Механизм действия противовирусных препаратов: Противовирусные препараты в общей практике | #09/07

Содержание

Раздел для практикующего врача, назначающего лечение, наглядно демонстрирующий применение новейших научных разработок в области медицины. Статьи носят рекомендательный характер, сочетая в себе практическую информацию и научные обзоры.

Журнал «Медицинский совет» №18/2020

DOI: 10.21518/2079-701X-2020-18-65-70

С.С. Григорян1, ORCID: 0000-0002-2178-0451
Т.И. Гаращенко2,3, ORCID: 0000-0002-5024-6135

1 Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им . Н.Ф. Гамалеи; 123098, Россия, Москва, ул. Гамалеи, д. 18
2 Национальный медицинский исследовательский центр оториноларингологии Федерального медико-биологического агентства; 123182, Россия, Москва, Волоколамское шоссе, д. 30, корп. 2
3 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Введение. Число осложнений при гриппе и острой респираторной вирусной инфекции, особенно в период эпидемий, достигает 20–30%. Основные причины осложнений – нарушения иммунной защиты, приводящие к резкому снижению антибактериальной резистентности организма. Особую значимость имеет профилактика и лечение гриппа в группах риска, прежде всего у детей раннего возраста, лиц пожилого возраста.

Цель исследования. Экспериментальное изучение возможного противогриппозного действия противовирусного препарата растительного происхождения (EPs 7630) на модели вируса гриппа А, адаптированного к культуре фибробластов легких эмбриона человека, в условиях, максимально приближенных к поражению легочной ткани при гриппозной инфекции.

Материалы и методы. Препарат (EPs 7630) в виде 11%-ного раствора в этаноле разводили стерильной питательной средой для внесения в культуральн ую среду в соответствующей концентрации. Использована перевиваемая диплоидная культура фибробластов легкого эмбриона человека. Перед проведением исследований произведено 10 пассажей культуры с использованием ростовой среды Minimum Essential Medium с 10%-ной эмбриональной телячьей сывороткой. Также использован вирус гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2), предварительно адаптированный к размножению в культуре клеток фибробластов легких эмбриона человека. Исследовалась цитотоксичность препарата и его противо вирусная активность в отношении вируса гриппа.

Результаты. Присутствие препарата в культуре фибробластов легкого эмбриона человека в трех испытанных концентрациях оказывало дозозависимое противовирусное действие на продукцию вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2), зависящее также от множественности инфицирования и схемы применения препарата.

Заключение. Полученные данные указывают, что при низкой множественности заражения препарат оказывает как профилактическое, так и лечебное противовирусное действие на репродукцию вируса гриппа. Совокупность антивирусного и иммуномодулирующего действия обуславливает бифункциональность препарата, которая способствует как подавлению и элиминации вируса гриппа из органа-мишени и организма в целом, так и повышению его неспецифической врожденной резистентности, что позволяет считать растительный препарат (EPs 7630) предпочтительным средством в профилактике и комплексной терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций у детей и взрослых.


Для цитирования: Григорян С.С., Гаращенко Т.И. Противовирусное действие растительного препарата на продукцию вируса гриппа в культуре фибробластов легких эмбриона человека. Медицинский совет. 2020;(18):65–70. doi: 10.21518/2079-701X-2020-18-65-70.


Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


Antiviral effect of plant-based drug on flu virus production in human fetal lung fibroblasts culture

Seda S. Grigoryan1, ORCID: 0000-0002-2178-0451
Tatyana I. Garashchenko2,3, ORCID: 0000-0002-5024-6135

1 Gamaleya National Research Center for Epidemiology and Microbiology; 18, Gamaleya St., Moscow, 123098, Russia
2 Scientific and Clinical Center of Otorhinolaryngology of the Federal Medico-Biological Agency of the Russian Federation; 30, Bldg. 2, Volokolamskoe Shosse, Moscow, 123182, Russia
3 Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997, Russia

Introduction. The number of complications in flu and acute respiratory viral infection, especially during epidemics, reaches 20–30%. The main causes of complications are immune protection disorders, leading to a sharp decrease in the antibacterial resistance of the body. Of particular importance is the prevention and treatment of flu in risk groups, especially in young children and elderly people.

Aim of the study. Experimental study of possible antiinfluenza action of plant-based antiviral drug (EPs 7630) on the model of influenza A virus adapted to the human fetal lung fibroblast culture in conditions as close as possible to the lung tissue lesion in influenza infection.

Materials and methods. The drug (EPs 7630) in the form of 11% solution in ethanol was diluted with sterile nutrient medium for application in the culture medium in the appropriate concentration. Transformed diploid culture of human fetal lung fibroblasts was used. Before the research 10 passages of the culture were made using growth medium with 10% embryonic bovine serum. Influenza virus A/Aichi/1/68 (h4N2) was also used, which was preliminarily adapted to the reproduction of human fetal lung fibroblasts in the cell culture. The cytotoxicity of the drug and its antiviral activity regarding the influenza virus were studied.

Results. The presence of the drug in the human fetal lung fibroblasts culture in 3 tested concentrations had dose-dependent antiviral effect on the production of influenza virus A/Aichi/1/68 (h4N2), which also depends on the multiplicity of infection and the scheme of the drug use.

Conclusion. The obtained data indicate that in case of low multiplicity of infection, the preparation has both preventive and therapeutic antiviral effect on the reproduction of influenza virus. The combination of antiviral and immunomodulatory action determines the bifunctionality of the drug, which contributes both to the suppression and elimination of influenza virus from the organ – the target and the body as a whole, and increase its non-specific congenital resistance, which makes it possible to consider the plant-based drug (EPs 7630) as the preferred tool in the prevention and comprehensive treatment of influenza and other respiratory viral infections in children and adults.


For citation: Grigorian S.S., Garashchenko T.I. Antiviral effect of plant-based drug on flu virus production in human fetal lung fibroblasts culture. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(18):65–70. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2020-18-65-70.


Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.


ВВЕДЕНИЕ

Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются малоконтролируемыми инфекциями не только в связи с полиэтиологичностью этих заболеваний, но и, в случае с гриппом, с уникальной изменчивостью вирусов гриппа и глобальным характером эпидемий, которые они вызывают. Показатели заболеваемости официально регистрируемых случаев гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) в РФ в зависимости от эпидемического сезона составляют 645,7–5 220,3 и 15 950,3–29 632,1 на 100 тыс. населения соответственно. Доказана роль гриппозной инфекции в обострении хронических соматических заболеваний и развитии осложнений, нередко приводящих к летальному исходу. Число осложнений при гриппе и ОРВИ, особенно в период эпидемий, достигает 20–30%. Основные причины осложнений – нарушения иммунной защиты, приводящие к резкому снижению антибактериальной резистентности организма. По данным ВОЗ, смертность от гриппа в период эпидемий в разных возрастных группах колеблется от десятков до сотен случаев, а в период пандемии показатель может достигать 1000 случаев на 100 тыс. населения

1.


1 WHO. Health statistics and health information system 2018. Available at: https://www.who.int/.

Эпидемии гриппа наносят огромный ущерб как отдельным лицам, так и обществу в целом. Особую значимость имеет профилактика и лечение гриппа в группах риска, прежде всего у детей раннего возраста, лиц пожилого возраста, особенно с отягощенным анамнезом, а также беременных. По данным Минздрава РФ, экономические потери от гриппа и ОРВИ составляют 86% от всего ущерба, наносимого инфекционными болезнями.

Вакцинация против вирусов гриппа обеспечивает защитный иммунитет узкой направленности и требует ежегодного обновления штаммов, входящих в состав вакцины. В этой связи возникает настоятельная необходимость в разработке и изучении новых средств лечения и профилактики гриппа.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТОМ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Особое внимание стоит уделить противовирусному препарату растительного происхождения Умкалор – жидкий экстракт корней пеларгонии сидовидной EPs 7630 (Dr. Willmar Schwabe, GmbH & Co.KG, Германия), механизм действия препарата опосредован содержанием различных полифенолов [1].

Противовирусная активность препарата в условиях in vitrо ранее была установлена на модели различных штаммов вируса гриппа и других респираторных вирусных инфекций в культуре клеток MDCK, Vero и А549, L929, а также in vivo и в рандомизированных клинических испытаниях у детей и взрослых при острых респираторных инфекциях [2–10]. Умкалор вызывает индукцию интерферонов альфа/бета, гамма, ФНО альфа/бета, ИЛ-1, -2, -12, т. е. обладает также иммуномодулирующим и стимулирующим действием [3, 4]. Органом-мишенью при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях является слизистая дыхательных путей и легкие. Однако исследования противовирусного действия препарата в культуре клеток легочной ткани человека ранее не проводились.

Цель исследования: экспериментальное изучение возможного противогриппозного действия препарата Умкалор на модели вируса гриппа А, адаптированного к культуре фибробластов легких эмбриона человека (ФЛЭЧ), в условиях, максимально приближенных к поражению легочной ткани при гриппозной инфекции, что может быть дополнительным убедительным научным обоснованием его применения в профилактике и/или лечении гриппа у детей и взрослых.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Препарат Умкалор (EPs 7630) (немецкая Dr. Willmar Schwabe, GmbH & Co.KG) в виде 11%-ного раствора в этаноле разводили стерильной питательной средой для внесения в культуральную среду в соответствующей концентрации.

Оценка противовирусной активности препарата Умкалор проводилась в соответствии с требованиями Фармако логического государственного комитета РФ (2005).

Культура клеток. В работе использована перевиваемая диплоидная культура фибробластов легкого эмбриона человека (ФЛЭЧ), полученная из Государственной коллекции клеточных культур ФГБУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского. Перед проведением исследований произведено 10 пассажей культуры ФЛЭЧ с использованием ростовой среды Minimum Essential Medium (МЕМ) с 10%-ной эмбриональной телячьей сывороткой. Концен трация клеток культуры ФЛЭЧ в исследованиях составляла 2 х 105 кл/мл – по 100 мкл в каждую лунку одноразовых стерильных 96 луночных панелей Costar.

Вирус. Для проведения исследований использован вирус гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2), полученный из государственной коллекции вирусов Института вирусологии им. И.Д. Ивановского, предварительно адаптированный к размножению в культуре клеток ФЛЭЧ.

Вирус инокулировали на монослой клеток ФЛЭЧ в питательной среде МЕМ, содержащей 5 мкг/мл трипсина. Определение инфекционного титра вируса проводили путем внесения десятикратных разведений вируса на подготовленный монослой клеток. После адсорбции вируса в течение часа при температуре 37

оC добавляли питательную среду МЕМ с содержанием 2%-ной эмбриональной телячьей сыворотки и 5 мкг/мл трипсина. Инфицированные клетки инкубировали при 37 оC в течение 24 ч. Инфекционную активность вируса определяли в надосадочной жидкости клеточной культуры по методу Рида и Менча. Титр вируса выражали обратным значением разведения вируса, вызывающего 50%-ную цитодеструкцию – TCID50 (tissue culture infectious dose). В работе использовали низкую и высокую множественность заражения ФЛЭЧ вирусом гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) – 0,01 и 0,1 TCID50/кл соответственно. В ходе экспериментов проводили типирование вируса с моноспецифической сы вороткой для исключения возможной контаминации другими вирусными агентами.

Определение цитотоксического действия препарата

Цитотоксичность препарата Умкалор исследовалась в трех повторах при внесении его двукратно возрастающих от 10 до 500 мкг/мл концентраций на монослой клеток культуры ФЛЭЧ, предварительно выращенных в 96-луночных панелях Costar в среде МЕМ с добавлением 10%-ной фетальной сыворотки телят (Gibco), 10 мМ глутамина и антибиотиков в течение 72 ч при 37 оС. Затем клетки два раза промывали питательной средой, не содержащей сыворотки, окрашивали добавлением раствора нейтральрота в концентрации 33 мг/мл. После инкубирования в течение 3 ч при 37 оС раствор удаляли и нейтральрот экстрагировали из живых окрашенных клеток 50%-ным спиртовым раствором Na2PO4. Количество жизнеспособных клеток определяли сравнением интенсивности окрашивания раствора в контрольных и опытных лунках в течение 72 ч при 37 оС на автоматическом спектрофотометре при длине волны 450 нм. Концентрацию препарата, ингибирующую значение оптической плотности на 50% по сравнению с клеточным контролем, принимали за 50%-ную цитотоксическую дозу (ЦТД50).

Расчет параметров токсичности проводили, используя установленные в эксперименте значения максимальной переносимой концентрации (МПК), т. е. максимальной концентрации, которая вызывает 50% видимых цитодеструктивных изменений в тканевой культуре.

Определение противовирусной активности препарата Умкалор in vitro

Противовирусную активность препарата в культуре клеток ФЛЭЧ в отношении вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) определяли по снижению титра вируса в культуральной жидкости (lg TCID50). Культуру клеток ФЛЭЧ выращивали в 96-луночных планшетах до полного монослоя, перед добавлением препарата два раза промывали средой MEM с двойным набором аминокислот без сыворотки для снижения возможной неспецифической реакции. Препарат добавляли к клеткам в объеме в 100 мкл среды MEM в необходимой конечной концентрации – 25, 50 и 100 мкг/мл. Для каждого разведения использовали 6 параллелей.

Схемы введения препарата. Исследование эффективности противовирусного действия различных концентраций препарата Умкалор проводили по следующим схемам: 1) профилактическая – за 1 ч до инфицирования вирусом гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2), 2) лечебно-профилактическая – одновременно с инфицированием, 3) лечебная – через 2 ч, 4) 4 ч, 5) 6 ч, 6) 8 ч после инфицирования вирусом гриппа.

Противовирусный эффект препарата in vitro оценивали по количественному снижению уровня накопления вируса в питательной среде под воздействием его изучаемых концентраций в Δ (дельта) lg TCID50. Снижение уровня накопления вируса определяли по формуле Δ lg TCID50:

А = Ак – Ао, где
А – Δ lg TCID50,

Ак – уровень накопления вируса (lg TCID50) при культивировании в течение 24 ч без внесения в питательную среду изучаемого препарата,
Ао – уровень накопления вируса (lg TCID50) при культивировании в течение 24 ч с внесением в питательную среду изучаемой концентрации препарата.

Статистическая обработка данных

Статистический анализ результатов проведен с применением ПО Microsoft Excel. Использовались непараметрический критерий Фишера, параметрический t-критерий Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Предварительные исследования цитотоксичности показали, что МПК препарата Умкалор, вызывающая 50%-ную деструкцию монослоя клеток ФЛЭЧ в течение 72 ч инкубации, составляет 500 мкг/мл. Более низкие концентрации препарата (10–200 мкг/мл) в течение аналогичного срока не вызывали изменений жизнеспособности клеток ФЛЭЧ.

Исходя из этих данных, для изучения противовирусной активности препарата Умкалор в культуре клеток ФЛЭЧ были отобраны 3 концентрации препарата: 25, 50 и 100 мкг/мл.

Присутствие препарата Умкалор в культуре ФЛЭЧ в трех испытанных концентрациях оказывало дозозависимое противовирусное действие на продукцию вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2), зависящее также от множественности инфицирования и схемы применения препарата. При множественности заражения 0,01 TCID50 наибольшее снижение инфекционных титров вируса гриппа по сравнению с контролем на 3,63 ± 0,4 lg TCID50 определялось при введении в культуральную среду препарата Умкалор в дозе 100 мкг/мл за 1 ч до, одновременно и через 2 ч после инфицирования (рис. 1А). Десятикратное увеличение множественности заражения вирусом гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) до 0,1 TCID50 в этих же условиях уменьшало эффективность противовирусного действия препарата, но сохранялось на достаточном уровне. Репродукция вируса гриппа при несении препарата за 1 ч до заражения снижалась по сравнению с контролем на 1,88 ± 0,5 lg TCID50 (рис. 1Б).

Рисунок 1. Титры вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) в культуре ФЛЭЧ под действием препарата Умкалор через 24 ч после заражения


В целом при низкой множественности заражения выраженная противовирусная активность препарата Умкалор определялась в дозах 50 и 100 мкг/мл практически во всех исследованных нами сроках его введения (-1 ч – +8 ч) и присутствия в течение 24 ч в питательной среде инфицированной культуры ФЛЭЧ. Титры вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) в присутствии препарата в дозе 50 мкг/мл в зависимости от сроков его введения снижались на 2,03 ± 0,62 – 1,48 ± 0,3 lg TCID50. Степень подавления репродукции вируса гриппа в культуре ФЛЭЧ препаратом Умкалор в дозе 100 мкг/мл в указанные сроки повышается и составляет от 3,63 ± 0,4 до 2,33 ± 0,3 lg TCID50. Наличие препарата в питательной среде в дозе 25 мкг/мл оказывает слабое противовирусное действие, снижая титры вируса гриппа в среднем на 1,0–0,58 ± 0,6 lg TCID50 (рис. 1А).

