировать Treg поджелудочной железы и, следовательно, снизить заболеваемость диабетом у мышей с диабетом без ожирения (NOD).Это исследование обеспечивает основу для будущих клинических исследований по профилактике диабета 1 типа (СД1) пероральным введением CB0313.1.

На другой животной модели СД1 на крысах, предрасположенных к диабету, было продемонстрировано, что Lactobacillus johnsonii N6.2 смягчили начало диабета, частично за счет изменений в соотношении кинуренин: триптофан (K: T). В качестве шага к применению человеком Marcial et al. провели пилотное двойное слепое рандомизированное клиническое исследование для определения безопасности, переносимости и общего иммунологического ответа L.johnsonii N6.2 у здоровых людей. Для оценки реакции субъектов на потребление L. johnsonii N6.2 были привлечены 42 здоровых человека без известных факторов риска развития СД1. Эти данные подтверждают безопасность и возможность использования L. johnsonii N6.2 в профилактических испытаниях у субъектов с риском развития СД1.

Острый панкреатит (ОП) — распространенное воспалительное заболевание брюшной полости и одна из основных причин госпитализации по поводу желудочно-кишечных заболеваний.Специфической фармакологической или диетической терапии нет, но она крайне необходима. В этой теме исследования Pan et al. представил всесторонний обзор последних достижений в области диетотерапии острого панкреатита с акцентом на стратегии энтерального и парентерального питания и пищевых добавок, таких как пробиотики, глутамин, омега-3 жирные кислоты и витамины при клиническом АП. В обзоре приводятся несколько примеров успешного питания и пищевых добавок для клинического лечения ОП.

Кроме того, та же группа сосредоточила внимание на пищевых волокнах для профилактики или лечения ОП.Фруктаны инулиноподобного типа (ITF) способны модифицировать иммунный и барьерный гомеостаз кишечника химически-зависимым образом и, следовательно, потенциально применимы для управления AP, но их эффективность при AP еще не продемонстрирована. He et al. исследовали и сравнивали модулирующие эффекты ITF с различной степенью ферментируемости на иммунитет поджелудочной железы и кишечника и барьерную функцию во время экспериментально индуцированного AP у мышей. Результаты демонстрируют четкое зависящее от длины цепи действие инулина на ослабление AP.

Ожирение и метаболический синдром в настоящее время признаны всемирными эпидемиями, которые оказывают глубокое социально-экономическое воздействие и представляют собой проблему для общественного здравоохранения. Клетки иммунной системы способствуют поддержанию «постного гомеостаза» и метаболической дисрегуляции, наблюдаемой у людей с ожирением. Растущее количество данных свидетельствует о том, что пищевые добавки также могут вносить важный вклад в нарушение обмена веществ. Последний обзор Paula Neto et al. обобщает последние литературные данные о том, что пищевые добавки оказывают существенное влияние на клетки иммунной системы, которые могут способствовать иммуноопосредованной дисрегуляции метаболизма.Рассмотренные данные показывают, что следует избегать некоторых пищевых добавок, учитывая неблагоприятные эффекты этих добавок, которые предрасполагают людей к развитию ожирения и метаболического синдрома.

В другом аспекте широко признан половой диморфизм иммунного ответа, но это различие наблюдается в нескольких исследованиях на людях. Пища с эндоиммуномодулирующим потенциалом может обнаруживать новые смещенные по полу взаимодействия in vivo и . С этой целью Jumat et al. сравнивали иммуномодулирующие эффекты Carica papaya у здоровых мужчин и женщин.Их данные показывают, что после употребления папайи у полов вырабатываются явные несходные иммунные профили, и они могут оказывать влияние на половые гормоны.

Наконец, у нас есть две статьи, посвященные влиянию питательных веществ на здоровье и болезни. Чрезмерное потребление натрия часто связано с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Совсем недавно было продемонстрировано, что диета с высоким содержанием соли (HSD) активирует клетки Th27 и увеличивает тяжесть аутоиммунных заболеваний. Aguiar et al. оценивали влияние диеты с добавлением NaCl на слизистую толстой кишки в стабильном состоянии и во время воспаления.Они обнаружили, что потребление HSD per se запускает гистологически определяемое воспаление в толстой кишке, а также усугубляет химически индуцированные модели колита у мышей по механизму, зависящему от продукции IL-17, наиболее вероятно, клетками ILC3 и Th27.

Показано, что дефицит

L-аргинина связан с растущим числом заболеваний у людей, включая травмы, некоторые виды рака и инфекции. Добавки L-аргинина необходимы во время беременности для поддержки развития плода.В условиях истощения L-аргинина пролиферация Т-клеток нарушается. Ранее было показано, что неонатальная кровь имеет более низкие уровни L-аргинина, чем кровь взрослых, что связано с плохой пролиферацией неонатальных лимфоцитов, и что L-аргинин усиливает пролиферацию неонатальных лимфоцитов через интерлейкин (IL) -2-независимый путь. Yu et al. дополнительно исследовали, как экзогенный L-аргинин усиливает неонатальную функцию Treg в отношении продукции IL-10 при эпигенетической регуляции.Их результаты предполагают, что l-аргинин модулирует неонатальные Tregs посредством регуляции метилирования ДНК промотора IL-10. Добавка L-аргинина может исправить функцию Treg у новорожденных с дефицитом L-аргинина.

Научные исследования в совокупности демонстрируют важную роль диетических компонентов в иммунном гомеостазе и потенциал конкретных пищевых ингредиентов для предотвращения болезней или управления симптомами болезней. Понимание того, как конкретные пищевые компоненты могут влиять на микробиоту кишечника, барьерную функцию или иммунные рецепторы, может привести к целевым и рационально разработанным стратегиям предотвращения заболеваний, связанных с иммунитетом.В то же время Тема исследования показывает, что некоторые ингредиенты могут иметь побочные эффекты, и их следует избегать у чувствительных субъектов, и что для оптимальной эффективности диетических вмешательств необходимо различать целевые группы, такие как разные полы и возрастные классы.

Авторские взносы

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

Финансирование

Эта статья и связанные с ней работы были поддержаны средствами Национального фонда естественных наук Китая (гранты №: 91642114, 31570915 и 81870439), План набора высокоуровневых, инновационных и предпринимательских талантов провинции Цзянсу (Лучшие таланты инновационной исследовательской группы), Фонды фундаментальных исследований для центральных университетов (номер гранта: JUSRP51613A), Wuxi Science Фонды развития технологий и международного сотрудничества в области науки и технологий (WX0303B010518180007PB) и Национальная первоклассная программа дисциплины в области пищевых наук и технологий (номер гранта: JUFSTR20180103).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Механизм действия иммуномодулирующих препаратов (IMiDS) при множественной миеломе

При множественной миеломе (ММ) взаимодействие между злокачественными плазматическими клетками и их микросредой имеет решающее значение для роста и прогрессирования опухоли. Представление о том, что выживание злокачественных клеток зависит от микроокружения и уклонения от противоопухолевого иммунного ответа хозяина, является фундаментальным для понимания роли класса иммуномодулирующих препаратов (IMiD). IMiD представляют собой группу соединений, которые являются аналогами талидомида, производного глутаминовой кислоты с антиангиогенными свойствами и мощными противовоспалительными эффектами благодаря его активности против фактора некроза опухолей (TNF) α.Аналоги талидомида изначально были синтезированы с целью оптимизации как анти-TNFα, так и антиангиогенных свойств при одновременном снижении токсичности. Два ведущих соединения IMiD, леналидомид (CC-5013; IMiD3; Revlimid) и помалидомид (CC-4047; IMiD1; Actimid), первыми вошли в клинические испытания в ММ в 1999 г., ¹ и в настоящее время являются предметом клинической оценки. при других злокачественных гематологических заболеваниях.

Точные клеточные мишени и точный механизм действия IMiDs при ММ остаются неясными, однако доклинические исследования выявили множественные эффекты, включая антипролиферативные, костимулирующие Т-клетки, антиангиогенные и противовоспалительные эффекты. ² В сочетании с нашим более глубоким пониманием иммунологии опухолей и важности взаимодействий между опухолью и микросредой при многих злокачественных новообразованиях, включая ММ, открытие этого класса лекарств представляет собой важный шаг вперед в прогрессе в лечении рака. Здесь мы проводим обзор развития IMiD и исследуем механизмы их действия, уделяя особое внимание иммуномодуляции, включая их влияние на регуляторные Т-клетки (T _regs ), нарушение взаимодействия плазматических клеток (ПК) с микроокружением. , и прямые противоопухолевые эффекты.

Разработка аналогов талидомида

Талидомид (α- N -фталимидоглутаримид) представляет собой синтетическое производное глутаминовой кислоты, которая была печально известна тем, что вызывала врожденные дефекты при использовании в качестве противорвотного средства во время беременности в конце 1950-х — начале 1960-х годов. . Несмотря на то, что на тот момент он был снят с большинства рынков, он случайно оказался эффективным в лечении лепрозной узловатой эритемы, кожного воспалительного осложнения лепры, характеризующегося высоким уровнем сывороточного TNFα. ³ Способность талидомида ингибировать продукцию TNFα активированными моноцитами человека была впоследствии показана в 1991 году. ⁴ Помимо этого противовоспалительного свойства, талидомид также обладает антиангиогенными ⁵ и иммуномодулирующими свойствами, включая Т-клеточную коагуляцию. -стимуляция и активация NK-клеток. ⁶ Это привело к всплеску интереса к талидомиду как потенциальному противораковому препарату при одновременном признании роли ангиогенеза и взаимодействия опухоль-микроокружение в росте опухоли.Таким образом, корпорация Celgene Corporation инициировала официальную программу медицинской химии для поиска аналогов с повышенной эффективностью, но меньшей токсичностью по сравнению с талидомидом. Двумя первыми в своем классе IMiD были леналидомид и помалидомид. Оба являются производными путем добавления аминогруппы к четвертому атому углерода фталоильного кольца талидомида. Помалидомид по существу имеет комбинированную химическую структуру талидомида и леналидомида (рис. 1).

Рисунок 1

Химическая структура талидомида и его аналогов, леналидомида (CC-5013) и помалидомида (CC-4047).Двумя первоклассными иммуномодулирующими препаратами были леналидомид и помалидомид. Оба являются производными путем добавления аминогруппы к четвертому атому углерода фталоильного кольца талидомида. Помалидомид по существу имеет комбинированную химическую структуру талидомида и леналидомида.

Первоначальный фокус и первичный отбор этих аналогов талидомида был основан на степени их ингибирования продукции TNFα активированными мононуклеарными клетками периферической крови человека (PBMC). ⁷ Эти аналоги талидомида, называемые IMiD (класс иммуномодулирующих соединений компании Celgene), не только в 50000 раз более эффективны в отношении ингибирования TNFα in vitro по сравнению с талидомидом, они также гораздо более эффективны, чем талидомид, по своей способности костимулируют Т-клетки. ^{8, 9} В контексте костимуляции Т-клеток, в отличие от моноцитов, IMiD, наоборот, увеличивают TNFα. ⁶ Таким образом, иммуномодулирующие эффекты IMiD могут различаться при различных заболеваниях в зависимости от типа стимулируемых клеток.

В качестве противоопухолевых агентов акцент при разработке леналидомида и помалидомида был сосредоточен не только на их иммуномодулирующей активности, но также на их способности нарушать взаимодействия опухоль-микросреда и их улучшенной прямой антипролиферативной активности опухоли по сравнению с талидомидом (Таблица 1).