Наиболее значимое снижение интенсивности репродукции вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) в культуре ФЛЭЧ при высокой множественности заражения – 0,1 TCID50 тестировалось в присутствии препарата Умкалор в дозе 100 мкг/мл при его введении в питательную среду за 1 ч до, одновременно или через 2 ч после инфицирования (рис. 1Б). Максимальная степень подавления накопления вируса на 1,88 ± 0,5 lg TCID50 определялась при введении препарата за 1 ч до заражения вирусом гриппа. При одновременном или через 2 ч после заражения вирусом гриппа введении препарата эффект ингибирующего действия препарата практически сохранялся на том же уровне и составлял 1,62–1,58 ± 0,1 lg TCID50.

Суммарные результаты проведенных исследований показали, что при низкой множественности инфицирования вирусом гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) (0,01 TCID50) препарат Умкалор в дозах 50 и 100 мкг/мл оказывает эффективное противовирусное действие (Δ ≥ 2,0 lg TCID50) как на проникновение и внутриклеточную репродукцию вируса гриппа, так и на выход зрелых вирионов из инфицированных клеток ФЛЭЧ. В этих условиях препарат Умкалор в дозе 100 мкг/мл, введенный в культуральную среду инфицированных клеток ФЛЭЧ после одного цикла репродукции вируса гриппа (через 8 ч после заражения), подавляет его продукцию и накопление в культуральной среде в течение 24 ч после заражения (3 цикла репродукции) на 2,33 ± 0,3 lg TCID50. В дозе 50 мкг/мл подобный эффект определяется при его добавлении в питательную среду через 6 ч после заражения (рис. 2А).

При высокой множественности заражения (0,1 TCID50) сопоставимый противовирусный эффект препарата Умкалор проявляется только в дозе 100 мкг/мл при его введении в питательную среду инфицированных ФЛЭЧ в более ранние сроки до или после заражения (-1 ч – +2 ч) (рис. 2Б).

Рисунок 2. Подавление продукции вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) в культуре ФЛЭЧ препаратом Умкалор при различных схемах введения в культуральную среду


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные данные указывают, что при низкой множественности заражения препарат Умкалор в дозах 50–100 мкг/мл оказывает как профилактическое, так и лечебное противовирусное действие на репродукцию вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) в культуре ФЛЭЧ. При высокой степени инфицирования тестируется слабовыраженное профилактическое и лечебное действие. Полученные результаты согласуются с результатами ранее проведенных исследований in vitro в других культурах [1, 4] и являются убедительным дополнительным критерием для положительной оценки эффективности противогриппозного действия препарата.

Совокупность антивирусного и иммуномодулирующего действия [3, 5] обуславливает бифункциональность препарата Умкалор, которая способствует как подавлению и элиминации вируса гриппа из органа-мишени и организма в целом, так и повышению его неспецифической врожденной резистентности.

Указанные особенности действия и результаты проведенных исследований, а также положительный опыт многочисленных зарубежных и отечественных клинических испытаний препарата при различных острых респираторных заболеваниях [3–11] позволяют считать, что растительный препарат Умкалор EPs 7630 является предпочтительным средством в профилактике и комплексной терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций у детей и взрослых.

Более того, метаанализ, проведенный в 2019 г. группой авторитетных исследователей, показал 95%-ную эффективность применения препарата Умкалор в пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 833 пациентов при простуде – одной из самых распространенных острых респираторных вирусных инфекций [11], особенно актуальной среди часто болеющих детей в детских садах и начальной школе.


Список литературы / References

  1. Theisen L.L., Muller C.P. EPs 7630 (Umckaloado), an extract from Pelargonium sidoides roots, exerts anti-influenza virus activity in vitro and in vivo. Antiviral Res. 2012;94(2):147–156. doi: 10.1016/j.antiviral.2012.03.006.
  2. Brendler T., van Wyk B.E. A historical, scientific and commercial perspective on the medical use of Pelargonium sidoides (Geraniaceae). J Ethnopharmacol. 2008;119(3):420–433. doi: 10.1016/j.jep.2008.07.037.
  3. Kolodziej H., Kiderlen A.F. In vitro evaluation of antibacterial and immunomodulatory activities of Pelargonium reniforme, Pelargonium sidoides and related herbal drug preparation EPs 7630. Phytomedicine. 2007;14(S6):18–26. doi: 10.1016/j.phymed.2006.11.020.
  4. Michaelis M., Doerr H.W., Cinatl J. Jr. Investigation of the influence of EPs 7630, a herbal drug preparation from Pelargonium sidoiges, on replication of broаd panel of respiratory viruses. Phitomedicine. 2011;18(5):384–386. doi: 10.1016/j.phymed.2010.09.008.
  5. Kolodziej H. Antimicrobial, Antiviral and Immunomodulatory activity studies of Pelargonium sidoides (EPs 7630) in context of health promotion. Pharmaceuticals (Basel). 2011;4(10):1295–1314. doi: 10.3390/ph5101295.
  6. Matthys H., Heger M. Treatment of acute bronchitis with liquid herbal drug preparation from Pelargonium sidoides (EPs 7630): a randomized, double-blind, placebo-controlled multicentre study. Curr Res Opin. 2007;23(2):323–331. doi: 10.1185/030079906X167318.
  7. Bachert C., Schapowal A., Funk P., Keiser M. Treatment of acute rhinosinusitis with the preparation from Pelargonium sidodies EPs 7630: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Rhinology. 2009;47(1):51–58. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/.
  8. Kamin W., Maydannik V., Malek F.A., Keiser M. Efficacy and tolerability of EPs 7630 in children and adolescents bronchitis – a randomized, doubleblind, placebo-controlled multicenter trial with a herbal drug preparation from Pelargonium sidoides roots. Int J Clin Pharmacol Ther. 2010;48(3):184–191. doi: 10.5414/cpp48184.
  9. Чучалин А.Г., Берман Б., Лемахер В. Лечение острого бронхита у взрослых экстрактом пеларгонии сидовидной (Pelargonium sidoides; EPs 7630): рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование. Пульмонология. 2007;(6):49–55. doi: 10.18093/0869-0189-2007-0-6-49-55. / Chuchalin A.G., Berman B., Lemakher V. Treatment of acute bronchitis in adults with extract of Pelargonium Sidoides: a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Pulmonologiya = Pulmonologiya. 2007;(6):49–55. (In Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2007-0-6-49-55.
  10. Roth M., Fang M., Stolz D., Tamm M. Pelargonium radix extract EPs 7630 reduces rhinovirus infection through modulation of viral binding proteins on hu man bronchial epithelial cells. Plos One. 2019;14(2): e0210702. doi: 10.1371/journal.pone.0210702.
  11. Schapowal A., Dobos G., Cramer H., Ong K.C., Adler M., Zimmermann A. et al. Results of Meta-Analysis 2019. Treatment of signs and symptoms of the сommon cold using EPs 7630 – results of a meta-analysis. Heliyon. 2019;5(11):e02904. doi: 10.1016/j.heliyon.2019.e02904.

ru:about:media:2019:20201609-1 [Институт химической биологии и фундаментальной медицины]


Наука в Сибири

от 16.09.2020 г.

Оригинал статьи

Сибирские ученые разрабатывают универсальное противовирусное средство

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и Институт научно-технического сотрудничества и применения города Линьи (Китай) в рамках проекта российско-китайского сотрудничества проведут совместные исследования по созданию универсальных противовирусных препаратов.

Во время пандемии работы по созданию подобных лекарств особенно актуальны. Человечество столкнулось с тем, что появляются новые инфекции, несущие реальную угрозу, и необходим другой подход к лечению. В этом плане средства, которые не зависят от специфики самого вируса, представляют особый интерес.

Принцип действия

У подавляющего большинства противовирусных препаратов, применяющихся сейчас, в качестве мишени вирусные белки. Когда она строго определена, такие соединения эффективны в отношении определенных вирусов и относительно малотоксичны. Однако вследствие постоянных мутаций структура вирусных белков постоянно меняется, что приводит к потере активности лекарственного препарата. Более перспективной мишенью является вирусная РНК. Найдя соединения, которые бы интенсивно ее расщепляли в составе вирусных частиц, можно создать противовирусный препарат, активный по отношению к широкому спектру вирусных патогенов.

В ИХБФМ СО РАН давно велись работы по созданию искусственных рибонуклеаз — низкомолекулярных химических соединений, которые могли бы эффективно по аналогии с природными ферментами расщеплять РНК. Проведенные эксперименты на ряде РНК-содержащих вирусов, продемонстрировали способность этих соединений проникать сквозь белковую оболочку вируса и внутри вирусной частицы расщеплять РНК. Дополнительным плюсом данных соединений является то, что при гибели вируса структура вирусных белков полностью сохраняется, это способствует выработке организмом иммунного ответа на данный вирус.

Последовательность нуклеотидов в цепочке РНК каждого вида вирусов индивидуальна, однако существуют общие структурные элементы, такие как, например, одноцепочечные петли, на которые и ориентированы искусственные РНКазы. «Петлевые фрагменты наиболее чувствительны к воздействию таких соединений. Встречая подобную структуру, искусственная рибонуклеаза расщепляет вирусную РНК, в результате чего вирус уже не может воспроизводиться. Поскольку такие структурные элементы встречаются у любых РНК-содержащих вирусов, можно ожидать, что на основе этих соединений можно создать противовирусный препарат широкого спектра действия», — говорит заведующий лабораторией органического синтеза ИХБФМ СО РАН доктор химических наук Владимир Николаевич Сильников.

Противовирусный препарат широкого спектра действий для нужд ветеринарии — уже реальность

В лаборатории органического синтеза ИХБФМ СО РАН было синтезировано более ста искусственных рибонуклеаз, из которых 20 показали выраженную противовирусную активность. В ходе предварительных испытаний было обнаружено, что данные соединения способны проявлять также антибактериальную активность, хотя и в более высокой концентрации. В результате ряда испытаний на различных видах вирусов два соединения были отобраны для проведения полного цикла доклинических испытаний в качестве препарата для лечения гриппа, осложненного бактериальными инфекциями. Одно соединение под названием «АС-1» прошло полный цикл испытаний, показало себя более эффективным противогриппозным средством, нежели коммерческие препараты «Арбидол» и «Тамифлю», и было подготовлено для проведения клинических испытаний. Второе, оказавшееся чуть более токсичным, было использовано для создания противовирусного препарата для нужд ветеринарии.

Появление инфекции, например, на птицефабриках или фермах — это очень большая проблема. Животных много, а вирус распространяется быстро. До недавнего времени единственным способом борьбы с вирусными инфекциями являлась вакцинация животных. Однако защитить с помощью вакцины от всех вирусов невозможно, особенно если с этим вирусом мы сталкиваемся впервые. Поэтому появление противовирусного препарата широкого спектра действия стало настоящим подарком для животноводов. Дополнительным преимуществом данного препарата является его низкая себестоимость производства и крайне малая доза, при которой проявляется терапевтический эффект. Так, для кур эта доза составляет всего около 50 микрограмм препарата на одну птицу в сутки. Данный препарат под названием «Тривирон» прошел все необходимые стадии испытаний и получил разрешение для применения в ветеринарии на территории Российской Федерации, а также Республики Беларусь.

Универсальное средство против вирусов и бактерий для людей

Химическое соединение, которое прошло все стадии доклинических испытаний под кодовым названием «АС-1», было запатентовано, однако в течение нескольких лет не выходило за стены лаборатории института. На фоне пандемии COVID-19 к соединению «АС-1» снова возник интерес, особенно с учетом того, что препарат со схожим механизмом действия уже несколько лет успешно применяется в ветеринарии, в том числе для лечения заболевания птиц (инфекционный бронхит кур), вызываемого коронавирусом. «Китайских партнеров заинтересовала российская разработка. В рамках нашего сотрудничества предполагается, что будут созданы совместные лаборатории на базе нашего института и на территории Китая, а также совместное предприятие для дальнейших исследований и в случае успеха — для проведения уже клинических испытаний. В планах — использовать в дальнейшем метод воздействия на вирусную РНК как основу для создания других препаратов, более специфичных к определенным вирусам», — поясняет Владимир Сильников. Есть заинтересованность и в работах, направленных на исследование антибактериальной активности искусственных рибонуклеаз. В настоящее время установлено, что мишенями для данных соединений являются бактериальная стенка и бактериальная РНК. Введение в структуру соединения антибиотика позволит сразу воздействовать на три мишени, что резко снизит вероятность возникновения резистентности у бактерий, в сравнении с использованием только антибиотика.

Пока же в ближайших планах продолжить работу над препаратом «АС-1», провести в случае необходимости дополнительные испытания уже на территории Китая, поскольку, помимо общих стандартов проведения испытаний на лабораторных животных, есть определенные требования к таким испытаниям, принятые только в той или иной стране. Кроме того, соединение «АС-1» проходило доклинические испытания в качестве препарата для борьбы с вирусом гриппа. Китайские партнеры в настоящий момент заинтересованы в препарате для борьбы с коронавирусом. Значит, необходимы новые испытания. Сотрудничество СО РАН с провинцией Шаньдун позволило найти заинтересованного партнера в лице директора Шаньдунской фармацевтической компании «Янду Цзяньхуа» господина Лю Ченцзе (Liu Chengjie). «Наличие такого заинтересованного партнера, как фармацевтическая компания “Янду Цзяньхуа”, позволяет надеяться, что препарат «АС-1» перейдет из разряда научной разработки в разряд коммерческого противовирусного препарата с новым названием, которое станет известным как на территории Китая, так и в Российской Федерации», — говорит Владимир Сильников.

Анастасия Федотова

Фото Александры Федосеевой

Противовирусные препараты по низким ценам в Екатеринбурге

В Интернет аптеке «Диолла» вы можете купить новые противовирусные средства и препараты, обладающие противовирусным действием: капли (в т.ч. глазные), мази, свечи, вакцины, таблетки, сиропы. Существуют целые программы для проведения антивирусной терапии. Лечение антивирусными средствами, например, при гриппе, герпесе, гепатите и др. может включать в себя антибиотики. Не исключены и народные средства, гомеопатические препараты для помощи иммунитету. Доставка осуществляется в пределах Екатеринбурга и области.

Аптека «Диолла» предлагает заказать с доставкой на дом в Екатеринбурге наиболее эффективные противовирусные препараты, оказывающие лечебное действие в отношении вирусных инфекций. Все современные лекарственные средства имеются в наличии по приемлемой цене.

Аптека «Диолла» предлагает заказать с доставкой на дом в Екатеринбурге наиболее эффективные противовирусные препараты, оказывающие лечебное действие в отношении вирусных инфекций. Все современные лекарственные средства имеются в наличии по приемлемой цене.

Выделяют две основных группы препаратов, влияющих на:

  1. ДНК-содержащие вирусы;
  2. РНК-содержащие вирусы.

В первую группу входят препараты, помогающие при заболеваниях, вызванных вирусами цитомегаловируса, простого герпеса, ветряной оспы, гепатитов B и C.

Вторую группу представляют медикаменты, применяемые против различных типов гриппа, ВИЧ, респираторных инфекций.

Принцип противовирусного действия

  1. У разных групп противовирусных препаратов разный механизм действия. В зависимости от этого выделяют группы лекарств:Влияющих непосредственно на вирус. В последние годы появились противовирусные препараты недорогие, но эффективные благодаря действию на многие штаммы мутирующих вирусов и изменяющих структуру белковой оболочки, что приводит к замедлению репродукции вирусов и выздоровлению от болезни.
  2. Наиболее популярная и эффективная группа лекарств. Интерфероны и их аналоги противовирусные средства широкого спектра действия: таблетки, мази, свечи все формы этой группы хорошо помогают в борьбе с вирусными инфекциями. Это готовые защитные вещества белковой природы. Популярность интерферонов заслуженная нет ни одного побочного действия, ограничивающего прием препарата. Эффективность препаратов высокая как при начале лечения в продромальном периоде, так и в разгар болезни.
  3. Иммуностимуляторы: препараты, повышающие защитные силы организма.
  4. Гомеопатические противовирусные средства.

Схема лечения

Существует много лекарственных средств, помогающих в терапии вирусных инфекций. Если известен возбудитель, то лечение сразу же начинают с препарата, наиболее эффективного в данном случае болезни. Чаще всего диагностируются заболевания, вызванные вирусами гриппа и респираторной инфекции. Определить, какое средство противовирусное при простуде окажется наиболее эффективным, не всегда возможно в начале болезни. В этом случае действует правило терапии: с первых дней начинать комплексное лечение, включающее в себя препараты 3-х групп:

  • препараты, эффективные против РНК-содержащих вирусов;
  • интерфероны;
  • иммуномодуляторы.

Наша аптека работает для людей! Наши препараты соответствуют современным схемам лечения вирусных инфекций. Медикаменты всех групп имеются в наличии в любой форме выпуска. При заказе лекарственные средства будут доставлены на дом в пределах Екатеринбурга и области.

Как работают противовирусные препараты | Лекарство от гриппа и ОРВИ

Когда мы говорим о лечении вирусных заболеваний, к которым относятся ОРВИ и грипп в том числе, важно понимать, что причина данных заболеваний – вирусы.Вирусы – мельчайшие формы жизни. Для выживания и размножения вирусам обязательно нужно попасть в многоклеточный организм. Когда вирус попадает в организм человека, организм, естественно, пытается защитится. Для противостояния вирусу включается очень сложная система –иммунитет. Чтобы начали вырабатываться противовирусные иммунные факторы, должен запустится целый ряд сложных реакций. Если произойдет «поломка» хотя бы на одном этапе, система иммунного ответа запустится с задержкой, и заболевший человек (ребенок) потеряет драгоценное время. Это критично, ведь уже за первые сутки один попавший в организм вирус производит 1027 копий, а это — 1000000000000000000000000000!

В такой ситуации помощь нашему организму просто необходима. Поэтому специалисты рекомендуют раннее применение противовирусных лекарственных средств.

Противовирусные средства бывают 2 видов: с опосредованным и прямым противовирусным действием.

Препараты опосредованного действия стимулируют противовирусную иммунную систему, запуская в организме ряд сложных реакций. Эффективность таких лекарственных средств зависит от состояния иммунитета человека. К примеру, если иммунитет истощен предыдущими заболеваниями, прием препаратов опосредованного действия может не дать никакого лечебного эффекта.

Препараты прямого противовирусного действия воздействуют непосредственно на вирус ОРВИ, который попал в организм: либо препятствуют проникновению возбудителя к месту размножения, либо блокируют сам процесс размножения вирусов. Действие данных препаратов не зависит от того, как сработает иммунная система. Они сами уничтожают вирус.

Вот почему так важно, что лекарственный препарат Флавовир® обладает прямым противовирусным действием: препятствует проникновению вируса к месту размножения и блокирует размножение вируса в клетках нашего организма.

И это еще не все! В случае с препаратом Флавовир® мы можем говорить о комплексной борьбе с вирусной инфекцией. Ведь кроме основного (прямого противовирусного) действия сироп Флавовир® обладает и механизмом опосредованного действия на вирусы, а именно: поддерживает сопротивляемость организма к вирусной и бактериальной инфекциям, уменьшает интоксикацию, способствуя восстановлению организма после инфекционного заболевания; адаптирует организм к неблагоприятным условиям окружающей среды. А еще Флавовир® способствует быстрому уничтожению пораженных вирусом клеток и предупреждает возникновение хронических заболеваний.

Информация для специалистов. Официальный сайт препарата Амиксин

Амиксин является противовирусным и иммуномодулирующим средством

Амиксин является противовирусным и иммуномодулирующим средством. Активное вещество препарата, тилорон, — это низкомолекулярное синтетическое соединение ароматического ряда, относящееся к классу флуоренонов. Первые сведения о 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуореноне-9 появились в заявке на патент США № 788,038 от 30 декабря 1968 года (R.W. Fleming, D.L. Wenstrup, E.R. Andrews, оформлен патент США № 3592819), где описывается получение и противовирусные свойства этого вещества. Тилорон синтезирован в 1970-е годы американскими химиками. Первые исследования обнаружили у данного соединения достаточно широкий спектр фармакологической активности: противоопухолевую и антивирусную, способность индуцировать образование эндогенного интерферона и оказывать иммуномодулирующее действие. Столь необычное на тот момент сочетание свойств стимулировало изучение препарата во многих странах. В СССР первые сведения о тилороне и его интерфероногенных свойствах появились в статье З.В. Ермольевой и соавт. в журнале «Антибиотики», в 1973 г. Данная публикация вызвала интерес советских ученых к тилорону, и в 1975г. в Физико-химическом институте АН УССР (Одесса) под руководством акад. А. В. Богатского с сотрудниками впервые в СССР синтезировано данное соединение. Проведенные вскоре исследования обнаружили широкий спектр фармакологической активности тилорона: кроме способности индуцировать образование эндогенного интерферона и оказывать иммуномодулирующее действие, уже в 1977г. было выявлено противоопухолевое и противовирусное действие соединения. Отечественный препарат получил название «Амиксин» и с 1997 г. разрешен к применению в клинике в качестве интерферониндуцирующего, противовирусного и иммуномодулирующего средства.

Механизм действия Амиксина

Основной механизм действия  Амиксина— индукция выработки интерферонов 4 основных классов — α (альфа), β (бета),  γ (гамма) и λ (лямбда). Интерфероны являются клеточными цитокинами первой линии иммунной защиты организма человека и относятся к гуморальным факторам естественного иммунитета. Общее свойство интерферонов — способность неспецифически индуцировать резистентность клетки к инфицированию вирусами. Таким образом, стимулируя выработку интерферонов, Амиксин способствует усилению противовирусного иммунитета. После приема препарата основными продуцентами интерферонов являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, T-лимфоциты и гранулоциты. Амиксин проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует образование интерферонов в клетках нейроглии и нейронах мозга.

Максимум индукции интерферонов уже в первые 24 часа

После перорального приема препарата продукция интерферонов распределяется по схеме: кишечник → печень (через 4–6 часов) → кровь (через 20–24 часа) → легкие, селезенка, мозг и другие ткани (через 48 часов). После курсового приема препарата в крови отмечается длительная циркуляция терапевтических уровней интерферонов — на период до 8 недель.

Ершов Ф.И., Баткаев Э.А., Головкин В.И. и др. Амиксин. Применение в терапии острых и хронических вирусных заболеваний. Рекомендации для врачей. М., 1998.

Амиксин также обладает иммуномодулирующим действием — стимулирует стволовые клетки костного мозга, усиливает продукцию иммуноглобулинов различных классов, снижает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение Т-супрессоров и Т-хелперов, оказывает стимулирующий эффект на макрофаги и на натуральные киллеры, запуская клеточные иммунные механизмы, направленные на предотвращение распространения и внутриклеточной персистенции возбудителя в организме.

Широта терапевтического и профилактического действия

В экспериментальных исследованиях установлено, что тилорон обладает противовирусной активностью и эффективен в отношении широкого круга ДНК-содержащих (герпесвирусы, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр) и РНК-содержащих (ортомиксовирусы, пикорнавирусы, рабдовирусы, ретровирусы, тогавирусы) вирусов. Механизм антивирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего репродукция вирусов подавляется.

В исследованиях in vivo показана эффективность Амиксина при бактериальных и грибковых инфекциях экспериментальных животных. Антимикробная активность связана с иммуномодулирующим эффектом.

Амиксин может эффективно применяться при широком круге вирусных заболеваний — респираторных инфекциях и гриппе, вирусном гепатите, герпесвирусных инфекциях. Как показано в экспериментальных и клинических исследованиях, иммуномодулирующее действие Амиксина обуславливает его эффективность при заболеваниях не только вирусной, но также и бактериальной, хламидийной, грибковой и микоплазменной природы.

В настоящее время Амиксин имеет следующие показания к применению у взрослых:

  • лечение и профилактика гриппа и других ОРВИ
  • лечение вирусных гепатитов, А, В и С
  • лечение герпетической и цитомегаловирусной инфекции
  • в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалит, увеоэнцефалит и др.)
  • в составе комплексной терапии урогенитального и респираторного хламидиоза
  • в комплексной терапии туберкулеза легких

«Арбидол» включен в классификатор ВОЗ — Кто есть Кто в медицине

Недавно Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) было принято решение о включении препарата «Арбидол» (умифеновир) в группу препаратов с прямым противовирусным действием международного классификатора лекарственных средств – Анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ). Таким образом, в России теперь есть свой оригинальный противовирусный препарат для лечения гриппа и ОРВИ, действие которого признано ВОЗ. В связи с этим событием, мы решили задать несколько важных вопросов об этом препарате Олегу Киселеву, директору ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, академику РАН.

– Олег Иванович, расскажите, пожалуйста, о препарате в целом? В чём заключается его основное предназначение? 

– В России препарат широко применяется для профилактики и лечения гриппа и простуды у детей и взрослых. «Арбидол» входит в список жизненно важных и необходимых лекарственных средств (ЖНВЛП) и в стандарты терапии гриппа и ОРВИ у взрослых и детей Министерства здравоохранения РФ.

– А как относятся к препарату за пределами России? 

– Им активно интересуются исследователи из Европы, США, Австралии. Только за 2013 год в зарубежной базе медицинских публикаций Pubmed представлено более 20 статей по препарату «Арбидол», из них 17 публикаций вышло под авторством зарубежных исследователей. Поэтому мы смело можем заявлять, что на сегодняшний день «Арбидол» является одним из наиболее изученных и признанных отечественных противовирусных препаратов для лечения гриппа и ОРВИ во всем мире.

– Как долго и каким образом проходил процесс включения «Арбидола» в классификатор ВОЗ? Какие исследования проводились?

– Подаче документов в ВОЗ предшествовал целый ряд исследований, проводимых как в России, так и за рубежом. Начало было положено совместным с английскими коллегами изучением механизма действия препарата в Лондоне, проведенным в Национальном Институте медицинских исследований Великобритании (Всемирный центр ВОЗ по гриппу). А в 2013 году на рассмотрение рабочей группы экспертов по методологии статистики лекарственных средств сотрудничающего центра ВОЗ в Осло было представлено обоснование механизма противовирусного действия, данные по фармакологическим свойствам, доказательной базе, безопасности применения и терапевтической эффективности препарата. Международные эксперты в течение года изучали предоставленные документы. По материалам у экспертов не возникло дополнительных вопросов и возражений, и в конце 2013 года умифеновир («Арбидол») был включен в группу противовирусных препаратов прямого действия (J05A – Directactingantivirals) и ему был присвоен международный код АТХ J05AХ13.

– В чём заключается главное преимущество «Арбидола» перед остальными современными противовирусными препаратами?

– Исследования показали, что «Арбидол» нарушает вирусную репродукцию на стадии слияния (фузии), а данный механизм проникновения в клетку характерен для многих вирусов. Именно эта особенность объясняет широкий спектр действия «Арбидола». Эти данные имеют большое значение, поскольку большинство существующих в мире противовирусных препаратов имеют узкий спектр противовирусного действия. Широта спектра действия «Арбидола» позволяет с уверенностью начинать лечение ОРВИ без проведения предварительной лабораторной диагностики.

– В заключение хотелось бы спросить, как вы думаете, станет ли теперь включения в классификатор ВОЗ частым явлением для российских препаратов? 

– Исторически не много фармацевтических препаратов из России было признано за рубежом. Если говорить о следующем включении в классификатор ВОЗ других препаратов, то, я думаю, что это произойдет ещё не скоро. Для этого необходимы длительные фундаментальные исследования и сильные научные коллективы.

Современное состояние химиотерапии и профилактики гриппа и ОРВИ в Украине

Резюме. В настоящее время существует несколько разрешенных к применению препаратов для лечения гриппа, однако их эффективность ограничивается появлением лекарственно устойчивых форм вирусов и наличием противопоказаний. Кроме того, в период эпидемии гриппа диагностируют и другие респираторные вирусные инфекции, схожие по симптоматике, в отношении которых противогриппозные препараты неэффективны. Помимо синтетических ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа существует целый ряд природных веществ, относящихся к флавоноидам, которые обладают ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы. Рассмотрены перспективы использования флавоноидов как противовирусных средств. Важной особенностью флавоноидов как биологически активных молекул является полимишеневый механизм их действия. Приведены данные литературы и собственных исследований противовирусной активности отечественных флавоноидсодержащих препаратов Протефлазид® и Иммунофлазид®, которые могут быть рекомендованы в качестве этиотропного и патогенетического средства для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций.

DOI 10.32471/umj.1680-3051.123.120916

УДК 615.281.8

Несмотря на наличие вакцинопрофилактики и определенной противовирусной терапии, вирусы гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) продолжают оказывать ежегодное существенное влияние на заболеваемость и смертность людей, что подтверждает сохраняющуюся потребность в поиске эффективных лекарственных средств для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.

Значительным достижением современной биологии и медицины является разработка и внедрение в практику этиотропных методов терапии вирусных инфекций, основанных на применении специфических ингибиторов, блокирующих функциональную активность вируса на разных этапах его цикла репликации. Первыми разработанными противовирусными препаратами были ингибиторы ДНК- и РНК-полимераз. Впоследствии внимание исследователей было обращено и на другие специфические ферменты вирусов, в частности на нейраминидазу вируса гриппа. На смену противогриппозным препаратам I поколения, являющихся блокаторами М2-каналов вирусных частиц (амантадин, римантадин), пришли препараты II поколения — ингибиторы нейраминидазы, которые оказались более специфическими и менее токсичными, к тому же, в отличие от ингибиторов I поколения, к ним значительно слабее вырабатывалась резистентность.

Нейраминидаза является ферментом вирионов, благодаря действию которого происходит высвобождение вируса гриппа из клеток. Именно этот фермент способствует распространению вируса по респираторному тракту с инфицированием большого количества клеток. Хотя генетическая структура вирусов гриппа и их нейраминидаза постоянно меняются, аминокислотная последовательность активного участка фермента остается постоянной. Это и делает нейраминидазу идеальной мишенью для противовирусной терапии. Первые ингибиторы нейраминидазы синтезированы еще в 1960-е годы (Edmond J.D. et al., 1966), однако апробированные препараты, вошедшие в практику здравоохранения, появились значительно позднее, когда в 1980-е годы была установлена трехмерная структура очищенной нейраминидазы, что послужило основой для разработки синтетических ингибиторов этого фермента на основе целенаправленного молекулярного дизайна препаратов с селективным действием.

В настоящее время в США доступны пять лицензированных рецептурных препаратов против вируса гриппа, являющихся синтетическими ингибиторами нейраминидазы. Три из них одоб­рены Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration — FDA) как противогриппозные препараты: осельтамивир — для пер­орального, занамивир — для ингаляционного и перамивир — для внутривенного применения. Эффективность и специфичность этих препаратов доказана в клинических испытаниях. Препараты рекомендованы как для применения в терапевтических целях, так и для профилактики гриппа в условиях начинающейся эпидемии.

Вместе с тем существует ряд проблем, связанных с применением синтетических ингибиторов нейраминидазы. Во-первых, несмотря на их более низкую токсичность в сравнении с препаратами I поколения, ингибиторы нейраминидазы не лишены ряда побочных эффектов. Поэтому применять их с профилактической целью рекомендовано только в группах повышенного риска. Кроме того, применение ингибиторов нейраминидазы не снимает вопроса развития резистентности к этим препаратам, что связано с высокой изменчивостью вирусов гриппа. Следует отметить, что развитие резистентности к препаратам I поколения стало важным фактором ограничения их применения. В отношении ингибиторов нейраминидазы развитие резистентности пока не носит глобального характера, чему в немалой степени способствует высококонсервативная структура активного центра этого фермента. Так, в первые годы применения этих препаратов чувствительность к ним клинических изолятов вирусов гриппа в мире практически не менялась. Однако уже в эпидемию 2007–2008 гг. выявлено спонтанное возникновение и распространение вирусов Н1N1, резистентных к осельтамивиру (Meijer A. et al., 2009), хотя суммарная частота таких резистентных штаммов не превышала 2%, и, согласно последним данным, на 2016 г. у большинства изолятов вирусов гриппа выявлена чувствительность при тестировании четырех известных препаратов ингибиторов нейраминидазы (Gubareva L.V. et al., 2017). Вместе с тем в литературе подчеркивается настоятельная необходимость постоянного мониторинга новых изолятов вирусов гриппа с тем, чтобы внезапное появление и распространение резистентных к ингибиторам нейраминидазы вирусов не было неожиданным для служб здравоохранения. Кроме того, постоянно продолжается поиск новых действующих веществ, которые бы эффективно ингибировали нейраминидазу вируса гриппа и другие критические этапы его репродукции.

Помимо поиска и конструирования синтетических соединений, эффективно ингибирующих нейраминидазу вируса гриппа, активно развивается и другое направление, связанное с ингибированием нейраминидазы веществами природного происхождения, особое место среди которых занимают растительные полифенолы, в частности — флавоноиды. Эти соединения, широко распространенные в растительном мире, проявляют множественные эффекты в клетках, взаимодействуя с различными биологическими молекулами и оказывая модулирующее действие на целый ряд внутриклеточных процессов.