Таблица 1 Краткое изложение основных механизмов действия ImiDs

IMiDs и иммуномодуляция при множественной миеломе

Множественная миелома вызывает иммунный парез

Выживанию клеток миеломы, как и при других опухолях, частично способствует нарушение эндогенного иммунного надзора против опухолевых антигенов ¹⁰ (Фиг.2). Некоторые механизмы могут способствовать «толерантности» миеломных клеток, включая цитокины, происходящие из миеломы, такие как трансформирующий фактор роста (TGF) -β (который подавляет В-клетки и Т-клетки посредством ингибирования аутокринных путей IL-2 ¹¹ ), неадекватная презентация антигена , ¹² устойчивость к лизису NK-клеток и дефектных T, B и NK-клеток. ^{13, 14} Нарушение как гуморального, так и клеточного иммунитета при ММ связано с нарушением дифференцировки В-клеток и ответами антител, ^{14, 15} снижение количества Т-клеток, в частности CD4 ⁺ Т-клетки, ^{16, 17} аномальные Соотношение Th2 / Th3 CD4 + Т-клеток, ¹⁶ нарушенные цитотоксические Т-клеточные ответы, ¹⁸ дисфункция NK ¹⁹ и NKT ²⁰ клеток и дефектная функция дендритных клеток (DC). Экспрессия костимулирующих молекул на DC, например, снижена у пациентов с ММ и полностью отсутствует при прогрессирующем заболевании. ¹⁴ Нарушение активации Т-клеток под действием ДК также опосредуется ММ-индуцированной продукцией TGFβ, ¹⁴ IL-10, ¹⁴ IL-6 ²¹ и VEGF, ²² , что в конечном итоге приводит к плохой презентации антигена и субоптимальный опухолеспецифический иммунный ответ. Кроме того, сообщалось о нарушении регуляции регуляторных Т-клеток (T _reg ), хотя роль T _reg в патофизиологии ММ остается неясной. ^{17, 23}

Рисунок 2

Множественная миелома вызывает иммунопарез.Цитокины, полученные из плазматических клеток, включая трансформирующий фактор роста (TGF) — β, интерлейкин (IL) -10, IL-6 и VEGF, опосредуют подавление B- и T-лимфоцитов и, в конечном итоге, нарушают костимуляцию T-клеток дендритными клетками (DC). что приводит к слабому опухолеспецифическому иммунному ответу.

T _regs представляют собой группу иммуносупрессивных Т-клеток, ответственных за поддержание периферической толерантности и участвующих в подавлении опухолевого иммунитета. ²⁴ Это CD4 ⁺ Т-клетки, экспрессирующие высокие уровни CD25, и с ядерной экспрессией фактора транскрипции forkhead box P3 (FOXP3). ²⁵ T _regs , как было показано, подавляют опухолеспецифические функции Т-клеток, а также цитолитические эффекты NK и CD8 ⁺ Т-клеток ^{26, 27} Их распространение коррелирует с плохим прогнозом при некоторых солидных опухолях. ²⁸ Однако менее ясна ситуация с лимфопролиферативными заболеваниями, включая ММ. ^{17, 29} В отличие от солидных опухолей, снижение T _reg было связано с рефрактерным заболеванием, трансформацией крупных клеток и плохим прогнозом при фолликулярной лимфоме и лимфоме Ходжкина. ^{30, 31} Для пациентов с ММ наблюдаются противоречивые отчеты. Некоторые исследования показали меньшее количество и более низкую функцию Foxp3 + T _regs у пациентов с ММ по сравнению со здоровыми добровольцами. ^{17, 23} Это также, по-видимому, коррелирует с представлением о том, что высокие уровни IL-6 могут подавлять активность T _reg . ³² Однако другие исследования сообщили об увеличении CD4 + CD25 ^hi Foxp3 + Treg с ингибирующими функциями у пациентов с ММ. ^{33, 34} Возможные смешивающие факторы в этих исследованиях включают тот факт, что T _regs были активированы ex vivo перед функциональной оценкой, и неопределенность в отношении того, искажены ли результаты расширением in vitro T _regs .Еще одно предостережение заключается в том, что количественная оценка T _regs выражается в процентах, а не в абсолютных числах, что может вводить в заблуждение, когда наблюдается заметное снижение количества CD4 + T-клеток, как это может происходить в MM. ¹⁷ Кроме того, неясно, проходили ли какие-либо или все пациенты с ММ, включенные в эти исследования, лечение во время оценки T _reg . Очевидно, что хотя нормальные T _regs важны для гомеостаза иммунного ответа после специфического иммунитета, то, как их модуляция влияет на исход миеломы, остается неопределенным.В любом случае, специфическое для опухоли иммунное уклонение представляет собой один из ключевых аспектов патогенеза и пролиферации ПК, и понимание этого может иметь решающее значение для облегчения оптимального использования IMiD.

Иммунная модуляция с помощью IMiD

Исследования in vitro показали, что IMiD усиливают как адаптивную, так и врожденную иммунную систему посредством костимуляции Т-клеток и увеличения NK и NKT-клеток. Однако окончательные эффекты in vivo и IMiD на ММ могут быть более сложными, чем представленные ниже, в зависимости от типов стимула и цитокиновой среды, присутствующей в очаге заболевания.

IMiDs костимулируют Т-клетки

Для активации Т-клеток требуется сигнал антиген-специфического рецептора Т-клеток в сочетании с костимуляцией, обеспечиваемой профессиональными антигенпрезентирующими клетками. Талидомид и IMiD способны стимулировать только Т-клетки, которые были частично активированы анти-CD3 или DC; их присутствие отменяет потребность во вторичном сигнале костимуляции от APC, чтобы позволить активацию Т-клеток. ^{35, 36} В присутствии талидомида частично активированные CD3 + Т-клетки, выбранные из PBMC человека, имели выраженную пролиферацию и повышенную продукцию цитокинов типа Th2, IL-2 и IFNγ по сравнению с контролем. ^{6, 35} Напротив, цитокины Th3-типа, IL-4 и IL-10 были подавлены. ⁶ Хотя первоначально было показано, что костимуляция, индуцированная талидомидом, происходит преимущественно в CD8 + Т-клетках, более поздние сообщения показали, что как CD8 +, так и CD4 + Т-клетки стимулировались одинаково. ³⁵ По сравнению с талидомидом, леналидомид в 50–2000 раз более эффективен в индукции пролиферации Т-клеток и в 300–1200 раз более эффективен в увеличении продукции Т-клеточного IL-2 и IFNγ. ^{9, 35, 37} Помалидомид более эффективен, чем леналидомид в отношении костимуляции Т-клеток, ^{9, 38} и аналогичным образом увеличивает цитокины типа Th2, проявляя при этом ингибирующие эффекты на цитокины типа Th3. ³⁹ Клиническая значимость более высокой активности помалидомида in vitro по сравнению с леналидомидом неясна, учитывая, что первый в клинических условиях назначается в гораздо более низкой дозе (максимально переносимая доза 2 мг перорально в день), что приводит к концентрация препарата в плазме крови в 10–100 раз ниже по сравнению с леналидомидом, когда он вводится в дозе 25 мг перорально. ежедневно. ⁴⁰

Важно отметить, что костимулирующие эффекты IMiD на Т-клетки были подтверждены в установке in vivo , при этом было показано, что IMiD усиливают опухолеспецифический иммунный ответ Th2-типа после вакцинации опухолевыми клетками.Используя аутологичный колоректальный рак и мышиную модель аллогенной меланомы, было продемонстрировано, что вакцинация опухолевыми клетками обеспечивала частичный иммунитет от последующего заражения живыми опухолевыми клетками, и что эта защита была сильно усилена включением помалидомида в протокол вакцинации. ³⁹ Присутствие помалидомида было связано с повышенной опухолеспецифической генерацией IFN-γ и IL-2 как из клеток CD4, так и из клеток CD8T (в основном CD4 +). ³⁹ Здесь следует отметить, что существует разница между метаболизмом талидомида между людьми и грызунами; активные гидроксилированные метаболиты талидомида продуцируются у людей, но не у грызунов, что, возможно, объясняет более высокую эффективность талидомида in vivo и у людей. ⁴¹ И наоборот, метаболизм леналидомида и помалидомида, по-видимому, не влияет на видовые различия в их фармакологической активности.

При ММ степень, в которой IMiDs могут улучшить врожденный иммунопарез, неясна, и рассмотрение этой проблемы усугубляется распространенным использованием иммунодепрессанта дексаметазона в сочетании с талидомидом или леналидомидом при лечении ММ. Конечно, Т- и В-лимфоциты остаются значительно подавленными у пациентов с ММ, которые ответили на комбинацию леналидомид-дексаметазон, ⁴² , и появляются новые доказательства того, что функция NK-клеток снижается при лечении. ^{43, 44} Может ли это быть связано исключительно с сопутствующим приемом дексаметазона, или врожденные дисфункциональные Т, В и NK-клетки у пациентов с ММ играют роль, в настоящее время неясно.

Точные мишени и механизм, с помощью которого IMiDs вызывают пролиферацию и активацию Т-клеток, неизвестны. Механизм костимуляции Т-клеток с помощью IMiD включает усиленную транскрипционную активность активированного протеина-1 (AP-1), ключевого фактора производства IL-2. ^{9, 38} Было показано, что помалидомид усиливает ДНК-связывающую активность AP-1, но не ядерного фактора (NF) -κB, Octomer-1 (OCT-1) или ядерного фактора активированных Т-клеток. ⁴⁵ Обработка Т-клеток леналидомидом также приводит к увеличению фосфорилирования тирозина CD28 на Т-клетках, ^{35, 36, 46} и активации пути передачи сигналов PI3K и ядерной транслокации ядерного фактора фактора транскрипции активированных Т-клеток. -2. ^{35, 36, 46} Недавно было показано, что белок адаптера передачи сигналов Т-клеток CD3-эпсилон-ассоциированный белок необходим для индуцированной леналидомидом активации IL-2 как в первичных Т-клетках человека, так и в клеточной линии Jurkat. ⁴⁷ Это усиление транскрипции и продукции IL-2, в свою очередь, способствует пролиферации и функции NK-клеток, тем самым также повышая активность врожденной иммунной системы. ^{35, 36, 46}

IMiDs изменяют FOXP3 + регуляторные Т-клетки

Интересно, что несмотря на повышенный уровень IL-2, было высказано предположение, что IMID ингибируют опосредованное IL-2 образование T _regs . В недавнем исследовании, когда популяция PBMC поддерживалась в IL-2 в течение 7 дней, добавление леналидомида (IC ₅₀ 10 мкМ) или помалидомида (IC ₅₀ 1 мкМ) при инкубации значительно снижало соотношение / количество T _regs в популяции по сравнению с необработанным контролем.Это было связано с подавлением транскрипционного фактора T _regs , FOXP3, до 50% среди очищенной популяции T _reg . Аналогичные наблюдения наблюдались в отношении супрессорной функции T _reg . В отличие от их производных, талидомид не влиял на T _reg . ⁴⁸

Очевидно, IMiDs-опосредованная супрессия T _reg может способствовать усилению опухолеспецифического иммунитета и улучшению контроля над опухолью. Однако эта концепция не объясняет сообщения об относительном увеличении чисел T _reg до нормальных значений у пациентов с ММ, которые отвечают на лечение леналидомидом или талидомидом, где предыдущие значения были заметно подавлены. ^{17, 34} Одно из объяснений состоит в том, что эффекты леналидомида in vitro , вероятно, будут значительно менее сложными, чем эффект, наблюдаемый in vivo , в котором IL-6 может ингибировать T _regs в условиях прогрессирующего заболевания, и в котором необходимо учитывать сложную цитокиновую среду. ³² Кроме того, поскольку T _reg активно секвестрируется в микросреде опухоли хемокинами, включая фактор стромального происхождения-1α (SDF-1α), ⁴⁹ их количественное определение в периферической крови во время болезненных состояний может не отражать общий T _рег номеров.Недавнее сообщение о способности леналидомида подавлять CXCR4, рецептор SDF-1α, дает еще одно возможное объяснение мобилизации T _regs из микросреды опухоли на периферию, что объясняет их увеличенное количество в условиях лечения IMiDs. Совершенно очевидно, что необходимы будущие исследования по оценке «абсолютного» количества и функции T _regs как в костном мозге / микросреде опухоли, так и в периферической крови в условиях in vivo у пациентов, получавших IMiD.В идеале это следует измерять у пациентов, ранее не принимавших иммуномодулирующие препараты, с наблюдениями, сделанными до и после последующего лечения этими препаратами.