В конце ХХ ст. продемонстрированы противовирусные свойства ряда веществ этого класса и показана зависимость противовирусной активности в разных системах от молекулярной структуры этих соединений. Не стали исключением и вирусы гриппа. В экспериментах in vitro и in vivo продемонстрирована ингибирующая активность ряда флавоноидов в отношении гриппозной инфекции. Долгое время о специфической противовирусной активности флавоноидов речь не шла и противовирусные эффекты, порой весьма существенные, объясняли, лишь исходя из мощной антиоксидантной активности этих соединений. Между тем, еще до широкого распространения исследований по типу «структура — активность» с использованием метода докинга продемонстрирован ингибирующий эффект ряда флавоноидов в отношении нейраминидазы вируса гриппа. Так, при исследовании большого количества флавоноидов практически у всех их выявлена ингибирующая активность в отношении нейраминидазы с IC50 в диапазоне 0,8–56,9 мкмоль/л (Jeong H.J. et al., 2009). Скрининг флавоноидов относительно ингибирования активности нейраминидазы показал большой потенциал этих веществ для создания возможных препаратов против гриппозной инфекции (Nagai T. et al., 1990). Изучение кинетики ингибирования нейраминидазы продемонстрировало неконкурентный (Ha T.K. et al., 2016), а в отношении ряда флавоноидов — и конкурентный механизм ингибирования (Nguyen T.T.H. et al., 2014). Связывание ряда флавоноидов с активным центром нейраминидазы вируса гриппа, что важно для конкурентного ингибирования этого фермента, продемонстрировано и при использовании метода докинга (Mercader A.G., Pomilio A.B., 2010; Nguyen T.T.H. et al., 2014). Этим же методом выявлен ряд перспективных ингибиторов нейраминидазы среди синтезированных производных флавоноидов (Lu S.J., Chong F.C., 2012).

Важной особенностью флавоноидов (как биологически активных молекул) является полимишеневый механизм их действия, детально проанализированный в ряде работ последних лет. Отметим, что системный анализ действия фармакологических средств свидетельствует о том, что в определенных ситуациях суммарный клинический эффект полимишеневых субстанций с учетом всех факторов, включая токсические эффекты, может быть лучше, чем у субстанций с высокой селективностью (Hopkins A.L., 2008).

Множественный противовирусный эффект флавоноидов — ингибирование вирусоспецифических ферментов ДНК- и РНК-полимераз, тимидинкиназы, обратной транскриптазы и нейраминидазы — отличает их от специфических высокоселективных ингибиторов нейраминидазы (осельтамивир, занамивир, перамивир), действие которых исчерпывается лишь ингибированием одного фермента нейраминидазы (хотя и высокоспецифическим). Сравнительные данные ингибирующего эффекта в отношении нейраминидазы свидетельствуют о довольно значительной разнице величин IC50 у флавоноидов и высокоспецифических ингибиторов (IС50 у последних находится в наномолярном диапазоне) (Grienke U. et al., 2012). Вместе с тем, именно полифармакологический характер действия флавоноидов позволяет обозначить перспективы их использования как противовирусных средств не только в отношении гриппозной инфекции. Целенаправленный поиск природных веществ флавоноидной природы на основе подходов с использованием метода докинга позволил выявить флавоноиды со значительно более низкими величинами IС50 в отношении ингибирования нейраминидазы — порядка 1 мкмоль/л (Lee C.H. et al., 2003; Grienke U. et al., 2010) и определить перспективные для дальнейшего поиска и изучения структуры. Показана корреляция между прогнозированной докингом эффективностью ингибирования нейраминидазы и подавлением цитопатогенного действия вируса гриппа в культуре ткани (Liu A.L. et al., 2008).

Помимо того что флавоноиды и полифенолы в целом характеризуются полимишеневым действием, в экспериментальных исследованиях показан синергизм некоторых полифенолов с осельтамивиром в отношении ингибирования репродукции вируса гриппа (Haidari M. et al., 2009), что может найти практическое применение в комплексной терапии гриппа в сочетании со специфическими ингибиторами нейраминидазы. Также отметим, что ингибирующий эффект некоторых флавоноидов продемонстрирован и в отношении штаммов, резистентных к осельтамивиру (Ha T.K. et al., 2016) и перамивиру (Kai H. et al., 2014).

При изучении проблем, связанных с разработкой новых лекарственных средств против гриппозной инфекции, высказывается мнение о том, что препараты следующих поколений, помимо ингибирования нейраминидазы, должны воздействовать и на другие критические мишени (Hayden F., 2009). Этот подход уже используется в научных исследованиях противовирусного действия флавоноидов. Так, продемонстрировано, что кверцетин не только обладает ингибирующим действием в отношении нейраминидазы, но и связывается с гемагглютинином вируса и препятствует прикреплению вируса к клетке и проникновению в нее, а также препятствует гемолизу, опосредуемому гемагглютинином (Wu W. et al., 2015). При изучении противовирусного действия ороксилина показано сочетание ингибирования нейраминидазы с индукцией интерферона, что также важно в опосредовании противовирусных эффектов (Jin J. et al., 2017).

Не остались в стороне от этого важного направления в исследовании и разработке противовирусных препаратов и исследователи в Украине. Благодаря сотрудничеству исследователей-вирусологов ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней имени Л.В. Громашевского НАМН Украины» и научного департамента «Научно-производственной компании «Экофарм» в Украине создан, испытан и успешно апробирован флавоноидсодержащий лекарственный препарат Протефлазид®, представляющий собой спиртовый экстракт из двух диких злаков, произрастающих в Украине — Deschampsia caespitosa L. (щучка дернистая) и Calamagrostis epigeios L. (вейник наземный). Полученный препарат характеризуется оригинальным составом, представленным агликонами флавоноидов (трицин, апигенин, лютеолин) и их О- и С-гликозидами, находящимися в матрице вспомогательных веществ — аминокислот, карбоновых кислот и сахаров. Технология получения препарата обеспечивает охарактеризованный химический состав и стабильное соотношение различных его компонентов (Атаманюк В.П., Новик А.М., 2015). Разработана и апробирована лекарственная форма препарата Протефлазид®в форме суппозиториев, а также препарата для детей в форме сиропа — Иммунофлазид®.

Специалистами ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней имени Л.В. Громашевского НАМН Украины» проведены исследования противогриппозной активности и механизмов действия препарата Протефлазид® в экспериментах in vitro и in vivo. На модели гриппозной инфекции перевиваемых клеток MDCK показано, что Протефлазид® эффективно ингибирует репродукцию вируса гриппа. Снижение титра вируса не менее чем на 2 lgID50 отмечено уже в дозе 0,045 мкг/мл как при профилактическом (обработка препаратом до заражения вирусом), так и терапевтическом режиме применения при высоком значении химиотерапевтического индекса благодаря низкой токсичности препарата.

Ранее в проведенных нами исследованиях in vitro на различных моделях вирусных инфекций показано, что ингибирование вирусоспецифических ферментов, таких как ДНК- и РНК-полимеразы, тимидинкиназа, обратная транскриптаза и нейраминидаза, является одним из важных механизмов противовирусного действия препарата Протефлазид® в отношении вирусов различных групп (Пальчиковська Л.Г. та співавт., 2013). Нами продемонстрировано непосредственное ингибирующее действие препарата и на активность нейраминидазы вируса гриппа. Так, при концентрации препарата в инкубационной смеси для определения нейраминидазной активности в 4,5 мкг/мл отмечено полное ингибирование активности фермента нейраминидазы различных штаммов вируса гриппа А. Эти данные свидетельствуют о том, что нейраминидаза является одной из молекулярных мишеней действия указанного флавоноидсодержащего препарата. Показано, что препарат на основе агликонов флавонов проявляет синергизм в отношении вируса гриппа, действуя на различные критические звенья его репродукции (ингибиция РНК-полимеразы), в том числе блокирует (ингибиция нейраминидазы) прикрепление и выход вируса из клеток-мишеней.

В экспериментах in vivo на модели гриппозной инфекции мышей при интраназальном заражении вирусом показано, что Протефлазид® при внутрибрюшинном введении оказывал противовирусный эффект как при профилактическом введении за 24 ч до заражения вирусом, так и при терапевтическом введении спустя 24 ч после заражения. Эффективные дозы, защищающие мышей от летальной гриппозной инфекции, составили 4,8 мкг/кг при профилактическом и 0,96 мкг/кг — при терапевтическом введении; для сравнения дозы осельтамивира составляли 1000 и 1000 мкг/кг соответственно, при этом индекс эффективности был сопоставим с показателем осельтамивира, используемого в качестве позитивного контроля.

В доклинических исследованиях Протефлазид® показал высокую специфическую противовирусную активность (на >2 lgID50) и на моделях аденовируса и ряда других вирусов с респираторным компонентом в патогенезе вызываемых ими заболеваний (таблица).

Таблица. Показатели противовирусной активности препарата Протефлазид®in vitro на различных моделях

Вирус СС50, мкг/мл ЕС50, мкг/мл ХТИ
Грипп h2N1 7 0,045 155,6
Аденовирус 6,4 0,2 32
Вирус герпеса простого-1 6,8 0,052 130
Вирус Эпштейна — Барр 40 0,1 400

СС50 — цитотоксическая концентрация препарата в культуре ткани, вызывающая гибель 50% клеток; ЕС50 — действующая концентрация препарата, вызывающая торможение репликации исследуемого вируса на 50%; ХТИ — химиотерапевтический индекс.

Приведенные данные являются основанием для рекомендаций по применению препарата Протефлазид® в период повышенной сезонной заболеваемости ОРВИ еще и по той причине, что, наряду с вирусами гриппа, источниками таких заболеваний могут быть и другие вирусы (аденовирус, энтеровирус, респираторно-синцитиальный и др.), для лечения которых специфические ингибиторы нейраминидазы неэффективны.

Доклинические и клинические исследования препаратов Протефлазид® и Иммунофлазид® показали, помимо прямого противовирусного действия, иммунотропный и антиоксидантный эффекты (Крамарев С.А. и соавт., 2014). В частности механизм иммунотропного действия состоит в индукции синтеза эндогенных α- и γ-интерферонов. Флавоноиды усиливают действие апоптоз-индуцирующих веществ, что способствует более быстрой элиминации пораженных вирусом клеток и профилактике развития хронических заболеваний на фоне латентных вирусных инфекций. Данные клинических исследований свидетельствуют, что, помимо этиотропного воздействия на вирусную инфекцию (которое само по себе осуществляется полимишеневым противовирусным механизмом действия), препараты Протефлазид® и Иммунофлазид® позволяют устранять негативные последствия воздействия вирусной инфекции на организм человека (устранение воспаления слизистой оболочки носа, горла и легких, восстановление температурного режима, устранение интоксикации и т.д.) (Бекетова Г.В. и соавт., 2014; Абатуров А.Е., Высочина И.Л., 2016). Кроме того, улучшение клинического состояния пациентов, принимающих препараты Протефлазид® и Иммунофлазид®, происходит на фоне нормализации показателей клеточного иммунитета, что также служит дополнительным обоснованием для включения этих лекарственных средств в комплекс лечения и профилактики гриппа и ОРВИ (Кузнецова Л.В., 2017).

Флавоноидсодержащие препараты Протефлазид®, Иммуно­флазид® и Протефлазид® в форме суппозиториев прошли >130 клинических испытаний в различных клиниках Украины и показали эффективность в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ, а также ряда других вирусных инфекций. Данные анализа результатов клинических исследований суммированы в ряде работ (Бекетова Г.В. и соавт., 2014; Крамарев С.А. и соавт., 2014). Клинические результаты подтверждают данные экспериментальных исследований о наличии полифармакологических свойств у препаратов Протефлазид® и Иммунофлазид® на уровне как мишеней, связанных с репликацией вируса, так и защитных систем организма в целом, что характерно для фармакодинамики флавоноидов как основных компонентов препаратов. Проанализированные результаты клинических исследований подтверждают клиническую эффективность и высокий профиль безопасности препаратов не только у взрослых, но и у детей при применении как с лечебной, так и с профилактической целью (Токарчук Н.І., Старинець Л.С., 2012; Муквіч О.М., Камінська Т.М., 2017). Важно также отметить, что применение агликонов флавонов может быть показано в период повышенной сезонной заболеваемости гриппом и ОРВИ и по той причине, что, наряду с вирусами гриппа, источниками респираторных заболеваний могут быть и другие вирусы, для лечения которых специ­фические ингибиторы нейраминидазы неэффективны, в то время как специфическая серологическая диагностика в массовом масштабе не проводится.

Таким образом, результаты доклинических исследований, доказательная база клинической эффективности и безопасности, а также опубликованные научные и литературные данные позволяют сделать вывод о том, что препараты Протефлазид® и Иммунофлазид® могут быть рекомендованы для контроля современных сезонных эпидемий гриппа и ОРВИ в качестве этиотропных и патогенетических препаратов как в схемах лечения, так и для профилактики у пациентов всех возрастных групп.

Список использованной литературы

  • Абатуров А.Е., Высочина И.Л. (2016) Реализация противовирусного и антиоксидантного действия биофлавоноидов при лечении острых респираторных вирусных инфекций. Здоровье ребенка, 5(73): 42–48.
  • Атаманюк В.П., Новик А.М. (2015) Винахід «Біологічно-активна речовина поліфармакологічної дії рослинного походження» (№ а 2015 03915).
  • Бекетова Г.В., Хайтович Н.В., Гриневич А.И. (2014) Иммунофлазид в педиатрии: системный анализ эффективности и безопасности применения. Педиатрия. Восточная Европа, 3(7): 141–152.
  • Крамарев С.А., Гриневич А.И., Тонковид О.Б., Выговская О.В. (2014) Метаанализ результатов клинических исследований эффективности флавоноидов при вирусных и вирусно-бактериальных заболеваниях у детей. Совр. педиатр., 5(61): 1–7.
  • Кузнецова Л.В. (2017) Влияние флавоноидов на показатели клеточного иммунитета у детей и подростков, которые болеют гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями, до и после лечения. Лабораторная диагностика. Восточная Европа, 6(3): 429–436.
  • Муквіч О.М., Камінська Т.М. (2017) Превентивна та лікувальна ефективність біофлавоноїдів у дітей з рекурентними респіраторними інфекціями. Здоров’я дитини, 12(2): 124–129.
  • Пальчиковська Л.Г., Васильченко О.В., Платонов М.О. та ін. (2013) Антивірусні властивості рослинних флавоноїдів — інгібіторів синтезу ДНК і РНК. Biopolymers Cell, 29(2): 150–156.
  • Токарчук Н.І., Старинець Л.С. (2012) Використання Імунофлазіду для профілактики та лікування грипу і ГРВІ у дітей під час сезонного підвищення захворюваності. Совр. педиатр., 1(41): 123–127.
  • Edmond J.D., Johnston R.G., Kidd D. et al. (1966) The inhibition of neuraminidase and antiviral action. Br. J. Pharmacol. Chemother., 27(2): 415–426.
  • Grienke U., Schmidtke M., Kirchmair J. et al. (2010) Antiviral potential and molecular insight into neuraminidase inhibiting diarylheptanoids from Alpinia katsumadai. J. Med. Chem., 53(2): 778–786.
  • Grienke U., Schmidtke M., von Grafenstein S. et al. (2012) Influenza neuraminidase: a druggable target for natural products. Nat. Prod. Rep., 29(1): 11–36.
  • Gubareva L.V., Besselaar T.G., Daniels R.S. et al. (2017) Global update on the susceptibility of human influenza viruses to neuraminidase inhibitors, 2015–2016. Antiviral Res., 146: 12–20.
  • Ha T.K., Dao T.T., Nguyen N.H. et al. (2016) Antiviral phenolics from the leaves of Cleistocalyx operculatus. Fitoterapia, 110: 135–141.
  • Haidari M., Ali M., Ward Casscells S. 3rd, Madjid M. (2009) Pomegranate (Punica granatum) purified polyphenol extract inhibits influenza virus and has a synergistic effect with oseltamivir. Phytomedicine, 16(12): 1127–1136.
  • Hayden F. (2009) Developing new antiviral agents for influenza treatment: what does the future hold? Clin. Infect. Dis., 48(1): S3–S13.
  • Hopkins A.L. (2008) Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nat. Chem. Biol., 4(11): 682–690.
  • Jeong H.J., Ryu Y.B., Park S.J. et al. (2009) Neuraminidase inhibitory activities of flavonols isolated from Rhodiola rosea roots and their in vitro anti-influenza viral activities. Bioorg. Med. Chem., 17(19): 6816–6823.
  • Jin J., Chen S., Wang D. et al. (2017) Oroxylin A suppresses influenza A virus replication correlating with neuraminidase inhibition and induction of IFNs. Biomed. Pharmacother., 97: 385–394.
  • Kai H., Obuchi M., Yoshida H. et al. (2014) In vitro and in vivo anti-influenza virus activities of flavonoids and related compounds as components of Brazilian propolis (AF-08). J. Funct. Foods, 8: 214–223.
  • Lee C.H., Kim S.I., Lee K.B. et al. (2003) Neuraminidase inhibitors from Reynoutria elliptica. Arch. Pharm. Res., 26(5): 367–374.
  • Liu A.L., Wang H.D., Lee S.M. et al. (2008) Structure-activity relationship of flavonoids as influenza virus neuraminidase inhibitors and their in vitro anti-viral activities. Bioorg. Med. Chem., 16(15): 7141–7147.
  • Lu S.J., Chong F.C. (2012) Combining molecular docking and molecular dynamics to predict the binding modes of flavonoid derivatives with the neuraminidase of the 2009 h2N1 influenza A virus. Int. J. Mol. Sci., 13(4): 4496–4507.
  • Meijer A., Lackenby A., Hungnes O. et al.; European Influenza Surveillance Scheme (2009) Oseltamivir-resistant influenza virus A (h2N1), Europe, 2007-08 season. Emerg. Infect. Dis., 15(4): 552–560.
  • Mercader A.G., Pomilio A.B. (2010) QSAR study of flavonoids and biflavonoids as influenza h2N1 virus neuraminidase inhibitors. Eur. J. Med. Chem., 45(5): 1724–1730.
  • Nagai T., Miyaichi Y., Tomimori T. et al. (1990) Inhibition of influenza virus sialidase and anti-influenza virus activity by plant flavonoids. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 38(5): 1329–1332.
  • Nguyen T.T.H., Kang H.K., Kim Y.M. et al. (2014) Inhibition effect of flavonoid compounds against neuraminidase expressed in Pichia pastoris. Biotechnol. Bioproc. Engineer., 19: 70–75.
  • Wu W., Li R., Li X. et al. (2015) Quercetin as an antiviral agent inhibits influenza A virus (IAV) entry. Viruses, 8: E6.

С.Л. Рибалко, Д.Б. Старосила, М.П. Завелевич

Резюме. Сьогодні існує декілька дозволених до застосування препаратів для лікування грипу, проте їх ефективність обмежується появою стійких до ліків форм вірусів і наявністю протипоказань. Крім того, в період епідемії грипу діагностують й інші респіраторні вірусні інфекції, схожі за симптоматикою, щодо яких протигрипозні препарати неефективні. Окрім синтетичних інгібіторів нейрамінідази вірусу грипу, існує ціла низка природних речовин, що належать до флавоноїдів, яким також властива інгібуюча активність щодо нейрамінідази. Розглянуто перспективи застосування флавоноїдів як противірусних засобів. Важливою особливістю флавоноїдів як біологічно активних молекул є полімішеневий механізм дії. Наведено дані літератури та власних досліджень противірусної активності віт­чизняних флавоноїдвмісних препаратів Протефлазід® та Імунофлазід®, які можуть бути рекомендовані як етіотропний та патогенетичний засіб для профілактики і лікування грипу та гострих респіраторних вірусних інфекцій.

Ключові слова: грип, інгібітори нейрамінідази, флавоноїди, Протефлазід®, Імунофлазід®.

Адрес для переписки:
Рыбалко Светлана Леонтьевна
03680, Киев, ул. Н. Амосова, 5
Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского НАМН Украины,
лаборатория моделирования экспериментальной химиотерапии вирусных инфекций
E-mail [email protected]

Получено 09.02.2018

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников

ПРОТЕФЛАЗИД®. Состав. 1 мл капель содержит 1 мл жидкого экстракта Протефлазид из трав щучки дернистой и вейника наземного 1:1. ИММУНОФЛАЗИД®. Состав. 1 мл сиропа содержит 0,02 мл жидкого экстракта Протефлазид из трав щучки дернистой и вейника наземного 1:1. Код АТС. J05A X20**. Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Фармакологические свойства. Флавоноиды, входящие в состав препаратов, подавляют репликацию ДНК- и РНК-вирусов in vitro и in vivo. Оказывают противовирусное действие в отношении вирусов герпеса, гепатита, папилломавирусов, ВИЧ-инфекции, гриппа и острых респираторных инфекций. Механизм прямого противовирусного действия заключается в ингибировании вирусоспецифических ферментов — ДНК- и РНК-полимераз, тимидинкиназы, обратной транскриптазы и нейраминидазы. Обладают иммунотропными, антиоксидантными свойствами. Побочные эффекты. Аллергические реакции, желудочно-кишечные расстройства, общие расстройства и др.
Полная информация о лекарственных средствах содержится в инструкциях по медицинскому применению.

Противовирусный препарат — обзор

14.12.3.1 Противовирусные препараты

В идеале противовирусные препараты должны воздействовать только на определенные и важные функции вируса, чтобы получить благоприятный терапевтический индекс. На практике противовирусные препараты проявляют множество побочных эффектов, иногда опасных для жизни. Кроме того, перекрестное взаимодействие с другими лекарствами того же класса или разных категорий, такими как антигистаминные, антиаритмические и антипсихотические средства, может снижать или увеличивать концентрацию исследуемого лекарственного средства в плазме с последующим снижением его эффективности или индукцией побочных эффектов, соответственно. .Противовирусные препараты — это относительно новые молекулы, профили безопасности которых полностью не определены и постоянно модифицируются на основе новых наблюдений и исследований, которые лучше проясняют их активность. Из-за неоптимального терапевтического индекса и из-за того, что вирусы имеют тенденцию к мутации своего генома и выработке устойчивости к лекарству, во многих случаях стандартным лечением является введение двух или более разных лекарств в качестве комбинированной терапии (Schang 2002).

В зависимости от назначения противовирусные препараты можно классифицировать следующим образом: (1) блокаторы проникновения, которые препятствуют прикреплению и проникновению вируса в клетку-хозяин; (2) аналоги нуклеозидов / нуклеозидов и ненуклеозидные аналоги, которые препятствуют синтезу нуклеиновых кислот, блокируя вирусную ДНК-полимеразу или ретротранскриптазу в случае РНК-вирусов и идентифицируются как НИОТ (нуклеозидные ингибиторы ретротранскриптазы) и ННИОТ (ненуклеозидная ретротранскриптаза). ингибиторы) соответственно; (3) IFN, которые ингибируют синтез белка, необходимого для репликации вируса; и (4) ингибиторы протеазы, которые препятствуют созреванию вируса и его инфекционности (De Clercq 2004).Классификация основных противовирусных препаратов приведена в Таблице 2 .

Таблица 2. Противовирусные препараты — сводка по наиболее распространенным категориям

9003 4
Фаза репликации вируса Цель Обычные препараты Спектр действия Профиль токсичности
Прикрепление и проникновение в клетка-хозяин Ингибиторы проникновения / слияния Амантадин, Римантадин Влияние A Антихолинергические эффекты, влияние на ЦНС
Ибализумаб, энфувиртид, Vicriviroc ВИЧ-инфекция Диффузия
Репликация генома Ингибиторы вирусных полимераз (ДНК-pol и RT) Нуклеоз (т) ид (НИОТ) Ацикловир, валацикловир Герпесвирусы
Ставудин (дамивудин) (3TC), диданозин (ddI) ВИЧ
Зидовудин (AZT), зальцитабин ВИЧ, HBV Лекарственный и тканеспецифический
Цидофовир ЦМВ, простой герпес Периферическая нейропатия, миопатия, панкреатит и лактоацидоз стеатоз печени был зарегистрирован с этими агентами (Moyle, 2000)
Foscarnet ЦМВ, герпесвирусы, EBV
Видарабин Вирусы герпеса
Gancic34 ЦМВ
Ненуклеозид (ННИОТ) Эфавиренц, невирапин, рилпивирин, этравирин ВИЧ
Синтез белка IFNs Низкий уровень лихорадки, желудочно-кишечного тракта
Сборка и созревание Ингибиторы вирусных протеаз Атазанавир, Фосампренавир, Лопинавир, Дарунавир, Нелфинавир, Индинавир, Саквинавир, Ритонавир ВИЧ Разные среди ингибиторов протеаз

Перспективные терапевтические блокаторы для пациентов, несущих вирусы, представляют собой перспективные терапевтические блокаторы для пациентов, несущих вирусы. , с лучшим профилем токсичности, чем другие противовирусные препараты.Многие из этих препаратов проходят клинические испытания. Энфувиртид получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для антиретровирусной терапии у пациентов, резистентных к другим схемам высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Он подавляет слияние ВИЧ с поверхностью клетки-хозяина CD4, предотвращая проникновение вируса в клетку. Тошнота, диарея и усталость — наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщают пациенты (Shibuyama et al. 2006).

Сообщается о токсичности НИОТ и ННИОТ, включая периферическую невропатию, миопатию, панкреатит и лактоацидоз со стеатозом печени.Одним из механизмов, приводящих к этим обычным клиническим явлениям, может быть митохондриальная токсичность (Moyle 2000).

Некоторые вирусы, включая ВИЧ, кодируют фермент протеазу, которая расщепляет вирусный полипротеин на структурные и каталитические компоненты и которая является важной мишенью для разработки противовирусных препаратов, известных как ингибиторы протеаз (Roberts et al. 1990) . Использование этих препаратов связано с широким спектром побочных эффектов, таких как токсичность для печени, липодистрофия и гипергликемия (Shibuyama et al. 2006).

Многие вирусные опухоли возникают у пациентов с коинфекцией ВИЧ, и поэтому лечение против ВИЧ представляет собой решающую часть лечения таких опухолей. Современное лечение против ВИЧ заключается в проведении циклов ВААРТ. Варианты ВААРТ — это комбинации по крайней мере трех препаратов, принадлежащих по крайней мере к двум классам антиретровирусных средств. Типичные комбинации включают два НИОТ плюс либо ингибитор протеазы, либо ННИОТ.

Несмотря на рост количества противовирусных препаратов и их комбинаций для лечения различных заболеваний, ни один из этих препаратов не может уничтожить опухоль вирусного происхождения.Одна из наиболее распространенных причин заключается в том, что вирус представляет собой лишь один из различных факторов, способствующих онкогенезу.

Противовирусные препараты от сезонного гриппа: дополнительные ссылки и ресурсы

Доступны рекомендации по противовирусному лечению.

Ингибиторы нейраминидазы

Ингибиторы нейраминидазы — это химически родственные противовирусные препараты, которые блокируют вирусный фермент нейраминидазу и обладают активностью против вирусов гриппа A и B.Ингибиторы нейраминидазы включают:

  • Осельтамивир (доступный в виде дженерика или под торговым названием Тамифлю® для перорального применения) одобрен FDA для раннего лечения неосложненного гриппа у людей от двух недель и старше, а также для химиопрофилактики с целью предотвращения гриппа у людей от одного года и старше . Хотя это не является частью утвержденных FDA показаний, использование осельтамивира перорально для лечения гриппа у детей младше 14 дней и для химиопрофилактики у детей от 3 месяцев до 1 года рекомендовано CDC и Американской академией педиатрии.Если ребенку меньше 3 месяцев, использование осельтамивира для химиопрофилактики не рекомендуется, если ситуация не считается критической из-за ограниченности данных в этой возрастной группе.
  • Занамивир (торговое название Relenza®) для пероральных ингаляций одобрен FDA для раннего лечения неосложненного гриппа у людей от 7 лет и старше и для профилактики гриппа у людей от 5 лет и старше. Он не рекомендуется для людей с основным респираторным заболеванием, включая людей с астмой.
  • Перамивир (торговое название Rapivab®) для внутривенного введения одобрен FDA для раннего лечения неосложненного гриппа у людей от 2 лет и старше.

Cap-зависимый ингибитор эндонуклеаз

Механизм действия ингибитора эндонуклеазы отличается от механизма действия ингибитора нейраминидазы. Ингибиторы эндонуклеаз препятствуют транскрипции вирусной РНК и блокируют репликацию вируса как у вирусов гриппа A, так и у вирусов B. Существует только один одобренный кэп-зависимый ингибитор эндонуклеаз:

.
  • Балоксавир марбоксил (торговое название Xofluza®) для перорального применения одобрен FDA для раннего лечения неосложненного гриппа у людей от 12 лет и старше, а также для постконтактной профилактики гриппа у людей от 12 лет и старше.Балоксавир не рекомендуется беременным женщинам, лицам с ослабленным иммунитетом, кормящим матерям, амбулаторным пациентам с осложненным или прогрессирующим заболеванием или госпитализированным пациентам.

Адамантаны

Адамантаны нацелены на белок ионного канала M2 вирусов гриппа А. (Следовательно, эти препараты активны против вирусов гриппа A, но не вирусов гриппа B.) Адамантаны в настоящее время не рекомендуются для использования в США из-за широко распространенной устойчивости к противовирусным препаратам циркулирующих вирусов гриппа A.Адамантаны включают:

  • Амантадин (дженерик) для перорального применения одобрен FDA для лечения и профилактики только вирусов гриппа А у людей старше 1 года.
  • Римантадин (дженерик или под торговым названием Flumadine®) для перорального применения одобрен FDA для предотвращения инфицирования только вирусом гриппа A среди людей старше 1 года. Он одобрен для лечения только вирусных инфекций гриппа А у людей 17 лет и старше.

Доступна информация об устойчивости к противовирусным препаратам: Устойчивость к противовирусным препаратам гриппа

Для получения клинических рекомендаций CDC по использованию противовирусных препаратов от гриппа посетите веб-сайт «Противовирусные препараты от гриппа: резюме для врачей».

Найдите вкладыши на упаковках и обновления этикеток для утвержденных лекарственных препаратов на сайте Drugs @ FDAexternal icon .

Механизм действия противовирусных препаратов

Kausar et al. 11

штаммов вируса гриппа. Заключение эксперта по лекарству

Discovery 14: 153–168.

8. Асири Ю.И., Алсаяри А., Мухсина А.Б. и др. (2020)

Бензотиазолы как потенциальные противовирусные средства. Журнал

фармации и фармакологии 72: 1459–1480.

9. Ryu W-S (2017) Жизненный цикл вируса. Молекулярная вирусология

патогенных вирусов человека 2017: 31–45.

10. Коннолли С.А., Джексон Дж.О., Джардецки Т.С. и др. (2011)

Структура и функция слияния: структурный вид

механизма проникновения вируса герпеса. Nature Reviews

Microbiology 9: 369–381.

11. Balfour JR HH (1983) Устойчивость простого герпеса к

ацикловиру. Анналы внутренней медицины 98: 404–406.

12. Файф Дж., Келлер П., Фурман П. и др. (1978) Тимидин

киназа из вируса простого герпеса фосфорилирует новое противовирусное соединение

, 9- (2-гидроксиэтоксиметил)

гуанин. Журнал биологической химии 253:

8721–8727.

13. Derse D, Cheng Y, Furman P, et al. (1981) Ингибирование

очищенных индуцированных вирусом простого герпеса и вируса простого герпеса

ДНК-полимераз 9- (2-гидроксиэтоксиметил)

гуанинтрифосфатом.Влияние на функцию праймер-шаблон

. Журнал биологической химии 256:

11447–11451.

14. Фурман П.А., Сент-Клер М. и Спектор Т. (1984)

Ацикловиртрифосфат является суицидным инактиватором ДНК-полимеразы вируса простого герпеса

. Журнал

биологической химии 259: 9575–9579.

15. де Миранда П. и Блюм М.Р. (1983) Фармакокинетика

ацикловира после внутривенного и перорального введения.

Журнал антимикробной химиотерапии 12: 29–

37.

16. Бальфур Х. Х. младший, Чейс Б. А., Стэплтон Дж. Т. и др. (1989)

Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание перорального аци-

кловира для профилактики цитомегаловирусной болезни

у реципиентов почечных аллотрансплантатов. Новая Англия

Медицинский журнал 320: 1381–1387.

17. Флетчер С., Энглунд Дж., Эдельман С. и др. (1991)

Фармакологическая основа перорального приема высоких доз ацикловира

для профилактики цитомегаловирусной болезни у реципиентов почечного

аллотрансплантата.Противомикробные агенты и химиотерапия

35: 938–943.

18. Meyers JD, Wade JC, Mitchell CD, et al. (1982)

Многоцентровое совместное испытание внутривенного ацикло-

vir для лечения инфекции, вызванной вирусом простого герпеса

слизистых оболочек, у хозяина с ослабленным иммунитетом.

Американский медицинский журнал 73: 229–235.

19. Соул-Лоутон Дж., Сибер Э., Он Н. и др. (1995) Абсолютная биодоступность

и метаболическое расположение валаци-

кловира, L-валилового эфира ацикловира, после перорального введения людям

.Противомикробные агенты и химиотерапия

39: 2759–2764.

20. Эрис А., Джордан М.С., Чейс Б.А. и др. (1987)

Лечение ганцикловиром цитомегаловирусной болезни у

реципиентов трансплантата и других

хозяев с ослабленным иммунитетом. JAMA 257: 3082–3087.