IMiDs усиливают NK- и NKT-клетки

Эффекты IMiDs на врожденную иммунную систему посредством усиления γδT-клеток, NK-клеток и функции NKT-клеток были хорошо задокументированы. ^{35, 46, 50} NKT-клетки представляют собой Т-лимфоциты, которые несут поверхностные маркеры NK-клеток и распознают гликолипидные антигены (такие как α-GalCer) в контексте основных молекул CD1d класса I гистосовместимости. ⁵¹ Их противоопухолевые эффекты включают прямые цитотоксические свойства, продукцию IFNγ и активацию NK-клеток и DC. Обычно DC, нагруженные NKT-лигандом α-GalCer, могут активировать и увеличивать NKT-клетки; Добавление леналидомида не только увеличивает степень индуцированной DC экспансии NKT-клеток, но также увеличивает секрецию IFNγ-клеток NKT-клетками. ⁵² Экспансия NKT-клеток, в свою очередь, частично объясняет активацию и пролиферацию NK-клеток, связанных с IMiD. ⁵³ и, возможно, также с клетками CD4 и CD8T.

NK-клетки играют важную роль в врожденном иммунитете, убивая как опухолевые, так и инфицированные вирусом клетки. Талидомид, леналидомид и помалидомид могут увеличивать пролиферацию NK-клеток с последующей повышенной гибелью линий MM-клеток и первичных раковых клеток пациента в присутствии IL-2; ³⁵ однако было показано, что только леналидомид и помалидомид (но не талидомид) усиливают антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и естественную цитотоксичность NK-клеток в дополнение к увеличению их пролиферации. ^{46, 54} ADCC — это процесс, посредством которого иммуноглобулины, прикрепленные к опухолевым антигенам, активируют рецепторы Fc-γ на NK-клетках. Это перекрестное связывание запускает цитотоксичность опухолевых клеток через перфорин и гранзимы, высвобождаемые NK-клетками, а также апоптоз опухолевых клеток, индуцированный лигандами смерти: FasL (лиганд Fas) и TRAIL (лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли), которые экспрессируются на некоторые популяции NK-клеток. Повышенный ADCC NK-клеток в присутствии леналидомида и помалидомида соответствует повышенной экспрессии FasL NK-клеток и гранзима B (но не перфорина). ⁵⁴

Посредством увеличения ADCC IMiD также усиливают цитотоксические эффекты моноклональных антител (изотипа IgG1), включая mAb против CD40 (SGN-40) ⁵⁵ и mAb против CD20 (ритуксимаб). Было показано, что усиление леналидомидом NK-клеточной гибели линий CD20 +, покрытых ритуксимабом, связано с повышенной экспрессией NK-клетками IL-8, MCP-1 и GM-CSF и снижением экспрессии IL-6. ⁵⁴ Однако недавно было показано, что леналидомид подавляет регуляцию поверхностных антигенов CD20 при хроническом лимфоцитарном лейкозе, что приводит к чистому снижению ADCC, опосредованного ритуксимабом. ⁵⁶ Таким образом, чистые эффекты леналидомида на ADCC в настоящее время полностью не изучены и могут быть специфическими для заболевания. Интересно отметить, что усиление in vitro и ADCC на NK-клетках с помощью IMiDs требует как связывания антител (Ab) с рецепторами Fc-γ на NK-клетках, так и присутствия IL-2. ^{46, 55} Ранее было показано, что присутствие либо IL-2R Ab, либо циклоспорина-A отменяет IMiDs-индуцированную NK-клеточную цитотоксичность, таким образом показывая, что IMIDs-индуцированная пролиферация и активация NK-клеток действительно является IL-2. зависимый. ⁴⁶

В целом, исследований in vitro подтверждают, что IMiDs стимулируют выработку Т-клетками и NKT-клетками IL-2 и IFNγ, что приводит к усилению пролиферации NK-клеток и цитотоксичности (рис. 3). NK-клетки, в свою очередь, продуцируют цитокины, рекрутирующие Т-клетки и DC, включая хемотаксический белок моноцитов (MCP-1) и фактор, стимулирующий колонии макрофагов гранулоцитов (GM-CSF), в ответ на клетки-мишени, покрытые Ab. ⁵⁷ Это приводит к дальнейшему хемотаксическому привлечению опухолеспецифических Т-клеток в присутствии IMiD.

Рисунок 3

Резюме иммуномодулирующих эффектов иммуномодулирующих препаратов. BMSC: стромальные клетки костного мозга; APC: антигенпрезентирующие клетки; ИЛ: интерлейкин; TGF: трансформирующий фактор роста; TNF: фактор некроза опухоли; VEGF: фактор роста эндотелия сосудов; ADCC: антителозависимая клеточная токсичность; MHC: главный комплекс гистосовместимости; TCR: рецептор Т-клеток; NF-κB: ядерный фактор каппа B; PI3k: фосфоинозитид-3-киназа; NFAT: ядерный фактор активированной Т-клетки; IFN: интерферон; НК: естественный убийца.

IMiDs и микроокружение при множественной миеломе

Взаимодействие опухоль-микроокружение при множественной миеломе

Помимо уклонения от иммунитета, взаимодействия плазматических клеток (ПК) и стромальных клеток костного мозга (BMSC) теперь признаны критическими для выживания ПК. Первоначальное возвращение злокачественных ПК к BM опосредуется посредством взаимодействия между хемокином SDF (стромальный фактор роста) -1α внутри BM и хемокиновым рецептором CXCR4 на ПК. ⁵⁸ SDF-1α усиливает адгезию ПК к BMSC посредством модуляции молекул адгезии, включая VLA-4 (очень поздний антиген) и LFA-1 (антиген, связанный с функцией лейкоцитов), на ПК и VCAM-1 (молекула адгезии сосудистых клеток) и ICAM -1 (молекула межклеточной адгезии) на BMSC.Адгезия ПК к белкам ЕСМ опосредуется через синдекан-1 (CD138) и VLA-4 на ПК к коллагену и фибронектину. Эти взаимодействия не только надежно закрепляют ПК в микросреде, но также приводят к активации NF-κB и продукции цитокинов и молекул адгезии, необходимых для роста ПК.

NF-κB представляет собой фактор транскрипции, который играет важную роль в росте и антиапоптотической роли как в нормальных, так и в злокачественных клетках. ⁵⁹ В MM активация NF-κB, вызванная связыванием PC-BMSC, приводит как к усилению регуляции молекул внутриклеточной адгезии ⁶⁰ , так и к транскрипции множества цитокинов, включая факторы роста эндотелия сосудов (VEGF), основные факторы роста фибробластов ( βFGF), TGF-β, TNFα, инсулиноподобный фактор роста-1, интерлейкин (IL) -10 и IL-6, которые все взаимодействуют, способствуя пролиферации ПК. ⁶¹ Важно отметить, что IL-6, критический фактор роста для нормального развития B-клеток и ПК, дополнительно активируется VEGF, TGFβ и TNFα. ^{62, 63} Это, в свою очередь, способствует продукции из BMSC дополнительного TNFα и ангиогенных факторов VEGF и βFGF в зависимости от дозы. В целом, цитокины, индуцированные PC – BMSC, обеспечивают петлю положительной обратной связи для дальнейшего роста и выживания PC.

Был выяснен ряд сигнальных путей, которые участвуют в вышеупомянутом процессе.Связывание вышеуказанных цитокинов с соответствующими рецепторами на ПК запускает ряд пролиферативных / антиапоптотических сигнальных путей, включая MAPK (Ras / Raf / митоген-активируемая протеинкиназа), JAK (киназа Януса) / STAT (преобразователи сигналов и активаторы транскрипции). ), Пути IKK (IκB киназа) -α / NF-κβ и PI-3K (фосфатидилинозитол-3 киназа) / Akt. ^{64, 65, 66} Эти сигнальные каскады завершаются усилением транскрипции антиапоптотических молекул, включая циклин D1, членов семейства Bcl-2 и ингибиторов каспаз, таких как FLIP (белок-ингибитор FLICE) и cIAP-2 (клеточный ингибитор белка апоптоза. 2).Они также способствуют аутокринной секреции VEGF и IL-6 из ПК, что, в свою очередь, дополнительно усиливает продукцию цитокинов и экспрессию молекул адгезии из BMSC. ⁶⁷ Эти двунаправленные взаимодействия PC-BMSC в конечном итоге приводят к порочному кругу с продолжающейся продукцией цитокинов и пролиферацией PC (Рис. 4).

Рисунок 4

Нарушение взаимодействия плазматической клетки с микроокружением иммуномодулирующими препаратами. Противомиеломная активность опосредуется подавлением молекул адгезии, модуляцией цитокинов, антиангиогенезом, антиостеокластогенезом, а также оказывает прямое антипролиферативное действие на злокачественные плазматические клетки.

IMiDs опосредуют нарушение взаимодействий между клеткой миеломы и микроокружением

Нарушение взаимодействий MM-микроокружение с помощью IMiD играет важную роль в их антимиеломной активности и опосредуется несколькими механизмами, включая антиангиогенез, противовоспалительные эффекты, модуляцию производство цитокинов и подавление молекул адгезии.

IMiD обладают антиангиогенными свойствами

Относительная важность антиангиогенеза при лечении ММ не определена.Хотя повышенная плотность микрососудов коррелирует с прогрессированием ММ, снижение плотности микрососудов и уровней VEGF в плазме не всегда наблюдается при ответе на талидомид при рецидиве ММ. ⁶⁸ Все IMiD обладают антиангиогенной активностью, хотя обычно считается, что талидомид обладает преобладающей антиангиогенной активностью, тогда как леналидомид и помалидомид имеют гораздо более сильные иммунные эффекты. ⁶⁹ Интересно отметить, что антиангиогенные эффекты талидомида опосредуются его гидроксилированными метаболитами, ⁷⁰ образование которых является видоспецифичным и наблюдается у людей и кроликов, но не у крыс.Возможно, это объясняет меньшую чувствительность in vivo к тератогенности, вызванной талидомидом, у крыс по сравнению с кроликами и людьми. По-видимому, антиангиогенез происходит посредством модуляции хемотаксических факторов, участвующих в миграции эндотелиальных клеток, включая TNFα, VEGF и βFGF из BMSC, а не за счет прямого ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток. ⁶⁹ Конечно, когда клеточным линиям ММ позволяли прилипать к BMSC, наблюдалась повышенная секреция VEGF и βFGF (как из клеток MM, так и из BMSC), что было отменено добавлением талидомида или помалидомида в in vitro система культуры. ⁶³ IMiDs-индуцированный антиангиогенез, по-видимому, коррелирует со снижением фосфорилирования Akt в ответ как на VEGF, так и на βFGF, ⁷¹ , предполагая вмешательство пути передачи сигналов PI3K / Akt в качестве способа действия. Важно отметить, что способность ингибировать продукцию VEGF и βFGF с помощью IMiDs, вероятно, будет иметь множество эффектов помимо антиангиогенеза, поскольку эти факторы роста обладают множеством других биологических эффектов, включая повышающую регуляцию провоспалительных цитокинов, включая продукцию IL-6 с помощью BMSC. ^{62, 72}

IMiD обладают противовоспалительными свойствами

Относительный вклад противовоспалительных свойств IMiD в их антимиеломную активность не определен. Многие цитокины, ингибируемые IMiD, обладают двойными провоспалительными и промиеломными свойствами. Например, циклооксигеназа (ЦОГ) -2 участвует в патогенезе различных видов рака, включая миелому. ^{73, 74} СОХ-2 катализирует арахидоновые кислоты в различные провоспалительные простагландины (PG), одним из которых является PG-E ₂ , которые способствуют ангиогенезу опухоли и продукции IL-6. ⁷⁵ Действительно, ингибиторы ЦОГ-2 могут иметь потенциальную терапевтическую роль в ММ, поскольку они могут индуцировать апоптоз в клеточных линиях ММ. ^{74, 76} Талидомид, леналидомид и помалидомид способны подавлять экспрессию ЦОГ-2, но не ферментов ЦОГ-1, в стимулированных PBMC. ⁷⁷ Эти препараты сокращают период полужизни мРНК ЦОГ-2 дозозависимым образом с чистым снижением продукции PGE ₂ . IMiDs-опосредованное снижение экспрессии COX-2 зависит от IMiD-индуцированного увеличения IL-10, поскольку добавление нейтрализующего антитела против IL-10 нейтрализует опосредованное IMiD ингибирование COX-2.