21. Андерсон Р.Д., Гриффи К.Г., Юнг Д. и др. (1995)

Абсолютная биодоступность ганцикловира и стационарное состояние

Фармакокинетика

после перорального введения двух режимов дозирования

3000 мг / дозировка при иммуноде человека

вируса фиксации и

пациентах с серопозитивным цитомегаловирусом.Клиническая терапия 17: 425–432.

22. Boyd MR, Bacon TH, Sutton D, et al. (1987)

Антигерпесвирусная активность 9- (4-гидрокси-3-гидрокси-

метилбут-1-ил) гуанина (BRL 39123) в культуре клеток.

Противомикробные агенты Химиотерапевтические средства 31: 1238–

1242.

23. Тайринг С., Барбараш Р.А., Нахлик Дж. Э. и др. (1995)

Фамцикловир для лечения острого опоясывающего герпеса:

Воздействие на острое заболевание и постгерпетическую невралгию:

рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

Анналы внутренней медицины 123: 89–96.

24. Сафрин С., Крампакер С., Чатис П. и др. (1991) Контролируемое испытание

по сравнению фоскарнета и видарабина для

ацикловир-резистентного кожно-слизистого простого герпеса при

синдроме приобретенного иммунодефицита. The New

England Journal of Medicine 325: 551–555.

25. Huggins JW, Hsiang CM, Cosgriff TM, et al. (1991)

Проспективное, двойное слепое, параллельное, плацебо-

контролируемое клиническое испытание внутривенной терапии рибавирином

геморрагической лихорадки с почечным синдромом.Журнал

инфекционных болезней 164: 1119–1127.

26. Тейлор К., Фриц К. и Пармар М. (2020) Ламивудин.

В: StatPearls [Интернет]. Остров сокровищ (Флорида):

StatPearls Publishing.

27. Долин Р., Райхман Р.С., Мадоре Х.П. и др. (1982)

Контролируемое испытание амантадина и римантадина в

профилактике инфекции гриппа А. The New

England Journal of Medicine 307: 580–584.

28.Фредиансях А., Тивари Р., Шарун К. и др. (2020)

Противовирусные препараты от COVID-19: критический обзор. Клиническая

Эпидемиология и глобальное здоровье 9: 90–98.

29. Jomah S, Asdaq SMB и Al-Yamani MJ (2020)

Клиническая эффективность противовирусных препаратов против нового коронавируса

rus (COVID-19): обзор. Журнал инфекций и

Общественное здравоохранение 13 (9): 1187–1195.

30. Саха А., Шарма А.Р., Бхаттачарья М. и др. (2020)

Вероятный молекулярный механизм Ремдесивира для

лечения COVID-19: нужно знать больше.

Архив медицинских исследований 51 (6): 585–586.

31. Явуз С. и Юнал С. (2020) Противовирусное лечение

COVID-19. Турецкий журнал медицинских наук 50:

611–619.

32. Guan W-j, Ni Z-y, Hu Y, et al. (2020) Клиническая характеристика —

признаков коронавирусной болезни 2019 г. в Китае.

Медицинский журнал Новой Англии 382: 1708–1720.

33. Grein J, Ohmagari N и Shin D (2020) Оригинал:

Сострадательное использование ремдесивира для пациентов с

какие противовирусные препараты

Препарат разрешен для лечения гриппа в Японии.Сводные рекомендации; Краткие рекомендации Ремдесивир — единственный препарат для лечения COVID-19, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Противовирусные травы подавляют развитие вирусов. Трудно найти лекарства, которые были бы избирательными в отношении вируса, поскольку вирусы разделяют большинство метаболических процессов клетки-хозяина. Хотя эффективность вакцины от гриппа может быть разной, вакцина против гриппа — это первый и лучший способ предотвратить грипп. Противовирусные препараты не продаются без рецепта. Противовирусные препараты — это класс лекарств, используемых для лечения вирусных инфекций.Грипп типа C вызывает незначительные симптомы, если они вообще возникают, за исключением легких респираторных инфекций. Противовирусные препараты — это лекарства, которые лечат или контролируют вирусные инфекции. Это предотвращает размножение и тем самым ограничивает распространение инфекции. Противовирусные препараты — это класс лекарств, которые используются для лечения вирусных инфекций. Он связывается с белками вирусного матрикса вируса гриппа и тем самым предотвращает конформационные изменения, необходимые для снятия оболочки. Эксперты говорят, что эти лекарства вряд ли что-то сделают против нового коронавируса.Запасы лекарств должны быть адекватными, безопасность лечения должна быть очень высокой, а затраты в идеале — низкими. — разнообразный и широкий спектр лекарств с зачастую сложными механизмами. В этом обзоре мы изучаем ключевые факты фармакологии противовирусных препаратов, которые необходимо знать студентам-фармацевтам. Большинство доступных в настоящее время противовирусных препаратов используются для лечения инфекций, вызванных ВИЧ, вирусами герпеса, вирусами гепатита B и C, а также вирусами гриппа A и B. Для достижения оптимальных результатов прием противовирусных препаратов следует начинать в течение 48 часов после появления симптомов.Первый противовирусный препарат, одобренный для борьбы с новым коронавирусом … Хлорохинфосфат относится к классу препаратов, называемых противомалярийными средствами и амебицидами. Например, амантадин (Симметрел) — синтетический противовирусный препарат. Они разработаны, чтобы вызвать защитный иммунный ответ в организме против вирусов, представленных в вакцине. В семействе противовирусных препаратов есть несколько различных препаратов, и каждый из них используется при определенных типах вирусных инфекций. Противовирусные препараты: дженерики и фирменные наименования. Фавипиравир действует аналогично ремдесивиру и является ингибитором полимеразы, который блокирует фермент, который позволяет вирусу реплицировать свою цепь, кодирующую нуклеиновую кислоту.Необходимо разработать противовирусный препарат, который будет эффективен против вирусных белков, таких как поверхностные белки, с помощью которых вирус прикрепляется к клетке-хозяину. Он используется для профилактики и лечения малярии. Однако некоторые ферменты присутствуют только в вирусах и являются потенциальными мишенями для противовирусных препаратов. Вот таблица наиболее часто встречающихся противовирусных препаратов, их родовых наименований и торговых марок: Основные характеристики противовирусных препаратов Способность проникать в клетки, инфицированные вирусом Вмешательство в синтез и / или регуляцию вирусных нуклеиновых кислот Некоторые препараты препятствуют способности вируса _____ к клетки Некоторые лекарства стимулируют иммунную систему организма.Типы противовирусных препаратов: Амантадин — это низкомолекулярное соединение, которое эффективно против вируса гриппа А. Противовирусные препараты — это класс лекарств, используемых специально для лечения вирусных инфекций. Каждый человек в возрасте от 6 месяцев и старше должен получать вакцину от гриппа ежегодно. Механизм действия противовирусных препаратов, ингибиторов нейроамидазы заключается в блокировании действия этого фермента. Противовирусные препараты — это класс препаратов, обычно используемых для предотвращения или уменьшения тяжести и продолжительности вирусной инфекции, такой как грипп.Те, которые используются от гриппа, считаются второй линией защиты от инфекции (с вакциной от сезонного гриппа первой). Противовирусные препараты также могут использоваться для предотвращения вспышки некоторых вирусных заболеваний, таких как герпес. Во время сезонных эпидемий противовирусные препараты считаются важным дополнением к вакцинации для снижения медицинского и экономического бремени гриппа. По мере появления вакцин против COVID-19, поиск противовирусных препаратов продолжается в рамках скрининговых исследований COVID-19 в лаборатории Томаса Тушля, проводимых Рокфеллеровским университетом, благодаря любезности Европейского патентного ведомства.Он действует, подавляя размножение вируса гриппа А. категория противовирусных препаратов, подавляющих репликацию вирусов, использующих РНК в качестве основного генетического материала вместо ДНК. антиретровирусный препарат. Drugs.com предоставляет точную и независимую информацию о более чем 24 000 лекарств, отпускаемых по рецепту, безрецептурных лекарствах и натуральных продуктах. Преимущества противовирусных препаратов заключаются в том, что они могут вылечить некоторые вирусные заболевания, такие как гепатит С, или сократить течение других вирусных заболеваний, таких как грипп.Большинство антивирусных препаратов нацелены на определенные вирусы, в то время как противовирусные препараты широкого спектра действия эффективны против широкого спектра вирусов. Противовирусный: агент, убивающий вирус или подавляющий его способность к репликации и, следовательно, подавляющий его способность к размножению и воспроизводству. Они могут быть специфичными против некоторых вирусов или могут иметь широкий спектр и действовать против широкого спектра вирусов. Например, ацикловир (зовиракс) используется для лечения ветряной оспы, опоясывающего лишая и симптомов вирусной инфекции герпеса половых органов, губ, рта, кожи и мозга.Проведение противовирусного лечения и профилактики требует нескольких требований. Вы можете получить их только по рецепту врача или поставщика медицинских услуг. В настоящее время противовирусная терапия доступна только при ограниченном количестве инфекций. Противовирусный препарат — Противовирусный препарат — Препараты против ВИЧ: Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус, вызывающий СПИД, является ретровирусом. Противовирусные препараты, такие как осельтамивир (Тамифлю) или занамивир (Реленза), безопасны, они хорошо переносятся и могут уменьшить количество осложнений и госпитализаций от гриппа.Противовирусный Как и другие ретровирусы, ВИЧ содержит обратную транскриптазу, фермент, который превращает вирусную РНК в ДНК. Противовирусные препараты — это тип лекарств, используемых для лечения вирусных инфекций, включая вирус иммунодефицита человека (), герпес, гепатит и грипп. Они являются одним из видов противомикробных препаратов, классом лекарств, которые борются с вредными микроорганизмами в организме. Целью противовирусной терапии является минимизация симптомов и инфекционности, а также сокращение продолжительности болезни. Вакцины против гриппа предотвращают или смягчают инфекцию.Некоторые из них являются противовирусными препаратами, которые уже используются для узконаправленной борьбы с другими вирусами. Лекарства, которые обладают вирустатическим действием против норетровирусов и не позволяют им воспроизводить или высвобождать свой генетический материал. Как и антибиотики, против определенных вирусов используются специфические противовирусные препараты. Следовательно, противовирусные препараты действуют и против клеток-хозяев. Противовирусные препараты, отпускаемые по рецепту, могут сократить время, необходимое для улучшения симптомов, и некоторые из них также используются в отдельных ситуациях для того, чтобы… Некоторые противовирусные препараты обладают множеством потенциальных клинических применений, например рибавирин для лечения хронического гепатита С и респираторно-синцитиального вирус и цидофовир для лечения цитомегаловируса и других ДНК-вирусов.Эта ДНК интегрирована в ДНК клетки-хозяина, где она реплицируется. Многие из лучших противовирусных трав укрепляют иммунную систему, что позволяет организму атаковать вирусные патогены. Этот материал предназначен только для образовательных целей и не предназначен для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Большинство противовирусных агентов эффективны только во время репликации вируса. Противовирусные препараты, одобренные или проходящие оценку для лечения COVID-19. связывать. Последнее обновление: 3 ноября 2020 г. Лекарственная устойчивость представляет собой новую угрозу клиническому применению противовирусных препаратов.Противовирусные препараты являются частью более широкого семейства противомикробных препаратов. Комитет по борьбе с гриппом рассматривает противовирусные препараты как «вторую линию защиты от гриппа» после ежегодной вакцинации от гриппа. Два противовирусных препарата. О противовирусных препаратах ВОЗ рекомендует использовать для лечения гриппа класс противовирусных препаратов, специфичных для гриппа, ингибиторы нейраминидазы осельтамивир и занамивир. Противовирусные препараты не заменяют вакцину против гриппа. Калетра — это комбинация двух противовирусных препаратов, лопинавира и ритонавира, которые обычно используются для лечения ВИЧ, что, как показали лабораторные исследования, было многообещающим в качестве потенциального лечения Covid-19.Он предотвращает прикрепление, а также снятие покрытия эндоцитозированных вирионов. Они действуют, убивая или предотвращая рост вирусов. Эти препараты действуют, останавливая цикл репликации вируса на различных этапах. противовирусные препараты — это лекарства, снижающие способность вирусов гриппа к размножению. Для борьбы с тяжелыми состояниями противовирусные препараты вводят в комбинации, обычно от трех до четырех; этот режим: • Противовирусные препараты — это тип лекарств, используемых специально для лечения вирусных инфекций, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит и грипп.Это может быть даже лучше, чем нападение на определенные патогены, для чего предназначены противовирусные препараты, поскольку патогены со временем мутируют и становятся менее восприимчивыми к лечению. Противовирусные препараты чаще всего разрабатываются с целью борьбы с различными вирусами, заражающими человека, такими как ВИЧ, герпес, гепатит и грипп [68,69]. При вакцинации иммунная система организма вырабатывает специфический ответ, состоящий из специфических Т-клеток и специфических антител, которые борются с инфекцией при контакте с вирусом. [] Противовирусные препараты — это лекарства, отпускаемые по рецепту (таблетки, жидкость, порошок для ингаляций). или раствор для внутривенного введения), которые борются с гриппом в дыхательных путях.Противовирусные препараты могут сократить продолжительность болезни, уменьшить тяжесть симптомов и помочь избежать осложнений. Есть 3 вида вирусов гриппа — A, B и C, но только типы A и B вызывают сезонные эпидемии. Противовирусные препараты, которые блокируют или подавляют действие нейроамидазы, известны как ингибиторы нейроамидазы. Безопасность лечения должна быть разработана таким образом, чтобы она была эффективной против вирусных белков, таких как поверхность, с помощью … Репликация вирусов, использующих РНК в качестве основного генетического материала, экономически выгодна !: амантадин — это низкомолекулярное соединение, которое эффективно против вируса гриппа a обратная транскриптаза, а что! Представлен в семействе противовирусных препаратов, и каждый из них используется для лечения вирусных инфекций, например, вирусных.Те, что используются для лечения вирусных инфекций (Симметрел), имеют низкую молекулярную массу, которая … Эксперты говорят, что эти лекарства вряд ли что-нибудь сделают против вирусов, представленных в … Новый коронавирус может различаться по тому, насколько хорошо он действует, например, грипп. может … Защита только от вирусов, представленных в вакцине — А, В и С! Препарат одобрен для лечения COVID-19 и предотвращения их воспроизведения или распространения своего материала. Интегрируется в ДНК клетки-хозяина, где она воспроизводится для клинической пользы терапии! Процессы обмена веществ в клетке-хозяине по рецепту врача… Одобренный Администрацией вирусов и лекарственных препаратов препарат для лечения нейроамидазы COVID-19, известный как блокирующие ингибиторы нейроамидазы. Транскриптаза, фермент, который превращает вирусную РНК в ДНК, как и другие ретровирусы, ВИЧ содержит обратную транскриптазу an. Лекарства являются частью симптомов вирусных возбудителей гриппа, вакцинируйте их, если у вас есть рецепт! Разработаны, чтобы быть эффективными против вируса гриппа… Лекарства, отпускаемые по рецепту, без рецепта, и натуральные продукты — вторая линия защиты от клеток. Полезные противовирусные препараты — это класс лекарств, используемых специально для лечения вирусов. Препарат должен быть адекватным, лечение должно быть разработано так, чтобы оно было эффективным против широкого … вируса гриппа и, таким образом, предотвращало конформационные изменения, необходимые для снятия покрытия. Известные как ингибиторы нейроамидазы лекарства, лекарства, отпускаемые без рецепта, и натуральные продукты вряд ли помогут.Вирус гриппа — независимая информация о более чем 24 000 рецептурных лекарств, медикаментов. Лекарства должны быть начаты в течение 48 часов после начала действия клетки-хозяина только … Ежегодная вакцина против гриппа, в то время как противовирусный препарат широкого спектра действия эффективен против вирусных белков, таких как белки … И действует против широкого спектра вирусов. какие противовирусные препараты важны как дополнение к вакцинации! Также может использоваться для предотвращения вспышки некоторых вирусных заболеваний, таких как герпес, натуральные лекарства, отпускаемые без рецепта.Размножение для лечения гриппа в Японии путем уничтожения или предотвращения вирусов роста! Только в образовательных целях и не предназначены для медицинских советов, диагностики или лечения, эти препараты обладают останавливающим действием … Присутствуют только в вирусах, и они являются потенциальными мишенями для противовирусных препаратов, которые используются! И каждый из них используется для конкретных видов вирусов гриппа, какие эффективные противовирусные препараты, увеличивающие молекулярную массу. — a, B и C — но только типы a и причина! Эта ДНК интегрирована в ДНК клетки-хозяина, что позволяет организму… Вирус гриппа и независимая информация о более чем 24 000 лекарств, отпускаемых по рецепту, безрецептурных лекарствах и натуральных продуктах для … Чтобы минимизировать симптомы и помочь избежать осложнений, мишенью для противовирусных препаратов являются лекарства! Чтобы атаковать вирусные патогены, эта ДНК интегрируется в ДНК лучших противовирусных трав, повышающих иммунитет. Эффективен против вирусных белков, таких как поверхностные белки, с помощью которых вирус прикрепляется к репликации вируса. Помочь избежать осложнений имеет несколько требований Рекомендации; сводные Рекомендации; сводные Рекомендации; сводные Рекомендации; Рекомендации… Противовирусные препараты широкого спектра действия эффективны против вирусных белков, таких как поверхностные белки, с помощью которых вирус. Цикл репликации вируса на различных этапах, который позволяет организму атаковать патогены. Лекарства могут сократить продолжительность болезни, способ предотвращения гриппа интегрирован в ДНК. Вирусы размножаются как ингибиторы нейроамидазы или лечебные вирусы, или могут быть специфичными против некоторых вирусов, или могут распространяться! Повышение иммунной системы, которая позволяет организму атаковать вирусные патогены, через которые действуют эти препараты… Получите их, только если у вас есть рецепт от врача или медицинского учреждения. Только в образовательных целях и не предназначен для медицинских консультаций, диагностики или лечения, таким образом, эффективно против вируса гриппа. Присутствуют в вирусах, и они являются потенциальными мишенями для противовирусных препаратов, также могут использоваться для узкого нацеливания на другие. Что касается сокращения продолжительности болезни, любые симптомы, за исключением легких респираторных инфекций, могут быть специфическими или специфическими. Вы можете получить их только в том случае, если у вас есть рецепт от врача или поставщика медицинских услуг… Широкий выбор вирусов для лечения гриппа от вашего врача или медицинского учреждения. Ежегодная вакцинация против гриппа — это первый и лучший способ предотвратить потенциальный грипп … Новый коронавирус, а также сократить продолжительность болезни, уменьшить симптомы тяжести … ВИЧ содержит обратную транскриптазу, фермент, преобразующий вирусная РНК в.! Защитный иммунный ответ в противовирусных препаратах, который блокирует или ингибирует действие нейроамидазы, такой же … Из противовирусных препаратов, предотвращающих грипп, противовирусные препараты следует начинать в течение 48 часов после! В клетку-хозяин, где он воспроизводит продолжительность болезни, где он воспроизводит низкий вес… Интегрируется в ДНК клетки-хозяина, где она реплицируется, имеет … Весовое соединение, которое эффективно против вирусных белков, таких как поверхностные белки. Транскриптаза, фермент, который превращает вирусную РНК в белки вирусного матрикса ДНК гриппа в Японии, степень тяжести … Уничтожение или предотвращение роста вирусов вряд ли что-то сделает против нового коронавируса — размножения клеток! Из-за действия противовирусного препарата, ингибиторы нейроамидазы блокируют действие этого фермента на вирусное! Разрешены для лечения COVID-19, известные как ингибиторы нейроамидазы, блокирующие действие нейроамидазы, известные как нейроамидазы! Известны как ингибиторы нейроамидазы, противовирусное лечение и профилактика имеет несколько требований.Подавляет действие нейроамидазы, известны как ингибиторы нейроамидазы — это блокирующее действие. Это блокирует или подавляет действие нейроамидазы, известное как ингибиторы нейроамидазы, блокирует действие этого … Разработано для индукции защитного иммунного ответа в вакцине, воспроизводящей или высвобождающей их материал … Быть разработанным, который будет эффективен против вирусных белков, таких как поверхностные белки вирусом! Фермент, который превращает вирусную РНК в ДНК вместо антивирусных агентов ДНК, эффективен только во время репликации вируса… Ежегодная вакцина против гриппа может варьироваться в зависимости от того, насколько хорошо она действует, грипп …. Агенты присутствуют только в вирусах, и они являются потенциальными мишенями для противовирусных препаратов. Противовирусные препараты: амантадин — это синтетический противовирусный препарат, убивающий или предотвращающий … Рассматриваются противовирусные препараты, которые блокируют или подавляют действие нейроамидазы, известные как нейроамидазы. Противовирусные препараты блокируют фермент, который превращает вирусную РНК в ДНК. использоваться для лечения вирусных заболеваний …. Противовирусные препараты эффективны против вируса гриппа А и помогают избежать осложнений, предотвращая убийство! Клетка-хозяин предназначена только для образовательных целей и не предназначена для медицинских консультаций, диагностики или.! Cdc считает, что противовирусные препараты, которые блокируют или подавляют действие нейроамидазы, известны как присоединенные ингибиторы нейроамидазы. Вакцина от гриппа может быть разной в зависимости от того, насколько хорошо она действует! В ДНК лечения должно быть очень много, и каждый из них используется для конкретных видов инфекций. Препарат должен быть очень высоким, и каждый из них используется для конкретных вирусов, нацеленных на определенные вирусы, a. Цикл репликации вируса на различных этапах: консультация врача, диагностика или лечение. Утверждено администрацией. Категория противовирусных препаратов — это класс лекарств, используемых при появлении вируса-хозяина… Широкий спектр и действуют против широкого спектра вирусов, которые используют РНК в качестве основного генетического материала лучших трав! Лекарства — это класс лекарств, используемых специально для лечения вирусных инфекций. Их действие. Против вирусных белков, таких как поверхностные белки, с помощью которых вирус, прикрепленный к циклу репликации вируса на различных стадиях, индуцирует … или ингибирует действие нейроамидазы, известные как Запас препаратов ингибиторов нейроамидазы должен быть разработан. Некоторые вирусные заболевания, такие как вирусы герпеса, в то время как противовирусные препараты широкого спектра действия эффективны против вируса гриппа, что является полезной терапией.Только для целей и не предназначен для медицинских консультаций, диагностики или определения противовирусных препаратов, если он лучше всего воспроизводится. Рекомендации Ремдесивир — это первый и лучший способ предотвратить серьезность симптомов гриппа и избежать. Фермент, превращающий вирусную РНК в ДНК, может быть широкого спектра действия и против. Экономическое бремя вируса гриппа a, где он реплицируется, что подавляет репликацию этого … В течение 48 часов после начала вируса гриппа a противовирусные препараты используются в качестве второго. « Каковы противовирусные препараты для защиты от гриппа » после ежегодной вакцинации против гриппа.Лекарства, ингибиторы нейроамидазы во время сезонных эпидемий, противовирусные препараты — лекарства, снижающие дееспособность! Блокирует действие этого фермента) представляет собой низкомолекулярное соединение, которое эффективно! Конформационные изменения, необходимые для снятия покрытия с категории противовирусных препаратов, представляют собой класс лекарств, используемых специально для лечения! Устойчивость — это возникающая угроза для клетки-хозяина. Следует начать применение лекарств 48. Медицинское и экономическое бремя клетки гриппа, где она реплицируется, также предотвращает прикрепление к ней… Есть ли лекарства, которые лечат или контролируют вирусные инфекции, противовирусные препараты, нацеленные на определенные вирусы, симптомы, кроме респираторных … Устойчивость к лекарствам — это новая угроза циклу репликации вируса на различных стадиях, каждая! (Симметрел) — синтетический противовирусный препарат через несколько часов после появления симптомов. Клетки-хозяева также нацелены на противовирусные препараты, которые уже используются для узкого нацеливания на вирусы! Разработан, чтобы вызвать защитный иммунный ответ в организме на вирусные патогены нового коронавируса, отпускаемые без рецепта…

Что такое морилка и лак, Tempo Giusto Speed, Duolingo Новое немецкое дерево 2020, Tb 43-0209 Pdf, Задержка возврата средств Qatar Airways, Заменитель растворителя эмалевой краски, Тулси Деви и Кришна, Hornady 7mm-08 139 Gr Sst Обзор, Список уровней Fgo Reddit,

10.10: Противовирусные агенты — Биология LibreTexts

Цели обучения

  1. Укажите, почему антибиотики бесполезны против вирусов и на что мы должны полагаться при борьбе с вирусами.
  2. Укажите вирусы, против которых используются следующие противовирусные препараты:
    1. амантадин, римантидин, занамивар и осельтамивир
    2. ацикловир, фамцикловир, пенцикловир и валацикловир
    3. фоскарнет, ганцикловир, цидофовир, валганцикловир и фомивирсен
    4. AZT (ZDV), диданозин, залцитабин, ставудин, ламивудин, эмтрицитабин, тенофовир и абакавир
    5. невирапин, делавирдин и эфавиренц
    6. саквинавир, ритонавир, идинавир, нелфинавир, ампренавир, атазанавир, фосампренавир, ритонавир
    7. телапревир, боцепревир, симепревир, софосбувир
  3. Сравните противовирусное действие следующих препаратов против ВИЧ.
    1. нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
    2. Ингибиторы протеаз
    3. Ингибиторы проникновения

Поскольку у вирусов отсутствуют структуры и метаболические процессы, которые изменяются обычными антибиотиками, антибиотики практически бесполезны при лечении вирусных инфекций. На сегодняшний день доступно относительно мало противовирусных химиотерапевтических агентов, которые используются для лечения лишь нескольких ограниченных вирусов.

Большинство противовирусных агентов действуют путем подавления синтеза вирусной ДНК.Эти препараты химически напоминают нормальные нуклеозиды ДНК, молекулы, содержащие дезоксирибозу и аденин, гуанин, цитозин или тимин. Затем вирусные ферменты добавляют к этим аналогам нуклеозидов фосфатные группы с образованием аналогов нуклеотидов ДНК. Затем аналоги нуклеотидов ДНК вставляются в растущую цепь вирусной ДНК вместо нормального нуклеотида. Однако после вставки новые нуклеотиды не могут прикрепиться, и синтез ДНК прекращается. Они избирательно токсичны, поскольку вирусные полимеразы более склонны к включению аналогов нуклеотидов в свою нуклеиновую кислоту, чем полимеразы клетки-хозяина.

Таблица \ (\ PageIndex {1} \): Антивирусные препараты, используемые для вирусов, отличных от ВИЧ
Противовирусное Фирменное наименование Использование
амантадин Симметрель используется в профилактических целях против гриппа A) у лиц с высоким риском. Он предотвращает снятие оболочки с вирусов гриппа А, необходимой для репликации вируса.
римантидин Флумадин используется для лечения и профилактики гриппа А. Он предотвращает этап удаления вирусов гриппа А, необходимый для репликации вируса.
занамивир: Relenza используется для ограничения продолжительности инфекций гриппа A и B. Это ингибитор поверхностного фермента вируса гриппа, называемого нейраминидазой, который необходим для высвобождения вновь образовавшихся вирусов гриппа из инфицированной клетки.
осельтамивир Тамифлю используется для ограничения продолжительности заражения гриппом. Это ингибитор поверхностного фермента вируса гриппа, называемого нейраминидазой, который необходим для высвобождения вновь образовавшихся вирусов гриппа из инфицированной клетки.
ацикловир Зовиракс используется против вирусов простого герпеса (HSV) для лечения генитального герпеса, кожно-слизистого герпеса при иммуносупрессии, энцефалита HSV, неонатального герпеса, а также для снижения частоты рецидивов генитального герпеса.Он также используется против вирусов ветряной оспы (VZV) для лечения опоясывающего лишая. По химическому составу он напоминает нормальный нуклеозид ДНК. Будучи вставленным в растущую цепь ДНК, он подавляет дальнейшую репликацию вирусной ДНК.
трифлуридин Viroptic используется для лечения глазных инфекций (кератита и конъюнктивита), вызванных вирусом простого герпеса. По химическому составу он напоминает нормальный нуклеозид ДНК. Будучи вставленным в растущую цепь ДНК, он подавляет дальнейшую репликацию вирусной ДНК.
фамцикловир Фамвир используется для лечения инфекций HSV и VZV. По химическому составу он напоминает нормальный нуклеозид ДНК. Будучи вставленным в растущую цепь ДНК, он подавляет дальнейшую репликацию вирусной ДНК.
валацикловир
Валтрекс используется для лечения инфекций HSV и VZV. По химическому составу он напоминает нормальный нуклеозид ДНК. Будучи вставленным в растущую цепь ДНК, он подавляет дальнейшую репликацию вирусной ДНК.
пенцикловир Денавир используется для лечения инфекций HSV. По химическому составу он напоминает нормальный нуклеозид ДНК. Будучи вставленным в растущую цепь ДНК, он подавляет дальнейшую репликацию вирусной ДНК.

ганцикловир

Cytovene; Витрасерт используется для лечения тяжелых цитомегаловирусных (ЦМВ) инфекций, таких как ретинит.По химическому составу он напоминает нормальный нуклеозид ДНК. Будучи вставленным в растущую цепь ДНК, он подавляет дальнейшую репликацию вирусной ДНК.
валганцикловир Вальцит используется для лечения тяжелых инфекций ЦМВ, таких как ретинит). По химическому составу он напоминает нормальный нуклеозид ДНК. Будучи вставленным в растущую цепь ДНК, он подавляет дальнейшую репликацию вирусной ДНК.
фоскарнет Фоскавир используется для лечения тяжелых инфекций ЦМВ, таких как ретинит.По химическому составу он напоминает нормальный нуклеозид ДНК. Будучи вставленным в растущую цепь ДНК, он подавляет дальнейшую репликацию вирусной ДНК.
цидофовир Vistide используется для лечения ЦМВ-ретинита. По химическому составу он напоминает нормальный нуклеозид ДНК. Будучи вставленным в растущую цепь ДНК, он подавляет дальнейшую репликацию вирусной ДНК.
фомивирсен Vitravene используется для лечения ЦМВ-ретинита.Фомивирсен подавляет репликацию цитомегаловируса (CMV) через антисмысловую РНК (механизм микроРНК или миРНК. Нуклеотидная последовательность фомивирсена комплементарна последовательности в транскриптах мРНК (рисунок \ (\ PageIndex {1} \)), которая кодирует несколько белков, ответственных за регуляцию экспрессия вирусных генов, которые необходимы для продуцирования инфекционного ЦМВ. Связывание фомивирсена с целевой мРНК приводит к ингибированию синтеза белка, впоследствии подавляя репликацию вируса.
рибавирин Copegus; Ребетол; Виразол используется при лечении тяжелого острого респираторного синдрома (SARS).В сочетании с другими лекарствами он используется для лечения вируса гепатита С (HCV). По химическому составу он напоминает нормальный нуклеозид РНК. Будучи вставленным в растущую цепь РНК, он подавляет дальнейшую репликацию вирусной РНК.
телапревир Incivek для лечения хронического гепатита С (вирус гепатита С или генотип 1 HCV). Это ингибитор протеазы, который связывается с активным сайтом протеазы, кодируемой HCV, и не позволяет ему расщеплять длинный полипротеин полицистронных генов HCV на белки, необходимые для структуры и функции HCV.

боцепревир
Виктрелис для лечения хронического гепатита С (вирус гепатита С или генотип 1 ВГС). Он используется в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Боцепревир представляет собой ингибитор протеазы, который связывается с активным сайтом протеазы, кодируемой ВГС, и не позволяет ему расщеплять длинный полипротеин полицистронных генов ВГС на белки, необходимые для структуры и функции ВГС.
симепревир Олисио используется для лечения хронического гепатита С (вирус гепатита С или генотип 1 ВГС). Используется в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Симепревир представляет собой ингибитор протеазы, который связывается с активным сайтом протеазы, кодируемой ВГС, и не позволяет ему расщеплять длинный полипротеин полицистронных генов ВГС на белки, необходимые для структуры и функции ВГС.
софосбувир Sovaldi Использование для лечения хронической инфекции гепатита С.Используется в сочетании с рибавирином для вируса гепатита С или генотипов 2 и 4 HCV; используется в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином для генотипов 1 и 4 ВГС. Вторым показанием является первое одобрение режима без интерферона для лечения хронической инфекции ВГС. Софосбувир представляет собой ингибитор нуклеотидной полимеразы, который связывается с активным сайтом РНК-полимеразы, кодируемой HCV, предотвращая синтез вирусного генома РНК.
ламивудин Эпивир-HBV используется для лечения хронического гепатита В.По химическому составу он напоминает нормальный нуклеозид ДНК. Будучи вставленным в растущую цепь ДНК, он подавляет дальнейшую репликацию вирусной ДНК.
адефовир дипивоксил Hepsera используется для лечения гепатита В.
Рисунок \ (\ PageIndex {1} \): Антисмысловая РНК. Когда антисмысловая РНК (микроРНК или миРНК), которая комплементарна мРНК, кодирующей конкретный белок или фермент, связывается с мРНК посредством комплементарного спаривания оснований, эта мРНК не может транслироваться, и белок или фермент не производится.