Вне контекста противомиеломной активности IMiD обладают другими широкими противовоспалительными свойствами, включая: ингибирование макрофагального воспалительного белка α и GM-CSF ⁹ и подавление продукции TNFα из моноцитов, стимулированных LPS. ³⁷ По сравнению с талидомидом, ингибирование TNFα было в 2000 раз сильнее с леналидомидом и в 20 000 раз сильнее с помалидомидом ⁷⁸ (Таблица 1). Таким образом, IMiD обладают значительным терапевтическим потенциалом при воспалительных заболеваниях, включая болезнь Крона и ревматоидный артрит. ⁷⁹

IMiDs подавляют молекулы адгезии

Молекулы адгезии, которые способствуют взаимодействиям PC-BMSC, активируются TNFα. Ингибирование TNFα с помощью IMiD в конечном итоге ингибирует петлю положительной обратной связи, которая усиливает экспрессию молекул адгезии на клеточной поверхности как на BMSC, так и на PC, включая LFA-1, ICAM-1, VCAM-1 и VLA-4. ^{60, 80} Важно отметить, что подавление приверженности PC к BMSCs приводит к снижению цитокинов, способствующих выживанию, продуцируемых BMSC.В этом отношении IMiD могут преодолевать опосредованную клеточной адгезией лекарственную устойчивость злокачественных ПК. ⁸¹

IMiDs обладают антиостеокластогенными свойствами

Хотя клинические данные о защитных эффектах IMiDs на связанное с ММ заболевание костей неубедительны, появляются новые данные относительно их потенциала противостеокластогенеза in vitro . Действительно, прямое ингибирование созревания остеокластов с помощью IMiD было продемонстрировано в зависимости от дозы. ⁸² Ингибирование опосредованной остеокластами резорбции кости было связано со снижением экспрессии остеокластами катепсина К — протеазы, участвующей в деградации костного матрикса, и αVβ3-интегрина, маркера дифференцировки OCL. ⁸³ Вероятно, это результат подавления важных факторов транскрипции, включая PU.1, который важен для образования предшественников остеокластов. ^{82, 84} В отличие от ингибиторов протеасом, IMiD не стимулируют остеобласты. ⁸⁵

Прямые противоопухолевые эффекты IMiD

Помимо модуляции микроокружения и иммунного ответа, IMiD также оказывают прямое антипролиферативное действие на ПК посредством ингибирования пути циклин-зависимой киназы, активации Fas-опосредованных клеток смерть и подавление антиапоптотических белков. В одном исследовании ингибирование пролиферации клеток ММ различными IMiD происходило при IC50 0,1–1,0 мкМ, что легко достижимо на уровне сыворотки. ⁸⁶ Дексаметазон синергизирует антипролиферативные эффекты IMiD, тогда как добавление экзогенного IL-6, специфического ингибитора апоптоза, индуцированного дексаметазоном, смягчает ингибирование синтеза ДНК. ⁸⁶ Было продемонстрировано, что клеточные линии, обработанные IMiD, в этом исследовании находятся в остановке клеточного цикла G1 с последующим апоптозом. В большинстве линий опухолевых клеток, исследованных к настоящему времени, леналидомид индуцирует экспрессию ингибиторов циклин-зависимых киназ p21, p27 и p15, генов ранней реакции роста Egr-1, 2 и 3 и SPARC (секретируемый белок, кислый и богатый цистеином). ⁴³ Повышающая регуляция p21 леналидомидом в MM и клетках лимфомы приводит к ингибированию активности циклин-зависимой киназы и снижению фосфорилирования белков ретинобластомы, тем самым вызывая остановку клеточного цикла в фазе G0 / G1.Повышенная регуляция SPARC наблюдалась в обработанных леналидомидом эритробластах пациентов с МДС с цитогенетической аномалией del5q, ⁸⁷ , а также в клетках ММ, обработанных IMiD. Участие различных генов-супрессоров опухолей в механизме индуцированной IMiD остановки клеточного цикла и апоптоза предполагает, что антипролиферативная активность IMiDs зависит от изменений в экспрессии генов.

После длительной обработки клеток ММ IMiDs было продемонстрировано, что обработка IMiDs подавляла активность фактора транскрипции, NF-κB в линиях миеломных клеток.Это, в свою очередь, привело к снижению экспрессии антиапоптотических белков, включая cIAP2 (клеточный ингибитор апоптозного белка 2) ⁸⁸ и FLIP (белок-ингибитор FLICE). ⁸⁹ Ранее было показано, что эти антиапоптотические белки ингибируют активацию каспазы-8, ^{90, 91} и действительно, леналидомид, помалидомид и, в меньшей степени, талидомид были способны индуцировать каспазу-8 в обеих линиях клеток MM. и клетки ММ пациентов (рис. 5). Активация каспазы 3, 8 и 9 наблюдалась в различных клеточных линиях MM ⁹² , что свидетельствует о степени гетерогенности ответа опухолевых клеток на IMiD.Зависимость IMiD-индуцированной гибели клеток от каспазы-8 была продемонстрирована тем фактом, что добавление специфического ингибитора каспазы 8, но не ингибитора каспазы-9, ослабляло апоптоз в одной клеточной линии (MM.1S). Как и ожидалось, IMiDs усиливает проапоптотический эффект в клетках MM в сочетании с другими активаторами каспазы-8, включая Fas и TRAIL / Apo2L. Синергизм в апоптозе также был продемонстрирован, когда IMiD использовались в сочетании с дексаметазоном и ингибиторами протеасом, с использованием последних апоптотической активности, преимущественно зависимой от каспазы-9 (рис. 5), и этот синергизм также был продемонстрирован в клинических условиях.

Фиг. 5

Ингибирование каспазы-8 IMiD. TNF: фактор некроза опухоли, TRAIL: лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с TNF; FasL: лиганд Fas; NF-κB: ядерный фактор каппа B; ИЛ: интерлейкин; IGF: инсулиноподобный фактор роста.

Иммуномодулирующие препараты — Myeloma Research News

Иммуномодулирующие препараты (IMiD) — одно из основных средств лечения миеломы, одного из видов рака крови.

Миелома характеризуется злокачественным новообразованием лейкоцитов (WBC), называемых В-клетками.Наиболее распространенным типом этого рака крови является множественная миелома, которая поражает участки тела, в которых активен костный мозг, включая позвоночник, череп, таз, грудную клетку, а также области вокруг плеч и бедер.

Одним из наиболее распространенных методов лечения миеломы являются иммуномодулирующие препараты или IMiD. К ним относятся таломид (талидомид) и его производные, ревлимид (леналидомид) и помалист (помалидомид). Все они были разработаны и проданы компанией Celgene.

IMiD используются для лечения людей, у которых впервые диагностирована множественная миелома.Они также служат в качестве поддерживающей терапии для пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ASCT), или для людей, у которых болезнь вернулась после лечения.

Подробнее о миеломе

B-клетки — это тип лейкоцитов, которые вырабатывают антитела для борьбы с бактериальными и вирусными инфекциями. Клетки миеломы — это злокачественные В-клетки, которые имеют те же характеристики. Этих ячеек:

• Вырасти из-под контроля.
• Влияет на способность костного мозга производить различные типы клеток крови, включая красные кровяные тельца (эритроциты).
• Секретирует высокий уровень белков в крови и моче, которые могут вызвать заболевание почек.
• Накапливаются в различных органах, таких как легкие и печень, и влияют на их функции.
• Ослабление костей, что вызывает сильную боль в костях и может привести к переломам.

Как работают IMiD?

Точный механизм действия IMiD неизвестен, но они должны работать по-разному. Они известны:

• Подавляет рост миеломных клеток.
• Убивает миеломные клетки.
• Улучшает функцию нормальных клеток иммунной системы, таких как Т-клетки и естественные киллеры (NK), которые обладают естественной способностью идентифицировать и убивать клетки злокачественной миеломы.
• Подавляет образование новых кровеносных сосудов, называемое ангиогенезом, которое необходимо для выживания, роста и распространения миеломных клеток.
• Уменьшает выработку клеточных сигнальных молекул, способствующих воспалению.
• Измените костный мозг таким образом, чтобы это не способствовало росту и выживанию миеломных клеток.

IMiD для лечения миеломы

Первичная стратегия лечения пациентов с впервые диагностированной миеломой — это комбинация ингибитора протеасом, такого как Велкейд (бортезомиб), IMiD и стероида дексаметазона. В качестве IMiD часто назначают таломид, ревлимид или помалист. Однако IMiD второго поколения, а именно Revlimid и Pomalyst, менее токсичны и более эффективны, чем Thalomid.

Таломид

Это лекарство является синтетическим производным аминокислоты глутаминовой кислоты.Аминокислоты — это строительные блоки белков. Таломид был впервые одобрен для лечения миеломы в 1998 году. В настоящее время предпочтение отдается первоклассным производным талидомида, таким как Revlimid и Pomalyst, из-за большей эффективности и меньшего количества побочных эффектов. Однако таломид является хорошей альтернативой леналидомиду для пациентов с миеломой с низким количеством клеток крови.

Ревлимид

Одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2006 году для использования в комбинации с дексаметазоном, Ревлимид был первоначально разрешен только для людей с множественной миеломой, которые получали хотя бы одну предшествующую терапию.В 2016 году он был расширен и теперь включает пациентов с впервые установленным диагнозом, которые не соответствуют критериям ASCT. FDA одобрило Revlimid в качестве поддерживающей терапии для людей с множественной миеломой после ASCT в 2017 году.

Помалист

IMiD Pomalyst имеет гибридную структуру между талидомидом и леналидомидом. Он был одобрен FDA в 2013 году для использования в сочетании с низкими дозами дексаметазона для людей с множественной миеломой, которые ранее лечились ревлимидом и ингибитором протеасом, но у которых болезнь вернулась.В ноябре 2016 года FDA одобрило комбинированную терапию, включающую моноклональные антитела даратумумаб, помалидомид и дексаметазон для пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали как минимум два лечения, включая ревлимид и ингибитор протеасом.

Прочие сведения

Общие побочные эффекты IMiD включают:

• опасные для жизни врожденные дефекты или возможная смерть новорожденного, если родители принимают лекарство во время зачатия или во время беременности
• риск образования тромбов, включая опасные для жизни сгустки крови, которые могут вызвать тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии (сгустки крови в артериях легких)
• усталость
• запор
• тревога
• лейкопения или низкое количество лейкоцитов
• анемия или низкое количество эритроцитов
• Периферическая невропатия или поражение нервов кистей, рук, ног и ступней, которое может вызывать покалывание или боль

Последнее обновление: ноя.7, 2019

***

Myeloma Research News — это исключительно новостной и информационный веб-сайт об этом заболевании. Он не предоставляет медицинских консультаций, диагностики или лечения. Этот контент не предназначен для замены профессиональных медицинских консультаций, диагностики или лечения. Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другим квалифицированным поставщикам медицинских услуг по любым вопросам, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья. Никогда не игнорируйте профессиональные медицинские советы и не откладывайте их поиск из-за того, что вы прочитали на этом веб-сайте.

Иммуномодуляция | SpringerLink

Раздел

• 4 Цитаты
• 531 Загрузки

Abstract

Иммуномодуляция включает в себя все терапевтические вмешательства, направленные на изменение иммунного ответа. Усиление иммунного ответа желательно для предотвращения инфекции при состояниях иммунодефицита, для борьбы с установленными инфекциями и для борьбы с раком.При иммунодефиците наиболее важно лечение причины (например, недоедание, ВИЧ). Специфические иммунные дефекты редко можно исправить, поэтому следует рассмотреть возможность создания новой иммунной системы с помощью аллогенной трансплантации стволовых клеток. Для предотвращения заражения вакцинация является наиболее эффективным методом иммуномодуляции. Новые инструменты для управления реакцией на вакцины включают использование цитокинов, вирусных векторов и даже «голой ДНК». Для лечения установленных инфекций желательны попытки сдвинуть иммунный ответ в сторону фенотипа Th2-типа.В области лечения рака усилия в основном сосредоточены на том, чтобы сделать рак предпочтительной мишенью иммунной системы пациента. Для этого использовались различные подходы, включая цитокины, анти-CTL-4, опухолеспецифические антитела и клеточную терапию с использованием лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, и даже трансплантацию стволовых клеток. При аллергии, аутоиммунитете и трансплантации органов цель — ослабить иммунный ответ. Избранные аллергии можно лечить путем специальной десенсибилизации.При аутоиммунных заболеваниях и трансплантации часто используются препараты, подавляющие все иммунные реакции. Для индукции иммуносупрессии по отдельности и в комбинации используются различные препараты с разными мишенями. Эти агенты препятствуют презентации антигена (анти-CD 154, CTLA4-Ig), активации Т-клеток (ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин А и такролимус) или пролиферации Т-клеток (сиролимус, мофетил микофенолят, лефлуномид). Кортикостероиды действуют на нескольких уровнях иммунного ответа, а также обладают значительными противовоспалительными свойствами.Эти препараты необходимы при трансплантации твердых органов, чтобы предотвратить отторжение или лечить его, если оно последует. Когда отторжение продолжается, несмотря на использование иммунодепрессантов, трансплантат теряется, и требуется новый орган. При трансплантации стволовых клеток эквивалентом отторжения является болезнь «трансплантат против хозяина», патологическое состояние, при котором недавно приобретенная иммунная система распознает реципиента как чужеродного и вырабатывает иммунный ответ против него. Когда болезнь трансплантат против хозяина не отвечает на стероиды, варианты лечения очень ограничены, и прогноз плохой.

Ключевые слова

Аллергия, аутоиммунитет, ингибиторы кальциневрина, кортикостероиды, экстракорпоральный фотоферез, трансплантат, иммунодефицит, иммунодефицит, отторжение лимфоцитов, опухоль, инфильтрация, лимфоциты, трансплантация, вакцинация, вакцинация

.

Предварительный просмотр

Невозможно отобразить предварительный просмотр. Скачать превью PDF.

Избранные источники

1. Контролируемое испытание гамма-интерферона для предотвращения инфекции при хронической гранулематозной болезни.Международная совместная исследовательская группа по хроническим гранулематозным заболеваниям. N Engl J Med 1991; 324 (8): 509–516.

   CrossRefGoogle Scholar

2. Autran B, Carcelain G, Combadiere B, Debre P. Терапевтические вакцины от хронических инфекций. Наука 2004; 305 (5681): 205–208.

   Google Scholar

3. Aversa F, Tabilio A, Velardi A, et al. Лечение острого лейкоза высокого риска с помощью истощенных Т-лимфоцитов стволовыми клетками от родственных доноров с одним полностью несовпадающим гаплотипом HLA. N Engl J Med 1998; 339 (17): 1186–1193.

   Google Scholar

4. Bacigalupo A, Van Lint MT, Frassoni F, Marniont A. Эффект трансплантата против лейкемии после аллогенной трансплантации костного мозга. Br J Haematol 1985; 61 (4): 749–751.

   Google Scholar

5. Baron F, Storb R, Little MT. Трансплантация гемопоэтических клеток: пять десятилетий прогресса. Arch Med Res 2003; 34 (6): 528–544.

   Google Scholar

6. Барке Н., Доминго П. Оспа: победа над самым ужасным из министров смерти.Ann Intern Med 1997; 127 (8 Pt 1): 635–642.

   Google Scholar

7. Blattman JN, Greenberg PD. Иммунотерапия рака: лечение для масс. Наука 2004; 305 (5681): 200–205.

   Google Scholar

8. Brock MV, Borja MC, Ferber L, et al. Индукционная терапия при трансплантации легких: проспективное контролируемое клиническое испытание, в котором сравнивают OKT3, антитимоцитарный глобулин и даклизумаб. J Heart Lung Transplant 2001; 20 (12): 1282–1290.

   CrossRefGoogle Scholar

9. Buckley RH.Первичные клеточные иммунодефициты. J Allergy Clin Immunol 2002; 109 (5): 747–757.

   Google Scholar

10. Cascinelli N, Belli F, MacKie RM, Santinami M, Bufalino R, Morabito A. Эффект длительной адъювантной терапии интерфероном альфа-2a у пациентов с метастазами в регионарные лимфоузлы меланомы кожи: рандомизированное исследование. Ланцет 2001; 358 (9285): 866–869.

    Google Scholar

11. Childs RW, Barrett J. Немиелоаблативная аллогенная иммунотерапия солидных опухолей. Анну Рев Мед 2004; 55: 459–475.

    Google Scholar

12. Чайлдс Р., Чернов А., Контентен Н. и др. Регресс метастатического почечно-клеточного рака после немиелоаблативной аллогенной трансплантации стволовых клеток периферической крови. N Engl J Med 2000; 343 (11): 750–758.

    Google Scholar

13. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. Химиотерапия CHOP плюс ритуксимаб по сравнению с только CHOP у пожилых пациентов с диффузной крупноклеточной лимфомой. N Engl J Med 2002; 346 (4): 235–242.

    CrossRefGoogle Scholar

14. Coyle TS, Nam TK, Camouse MM, Stevens SR, Baron ED.Стероидсберегающий эффект экстракорпорального фотофереза ​​в лечении болезни «трансплантат против хозяина». Arch Dermatol 2004; 140 (6): 763–764.

    PubMedCrossRefGoogle Scholar

15. Cunningham D, Humblet Y, Sienna S, et al. Монотерапия цетуксимабом и цетуксимаб плюс иринотекан при резистентном к иринотекану метастатическом колоректальном раке. N Engl J Med 2004; 351 (4): 337–345.

    CrossRefGoogle Scholar

16. Дэвидсон А., Даймонд Б. Аутоиммунные заболевания. N Engl J Med 2001; 345 (5): 340–350.

    PubMedCrossRefGoogle Scholar

17. Dudley ME, Wunderlich JR, Robbins PF, et al.Регрессия рака и аутоиммунитет у пациентов после клональной репопуляции противоопухолевыми лимфоцитами. Наука 2002; 298 (5594): 850–854.

    Google Scholar

18. Francis RJ, Sharma SK, Springer C, et al. Фаза I испытания антител-направленной ферментной пролекарственной терапии (ADEPT) у пациентов с прогрессирующей колоректальной карциномой или другими опухолями, продуцирующими СЕА. Бр. Дж. Рак, 2002; 87 (6): 600–607.

    CrossRefGoogle Scholar

19. Гордон Л.И., Молина А., Витциг Т. и др. Устойчивый ответ после радиоиммунотерапии ибритумомабом тиуксетаном по поводу CD20 + B-клеточной лимфомы: долгосрочное наблюдение за исследованием фазы 1/2.Кровь 2004; 103 (12): 4429–431.

    CrossRefGoogle Scholar

20. Hiraoka A, Ohash Y, Okamoto S, et al. Исследование фазы III, сравнивающее такролимус (FK506) с циклоспорином для профилактики болезни «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации костного мозга. Трансплантация костного мозга 2001; 28 (2): 181–185.

    PubMedCrossRefGoogle Scholar

21. Ho VT, Soiffer RJ. История и будущее истощения Т-клеток как профилактики болезни трансплантата-хозяина при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.Кровь 2001; 98 (12): 3192–3204.

    Google Scholar

22. Holland SM. Обновленная информация о фагоцитарных дефектах. Pediatr Infect Dis J 2003; 22 (1): 87, 88.

    Google Scholar

23. Kalden JR, Schattenkirchner M, Sorensen H, et al. Эффективность и безопасность лефлуномида у пациентов с активным ревматоидным артритом: пятилетнее контрольное исследование. Arthritis Rheum 2003; 48 (6): 1513–1520.

    CrossRefGoogle Scholar

24. Kreitman RJ, Wilson WH, Bergeron K, et al. Эффективность рекомбинантного иммунотоксина BL22 против CD22 при резистентном к химиотерапии волосатоклеточном лейкозе.N Engl J Med 2001; 345 (4): 241–247.

    CrossRefGoogle Scholar

25. Letvin NL, Walker BD. Иммунопатогенез и иммунотерапия при вирусных инфекциях СПИДа. Нат Мед 2003; 9 (7): 861–866.

    Google Scholar

26. Leussink VI, Jung S, Merschdorf U, Toyka KV, Gold R. Терапия высокими дозами метилпреднизолона при рассеянном склерозе вызывает апоптоз в лейкоцитах периферической крови. Arch Neurol 2001; 58 (1): 91–97.

    PubMedCrossRefGoogle Scholar

27. Locatelli F, Bruno B, Zecca M, et al.Циклоспорин А и краткосрочный метотрексат в сравнении с циклоспорином А в качестве профилактики болезни трансплантат против хозяина у пациентов с тяжелой апластической анемией, получавших аллогенную трансплантацию костного мозга от HLA-идентичного брата или сестры: результаты рандомизированного исследования GITMO / EBMT. Кровь 2000; 96 (5): 1690–1697.

    Google Scholar

28. Mikuls TR, Moreland LW. Блокада TNF в лечении ревматоидного артрита: инфликсимаб по сравнению с этанерцептом. Экспертное мнение Pharmacother 2001; 2 (1): 75–84.

    Google Scholar

29. Mosmann TR, Coffman RL.Клетки Th2 и Th3: разные паттерны секреции лимфокинов приводят к различным функциональным свойствам. Анну Рев Иммунол 1989; 7: 145–173.

    Google Scholar

30. Нэш Р.А., Антин Дж. Х., Каранес С. и др. Исследование фазы 3, сравнивающее метотрексат и такролимус с метотрексатом и циклоспорином для профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга от неродственных доноров. Кровь 2000; 96 (6): 2062–2068.

    Google Scholar

31. Phan GQ, Yang JC, Sherry RM и др.Регрессия рака и аутоиммунитет, вызванные блокадой цитотоксического Т-лимфоцита-ассоциированного антигена 4 у пациентов с метастатической меланомой. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100 (14): 8372–8377.

    CrossRefGoogle Scholar

32. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Инфликсимаб для лечения свищей у пациентов с болезнью Крона. N Engl J Med 1999; 340 (18): 1398–1405.

    CrossRefGoogle Scholar

33. Ratanatharathorn V, Nash RA, Przepiorka D, et al. Исследование фазы III, сравнивающее метотрексат и такролимус (програф, FK506) с метотрексатом и циклоспорином для профилактики болезни «трансплантат против хозяина» после HLA-идентичной трансплантации костного мозга от брата или сестры.Кровь 1998; 92 (7): 2303–2314.

    Google Scholar

34. Розенберг С.А., Лотце М.Т., Муул Л.М. и др. Отчет о ходе лечения 157 пациентов с запущенным раком с использованием лимфокин-активированных клеток-киллеров и только интерлейкина-2 или высоких доз интерлейкина-2. N Engl J Med 1987; 316 (15): 889–897.

    CrossRefGoogle Scholar

35. Rosenberg SA, Lotze MT, Yang JC, et al. Проспективное рандомизированное исследование высоких доз интерлейкина-2 отдельно или в сочетании с лимфокин-активированными клетками-киллерами для лечения пациентов с запущенным раком.J Natl Cancer Inst 1993; 85 (8): 622–632.

    CrossRefGoogle Scholar

36. Ruutu T, Volin L, Parkkali T, Juvonen E, Elonen E. Циклоспорин, метотрексат и метилпреднизолон в сравнении с циклоспорином и метотрексатом для профилактики реакции трансплантат против хозяина при трансплантации костного мозга, идентичной HLA-трансплантации. родственный донор: проспективное рандомизированное исследование. Кровь 2000; 96 (7): 2391–2398.

    Google Scholar

37. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, et al. Трансплантация островков у семи пациентов с сахарным диабетом 1 типа с использованием иммуносупрессивного режима без глюкокортикоидов.N Engl J Med 2000; 343 (4): 230–238.

    CrossRefGoogle Scholar

38. Shlomchik WD, Couzens MS, Tang CB, et al. Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» путем инактивации антигенпрезентирующих клеток хозяина. Наука 1999; 285 (5426): 412–415.

    CrossRefGoogle Scholar

39. Сторб Р., Диг Х. Дж., Уайтхед Дж. И др. Сравнение метотрексата и циклоспорина с одним циклоспорином для профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга при лейкемии. N Engl J Med 1986; 314 (12): 729–735.

    CrossRefGoogle Scholar

40. Suda T., Chida K, Matsuda H, et al. Терапия высокими дозами внутривенных глюкокортикоидов устраняет циркуляцию дендритных клеток. J Allergy Clin Immunol 2003; 112 (6): 1237–1239.

    Google Scholar

41. Van Lint MT, Uderzo C, Locasciulli A, et al. Раннее лечение острой реакции трансплантат против хозяина с применением высоких или низких доз 6-метилпреднизолона: многоцентровое рандомизированное исследование итальянской группы трансплантации костного мозга. Кровь 1998; 92 (7): 2288–2293.

    Google Scholar

42. Volpin R, Angeli P, Galioto A, et al. Сравнение двух схем приема высоких доз метилпреднизолона при лечении острого отторжения клеток печени у реципиентов трансплантата печени: контролируемое клиническое испытание. Трансплантация печени, 2002; 8 (6): 527–534.

    CrossRefGoogle Scholar

43. Washburn K, Speeg KV, Esterl R, et al. Выведение стероидов через 24 часа после трансплантации печени с использованием даклизумаба, такролимуса и микофенолятмофетила. Трансплантация 2001; 72 (10): 1675–1679.

    CrossRefGoogle Scholar

44. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. Испытание этанерцепта, рекомбинантного рецептора фактора некроза опухоли: слитого белка Fc, у пациентов с ревматоидным артритом, получающих метотрексат. N Engl J Med 1999; 340 (4): 253–259.

    CrossRefGoogle Scholar

45. Weisdorf DJ, Nesbit ME, Ramsay NK, et al. Аллогенная трансплантация костного мозга при остром лимфобластном лейкозе в стадии ремиссии: длительная выживаемость, связанная с острой реакцией «трансплантат против хозяина».Дж. Клин Онкол 1987; 5 (9): 1348–1355.

    Google Scholar

Информация об авторских правах

© Humana Press Inc. 2006

Авторы и аффилированные лица

1. 1. Секция инфекционных заболеваний, Отдел экспериментальной трансплантации и иммунологииНациональный институт ракаBethesda

Иммуномодуляция | Encyclopedia.com

С терапевтической точки зрения иммуномодуляция относится к любому процессу, при котором иммунный ответ изменяется до желаемого уровня. Микроорганизмы также способны модулировать реакцию иммунной системы на свое присутствие, чтобы установить или закрепить инфекцию. Таким образом, иммуномодуляция может быть полезной или вредной для хозяина.

Многие поставщики пищевых добавок заявляют, что продукт усиливает определенные аспекты иммунной системы, чтобы более эффективно защищать организм от инфекции или развития заболеваний, таких как рак. Однако тщательная проверка этих утверждений обычно отсутствует, и поэтому утверждения о связи питания с улучшением иммунной системы в настоящее время являются незначительными.

Между упражнениями и иммуномодуляцией существует более прочная связь. Известно, что у умеренно активных людей есть макрофаги, которые более способны убивать опухоли из-за повышенного производства соединения, называемого оксидом азота. В этой группе населения также наблюдается более низкий уровень заболеваемости раком и другими хроническими заболеваниями. Даже спорадические упражнения повышают способность компонента иммунной системы, называемого естественными клетками-киллерами, уничтожать опухоли.

И наоборот, слишком много упражнений связано с повышенной восприимчивостью к инфекциям дыхательных путей, что указывает на то, что иммунная система ослаблена в способности предотвращать инфекции.

Иммуномодуляция микроорганизмов направлена ​​на несколько аспектов иммунной системы. Одной из мишеней являются небольшие молекулы, известные как цитокинов , которые действуют как посредники иммунной системы. Другими словами, цитокины стимулируют различные иммунные ответы, такие как воспаление производства антител. Другие цитокины участвуют в подавлении иммунных ответов.

Некоторые микроорганизмы способны продуцировать и выделять белки, имитирующие структуру и функцию цитокинов.Часто результатом является подавление воспалительной реакции хозяина. Примерами микробов, которые продуцируют цитокиноподобные молекулы, являются вирус Эпштейна-Барра , , поксвирус, вирус осповакцины.

Другие микробы, такие как простейшие Trypanosoma cruzi , блокируют активацию цитокинов с помощью пока неизвестного механизма. Результат — серьезное подавление иммунной системы. Аденовирусы также блокируют экспрессию цитокинов на уровне транскрипции .

Манипуляции с экспрессией и действием цитокинов также можно использовать для производства вакцин. Например, вакцины, разработанные для аннулирования или усиления активности определенных цитокинов, могут вызывать большую активность определенных компонентов иммунной системы. Хотя вакцины еще не достигли такого уровня активности, специфическое экспериментальное нацеливание на дезоксирибонуклеиновую кислоту подавляло определенные цитокины.

Другая часть иммунной системы, способная к иммуномодуляции, — это комплемент . Вирусы простого герпеса типов 1 и 2, вирусы , вызывающие герпес и генитальный герпес у людей, сопротивляются действию комплемента. Необходимо присутствие специфических вирусных белков, которые могут действовать, разрушая ключевой фермент, необходимый для производства комплемента.

Вирус осповакцины также может уклоняться от действия комплемента через белок, который структурно напоминает белок хозяина, с которым комплемент связывается. Кроме того, другой вирусный белок, называемый белком, модулирующим воспаление, действует, уменьшая воспалительную реакцию в месте инфекции, таким образом предохраняя ткань хозяина от повреждения и обеспечивая вирусным частицам относительно неповрежденные клетки, в которых они могут расти.

Простейшее Trypanosoma cruzi может регулировать активность комплемента до заражения клеток человека. Попав внутрь клеток хозяина, паразит может уклониться от иммунного ответа.

Множество бактерий , вирусов и паразитов также способны модулировать иммунную систему, влияя на способ воздействия антигенов на их поверхности. Презентация антигена представляет собой сложную серию шагов. Контролируя или модулируя даже один из этих этапов, можно нарушить процесс презентации антигена.Таким образом, нарушается образование антитела .

Иммуномодуляцию могут вызывать не только биологические агенты, но и физиологические факторы. Например, известно, что стресс способен подавлять различные аспекты клеточного иммунного ответа. Высвобождение различных гормонов может нарушить нормальную экспрессию цитокинов. В частности, те цитокины, которые подавляют воспаление, более очевидны либо из-за их повышенной выработки, либо из-за снижения выработки цитокинов, активирующих воспаление.

См. Также Иммунологические методы лечения

Иммуномодулирующая и антиоксидантная активность полисахарида из Ligustrum vicaryi L. Fruit

Ligustrum vicaryi L. является гибридом Ligustrum oassvalifkolium H. var. aureo-marginatum и Ligustrum vulgale L., принадлежащие к семейству Oleaceae. Его часто используют как декоративный кустарник из-за золотистых листьев. Однако его медицинское значение еще предстоит открыть.В последнее время растительные полисахариды привлекли к себе всестороннее внимание из-за их биологических свойств, включая иммуномодулирующую и антиоксидантную активность. Это исследование было направлено на извлечение, очистку и определение характеристик полисахарида из плодов Ligustrum vicaryi L. и изучение его иммуномодулирующей и антиоксидантной активности. Ligustrum vicaryi L. фруктовый полисахарид (LVFP) получали путем ультразвуковой экстракции, осаждения этанолом, отделения макропористой смолы и очистки диализного мешка.Физико-химические свойства LVFP были выяснены с помощью инфракрасной спектрометрии с преобразованием Фурье, высокоэффективной ионной хроматографии и высокоэффективной гель-фильтрационной хроматографии. Результаты показали, что LVFP состоял из рамнозы, арабинозы, галактозы и глюкозы в соотношении 1,79: 7,55: 4,58: 1,54, а его молекулярная масса составляла 88 949 Да. Иммуномодулирующая и антиоксидантная активности LVFP исследовали с использованием модели мыши с иммуносупрессией, индуцированной циклофосфамидом (Су-).Результаты показали, что LVFP значительно увеличивал индексы селезенки и тимуса, усиливал фагоцитарную функцию нейтрофилов, активировал В- и Т-лимфоциты и повышал уровни сыворотки IL-10 и TNF- α . Более того, мы наблюдали, что LVFP облегчает Cy-индуцированное повреждение печени за счет увеличения уровней супероксиддисмутазы (SOD) и глутатионпероксидазы (GSH-px). Эти результаты свидетельствуют о том, что LVFP обладает иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью, что закладывает основу для применения LVFP в фармацевтической и функциональной пищевой промышленности.

1. Введение

Иммуномодуляторы можно использовать в качестве профилактических или терапевтических стратегий, усиливая или подавляя защитную реакцию хозяина. Натуральные продукты с иммуномодулирующими и антиоксидантными функциями широко используются для лечения ряда заболеваний, включая аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания и рак [1, 2]. В последнее время наблюдается рост интереса к недорогим и менее токсичным натуральным продуктам по сравнению с использованием синтетических химиотерапевтических агентов.

Ligustrum vicaryi L.является гибридом Ligustrum ovalifolium Hassk. var. aureo-marginatum и Ligustrum vulgale L., относящиеся к семейству Oleaceae [3]. Он представляет собой фенотип без хлорофилла и широко используется в качестве садового кустарника из-за его золотых листьев. По характеристикам газообмена и флуоресценции хлорофилла Ligustrum vicaryi L. может противостоять SO ₂ и, таким образом, может использоваться для фитостабилизации почвы, загрязненной Cd [4, 5].Хотя Ligustrum vicaryi L. обладает высокой декоративной ценностью и защитой окружающей среды, его терапевтический потенциал еще предстоит выяснить.

Полисахариды растений, класс важных биологических макромолекул, обычно обнаруживаемых в традиционных лекарственных травах, проявляют ряд биологических активностей, включая антиоксидантную, иммуномодулирующую, антивозрастную, противоопухолевую и противовоспалительную активность [6–8]. В последние годы было проведено множество исследований, посвященных экстракции и анализу биоактивности полисахаридов растений.Наиболее часто исследуются полисахариды плодов растений, включая полисахариды мармелада [9], полисахариды хурмы [10] и полисахариды арбуза [11]. Насколько нам известно, об исследовании, основанном на получении и биоактивности полисахаридов плодов Ligustrum vicaryi L. (LVFP), не сообщалось.

В этом исследовании LVFP был извлечен и очищен. Затем были проанализированы молекулярная масса и моносахаридный состав LVFP. Более того, биологические функции LVFP оценивали на модели мыши с иммуносупрессией, индуцированной циклофосфамидом (Су-).Результаты показали, что LVFP обладает иммуномодулирующей способностью за счет активации как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Кроме того, LVFP продемонстрировал антиоксидантную активность за счет увеличения супероксиддисмутазы (SOD) и глутатионпероксидазы (GSH-px). Это исследование представило теоретическую основу для разработки LVFP в качестве альтернативного терапевтического средства от иммунных заболеваний.

2. Материалы и методы

2.1. Заявление о благополучии и этике животных

Все экспериментальные процедуры соответствовали рекомендациям руководства ARRIVE (исследования на животных: отчет о экспериментах in vivo ) [12].Институциональный комитет по уходу и использованию животных Медицинского университета Цзинин одобрил процедуры. Все экспериментальные процедуры проводились максимально гуманно. В общей сложности 100 здоровых мышей-самцов Kunming весом 20-25 г содержались в условиях, поддерживающих 12 ч искусственного цикла темное-светлое, с пищей и водой ad libitum . Животных содержали в стандартных помещениях для животных с температурой 20–22 ° C и влажностью 55–60%.

2.2. Экстракция и очистка полисахарида

Ligustrum vicaryi L.плоды были получены из ботанического сада Цзининского медицинского университета (Жичжао, Шаньдун, Китай) и идентифицированы Цзянань Вангом (медицинский ботаник, Школа фармацевтики, Цзининский медицинский университет). Высушенные плоды Ligustrum vicaryi L. измельчали ​​в порошок и просеивали через сито 40 меш. Порошок погружали в ацетон (соотношение порошка к ацетону 1: 3) и встряхивали в течение 24 ч для удаления липидов. Супернатант сливали, а остаток сушили в печи. Полисахарид экстрагировали дистиллированной водой 8: 1 (об. / Мас.) При 50 ° C в течение 80 мин, используя мощность ультразвука 250 Вт.Водный экстракт фильтровали с использованием хлопка. Остаток удаляли после центрифугирования при 3000 об / мин в течение 3 мин. Затем концентрированный супернатант осаждали 70% этанолом, и этот процесс повторяли с 95% этанолом. После удаления супернатанта добавляли дистиллированную воду для растворения экстракта и остаток удаляли центрифугированием. Для удаления пигмента использовали макропористую смолу DM101. Реагент Севаджа (хлороформ / 1-бутанол, об. / Об. = 4: 1) использовали для удаления белка до тех пор, пока не перестанет наблюдаться реакция обесцвечивания с использованием детектирования кумасси бриллиантового синего G-250.Полисахариды помещали в морозильную сушилку на 24 ч для получения замороженного порошка. Небольшие молекулы полисахарида удаляли с помощью диализного мешка (молекулярная граница 3500 Да) в течение двух дней, а дистиллированную воду заменяли каждые 12 часов. Колоночная хроматография Сефадекс G-200 использовали для очистки LVFP. Анализ антрон-серная кислота со стандартной кривой глюкозы использовался для определения чистоты LVFP.

2.3. Инфракрасный анализ с преобразованием Фурье (FTIR)

LVFP смешивали с порошком чистого бромида калия, смесь помещали в агатовую ступку и равномерно измельчали ​​под инфракрасной лампой.Смесь оценивали с помощью инфракрасного спектрометра с преобразованием Фурье IRTracer-100 (Shimadzu, Япония).

2.4. Высокоэффективная ионная хроматография (HPIC)

Для анализа HPIC 5 мг LVFP растворяли в 1 мл 2 моль / л трифторуксусной кислоты и помещали при 121 ° C на 2 часа для гидролиза. Затем смесь фильтровали, используя микропористую фильтрующую мембрану 0,45 мкм мкм. Хроматографическое разделение моносахаридов проводили на ионном хроматографе ICS-5000, оборудованном колонкой CarboPac PA20 и импульсным ампер-детектором.Условия разделения ионной хроматографией были отрегулированы и протестированы для смеси восьми стандартов моносахаридов (фукоза, рамноза, арабиноза, галактоза, глюкоза, ксилоза, манноза и фруктоза). Превосходное разделение было достигнуто градиентным элюированием при постоянной скорости потока 0,5 мл / мин. Подвижная фаза состояла из 250 мМ NaOH (A), воды (содержащей 1 M NaAc%, об. / Об., B) и воды (C). Элюирование проводили следующим образом: 2,0% А при 0 ~ 21 мин; 2,0% А и 5,0% В при 21,1 мин; 2,0% А и 20% В в 21 год.1∼30 мин; и 80% A при 30,1 ~ 50 мин.

2,5. Высокоэффективная гель-фильтрующая хроматография (HPGFC)

Молекулярную массу полисахарида анализировали с помощью HPGFC (Waters, New York, USA) и оборудовали RID (детектор показателя преломления 2414) и рабочую станцию ​​Empower 3. Хроматографические условия были следующими: хроматографическая колонка: Ultrahydrogel ™ Linear, 300 мм × 7,8 мм × 2, подвижная фаза: 0,1 M NaNO ₃ , скорость потока: 0,9 мл / мин и температура колонки: 45 ° C. Образец растворяли в жидкой фазе и фильтровали через микропористую фильтрующую мембрану.Стандарты молекулярной массы, использованные для калибровочной кривой, были MW135350, MW36800, MW9750, MW2700 и MW180.

2.6. Модель индуцированной циклофосфамидом (Cy-) иммуносупрессивной мыши и введение LVFP

В общей сложности 100 мышей были случайным образом разделены на пять групп: контрольная, Cy, Cy + LVFP (100 мг / кг / день), Cy + LVFP (200 мг / день). кг / день) и Cy + LVFP (400 мг / кг / день). Контрольной группе вводили физиологический раствор, а другим четырем группам внутрибрюшинно вводили Cy (40 мг / кг) каждый день в течение семи дней.LVFP вводили внутрижелудочно в течение семи дней подряд.

2.7. Определение индексов селезенки и тимуса

Всех мышей взвешивали и умерщвляли через 24 часа после последнего введения лекарства. Селезенку и тимус вырезали и взвешивали. Индекс селезенки или тимуса выражали как отношение веса селезенки или тимуса к массе тела.

2,8. Определение фагоцитарной функции нейтрофилов мыши

Staphylococcus aureus использовали для оценки фагоцитоза нейтрофилов.Вкратце, у мышей после введения LVFP было получено 40 мкл л крови и помещено в пробирку с гепарином для предотвращения коагуляции. Затем в указанную выше пробирку добавляли 40 мкл л бактериальной суспензии. Смесь равномерно наносили на предметные стекла и выдерживали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем смесь фиксировали 2-3 каплями метанола в течение 5 мин и окрашивали 4-5 каплями красителя Райта в течение 5 мин. Наблюдали и регистрировали в общей сложности 100 нейтрофилов. Скорость фагоцитоза нейтрофилов и фагоцитарный индекс нейтрофилов рассчитывались следующим образом: скорость фагоцитоза нейтрофилов = количество нейтрофилов, проявляющих фагоцитарную функцию / общее количество нейтрофилов, и фагоцитарный индекс нейтрофилов = общее количество бактерий, поглощенных нейтрофилами. / общее количество нейтрофилов.

2.9. Определение сывороточного гемолизина с помощью ELISA

На четвертый день мышам внутрибрюшинно вводили 5% суспензии куриных красных кровяных телец (CRBC) (0,1 мл / 10 г). На седьмой день, через 2 ч после введения LVFP, получали 1 мл крови мышей и центрифугировали 10 мин. Затем 40 мкл л сыворотки добавляли к 2 мл физиологического раствора. К сыворотке добавляли 1 мл 10% сыворотки морской свинки и 1 мл 5% суспензии CRBC с последующей инкубацией на водяной бане при 37 ° C в течение 0.5 ч. Смесь центрифугировали, и супернатант помещали в 96-луночный культуральный планшет. Соответствующее значение оптической плотности определяли с помощью прибора Thermo Scientific Multiskan MK ₃ Enzyme Mark (Waltham, MA, USA).

2.10. Определение скорости трансформации Т-лимфоцитов

На второй день мышам внутримышечно вводили 8 мг / кг фитогемагглютинина (ФГА). На седьмой день, через 2 часа после введения LVFP, из ретроорбитального синуса собирали 40 мкл л крови, помещали на предметное стекло и окрашивали 4-5 каплями красителя Райта.Избыток красителя смывали водой через 20 мин. Под микроскопом наблюдали 100 клеток. Трансформированные лимфоциты рассчитывали следующим образом: скорость трансформации лимфоцитов = трансформированные лимфоциты / общее количество лимфоцитов.

2.11. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (DTH)

Ответ DTH исследовали по степени отека уха. Обычно считается, что степень отека уха отражает степень воспаления [13]. Ответ на ГЗТ измеряли следующим образом: на второй день удалили 1 см. ² волос на животе с помощью Na ₂ S, а кожу живота покрыли 25 мкл л 1-фтор-2,4-динитробензола. (DNFB) решение.На шестой день кожу правого уха покрыли 20 мкл л раствора ДНФБ. На седьмой день, через 2 часа после введения LVFP, мышей умерщвляли, вырезали два уха и взвешивали. Разница в весе двух ушей определяла степень отека ушей.

2.12. Обнаружение цитокинов TNF-

α и IL-10 в сыворотке

На седьмой день, через 2 часа после введения LVFP, кровь мышей получали с помощью пункции ретроорбитального синуса и подвергали естественной коагуляции в течение 15 минут при комнатной температуре.Затем кровь центрифугировали 20 мин и собирали супернатант. TNF- α и IL-10 в супернатанте определяли с помощью наборов для ELISA (Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute, Нанкин, Китай).

2.13. Определение уровней супероксиддисмутазы (SOD), глутатионпероксидазы (GSH-Px) и метандикарбонового альдегида (MDA)

На восьмой день мышей умерщвляли и извлекали печень. После измельчения и центрифугирования супернатант ткани печени собирали для обнаружения SOD, GSH-px и MDA.SOD, GSH-px и MDA измеряли с использованием наборов для ELISA (Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute, Нанкин, Китай).

2.14. Окрашивание гематоксилином и эозином (HE)

Окрашивание

HE проводили, как сообщалось ранее [14]. На восьмой день мышей умерщвляли, ткани печени извлекали и фиксировали в 10% формалине с нейтральным буфером. После заливки в парафин ткани разрезали на 5 срезов размером мкм и мкм. Затем предметные стекла окрашивали НЕ для определения морфологических изменений.Изображения фотографировали под световым микроскопом (Olympus, Токио, Япония).

2.15. Статистический анализ

Подопытные / препараты были случайным образом распределены по группам, и были получены равные размеры групп. Групповые задания, запись данных и анализ данных не были раскрыты исследователю. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение по крайней мере из пяти независимых экспериментов. Односторонний дисперсионный анализ ANOVA, сопровождаемый тестом множественных сравнений Тьюки, использовался для множественных сравнений с использованием GraphPad Prism версии 6.0 (GraphPad Software, Ла-Хойя, Калифорния, США) [15] и считался статистически значимым.

3. Результаты

3.1. FTIR-спектральный анализ LVFP

LVFP экстрагировали путем удаления липидов ацетоном, горячей водой в сочетании с ультразвуковой экстракцией, осаждением этанолом, удалением пигмента макропористой смолой, депротеинизацией с помощью реагента Севаджа и удалением малых молекул диализным мешком соответственно. Более того, новая структура полисахарида была охарактеризована с помощью инфракрасной спектроскопии.Анализ спектра FTIR LVFP показан на рисунке 1 (а). Характерный широкий пик при 3345 см ^-1 соответствует валентному колебанию O-H (возможно, включая N-H). Пик поглощения при 2929 см ^-1 соответствует пику поглощения валентного колебания C-H и пику поглощения сахара. Поглощение при 1599 см ^-1 указывает на моды изгибных колебаний -ОН. Пик при 1412 см ^-1 является результатом присутствия изгибных колебаний C-H.Кроме того, поглощения при 1073 см ^-1 указывают на моды изгибных колебаний С-О-растяжения в форме спиртовой гидроксильной группы.

3.2. Моносахаридная композиция LVFP

Моносахаридная композиция LVFP была проанализирована с помощью HPIC. Как показано на фиг. 1 (b) и 1 (c), все моносахариды, существующие в полисахаридах, были идентифицированы в соответствии со временем элюирования стандартов моносахаридов со ссылкой на стандартную кривую. LVFP в основном состоял из рамнозы, арабинозы, галактозы и глюкозы в молярном соотношении 1.79: 7,55: 4,58: 1,54.

3.3. Определение молекулярной массы LVFP с помощью HPGFC

Молекулярную массу LVFP определяли с помощью HPGFC. Декстраны (молекулярная масса: 180, 2700, 9750, 368000 и 135350 Да) использовали в качестве стандартов, поскольку они растворимы в воде и доступны в широком диапазоне молекулярных масс. Стандарты содержали рекомендации по оценке размера LVFP. Была получена стандартная кривая ( y = -0,523 x + 13,01, R ² = 0.995). Результаты показали, что молекулярная масса LVFP составляла 88 949 Да.

3.4. Влияние LVFP на индексы тимуса и селезенки у Cy-индуцированных иммунодепрессивных мышей

Модель Cy-индуцированных иммуносупрессивных мышей была создана для исследования иммуномодулирующей активности LVFP. Cy вводили внутрибрюшинно (40 мг / кг) каждый день в течение семи дней. После пяти дней введения Cy у мышей проявлялись такие симптомы, как выпадение волос, слабое возбуждение, агрессия, плохой аппетит и потеря веса, тогда как в контрольной группе не наблюдалось явных изменений, что указывает на то, что модель на животных была успешно создана.Группам Cy + LVFP вводили разные концентрации LVFP (100, 200 и 400 мг / кг / день) в течение семи дней подряд. Показатели селезенки и тимуса отражают иммунные функции организма [16]. Влияние LVFP на индексы вилочковой железы и селезенки у мышей с иммунодепрессивным действием Cy показано на фиг. 2. По сравнению с контрольной группой группа Cy продемонстрировала значительное снижение индексов тимуса и селезенки. Введение LVFP значительно увеличивало эти показатели в зависимости от дозы.Эти результаты предполагают, что LVFP может влиять на иммунные органы, повышая иммунитет.

3.5. Влияние LVFP на фагоцитоз нейтрофилов у Cy-индуцированных иммуносупрессивных мышей

Нейтрофилы являются эффективной защитой от вторжения микроорганизмов [17]. Фагоцитоз — ключевая стратегия нейтрофилов в уничтожении патогенов [18]. Скорость фагоцитоза и фагоцитарный индекс были исследованы, чтобы исследовать активацию нейтрофилов [19]. Как показано на фиг. 3, по сравнению с контрольной группой у группы Cy были значительно снижены фагоцитарная скорость и фагоцитарный индекс, что свидетельствует об иммуносупрессивном статусе.Введение LVFP (200 мг / кг и 400 мг / кг) значительно облегчило эти изменения. Эти результаты предполагают, что LVFP может усиливать фагоцитарную функцию нейтрофилов.

3,6. Влияние LVFP на гуморальный иммунитет и клеточный иммунитет у Cy-индуцированных иммуносупрессивных мышей

Гуморальный иммунитет имеет решающее значение для организма в борьбе с опухолями и инфекциями. Уровень гемолизина в сыворотке можно использовать для оценки гуморального иммунного ответа [20]. Гемолизин сыворотки был снижен обработкой Cy, и это изменение было значительно ослаблено LVFP дозозависимым образом (рис. 4 (а)).Различные антигены из крови могут активировать Т-лимфоциты. PHA может действовать как митоген, запускающий активацию и пролиферацию Т-клеток [21]. Анализ трансформации Т-лимфоцитов проводили с использованием крови мышей после стимуляции PHA в присутствии или в отсутствие LVFP. Как показано на фиг. 4 (b), все три дозы LVFP заметно ингибировали Cy-индуцированное снижение скорости трансформации Т-лимфоцитов. Ответ DTH — это иммунный ответ, опосредованный Т-клетками [22]. Ответ на DTH оценивали путем измерения степени отека уха.Все три дозы LVFP заметно ослабляли Cy-индуцированное ингибирование степени отека уха (рис. 4 (c)). Эти результаты показали, что LVFP может активировать В- и Т-лимфоциты.

3,7. Влияние LVFP на экспрессию IL-10 и TNF-

α в сыворотке Cy-индуцированных иммуносупрессивных мышей

Цитокины, секретируемые иммунными клетками, играют жизненно важную роль в защите хозяина [23]. IL-10 и TNF- α являются ключевыми медиаторами воспаления [24]. ELISA выполняли для выяснения эффектов LVFP на сывороточную экспрессию IL-10 и TNF- α .Наши результаты показали, что экспрессия IL-10 и TNF- α после обработки Cy значительно снизилась. Введение LVFP дозозависимо увеличивало уровни IL-10 и TNF- α (фиг. 5).

3.8. Влияние LVFP на окислительный стресс у Cy-индуцированных иммуносупрессивных мышей

Кроме того, в этом исследовании изучали, снижает ли LVFP индуцированный Cy окислительный стресс и повреждение печени. SOD превращает супероксид-анион в H ₂ O ₂ и O ₂ для предотвращения и нейтрализации повреждений, вызванных свободными радикалами [25].Предполагается, что GSH-px является важной эндогенной защитой от перекисного разрушения клеточной мембраны [26]. МДА является конечным продуктом перекисного окисления липидов и может отражать окислительное повреждение ткани печени [27]. Фигуры 6 (a) –6 (c) демонстрируют значительное снижение экспрессии SOD и GSH-px с повышенными уровнями MDA в ткани печени после обработки Cy. Введение LVFP дозозависимо увеличивало уровни SOD и GSH-px и снижало уровень MDA. Затем оценивали изменения морфологии печени с помощью окрашивания HE.Как показано на Фигуре 6 (d), в группе Су клетки печени были редкими и неупорядоченными с пикнотическим ядром. Синусоиды печени были полны красных кровяных телец. Как и ожидалось, клетки печени в группе LVFP были расположены упорядоченным образом с четким ядрышком, сопоставимым с таковыми в контрольной группе. Результаты показали, что LVFP может ослаблять окислительный стресс и повреждение печени, вызванное Cy.

4. Обсуждение

В этом исследовании полисахарид был экстрагирован из Ligustrum vicaryi L.плода, а также его иммуномодулирующая и антиоксидантная активность. Полисахарид экстрагировали горячей водой в сочетании с ультразвуковой экстракцией, осаждением этанолом, удалением жира ацетоном, удалением пигмента макропористой смолой DM101, депротеинизацией реагентом Севаджа (хлороформ / 1-бутанол, об. / Об. = 4: 1) и небольшими дозами. удаление молекул с помощью диализного мешка соответственно. Более того, эта структура полисахарида была охарактеризована инфракрасной спектроскопией, HPGFC-RID и HPIC. Результаты показали, что молекулярная масса LVFP составляет 88 949 Да, а LVFP состоит из четырех моносахаридов, а именно рамнозы, арабинозы, галактозы и глюкозы в молярном соотношении 1.79: 7,55: 4,58: 1,54.

Иммуносупрессия — это состояние временной или постоянной иммунной дисфункции, которое может сделать организм более чувствительным к патогенам. Разработка новых иммуномодулирующих средств — один из наиболее эффективных методов профилактики и лечения иммуносупрессивных заболеваний [28]. Например, иммуномодуляторы в сочетании с химиотерапевтическими препаратами оказались полезными при лечении рака [29]. Несколько отчетов указали на положительную корреляцию между иммуномодулирующими действиями и полисахаридами.Ayeka et al. продемонстрировали, что полисахарид солодки ( Glycyrrhiza uralensis Fisch.) обладает иммуномодулирующим действием, что проявляется в активации популяций иммунных клеток CD4 ⁺ и CD8 ⁺ и увеличении продукции различных цитокинов, таких как IL-2, IL-6, и Ил-7 [30]. Chen et al. изолированные полисахариды из лимонника Schisandra sphenanthera и Schisandra chinensis ; эти экстракты могут усиливать фагоцитарную активность макрофагов и улучшать иммунитет организма [31].Как сообщается, было обнаружено, что полисахариды из Schisandra sphenanthera и Schisandra chinensis в основном состоят из арабинозы, глюкозы и галактозы, аналогично составу LVFP. Чтобы исследовать, обладает ли LVFP иммуномодулирующими функциями, была создана Cy-индуцированная иммуносупрессивная модель мыши. Cy — химиотерапевтический агент, который использовался для создания иммуносупрессивных моделей на животных [32, 33]. На уровне иммунных органов результаты показали, что LVFP значительно увеличивал индексы селезенки и тимуса у Cy-индуцированных иммуносупрессивных мышей.На уровне иммунных клеток было замечено, что LVFP усиливает фагоцитарную функцию нейтрофилов и способствует активации B- и T-лимфоцитов. Эти данные показывают, что LVFP может повышать как врожденный, так и адаптивный иммунитет.

Кроме того, были исследованы связанные с иммунитетом цитокины в сыворотке, и результаты показали, что LVFP увеличивал уровни IL-10 и TNF- α . Сообщается, что несколько типов полисахаридов могут влиять на проявление воспалительных факторов.Chen et al. наблюдали, что сульфатированные полисахариды из нитчатых микроводорослей Tribonema sp. может усиливать экспрессию IL-6, IL-10 и TNF- α в макрофагах [34]. Cheng et al. сообщили, что полисахариды из дикой природы Lactarius deliciosus увеличивают секрецию TNF- α , IL-1 β и IL-6 в макрофагах [35]. Wang et al. сообщили, что полисахарид из лишайника Umbilicaria esculenta индуцировал высвобождение TNF- α , IFN- γ , IL-1 β , IL-6 и IL-10 в мышиных макрофагах [36].

Антиоксиданты — это вещества, подавляющие окисление в организме человека. Обычно существует баланс между производством активных форм кислорода и системой антиоксидантной защиты, который необходим для нормального метаболизма. Клетки вырабатывают некоторые эндогенные антиоксиданты, такие как SOD и GSH-px, для подавления избыточного количества свободных радикалов [37]. Это исследование определило антиоксидантную активность LVFP у Cy-индуцированных иммуносупрессивных мышей. Результаты показали, что LVFP демонстрирует значительное увеличение экспрессии SOD и GSH-px.Кроме того, LVFP снижает экспрессию MDA, что указывает на окислительное повреждение печени. Окрашивание HE показало, что LVFP может уменьшать повреждение клеток печени, вызванное Cy. Таким образом, можно сделать вывод, что LVFP может защищать клетки от повреждений, вызванных окислительным стрессом, увеличивая продукцию антиоксидантов, таких как SOD и GSH-px. Предыдущие исследования показали, что содержание рамнозы, арабинозы и галактозы в моносахаридной композиции может влиять на антиоксидантную активность [38, 39].Содержание рамнозы, арабинозы и галактозы в LVFP выше, что может быть важно для более сильной антиоксидантной активности, демонстрируемой LVFP.

В целом, полисахариды из плодов Ligustrum vicaryi L. были извлечены и исследованы их физические и биологические характеристики. LVFP можно было бы изучить как потенциальный иммуномодулирующий и антиоксидантный агент для терапевтического использования при иммуносупрессивных заболеваниях, что позволит вывести традиционную китайскую медицину на международный рынок.

5. Выводы

В заключение, LVFP был экстрагирован и очищен из плодов Ligustrum vicaryi L. с молекулярной массой 88 949 Да и состоял из четырех моносахаридов, а именно рамнозы, арабинозы, галактозы и глюкозы. Предварительные фармакологические исследования показали, что LVFP может эффективно улучшать иммунные функции и обладает антиоксидантной активностью. Это исследование демонстрирует, что LVFP может быть многообещающим иммуномодулирующим и антиоксидантным агентом для фармацевтической терапии (рис. 7).

Доступность данных

Данные TIF, использованные для подтверждения результатов этого исследования, доступны у соответствующего автора по запросу.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

Выражение признательности

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (81800399), Фондом стартапов докторантуры Медицинского университета Цзинин, Фондом проекта подготовки студентов колледжей национального уровня по инновациям и предпринимательству (201610443011), Шаньдун Программа развития науки и технологий традиционной китайской медицины (2019-0450) и Программа инновационного обучения студентов Медицинского университета Цзинин (cx2016011 / cx2019092).

No related posts.