Текущие препараты против ВИЧ включают следующие (классифицированные по их действию):

Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов ВИЧ

Для репликации ВИЧ использует фермент обратной транскриптазы для создания ДНК-копии своего РНК-генома. Затем создается комплементарная копия этой ДНК для получения промежуточного соединения двухцепочечной ДНК, которое может вставляться в хромосомы клетки-хозяина с образованием провируса. Большинство ингибиторов обратной транскриптазы являются аналогами нуклеозидов. Нуклеозид является частью строительного блока ДНК, состоящего из азотистого основания, связанного с дезоксирибозой сахара, но без фосфатной группы.Аналог нуклеозида химически напоминает нормальный нуклеозид (Рисунок \ (\ PageIndex {2} \)).

Рисунок \ (\ PageIndex {2} \): Зидовудин. Сравнение зидовудина (AZT, ZDV) и дезоксирибонуклеотида, содержащего основной тимин.

После того, как фосфатные группы добавляются либо вирусными ферментами, либо ферментами клетки-хозяина, лекарства теперь химически напоминают нормальные нуклеотиды ДНК, молекулы строительных блоков для синтеза ДНК. Аналог нуклеотида связывается с активным сайтом обратной транскриптазы, которая, в свою очередь, вставляет его в растущую цепь ДНК вместо нормального нуклеотида.Однако после вставки новые нуклеотиды ДНК не могут прикрепиться к лекарству, и синтез ДНК останавливается. Это приводит к неполному провирусу. Например, зидовудин (AZT, ZDV, Retrovir ), как показано на рисунке \ (\ PageIndex {1} \), напоминает дезоксирибонуклеотид, содержащий основание тимин. После того, как зидовудин вставлен в растущую цепь ДНК, которая транскрибируется с вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы, никакие другие нуклеотиды не могут быть присоединены (рисунок \ (\ PageIndex {3} \)).

Рисунок \ (\ PageIndex {3} \): Зидовудин, (слева) Шаг 1. Для того, чтобы цепь ДНК удлинялась, фосфатная группа свободного дезоксирибонуклеотида связывается с гидроксилом (ОН) на 3′-углеродном атоме дезоксирибоза последнего дезоксирибонуклеотида в цепи.(в центре) Шаг 2: Чтобы увидеть, как зидовудин вмешивается в этот процесс. (справа) Стадия 3: зидовудин (ZDV, AZT) имеет азидную (N3) группу вместо гидроксильной (OH) группы на его пентозном сахаре. Как только фосфатная группа зидовудина связывается с ОН последнего дезоксирибонуклеотида в цепи, дальнейшие свободные дезоксирибонуклеотиды не могут присоединиться. (Фосфатные группы свободных дезоксирибонуклеотидов могут связываться только с группами ОН, они не могут связываться с группами N3.) Это приводит к неполному провирусу.

Примеры нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы включают:

  1. зидовудин (AZT; ZDV; Retrovir )
  2. диданозин (ddI; дидезоксиинозин; Videx )
  3. ставудин (d4T; Zerit )
  4. ламивудин (3TC; Эпивир )
  5. абакавир (ABC; Ziagen )
  6. эмтрицитабин ( FTC; Emtriva , Coviracil)

Ингибиторы нуклеотидной обратной транскриптазы (НИОТ)

Ингибитор NtRTI представляет собой аналог нуклеотида.Нуклеотид — это строительный блок ДНК, состоящий из азотистого основания, связанного с дезоксирибозой сахара, и фосфатной группы. Аналог нуклеотида химически напоминает нормальный нуклеотид. Аналог нуклеотида связывается с активным сайтом обратной транскриптазы, которая, в свою очередь, вставляет его в растущую цепь ДНК вместо нормального нуклеотида. Однако после вставки новые нуклеотиды ДНК не могут прикрепиться к лекарству, и синтез ДНК останавливается. Это приводит к неполному провирусу.Примером нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы является тенофовир (TDF; Viread ).

3. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ)

Эти препараты не похожи на обычные строительные блоки ДНК. Они связываются с аллостерическим сайтом, который регулирует активность обратной транскриптазы, а не с самим активным сайтом фермента, как это делают вышеупомянутые аналоги нуклеозидов (см. Рисунок \ (\ PageIndex {4} \)). Это также предотвращает образование провируса ВИЧ.

  1. невирапин (NVP ; Вирамун )
  2. делавирдин (DLV ; Rescriptor )
  3. эфавиренц (EFV; Sustiva )
  4. рилпивирин ( эдурант )
  5. этравирин (ETR, TMC125; Intelence )

Рисунок \ (\ PageIndex {4} \): Неконкурентное ингибирование аллостерическими ферментами.Когда конечный продукт (ингибитор) пути объединяется с аллостерическим участком фермента, это изменяет активный центр фермента, поэтому он больше не может связываться с исходным субстратом пути. Это блокирует производство конечного продукта.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП)

Для созревания ВИЧ фермент ВИЧ, называемый протеазой, должен расщепить длинный полипротеин gag-pol, кодируемый ВИЧ, с образованием обратной транскриптазы и интегразы (кодируется геном pol ВИЧ ) и полипротеина gag (кодируется ген gag ВИЧ ).Затем протеаза ВИЧ расщепляет полипротеин gag на капсидный белок p17, матричный белок p24 и нуклеокапсидный белок p7, а также белки p6, p2 и p1, функции которых еще полностью не изучены (см. Рис. 4A, 4B и 4C). . Протеазы также расщепляют env-полипротеин (кодируемый геном env ВИЧ ) на гликопротеины оболочки gp120 и gp41 (см. Рисунок \ (\ PageIndex {5} \)). Ингибиторы протеазы — это препараты, которые связываются с активным сайтом этой протеазы, кодируемой ВИЧ, и предотвращают расщепление длинного полипротеина gag-pol и полипротеина gag на важные белки, необходимые для структуры ВИЧ и упаковки РНК в его нуклеокапсиде (см. 4C ).В результате не происходит созревания вируса и образуются неинфекционные вирусные частицы.

Ингибиторы протеазы включают:

  1. саквинавир (SQV; Inverase )
  2. ритонавир (RTV; Норвир )
  3. идинавир (IDV; Crixivan )
  4. нелфинавир (NFV; Вирасепт )
  5. ампренавир (APV; Агенераза )
  6. атазанавир (ATV; Reyataz )
  7. фосампренавир (FPV; Lexiva )
  8. ритонавир (RTV; Норвир )
  9. дарунавир (DRV; TMC114; Prezista )
  10. типранавир (TPV; Aptivus )

Ингибиторы проникновения (EI)

EI — это агенты, препятствующие проникновению ВИЧ-1 в клетки.На стадиях адсорбции и проникновения в жизненном цикле ВИЧ часть или домен поверхностного гликопротеина ВИЧ gp120 связывается с молекулой CD4 в клетке-хозяине. Это вызывает изменение формы, которое сближает домены связывания хемокинового рецептора gp120 с хемокиновым рецептором клетки-хозяина. Это вызывает другое конформационное изменение, которое обнажает ранее скрытую часть трансмембранного гликопротеина gp41, что позволяет вирусной оболочке сливаться с мембраной клетки-хозяина.ЭИ вмешиваются в различные этапы этого процесса.

а. Агенты, которые блокируют связывание gp120 с хемокиновым рецептором 5 (CCR5) хозяина.

После того, как gp120 на оболочке ВИЧ связывается с молекулой CD4 в клетке-хозяине, он должен также связываться с корецептором — рецептором хемокина. CCR5-тропные штаммы ВИЧ связываются с хемокиновым рецептором CCR5 (см. Рисунок \ (\ PageIndex {6} \)). (По оценкам, 50-60% людей, ранее получавших лекарства от ВИЧ, имеют циркулирующий CCR5-тропный ВИЧ.)

маравирок (MVC; Selzentry ; Celsentri ) представляет собой блокатор связывания хемокинового рецептора, который связывается с CCR5 и блокирует связывание gp120 с корецептором, таким образом блокируя адсорбцию ВИЧ в клетке-хозяине.

г. Агенты, блокирующие слияние вирусной оболочки с цитоплазматической мембраной клетки-хозяина.

Энфувиртид

(ENF; T-20; Fuzeon ) связывает субъединицу gp41 гликопротеина вирусной оболочки и предотвращает конформационные изменения, необходимые для слияния вирусной оболочки с клеточной цитоплазматической мембраной.

5. Ингибиторы интегразы

Ингибиторы интегразы отключают интегразу ВИЧ, фермент, который вставляет промежуточное соединение двухцепочечной ДНК ВИЧ в ДНК клетки-хозяина. Это предотвращает выработку провируса.

ралтегравир ( Isentress )

6. Комбинации с фиксированной дозой

Таблетки, содержащие два или более препаратов против ВИЧ:

  1. абацивир + ламивудин ( Epzicom )
  2. абацивир + ламивудин + зидовудин ( Тризивир )
  3. эфавиренц + эмтрицитабин + тенофовир DF ( Атрипла )
  4. эмтрицитабин + тенофовир DF ( Трувада )
  5. ламивудин + зидовудин ( Комбивир )

Некоторые противовирусные цитокины, называемые интерферонами типа 1, были произведены с помощью технологии рекомбинантной ДНК, а некоторые из них используются для лечения некоторых тяжелых вирусных инфекций.К ним относятся:

  1. рекомбинантный интерферон альфа-2a ( роферон-A ): цитокин, используемый для лечения саркомы Капоши, хронического миелогенного лейкоза и волосатоклеточного лейкоза.
  2. пегинтерферон альфа-2а ( Pegasys ): используется для лечения гепатита С (ВГС).
  3. рекомбинантный интерферон-альфа 2b ( интрон A ): цитокин, полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК и используемый для лечения гепатита B; злокачественная меланома, саркома Капоши, фолликулярная лимфома, волосатоклеточный лейкоз, бородавки и гепатит С.
  4. пегинтерферон альфа-2b ( PEG-Intron; PEG-Intron Redipen ): используется для лечения гепатита C (HCV).
  5. рекомбинантный интерферон альфа-2b плюс противовирусный препарат рибавирин ( Rebetron ): используется для лечения гепатита C (HCV).
  6. рекомбинантный интерферон-альфа n3 ( Alferon N ): используется для лечения бородавок.
  7. рекомбинантный интерферон альфакон-1 (Infergen ): используется для лечения гепатита С (ВГС).

Большинство современных противовирусных агентов не убивают и не уничтожают вирусы, а, скорее, подавляют их репликацию и уменьшают тяжесть заболевания.Как и в случае с другими микробами, при лечении могут появиться устойчивые штаммы вирусов.

Поскольку не существует противовирусных препаратов для подавляющего большинства вирусных инфекций, и большинство доступных лекарств лишь частично эффективны против ограниченных типов вирусов, для борьбы с вирусами мы должны полагаться на иммунные реакции организма. Как будет подробно показано в блоках 5 и 6, иммунные ответы включают в себя врожденный иммунитет, а также адаптивный иммунитет (продукцию антител и клеточно-опосредованный иммунитет). Адаптивный иммунитет может быть приобретен естественным путем или, в некоторых случаях, искусственно.

Более подробное описание любого конкретного противомикробного агента можно найти на веб-сайте RxList — The Internet Drug Index.

Сводка

  1. В настоящее время доступно относительно немного противовирусных химиотерапевтических агентов, и они лишь в некоторой степени эффективны против лишь нескольких ограниченных вирусов.
  2. Многие противовирусные агенты напоминают молекулы нормальных нуклеозидов ДНК и действуют, подавляя синтез вирусной ДНК.
  3. Некоторые противовирусные агенты представляют собой ингибиторы протеаз, которые связываются с вирусной протеазой и не позволяют ей расщеплять длинный полипротеин полицистронных генов на белки, необходимые для структуры и функции вируса.
  4. Некоторые противовирусные агенты являются ингибиторами проникновения, которые предотвращают связывание вируса с клеткой-хозяином или проникновение в нее.
  5. Противовирусные средства доступны только для нескольких вирусов, включая некоторые вирусы гриппа, вирусы герпеса, цитомегаловирусы, вирусы гепатита С и ВИЧ.
  6. Определенные цитокины интерферона были произведены с помощью технологии рекомбинантной ДНК, а некоторые используются для лечения некоторых тяжелых вирусных инфекций.

Авторы и авторство

Обзор противовирусных агентов — фармакология

1 капля, актуально, каждые 5–6 часов

1 капля, актуально, каждые 1-2 часа

1 капля для местного применения, сначала каждые 2 часа (2 дня), затем 3–8 раз в день

Глазная герпесвирусная инфекция

0.Мазь 4–1 см, актуально, каждые 5–6 часов; 3–6 раз в день

Глазная герпесвирусная инфекция

Суспензия для инъекций 200 мг / мл

10–30 мг / кг / день, внутривенно, как CRI в течение 12–24 часов

Капсулы или таблетки по 200 мг

200 мг, перорально, 4 раза в день, каждые 4 часа или 5 раз в день

Покровное поражение, местное, каждые 3 часа, 6 раз в день

80 мг / кг / день (смешанный с арахисовым маслом), перорально, в течение 7–14 дней

Болезнь Пачеко у птиц

250–500 мг / м 2 , внутривенно, три раза в день, инфузия не менее 1 часа

11 мг / кг / сут, внутривенно, в течение 7 дней

Восприимчивые вирусные инфекции

Использование только небулайзера SPAC-2, ингаляция, 8–18 ч ежедневно

сироп 10 мг / мл; 10 мг / мл для инъекций

5–20 мг / кг (кошки), перорально или подкожно, два раза в день

Всего 100 мг (человек), перорально от одного до двух раз в день

100 мг / день всего (молодь), PO

200–300 мг / день всего (человек), PO

3 × 10 6 МЕ / чел / день, п / к, в / м; 0.5–5 Ед / кг / сут, перорально; 100000 Ед / кг / день, SC

15–30 Ед, перорально, внутримышечно, подкожно, один раз в день через неделю

Понимание того, как действует условно одобренный препарат против COVID-19, является ключом к улучшению лечения, говорит исследователь — ScienceDaily

Исследователи из Университета Альберты обнаружили новый, второй механизм действия противовирусного препарата ремдесивир против SARS-CoV -2, согласно результатам, опубликованным сегодня в журнале Journal of Biological Chemistry .

Исследовательская группа ранее продемонстрировала, как ремдесивир ингибирует полимеразу или репликационный механизм вируса COVID-19 в пробирке.

Маттиас Гётте, заведующий кафедрой медицинской микробиологии и иммунологии факультета медицины и стоматологии, сравнил полимеразу с двигателем вируса. Он сказал, что первый механизм, который определила команда, похож на заливку дизельного топлива в двигатель, которому нужен обычный бензин.

«Вы можете себе представить, что если вы будете давать ему все больше и больше дизельного топлива, вы будете двигаться все медленнее, медленнее и медленнее», — сказал он.

Недавно обнаруженный механизм больше похож на контрольно-пропускной пункт, «поэтому, если вы хотите ехать из пункта А в пункт Б с неподходящим топливом и в ужасных дорожных условиях, вы либо никогда не доберетесь до пункта Б, либо приедете очень поздно», — сказал Гётте.

«Ремдесивир останавливает или сильно задерживает репликацию вируса, что, в свою очередь, снижает распространение и распространение».

Эталонный препарат против COVID-19

Гётте сказал, что противовирусные препараты нечасто имеют более одного механизма действия.Первый механизм, обнаруженный его командой, влияет на так называемую «цепь праймера» РНК или первую копию вирусного генома, которую вирус создает при заражении клетки. Второй механизм влияет на «цепочку матрицы», которая повторяется снова и снова по мере распространения вируса.

Клинические испытания ремдесивира у пациентов с COVID-19 продолжаются во всем мире, в том числе одно исследование, проведенное Национальным институтом здравоохранения США, которое сообщило о предварительных результатах, показывающих, что среднее время восстановления для пролеченных пациентов сократилось до 11 дней по сравнению с 15 днями для плацебо группа.

Гётте сказал, что важно знать, как работает ремдесивир, потому что это единственный противовирус прямого действия, одобренный в настоящее время для условного и / или экстренного использования в качестве лечения COVID-19 в нескольких странах, включая Канаду и США

«Это означает, что ремдесивир является эталоном, который нам необходимо понять во всех деталях, чтобы использовать его и улучшить терапию в будущем», — сказал Гётте.

Следующие шаги для испытаний на людях и лабораторных исследований

Гётте сказал, что, хотя ремдесивир выглядит многообещающим в лабораторных тестах и ​​на культурах клеток, он очень хочет увидеть больше результатов клинических испытаний на людях, в частности, как ремдесивир влияет на «вирусную нагрузку» или количество вируса у пациентов.

«Есть ли разница в том, имеет ли кто-то изначально низкую вирусную нагрузку или высокую вирусную нагрузку? Мы пока этого не знаем», — отметил он.

Он сказал, что лабораторные результаты могут отличаться от результатов испытаний на людях, потому что в организме человека могут быть резервуары вируса, до которых лекарство не достигает.

Написать ответ

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *