Список препаратов с НИФУРОКСАЗИД — активное вещество NIFUROXAZIDE в справочнике лекарственных препаратов Видаль

	Адисорд		Капс. 100 мг: 14, 20, 21, 28, 30, 40, 45 или 60 шт. рег. №: ЛП-003121 от 30.07.15
	Адисорд		Капс. 200 мг: 14, 20, 21, 28, 30, 40, 45 или 60 шт. рег. №: ЛП-003121 от 30.07.15
	Адисорд®		Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: 90 мл фл. с мерной ложкой рег. №: ЛП-004822 от 24.04.18
	Дезэнтерол®		Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: 50 мл, 90 мл, 100 мл, 120 мл или 150 мл фл. рег. №: ЛП-006673 от 23.12.2020
	Диафурил		Капс. 100 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-005633 от 08.07.19
	Диафурил		Капс. 200 мг: 20 шт. рег. №: ЛП-005633 от 08.07.19
	Диафурил		Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: 90 мл фл. с мерным стаканчиком рег. №: ЛП-006030 от 13.01.20
	КонтрДиар		Капс. 200 мг: 14 или 28 шт. рег. №: ЛП-005154 от 31.10.18
	КонтрДиар		Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с дозирующим шприцем рег. №: ЛП-005763 от 30.08.19
	КонтрДиар		Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с дозирующим шприцем рег. №: ЛП-N (000077)-(РГ- RU) от 23.09.20
	Мирофурил		Капс. 100 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт. рег. №: ЛП-003340 от 27.11.15
	Мирофурил		Капс. 200 мг: 7, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 24, 28, 30, 32, 35, 40 или 50 шт. рег. №: ЛП-003340 от 27.11.15
	Мирофурил		Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с мерн. стаканчиком рег. №: ЛП-003932 от 02.11.16 Дата перерегистрации: 05.06.17
	Нифурал®		Капс. 100 мг: 7, 8, 10, 14, 16, 20, 28, 32, 40 или 56 шт. рег. №: ЛП-003940 от 07.11.16 Дата перерегистрации: 09.11.18 Капс. 200 мг: 7, 8, 10, 14, 16, 20, 28, 32, 40 или 56 шт. рег. №: ЛП-003940 от 07.11.16 Дата перерегистрации: 09.11.18
	Нифурал®		Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с мерн. ложечкой рег. №: ЛП-004938 от 19.07.18
	Нифуроксазид		Таб., покр. пленочной оболочкой 100 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-006108 от 20.02.20
	Нифуроксазид		Капс. 100 мг: 5, 6, 7, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 24, 25, 28, 30, 35, 36, 40, 42, 50, 60, 70 или 100 шт. рег. №: ЛП-004625 от 12.01.18 Дата перерегистрации: 08.07.19	Произведено: ОЗОН (Россия)
	Нифуроксазид		Капс. 200 мг: 5, 6, 7, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 24, 25, 28, 30, 35, 36, 40, 42, 50, 60, 70 или 100 шт. рег. №: ЛП-004625 от 12.01.18 Дата перерегистрации: 08.07.19
	Нифуроксазид-Вертекс		Капс. 100 мг: 14, 15, 28, 30, 56 или 60 шт. рег. №: ЛП-004463 от 19. 09.17 Капс. 200 мг: 14, 15, 28, 30, 56 или 60 шт. рег. №: ЛП-004463 от 19.09.17
	Нифуроксазид-ЭКОлаб		Суспензия для приема внутрь рег. №: ЛП-004858 от 23.05.18
	Стопдиар		Капс. 200 мг: 12 шт. рег. №: ЛП-003395 от 29.12.15 Дата перерегистрации: 06.11.18
	Стопдиар		Сусп. д/приема внутрь 220 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с дозир. ложкой рег. №: П N012440/01 от 10.10.08 Дата перерегистрации: 21.02.20
	Стопдиар		Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 24 шт. рег. №: П N009992 от 03.03.09 Дата перерегистрации: 22.10.19
	Экофурил®		Капс. 100 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-001566 от 06.03.12 Дата перерегистрации: 27.04.17 Капс. 200 мг: 16, 28 или 30 шт. рег. №: ЛП-001566 от 06.03.12 Дата перерегистрации: 27.04.17
	Экофурил®		Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: 90 мл фл. с дозировочной ложкой. рег. №: ЛП-004631 от 15.01.18
	Элюфор		Капс. 200 мг: 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 24, 25, 30, 36, 40, 50, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-004015 от 08.12.16	Произведено: ОЗОН (Россия)
	Элюфор		Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с мерной ложкой рег. №: ЛП-004003 от 06.12.16	Произведено: ОЗОН (Россия)
	Энтерофурил®		Капс. 100 мг: 30 шт. рег. №: П N014624/01 от 31.10.08 Дата перерегистрации: 24.09.14 Капс. 200 мг: 16 или 32 шт. рег. №: П N014624/01 от 31.10.08 Дата перерегистрации: 24.09.14 Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с мерной ложкой рег. №: П N014624/02 от 06.11.08 Дата перерегистрации: 20.10.14
	Эрсефурил®		Капсулы рег. №: П N012447/01 от 12.08.11 Дата перерегистрации: 17.04.17

НИФУРОКСАЗИД инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | NIFUROXAZIDE компании «Киевмедпрепарат»

фармакодинамика. Нифуроксазид — противомикробный препарат группы 5-нитрофуранов, относится к кишечным антисептикам. Блокирует активность дегидрогеназ, угнетает процессы клеточного дыхания, цикл трикарбоновых кислот, а также нарушает синтез белка в микробной клетке. Уменьшает продукцию токсинов микроорганизмами. В среднетерапевтических дозах проявляет бактериостатическую активность, а в более высоких — действует бактерицидно.

Препарат проявляет активность относительно грамположительных микроорганизмов семейства Staphylococcus и грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteruaceae (Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Shigella). Неактивен относительно бактерий рода Pseudomonas и рода Proteus (вид Proteus inconstans), а также штаммов подгруппы A вида Providentia alcalifaciens.

Фармакокинетика. После приема внутрь нифуроксазид не всасывается в ЖКТ, обеспечивая высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике. В плазме крови определяют следовые концентрации препарата; незначительное количество выявляют в моче в неизмененном виде. Выводится с калом. Скорость выведения зависит от принятой дозы препарата и моторики пищеварительного тракта.

инфекционная диарея, хронические колиты и энтероколиты инфекционной этиологии, в составе комплексного лечения синдрома дисбиоза кишечника; профилактика инфекционных осложнений со стороны ЖКТ при хирургических вмешательствах.

перорально, независимо от приема пищи. Взрослым и детям в возрасте старше 7 лет — по 1 таблетке (200 мг) 3–4 раза в сутки (суточная доза — 600–800 мг). Курс лечения — не более 7 дней.

повышенная чувствительность к производным 5-нитрофурана и/или другим компонентам препарата.

иногда могут возникать нарушения со стороны органов и систем:

со стороны кроветворной и лимфатической системы: описан один случай гранулоцитопении.

Со стороны пищеварительного тракта: индивидуальные реакции гиперчувствительности к нифуроксазиду проявляются болью в животе, тошнотой, рвотой и обострением диареи. В случае развития таких симптомов незначительной интенсивности нет необходимости в применении специальной терапии или в прекращении применения нифуроксазида, поскольку симптомы быстро исчезают. Если реакции выраженные, следует прекратить прием нифуроксазида. В дальнейшем больному необходимо избегать приема нифуроксазида и других производных нитрофурана.

Возможны аллергические реакции, как правило, кожного типа (сыпь, зуд, крапивница, пустулез). В редких случаях могут возникать одышка, тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек и анафилактический шок.

Препарат содержит краситель желтый закат FCF (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

нифуроксазид не рекомендуется применять дольше 7 дней. В случае диареи, длящейся более 3 дней с начала лечения, необходима углубленная диагностика с целью определения причины развития симптомов. Может возникнуть необходимость в антибиотикотерапии.

Препарат не следует назначать в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, осложненных септицемией. При наличии симптомов обезвоживания комплексно с применением нифуроксазида следует проводить регидратацию.

В случае тяжелой инвазивной диареи следует применять антибиотик, поскольку нифуроксазид не всасывается в ЖКТ.

В случае развития реакции гиперчувствительности (одышка, кожные высыпания, зуд) следует прекратить прием нифуроксазида.

Во время лечения следует придерживаться определенной диеты: исключить соки, свежие овощи и фрукты, острые и тяжелые для пищеварения продукты.

В состав препарата входит лактоза. Пациентам с редкими наследственными нарушениями обмена углеводов, в частности непереносимостью галактозы, Lapp-лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.

Не следует превышать рекомендованную дозу препарата.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности возможно, если ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что нифуроксазид не всасывается в ЖКТ и не проникает в грудное молоко, но в связи с отсутствием достаточных клинических данных необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в период кормления грудью.

Дети. Нифуроксазид таблетки 200 мг применяют у детей в возрасте от 7 лет. Детям в возрасте до 7 лет назначают нифуроксазид в другой лекарственной форме.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нифуроксазид не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

во время лечения Нифуроксазидом противопоказано употреблять алкоголь и препараты, его содержащие, из-за возможности развития дисульфирамоподобных реакций, которые проявляются ощущением жара, гиперемией кожи, шумом в ушах, затрудненным дыханием, тахикардией, ощущением страха.

Следует избегать одновременного (в одно и то же время) приема других пероральных лекарственных средств по причине выраженных адсорбционных свойств нифуроксазида.

симптомы передозировки неизвестны. В случае превышения дозы рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Нифуроксазид (INN — нифуроксазид) ― противомикробный препарат, широко применяемый при кишечных инфекциях бактериальной и вирусно-бактериальной (например в случае присоединения патогенной бактериальной флоры при вирусных кишечных инфекциях) этиологии.

Нифуроксазид: важные особенности

По химическому строению это производное нитрофурана (4-гидрокси-N-[(E)-(5-нитрофуран-2-ил)метилиденамино]бензамид). Он плохо всасывается в ЖКТ и широко применяется в качестве кишечного антисептика при лечении колита, острой и хронической диареи и гастроэнтерита (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013). Нифуроксазид обладает сложным механизмом действия, он нарушает ряд жизненно важных процессов в бактериальной клетке, а том числе клеточное дыхание и синтез белка, а также повреждает клеточные мембраны бактерий. Активный метаболит молекулы нифуроксазида 5-нитро-2-фурил проявляет цитотоксические эффекты относительно бактериальных клеток с образованием супероксидных анионов/радикалов, повреждающих макромолекулы. В результате происходят окисление липидов, повреждение клеточных мембран, инактивация ферментов и, наконец, фрагментация последовательности ДНК (Olender D., 2018).

Нифуроксазид активен в отношении большинства возбудителей кишечный инфекций, включая грамположительные (стафилококки, стрептококки) и грамотрицательные бактерии (в том числе кишечную палочку, энтеробактерии, сальмонеллы и возбудитель дизентерии), а также Vibria cholerae, но неактивен против Pseudomonas и Proteus. В низких концентрациях он действует бактериостатически, в высоких ― бактерицидно (Bailly C., 2019).

Нифуроксазид не устраняет обезвоживание у пациентов с острой диареей и не снижает степень его выраженности. Поэтому данный препарат должен применяться только как дополнительная терапия к проведению пероральной регидратации.

В 1961 г. нифуроксазид впервые был запатентован во Франции а, затем в 1966 г. ― в США (Bailly C., 2019).

Место нифуроксазида в терапии диареи

Пациенты, обращающиеся за помощью к гастроэнтерологу, часто жалуются на изменения качества и количества стула, а также частоты испражнений. Диарея — это увеличение количества испражнений более 3 раз в сутки, кроме того, могут учитываться такие показатели, как объем кала более 200,0 г и содержание в нем воды более 75–85%. Острая диарея длится до 3 нед, соответственно, хронической считается диарея, длящаяся более 3 нед. Острая диарея обычно бывает инфекционного, вирусного или бактериального генеза. Хроническая диарея зачастую является симптомом различных гастроэнтерологический заболеваний и требует детального обследования. Также возможны негастроэнтерологические причины, в том числе эндокринные, аллергические, послеоперационные состояния и побочные эффекты лекарственных средств (Bajor J, Beró T., 2009).

По оценкам, в 2004 г. во всем мире отмечали 4,6 млрд случаев заболеваний, которые сопровождались диареей, что привело к летальному исходу 2,2 млн человек, из которых 1,5 млн ― дети (Gottlieb Т., Heather T.S., 2011).

Считается, что в развитых странах человек сталкивается в среднем с 1–2 эпизодами желудочно-кишечных инфекций каждый год. В развивающихся странах заболеваемость желудочно-кишечными инфекциями по крайней мере в 2 раза выше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную микрофлору, создавая условия для развития суперинфекции, которая может быть причиной развития диареи. Clostridium difficile ― это микроорганизм, чаще всего являющийся возбудителем диареи, связанной с лечением антибиотиками. Диарея, вызванная C. difficile, чаще отмечается у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями и у лиц пожилого возраста (Begovic B. еt al., 2016). Преимущество нифуроксазида заключается в том, что он не действует отрицательно на микробиоценоз кишечника (Горелов А.В. и соавт., 2007).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых. Авторы включили в исследование 88 больных с острой диареей, которые принимали нифуроксазид в дозе 800 мг/сутки (разделенной на 2 приема) либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в 5 медицинских центрах. Средняя продолжительность диареи в группе получавших нифуроксазид составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составила 3,26 дня (р<0,004). Объем суточного стула уменьшался быстрее, а слизь в кале исчезала быстрее в группе нифуроксазида по сравнению с группой плацебо. Переносимость терапии была превосходной, не зарегистрировано ни одного побочного эффекта. В результате пришли к выводу, что нифуроксазид является эффективным в лечении острой диареи и его можно назначать с момента появления первых симптомов без ожидания результатов копрокультуры (Bourée P., 1989).

Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными в отношении лечения острой диареи и диареи путешественника: нифуроксазид продемонстрировал такую же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин, при значительно меньшем количестве неблагоприятных явлений (Begovic B. еt al., 2016).

В открытом проспективном обсервационном исследовании при терапии острой диареи (n=169) эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиками, содержащими молочнокислые бактерии. В 1-й группе пациенты принимали нифуроксазид в дозе 200 мг 4 р/сут, во 2-й ― препарат, содержащий молочнокислые бактерии 3 р/сут. В 1-й группе среднее время до нормализации стула составило 2 сут, тогда как в группе принимавших пробиотик ― 5 дней. Уменьшение выраженности таких симптомов, как боль, спазм в животе, повышение температуры тела, рвота быстрее происходило в группе нифуроксазида. При этом не зарегистрировано побочных реакций в обеих группах. В результате были сделаны выводы, что при лечении острой диареи препараты молочнокислых бактерий не заменяют антибактериальную терапию нифуроксазидом, но могут быть ее дополнением (Begovic B. еt al., 2016).

Нифуроксазид в профилактике диареи путешественника

Диарея путешественника является очень распространенным заболеванием, которое поражает около 12 млн человек в год. Это расстройство редко бывает выраженным, но 40% всех путешественников подвержены ему. С целью профилактики путешественникам рекомендуется придерживаться определенных правил: тщательно мыть фрукты и овощи, не пить сырую воду, питаться в организованных пунктах приема пищи с водопроводом и канализацией. Кроме того, могут рекомендоваться антибактериальные средства, в том числе нифуроксазид в дозе 400 мг ежедневно на протяжении всей поездки. В одном из исследований подтверждены эффективность и безопасность такой меры профилактики в предупреждении возникновения диареи путешественника (Bourée P, Kouchner G., 1986).

Нифуроксазид в онкологии

Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT) представляет собой семейство транскрипционных факторов, играющих огромную роль в патогенезе рака. В нормальных клетках передача сигналов, инициированная цитокинами и факторами роста, приводит к временной активации STAT тирозинкиназами. Активация включает фосфорилирование тирозинового остатка со стороны карбоксильного конца с последующей димеризацией двух STAT-мономеров в один STAT-димер. Эти активированные STAT проникают в ядро и регулируют транскрипцию генов путем связывания со специфическими регуляторными элементами ДНК. Вскоре после активации STAT, как правило, дефосфорилируются, завершая процесс передачи сигналов. При раке активация STAT часто является повышенной, они не дефосфорилируются. К этому могут приводить различные мутации, отсутствие негативной регуляции фосфатаз или других ингибиторов обратной связи. Такое активированное состояние приводит к неправильной регуляции экспрессии генов и злокачественному росту.

В частности, выявлено, что STAT3 является критическим медиатором в патогенезе многих опухолей, например множественной миеломы, а прерывание этого пути передачи сигналов приводит к гибели раковых клеток.

Нифуроксазид способствует дефосфорилированию тирозина STAT3 и угнетает жизнеспособность как клеток первичной миеломы, так и клеточных линий миеломы, характеризующихся конститутивной активацией STAT3. Учитывая, что нифуроксазид не оказывал влияния на нормальные кроветворные клетки, этот препарат имеет потенциал для применения в терапии множественной миеломы.

Нифуроксазид, по-видимому, ингибирует фосфорилирование STAT3 посредством ингибирования киназ семейства Jak Jak2 и Tyk2. Учитывая, что конститутивная активация STAT во многих опухолях происходит из-за аберрантной активации киназ семейства Jak, нифуроксазид потенциально может применяться для лечения этих опухолей, например рака легкого, рака предстательной железы. Кроме того, этот препарат оказывает взаимодополняющее действие с противораковыми препаратами, нацеленными на другие клеточные пути (например депсипептидом, вызывающим усиленное ацетилирование остатков лизина в гистонах, факторах транскрипции и других клеточных белках) (Nelson E.A., 2008).

Колоректальный рак (КРР) ― это злокачественное новообразование характеризующееся высокой заболеваемостью, быстрым метастазированием и высокой смертностью. Согласно статистическим данным, КРР является вторым наиболее распространенным видом рака, поражающим и мужчин и женщин во всем мире. В 2016 г. в США от этой болезни умерло 49 190 человек (Ye T. H. еt al., 2017). Несмотря на успехи в хирургической тактике и химиотерапии КРР, смертность от КРР все еще высока, что объясняет потребность в новых лекарственных препаратах, которые ингибируют рост и метастазирование опухоли. STAT играет важную роль в патогенезе КРР. Было продемонстрировано, что нифуроксазид снижает жизнеспособность клеточных линий КРР и индуцирует апоптоз раковых клеток. Кроме того, нифуроксазид значительно ингибировал метастазирование опухоли в моделях рака легкого и брюшной полости. Выявлено, что нифуроксазид уменьшает количество миелоидных клеток-супрессоров в крови, селезенке и опухолях, что сопровождается повышенной инфильтрацией CD8+ T-клеток в опухолевой ткани (Ye T. H. еt al., 2017).

Алкогольдегидрогеназа (АДГ) избыточно экспрессируется в субпопуляциях раковых клеток. Нифуроксазид окисляет АДГ и превращается в цитотоксические метаболиты по механизму пролекарства. Клетки меланомы чувствительны к нифуроксазиду. Таким образом, данный механизм действия дополняет вышеописанный, связанный со STAT (Sarvi S. et al., 2018). Ведутся дальнейшие исследования возможности применения нифуроксазида в терапии онкологических заболеваний.

Острая реакция «трансплантат против хозяина» является основным барьером для более широкого использования аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Существует информация, что нифуроксазид может применяться в как в комбинированной терапии данного состояния, так и для его предупреждения его развития (Jia H. et al., 2016).

Заключение

Нифуроксазид оказывает антисептическое действие, практически не всасываясь в кровоток. Антибактериальная активность нитрофурановых препаратов была выявлена в 1944 г. Некоторые препараты этой группы перестали применять в клинической практике из-за побочных эффектов. Так, нифуроксазид применяется в лечении диареи, как острой так и хронической, уже более полувека. В крови и моче выявляют минимальную его концентрацию (Bailly C., 2019).

Отсутствие системного действия этого антидиарейного препарата делает его уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана. Нифуроксазид может применяться эмпирически до результатов исследований кала. В отличие от системных антибиотиков, он проявляет меньшее количество неблагоприятных эффектов и не оказывает антимикробного действия на бактериальную микрофлору вне кишечника (Begovic B. еt al., 2016). Сегодня этот препарат назначают все реже, но он по-прежнему применяется во многих странах, в том числе входящих в ЕС, и Великобритании (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013).

Нифуроксазид обычно хорошо переносится, редко могут наблюдаться такие неблагоприятные явления, как диспепсия и аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок) (Bailly C., 2019).

Открытие в 2008 г. способности нифуроксазида ингибировать сигнальный преобразователь и активатор транскрипции STAT3 привело к переосмыслению потенциальных возможностей данного препарата. Было установлено, что он индуцирует апоптоз раковых клеток и ингибирует рост опухоли. Зафиксировано, что нифуроксазид также является мощным ингибитором алкогольдегидрогеназы, Эти два открытия ― ингибирование STAT3 и алкогольдегидрогеназы ― свидетельствуют о потенциальной возможности применения нифуроксазида в качестве противоракового лекарственного средства (Bailly C., 2019).

Нифуроксазид суспензия

Состав:

• действующее вещество: nifuroxazid; 5 мл суспензии содержат нифуроксазида 200 мг;
• вспомогательные вещества: сахароза, карбомер, кислота лимонная, натрия гидроксид, метилпарабен (Е 218), ароматизатор «Банан» (содержит пропиленгиколь), этанол 96%, вода очищенная.

Лекарственная форма. Суспензия оральная.

Основные физико-химические свойства: жидкость желтого цвета с банановым запахом.

Фармакологическая группа. Противомикробные средства, применяемые для лечения кишечных инфекций.

Код АТХ А07А Х03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.Нифуроксазид — противомикробный препарат, производное нитрофурана. Антимикробные и противопаразитарные свойства нифуроксазида обусловленные наличием аминогруппы. Локальная активность и отсутствие проникновения в органы и ткани организма обусловливают уникальность нифуроксазида по сравнению с другими производными нитрофурана, поскольку, кроме антидиарейного, системные эффекты отсутствуют. Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, E.coli, Salmonella, Shigella.

Фармакокинетика. Нифуроксазид после приема почти не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и не попадает в органы и ткани, более 99% принятого препарата остается в кишечнике. Метаболизм нифуроксазида происходит в кишечнике. Нифуроксазид и его метаболиты выводятся с калом. Скорость выведения препарата зависит от количества принятого лекарственного средства и моторики желудочно-кишечного тракта.
В терапевтических дозах нифуроксазид почти не подавляет нормальную микрофлору кишечника, не вызывает появления устойчивых микробных форм, а также развития перекрестной устойчивости бактерий к другим антибактериальным препаратам.

Клинические характеристики.

Показания. Острая диарея инфекционной этиологии.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к нифуроксазиду, другим производным 5-нитрофурана или другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Нифуроксазид не рекомендуется применять одновременно с сорбентами, а также с препаратами, в состав которых входит этанол.
Нифуроксазид не рекомендуется применять одновременно с препаратами, которые могут вызвать антабусную реакцию, и препаратами, угнетающими ЦНС.

Особенности применения. Лечение Нифуроксазидом не исключает диетического режима и регидратации. В случае необходимости применяют сопутствующую регидратационную терапию в зависимости от возраста и состояния пациента и интенсивности диареи. Регидратация должна быть основным элементом в лечении острой диареи у детей. Детям необходимо обеспечить частое (каждые ¼ часа) питье.
Профилактику или лечение дегидратации нужно проводить перорально или растворами. Если предназначена регидратация, рекомендуется применять растворы, предназначенные для этой цели, в соответствии с инструкциями по разведению и применению. Предусмотреннный объем пероральных регидратационных растворов зависит от потери массы тела. В случае сильной диареи, интенсивной рвоты и отказа от еды требуется внутривенная регидратация.
Если нет необходимости в такой регидратации, нужно обеспечить компенсацию потери жидкости употреблением большого количества напитков, содержащих соль и сахар (из расчета средней суточной потребности в 2 литра воды).
Следует учитывать рекомендации по диетическому режиму во время диареи: избегать употребления свежих овощей и фруктов, острой пищи, замороженных продуктов и напитков. Следует отдать предпочтение рису. Решение о применении молочных продуктов принимают в зависимости от конкретного случая.
Если диарея сопровождается клиническими проявлениями, указывающие на агрессивные явления (ухудшение общего состояния, лихорадка, симптомы интоксикации), Нифуроксазид нужно назначать вместе с антибактериальными препаратами, которые применяют для лечения кишечных инфекций, поскольку препарат не всасывается в кишечнике и не поступает в системный кровоток. Препарат не назначают в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, осложненных септицемией.
Нифуроксазид содержит сахарозу, что следует учитывать при назначении препарата больным сахарным диабетом. Не рекомендуется назначать пациентам с наследственными нарушениями толерантности к сахарозе, фруктозе.
Лекарственное средство содержит метилпарагидроксибензоат (Е 218), который может вызвать аллергическую реакцию.
Во время лечения употребление алкоголя строго запрещено в связи с риском развития дисульфирамподобной реакции, которая проявляется обострением диареи, рвотой, болью в животе, чувством жара на лице и в верхней части туловища, гиперемией, шумом в ушах, затруднением дыхания, тахикардией.
Это лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (алкоголя), менее 100 мг / дозу.
Это лекарственное средство содержит 0,75 ммоль (или 30 мг) / дозу натрия. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, которые применяют натрий-контролируемую диету.
Срок годности после вскрытия флакона — 28 суток.

Применение в период беременности или кормления грудью. Нет достаточных данных о возможных тератогенных и фетотоксических эффектах при применении нифуроксазида в период беременности. Поэтому в качестве меры предосторожности применения нифуроксазида в период беременности не рекомендуется.
Препарат можно применять женщинам в период кормления грудью при краткосрочном лечении Нифуроксазидом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Не влияет.

Способ применения и дозы. Нифуроксазид следует применять внутрь, независимо от приема пищи, через равные промежутки времени. Перед применением суспензию необходимо взболтать. Максимальная суточная доза — 800 мг (20 мл).
Дети в возрасте от 2 лет: по 5 мл суспензии 3 раза в сутки.
Взрослые: по 5 мл суспензии 4 раза в сутки.
Продолжительность лечения — не более 7 дней.

Дети. Не применять детям до 2 лет.

Передозировки. Случаи передозировки не описаны. В случае передозировки рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение.

Побочные реакции. Редко — боль в животе, тошнота, усиление диареи. Эти симптомы не требуют прекращения лечения. В редких случаях возможны реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, зуд, одышку, отек Квинке, анафилактический шок, которые требуют отмены препарата и проведения симптоматической терапии.
Лекарственное средство содержит метилпарагидроксибензоат (Е 218), который может вызвать аллергическую реакцию.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 90 мл в банке или флаконе; по 1 флакону или банке в пачке вместе с мерной ложкой.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель / заявитель. ООО «Тернофарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности / местонахождение заявителя. Украина, 46010, г. Тернополь, ул. Фабричная, 4. Тел. / Факс: (0352) 521-444, www.ternopharm.com.ua

Дата последнего пересмотра. 31.10.19г.

➤ Экофурил® капсулы 200 мг инструкция по применению

Торговое название препарата: Экофурил^®

Международное непатентованное название: нифуроксазид

Лекарственная форма: капсулы

Состав на одну капсулу

для дозировки 100 мг:

активное вещество: нифуроксазид 100,0 мг.

вспомогательные вещества: лактитол- 300,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая- 23,0 мг, крахмал картофельный- 9,0 мг, магния стеарат- 4,0 мг, сахароза до получения массы содержимого капсулы 460,0 мг.

капсулы твердые желатиновые №0 [желатин (до 100 %, вода (14-15 %), краситель хинолиновый желтый (0,5834 %), краситель солнечный закат (0,0026 %), титана диоксид (0,9740 %)];

для дозировки 200 мг:

активное вещество: нифуроксазид 200,0 мг.

вспомогательные вещества: лактитол — 300,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая- 58,0 мг, крахмал картофельный- 18,0 мг, магния стеарат- 6,0 мг, сахароза до получения массы содержимого капсулы . 630,0 мг.

капсулы твердые желатиновые №00 [желатин (до 100 %), вода (14-15 %), крышка: краситель пунцовый [Понсо 4R] (0,079801 %), краситель синий патентованный (0,00165 %), краситель солнечный закат (0,093301 %), титана диоксид (0,813158 %),
корпус: краситель хинолиновый желтый (0,583356 %), краситель солнечный закат (0,002565 %), титана диоксид (0,974035 %)].

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 0 желтого цвета (для дозировки 100 мг) и капсулы № 00 с желтым корпусом и оранжевой крышкой (для дозировки 200 мг). Содержимое капсул — гранулированный порошок желтого цвета с белыми вкраплениями.

Фармакотерапевтическая группа: противомикробное средство – нитрофуран

Код ATX: А07АХ03

Фармакологические свойства

Противомикробное средство широкого спектра действия — производное 5-нитрофурана. Используют для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта. Нифуроксазид блокирует активность дегидрогеназ и угнетает дыхательные цепи, цикл трикарбоновых кислот и другие биохимические реакции в бактериальной клетке. Разрушает мембраны чувствительных бактерий, снижает продукцию токсинов микроорганизмами. Активирует иммунитет, повышает активность фагоцитов и титр комплемента.

Эффективен в отношении грамположительных микроорганизмов:

• Staphylococcus spp.;
• Streptococcus spp.

и грамотрицательных микроорганизмов:

• Salmonella spp.;
• Klebsiella spp.;
• Enterobacter spp.;
• Escherichia coli;
• Shigella spp.;
• Proteus spp.;
• Haemophilus influenzae;
• Campilobacter spp.;
• Edwarsiella spp.;
• Citrobacter spp.;
• Vibrio cholerae;
• Yersinia enterocolitica.

Нифуроксазид не оказывает влияния на состояние нормальной микрофлоры кишечника человека. При острой бактериальной диарее восстанавливает эубиоз кишечника. При инфицировании энтеротропными вирусами препятствует развитию бактериальной суперинфекции.

Фармакокинетика

После перорального применения нифуроксазид практически не всасывается в желудочно- кишечном тракте и не оказывает системного действия. Антибактериальную активность в отношении чувствительных видов бактерий проявляет только в просвете кишечника. В неизмененном виде выводится кишечником. Скорость элиминации зависит от дозы препарата и моторики желудочно- кишечного тракта.

Показания к применению

Острая и хроническая диарея инфекционного генеза (без признаков глистной инвазии).

Хронические колиты и энтероколиты.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нифуроксазиду, другим компонентам препарата, другим производным 5-нитрофурана. Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Детский возраст до 3-х лет (для данной лекформы).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Отсутствуют данные относительно неблагоприятного влияния на плод при беременности. При необходимости, с осторожностью, препарат можно назначать беременным и женщинам, кормящим грудью.

Способ применения и дозы

Принимать внутрь.

Взрослые и дети старше 7 лет: 2 капсулы по 100 мг или 1 капсула по 200 мг 4 раза в сутки, (800 мг/сут).

Дети 3-7 лет: 2 капсулы по 100 мг или 1 капсула по 200 мг 3 раза в сутки, (600 мг/сут).

Длительность терапии нифуроксазидом — не более 7 суток.

Передозировка

Специфических симптомов передозировки не описано. Рекомендуются стандартные меры неотложной помощи.

Побочное действие

Аллергические реакции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Данных о взаимодействии нифуроксазида с другими лекарственными средствами не опубликовано.

Особые указания

При лечении диареи одновременно с терапией нифуроксазидом необходимо проводить регидратационную терапию (пероральную или внутривенную) в соответствии с состоянием пациента и продолжительностью диареи. Во время терапии нифуроксазидом не допускается прием алкоголя.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортными средствами, и/или другими механизмами.

Форма выпуска

Капсулы 100 мг и 200 мг. По 10 капсул (дозировкой 100 мг) или 5, 7, 8 капсул (дозировкой 200мг) помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 30 капсул (дозировкой 100 мг) или по 16, 28 или 30 капсул (дозировкой 200мг) во флакон из пластика с навинчиваемой крышкой или банку полимерную с навинчиваемой крышкой. По 3 контурные ячейковые упаковки (для дозировки 100 мг) или по 2 контурные ячейковые упаковки по 8 капсул, 4 контурные ячейковые упаковки по 7 капсул или 6 контурных ячейковых упаковок по 5 капсул (для дозировки 200 мг) или 1 флакон или 1 банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности :

5 лет. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Без рецепта

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/организация принимающая претензии:

ОАО «АВВА РУС», Россия, 121614, г. Москва, ул. Крылатские Холмы, д.30, корп. 9.

Адрес места производства:

ОАО «АВВА РУС», Россия, 610044, г. Киров, ул. Луганская, д. 53а.

Применение нифуроксазида для лечения острых кишечных инфекций бактериальной этиологии

Острые кишечные инфекции (ОКИ) относятся к одним из наиболее распространенных в мире заболеваний, частота развития которых, по данным ВОЗ, составляет 1-1,2 млрд случаев в год. Эта проблема особенно актуальна для детского возраста. Так, по уровню заболеваемости среди детей младших возрастных групп ОКИ находятся на втором месте, уступая только острым респираторным вирусным инфекциям, а по уровню смертности от инфекционных причин эта патология занимает лидирующую позицию. Ежегодно во всем мире от кишечных инфекций и их осложнений умирает около 5 млн детей.
Избежать осложнений и летального исхода этого заболевания позволяет своевременно назначенная адекватная регидратационная терапия.
При ОКИ бактериальной этиологии большое значение имеет выбор антибактериального препарата, поскольку он должен эффективно воздействовать на патогенных микроорганизмов и не влиять на чувствительную и неустойчивую естественную кишечную микрофлору. Кроме того, антибиотик не должен всасываться в кровь и оказывать системное действие, проявляя свою активность только в кишечнике. Этим требованиям отвечает нифуроксазид – антибактериальный препарат нитрофуранового ряда, который показан для лечения острой диареи инфекционного генеза.

Этиологические, патогенетические и клинические аспекты ОКИ
ОКИ представляют собой большую группу инфекционных заболеваний с энтеральным (фекально-оральным) механизмом заражения, вызываемых в большинстве случаев вирусами, а также патогенной (шигеллы, сальмонеллы и др.) и условно-патогенной (протей, клебсиеллы, клостридии и др.) бактериальной флорой. Основным путем передачи возбудителя у детей раннего возраста является контактно-бытовой, у детей старшего возраста и взрослых – алиментарный.
Патогенез ОКИ обусловлен способностью возбудителей преодолевать противомикробную защиту организма хозяина, используя различные механизмы: адгезию, инвазию, продукцию энтеро- и цитотоксинов. С помощью адгезии микроорганизмы колонизуют кишечник и размножаются, несмотря на наличие перистальтики и механизмов антимикробной резистентности. Прикрепление к стенке кишечника также способствует попаданию энтеротоксина, который продуцирует бактерия, в клетки кишечника. Например, энтеротоксин, продуцируемый V. cholerae, стимулирует внутриклеточную систему аденилатциклазы, что приводит к активной секреции электролитов и интерстициальной жидкости в просвет кишечника. Значительный объем секретируемой жидкости в течение нескольких часов может приводить к угрожающему жизни обезвоживанию. V. сholerae, E. coli, S. dysenteriae способны также к продукции цитотоксинов.
Инвазия возбудителя в слизистую оболочку кишечника приводит к развитию воспалительной реакции, морфологическим результатом которой может быть гибель клеток эпителия, а клиническими проявлениями – лихорадка, спастические сокращения кишечника, боли в животе и диарея. 
Главным клиническим проявлением ОКИ является диарея. Исходя из особенностей возбудителя, можно выделить инвазивную диарею, возникающую при инвазии микроорганизма в стенку кишечника, и секреторную. Последняя является следствием воздействия энтеротоксина на энтероциты и защитной секрецией жидкости и электролитов кишечным эпителием в просвет кишечника. Инвазивная диарея сопровождается токсемией и выраженным интоксикационным синдромом, при этом стул имеет патологические примеси (кровь, слизь), что не характерно для секреторной диареи. 
Однако отсутствие проявлений интоксикации и других общих признаков заболевания при ОКИ не должно быть поводом для беспечности врача и пациента. Выраженная потеря жидкости, которая возникает при массивной диарее, может послужить причиной не только осложнений заболевания и ухудшения состояния больного, но и летального исхода. Особо остро проблема эксикоза стоит при заболевании ОКИ детей раннего и среднего возраста, поскольку незрелость защитно-адаптационных механизмов детского организма приводит к быстрой и обильной потере жидкости. Исходя из этого при наличии анамнестических или лабораторных данных, свидетельствующих о бактериальной этиологии диареи, применение антибиотиков наряду с регидратацией и энтеросорбцией является главным методом лечения.

Антибактериальная терапия ОКИ бактериального генеза нифуроксазидом

Зачастую на выделение возбудителя и определение его чувствительности при ОКИ бактериального генеза времени и возможностей нет, а при проведении лабораторных анализов верифицировать патогенный микроорганизм удается лишь в 60% случаев. В связи с этим назначение антибактериальной терапии проводится эмпирически. В таком случае антибиотик, с одной стороны, должен обладать максимально широким спектром действия, а с другой – быть интактным по отношению к нормальной микрофлоре кишечника. Важно помнить, что про- и пребиотические препараты, которые сегодня активно рекламируются как средства против диареи, не имеют антибактериальной активности и являются лишь дополнением к лечению антибиотиками.

В качестве стартового антибактериального препарата для лечения диареи бактериального генеза у детей и взрослых может быть рекомендован антибиотик из группы нитрофуранов нифуроксазид. Кроме острой диареи, этот препарат также эффективен при хронических колитах и энтеритах инфекционной этиологии. Нифуроксазид (Гродзиский фармацевтический завод «Польфа» Сп. з о.о./Gedeon Richter group) обладает широким спектром антибактериального действия, проявляя свою активность в отношении таких энтеропатогенных микроорганизмов, как Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Clostridium, E.coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Klebsiella, Enterobacter, V. cholerae, H. pylori, Yersinia и др. При этом он практически не влияет на сапрофитную микрофлору кишечника и не вызывает дисбактериоз. Более того, активность нифуроксазида по отношению к патогенной и условно-патогенной флоре наряду с интактностью к естественной позволяет использовать его в комплексной терапии кишечных дисбактериозов, в том числе обусловленных приемом других антибактериальных средств. Препарат не вызывает резистентности и перекрестной устойчивости бактерий к действию других противомикробных средств, что дает возможность назначать его в комплексной терапии с системными лекарственными средствами.
Нифуроксазид обладает широким профилем безопасности и практически не вызывает побочных эффектов (кроме случаев индивидуальной гиперчувствительности к препарату). После консультации с врачом нифуроксазид можно применять при беременности и лактации, а его использование у детей может быть показано уже с 2-месячного возраста. Препарат удобен для применения в педиатрической практике, поскольку имеет лекарственную форму для детей в виде жидкой суспензии с фруктовыми вкусами. 
Механизм антибактериального действия нифуроксазида обусловлен блокированием дегидрогеназы и угнетением дыхательной цепи цикла трикарбоновых кислот, синтеза белков и ряда других биохимических процессов в бактериальной клетке, за счет чего достигается угнетение клеточного деления микроорганизмов (бактериостатический эффект). Кроме того, в высоких концентрациях нифуроксазид способен разрушать цитоплазматическую мембрану, проявляя бактерицидный эффект, снижать продукцию энтеротоксинов патогенами, уменьшая тем самым раздражение энтероцитов и секрецию жидкости в просвет кишечника. Препарат также активирует иммунную систему, повышая фагоцитирование микроорганизмов и титр комплемента.
Для детей в возрасте от 2 до 6 мес рекомендуемая доза нифуроксазида составляет 100 мг 2-3 раза в сутки; от 7 мес до 2 лет – 100 мг (2,5 мл, или 1/2 мерной ложки) 4 раза в сутки; от 2 до 6 лет – 200 мг 3 раза в сутки (суточная доза – 600 мг) Взрослым и детям старше 6 лет препарат показан по 200 мг 4 раза в сутки. Перед применением суспензию необходимо перемешать.

Клинический опыт применения нифуроксазида
Одно из первых исследований по изучению эффективности и безопасности нифуроксазида было проведено в 1989 г. в госпитале Бисетр г. Ле Кремлин-Бисетр (Франция). В двойном слепом рандомизированном плацебо контролируемом исследовании участвовали 88 пациентов с синдромом диареи, которые в течение 5 дней принимали нифуроксазид 400 мг (основная группа) или плацебо дважды в сутки. При этом средняя длительность диареи в основной группе составила 2,09 дня против 3,26 дня – в группе плацебо (p≥0,004). Повышенная перистальтика и слизь в стуле в группе нифуроксазида исчезли гораздо быстрее, чем в группе плацебо. Антибактериальная терапия этим препаратом хорошо переносилась пациентами, побочных эффектов от проводимого лечения отмечено не было. Таким образом, в результате проведенного исследования нифуроксазид зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения диареи. Авторами было рекомендовано его применение даже без результатов культурального исследования или в случае, если выделить возбудителя не удалось (P.Bouree et al., 1989).
Клиническая эффективность нифуроксазида также изучалась в сравнительном исследовании с использованием триметоприма/сульфаметоксазола и бактисубтила при диарее бактериальной этиологии (n=329) и алиментарной токсикоинфекции с явлениями диареи (n=89). В зависимости от степени тяжести заболевания (легкая, средняя, тяжелая) пациенты были разделены на три группы. Нормализация стула быстрее всего произошла среди пациентов, принимавших нифуроксазид, – в среднем за 2,2; 3,5 и 4,05 дня по группам соответственно. Для сравнения: при приеме триметоприма/сульфаметоксазола и бактисубтила эти показатели составили 3,0 и 3,9; 4,4 и 3,4; 4,6 и 5,4 дня соответственно.
Исследование эффективности и безопасности нифуроксазида было проведено и в Украине. Так, в исследовании, которое проводилось по программе Государственного фармакологического центра МЗ в 2004 г. в рамках изучения безопасности нитрофуранов, принимали участие 400 пациентов в возрасте от 2 мес до 14 лет с ОКИ легкой и средней степени тяжести. В их лечении использовался антибактериальный препарат нифуроксазид. В результате у 93% пациентов отмечена высокая эффективность такого лечения и у 7% – умеренная. Не выявлено ни одного случая низкой эффективности или отсутствия таковой. При этом лишь у 3% пациентов наблюдались незначительные побочные реакции, которые не вызывали серьезных проблем и не требовали отмены препарата (тошнота и незначительные высыпания на коже, которые исчезали после назначения антигистаминных препаратов).
Нифуроксазид внесен в Национальный перечень основных лекарственных средств (Постановление Кабинета Министров Украины от 29.03.2006 г. № 400), а также внесен в Перечень лекарственных средств, которые могут закупать учреждения здравоохранения за бюджетные средства (Приказ МЗ Украины от 27.02.2006 г. № 86).
В заключение следует отметить, что заболеваемость ОКИ имеет сезонный характер, существенно увеличиваясь в летнее время года, что обусловлено благоприятным для размножения бактерий температурным режимом. Поэтому в каждой аптечке должен присутствовать антибиотик из группы кишечных антисептиков, который обладает максимально широким спектром антибактериальной активности, минимальным влиянием на нормальную микрофлору кишечника, локальным действием и доступностью. Всем этим требованиям отвечает нифуроксазид – эффективный и безопасный антибактериальный препарат производства Гродзиского фармацевтического завода «Польфа» (Польша). 

Подготовил Дмитрий Демьяненко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

16.03.2021 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Синдром карпального каналу: як не проґавити діагноз?

21-22 грудня відбулася онлайн-конференція «Четверта зимова школа травматологів», у ході якої провідні спеціалісти обмінялися досвідом лікування синдрому карпального каналу, розглянули найсучасніші та доведено ефективні методи й препарати, що застосовуються у терапії цього захворювання. Також на конференції було висвітлено проблему побічної дії різних ліків та представлено шляхи мінімізації негативних ефектів терапії. …

16.03.2021 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Власний клінічний досвід використання севофлурану (Хемотека)

У статті представлено результати дослідження спеціалістів відділення анестезіології та інтенсивної терапії Національного інституту раку МОЗ України щодо ефективності та безпечності використання інгаляційної анестезії препаратом севофлуран (Хемотека) у дорослих пацієнтів, які потребували загальної анестезії при онкохірургічних втручаннях…

Синтез и исследование противомикробной активности производных нифуроксазида

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ СТАТЬЯ

Ключевые слова: нитрофураны, нифуроксазид, синтетические химиотерапевтические препараты

doi: 10.18527/2500-2236-2019-6-1-1-9

Получена: 2018-10-25    Принята к печати: 2019-01-05    Опубликована: 2019-03-31   

Н. Г. Сидоров^1,2#, А. Д. Кравченко¹, А. В. Поддубиков², В. Г. Арзуманян²

Принадлежность авторов

¹ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Российская Федерация
² ФГБНУ НИИВС им. И. И. Мечникова РАМН, Москва, Российская Федерация
^# Для корреспонденции: Никита Сидоров, e-mail: [email protected]

---

В связи с постоянно растущим числом инфекций, вызываемых устойчивыми к синтетическим антибактериальным препаратам и антибиотикам микроорганизмами, основные усилия исследователей всего мира направлены на решение данной проблемы. Одним из самых эффективных среди антибактериальных препаратов является класс замещенных нитрофуранов. Синтезированы 4 аналога нифуроксазида (представителя нитрофуранового ряда), структура которых подтверждена с помощью ЯМР, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии. Все полученные соединения изучены на противомикробную и противогрибковую активность. 

Активность по отношению к бактериям Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus и Pseudomonas aeruginosa оценивали методом диффузии в агар. Полученные вещества подавляли рост всех исследованных штаммов бактерий, кроме Escherichia coli; диаметр зон ингибирования находился в пределах от 13.5 до 28 мм в зависимости от концентрации исследуемого вещества и штамма бактерий. Одно из изученных в этой работе соединений – пиридиновый аналог нифуроксазида – превзошло по активности стандарт (нифуроксазид) по отношению к Staphylococcus aureus и поэтому может считаться перспективным соединением для разработки новых антибактериальных средств. Определение ингибирующей активности синтезированных препаратов по отношению к дрожжевым грибам Candida albicans и Cryptococcus neoformans проводили с помощью метода последовательных разведений с оценкой эффекта по изменению окраски индикатора. Ни одно из полученных соединений не проявило активности в отношении данных культур.

Полученные результаты подтверждают, что замещенные аналоги нифуроксазида обладают противомикробной активностью и являются перспективными кандидатами для разработки новых антибактериальных средств.

---

The number of infections caused by microorganisms that are resistant to antibiotics and synthetic antibacterial drugs is growing fast worldwide. This is one of the most important and urgent problems in health care. The main efforts of researchers around the world are focused on solving this issue. Nitrofurans represent one of the most effective classes of antibacterial drugs. We have synthesized 4 analogues of nifuroxazide – a well known nitrofuran antibiotic – and confirmed their structures by NMR, IR spectroscopy, and mass-spectrometry. All of the obtained compounds were studied for antimicrobial and antifungal activity.

Activity against Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, and Pseudomonas aeruginosa was evaluated by the agar diffusion method. The synthesized compounds suppressed the growth of all the studied bacterial strains except Escherichia coli; the diameter of the inhibition zones ranged from 13.5 to 28 mm depending on the concentration of the tested compound and bacterial strain. One of the compounds studied in this project – the pyridine analogue of nifuroxazide – exceeded the activity of the standard (nifuroxazide) against the Staphylococcus aureus. The inhibitory activity of the synthesized compounds against the Candida albicans and Cryptococcus neoformans yeasts was determined using the microdilution method. The results were assessed according to the indicator color change. None of the studied compounds showed activity against these cultures.

The obtained results confirm that substituted nifuroxazides have significant antimicrobial activity and, therefore, can be considered as promising candidates for developing new antibacterial drugs.

---

Увеличение числа штаммов микроорганизмов, резистентных к противомикробным препаратам, широко распространено по всему миру и является серьезной проблемой современного здравоохранения и ветеринарии [1]. Пациенты, инфицированные устойчивыми к противомикробным препаратам штаммами, имеют более высокий риск летального исхода, чем пациенты с инфекциями, вызванными нерезистентными штаммами микроорганизма того же вида [2]. Совершенствование и создание новых противомикробных синтетических препаратов является одной из главных задач современной фармацевтической науки [2, 3].

В научных исследованиях по поиску новых синтетических противомикробных препаратов отмечается интерес к производным нифуроксазида. Так, в статье Rollas et al. [4] приводится обзор достаточно большого числа соединений, структурно похожих на нифуроксазид, с различными заместителями в пара- и орто-положениях бензольного кольца, большинство из которых проявляют высокую фармакологическую активность, сравнимую с современными препаратами фторхинолонового ряда. В обзоре Thota et al. [5] приведены примеры производных нитрофурана, которые применяются в качестве антибактериальных средств (Рис. 1). Авторы этого обзора делают вывод о перспективности разработки новых лекарственных препаратов на основе ацилгидразонов, к которым относятся замещенные аналоги нифуроксазида.

Tavares et al. [6] описали синтез и изучение антибактериальной активности изостеров нифуроксазида по отношению к Staphylococcus aureus (S. aureus). По данным Masunari et al. [7], новые соединения ряда нифуроксазида обладали активностью против мультирезистентного S. aureus. В этих исследованиях некоторые тиофеновые аналоги нифуроксазида проявили более высокую антибактериальную активность, чем сам нифуроксазид. Нифуроксазид и его аналоги также проявляли значительную активность по отношению к паразитам Trypanosoma cruzi [8, 9] и Leishmania donovani [10]. По данным Rando et al. [10], тиофеновые аналоги нифуроксазида значительно более активны по отношению к паразиту Leishmania donovani, чем соответствующие фурановые производ­ные.

Нитрофураны активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, некоторых видов грибов и простейших. В зависимости от концентрации эти вещества обладают бактериостатическим или бактерицидным действием [11]. Одним из главных достоинств нитрофуранов является медленное формирование устойчивости микроорганизмов к данному классу соединений [12].

Несмотря на то, что несколько соединений ряда нитрофурана применяются в качестве лекарственных препаратов в различных странах, механизм действия этих соединений детально не изучен. Считается, что при восстановлении этих веществ соответствующими ферментами в бактериях образуются очень активные интермедиаты, которые разрушают ДНК, РНК и другие макромолекулы, а также нарушают ряд жизненно важных процессов, таких как формирование клеточной стенки или синтез белков [13]. Возможно, что именно широкий спектр антимикробной активности этих соединений является причиной отсутствия выраженной бактериальной резистенции к этим препаратам.

В последнее время в научной литературе также активно обсуждается возможность применения соединений нитрофуранового ряда в качестве антираковых препаратов. Так, несколько публикаций посвящено изучению ингибирующего действия нифуроксазида на рост раковых клеток и опухолей [14-17].

Целью данного исследования был поиск нового эффективного синтетического противомикробного средства группы нитрофуранов. Основываясь на литературных данных, было решено синтезировать изостеры нифуроксазида, содержащие диметиламино-группу, а также его тиофеновые аналоги и исследовать противомикробную активность полученных соединений.

Материалы и методы

---

Синтез соединений

Ацилгидразоны были синтезированы методом конденсации гидразидов с нитро-производными ароматических альдегидов по модифицированной методике [10] (Рис. 4). В круглодонную колбу объемом 500 мл вносили соответствующий ароматический альдегид и растворяли его в этаноле при нагревании до 50℃ и перемешивании. После растворения к смеси порциями в течение 30 мин добавляли эквимолярное количество гидразида и продолжали перемешивать еще 10 мин, проводя контроль прохождения реакции с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). После окончания реакции смесь выливали в холодную воду, а полученный продукт кристаллизовали из воды.

Подтверждение структуры и чистоты соединений

Полученные соединения были проанализированы с помощью ЯМР, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии. Чистоту всех синтезированных веществ определяли с помощью методов ТСХ и LC-MS (liquid chromatography – mass-spectrometry) (Schimadzu Analytical HPLC LC10Avp, SPD-10A, autosampler Gilson 215, ELSD Sedex 75, Mass analyzer PE SCIEX API 165, Япония). Результаты ЯМР (HTLab AG Avance III, Швейцария) и ИК спектроскопии (HTLab AG MPA, Швейцария) подтвердили структуру полученных соединений, а данные ТСХ и LC-MS показали их высокую чистоту. Спектральные данные, а также результаты ТСХ и LC-MS представлены ниже.

5-Нитро-2-фуранкарбоксальдегид p-диметил­амино­бензоил гидразон (фурановый аналог) – ярко-оран­жевый порошок, плохо растворимый в этаноле, почти нерастворимый в воде. Выход 91%. ТСХ (этанол: гексан 1:5, R_f = 0.6). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 11.94 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.14 Hz, 2H), 7.79 (d, J=4.42 Hz, 1H), 7.21 (d, J=4.42 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.14 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H). ИК (KBr) ν (см^-1): 3417 (NH), 1529 (C=O), 1354 (NO₂). LC-MS, вода/ацетонитрил/трифторусксусная кислота: 7.01 мин, (m/z): 303.4 (M+1).

3-Нитробензальдегид p-диметил­амино­бензоил­ гидразон (бензоидный аналог) – порошок желтого цвета, растворим в горячем этаноле, почти нерастворим в воде, плохо растворим в диоксане. Выход 92%. ТСХ (этанол: гексан 1:5, R_f = 0.4). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 11.60 (br s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H). ¹³C NMR (75.5 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 163.2, 153.6, 148.3, 143.5, 136.7, 133.2, 130.4, 129.4, 123.9, 120.6, 119.1, 110.9, 39.6. ИК (KBr) ν (см^-1): 3039 (CH), 1628 (C=O), 1352 (NO₂). LC-MS: 7.32 мин., (m/z): 313.3 (M+1).

5-Нитро-2-тиофенкарбоксальдегид p-диметил­амино­бензоил гидразон (тиофеновый аналог) – кристаллический порошок ярко-красного цвета, хорошо растворим в горячем этаноле, плохо растворим в воде, гексане. Выход 87%. ТСХ (этанол: гексан 1:5, R_f = 0.5). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 11.90 (br s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.43 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.84 Hz, 2H), 7.51 (d, J=5.43 Hz, 1H), 6.26 (d, J=7.84 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H). ¹³C NMR (75.5 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 163.3, 152.7, 150.4, 147.5, 139.3, 130.6, 129.5, 128.9, 118.7, 110.8, 39.58. ИК (KBr) ν (см^-1): 3052 (CH), 1342 (NO₂), 603/682 (C – S). LC-MS: 7.37 мин., (m/z): 319.3 (M+1).

5-Нитро-2-тиофенкарбоксальдегид изоникотиноил гидразон (пиридиновый аналог) – порошок зелено-желтого цвета, хорошо растворимый в горячем этаноле, плохо растворим в воде, гексане. Выход 91%. ТСХ (этанол: гексан 1:5, R_f = 0.8). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 12.5 (s, 1H), 8.8 (d, 2H), 8.7 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 1H). ИК (KBr) ν (см^-1): 3392 (NH), 1652 (C=N), 583/672 (C – S). LC-MS: 5.72 мин., (m/z): 277.3 (M+1).

Используемые культуры

В качестве тест-культур использовали штаммы наиболее распространенных возбудителей инфекционных заболеваний и внутрибольничных инфекций [18]. Использовали штаммы Escherihia coli №241 (E. coli), S. aureus №906, Stafilococcus haemolyticus №209 (S. haemolyticus), Pseudomonas aeruginosa № 27853 (P. aeruginosa), Candida albicans №927 (C. albicans) и Cryptococcus neoformans №3465 (Cr. neofomans), полученные из Центра коллективного пользования, Коллекция НИИВС им. И. И. Мечникова.

Оценка антимикробной активности препаратов

Для оценки антимикробной активности использовали метод диффузии в агар; активность соединений определяли путем сравнения размеров зон ингибирования роста бактерий по описанной ранее методике [19, 20]. Поскольку исследуемые вещества плохо растворялись в воде и диффундировали в агар, метод модифицировали, увеличив концентрацию препаратов до 2 мг/мл (в отличие от 1 мг/мл, предлагаемого фармакопеей). Для получения нужной концентрации предварительно растворяли 0.1 г исследуемых образцов в 1.3 мл 37% HCl с последующим добавлением 50 мл h3O и нагреванием. Так как все исследованные соединения обладали основными центрами, которые протонировались в кислой среде, pH конечных растворов приближался к физиологическому. В качестве препарата сравнения использовали коммерческое лекарственное средство Энтерофурил (Bosnalijek, Босния и Герцеговина) в капсулах, содержащих 200 мг нифуроксазида. С целью определения пороговой чувствительности были оценены активности растворов в разведениях в 2, 4 и 8 раз. Разведение образцов проводили в физиологическом растворе.

Для оценки чувствительности бактерий использовали агар Мюллера-Хинтона (MХА) в соответствии с методикой, описанной ранее [21]. Для приготовления инокулята колонии бактерий суспендировали в стерильном изотоническом растворе до плотности 0.5 по стандарту мутности МакФарланда. Инокулят наносили на чашки с МХА и равномерно распределяли с помощью микробиологического шпателя Дригальского. Стерильным пробойником делали лунки диаметром 10 мм с последующим внесением в них 100 мкл растворов исследуемых веществ. На каждой чашке было проделано 4 лунки, концентрация в первой лунке составляла 2 мг/мл, в последней – 0.25 мг/мл для каждого из 5 исследуемых веществ. После внесения образцов в агар, содержащий культуру бактерий, чашки Петри инкубировали в термостате при температуре 37℃ в течение суток. После инкубации результат эксперимента определяли путем измерения диаметров зон ингибирования роста бактерий.

Определение противогрибковой активности препаратов по отношению к штаммам C. albicans и Cr. neoformans, выращенным на глюкозо-пептонно-дрожжевой среде при 25℃ в течение 19 ч, проводили методом последовательных разведений в круглодонном 96-луночном планшете (Медполимер, Россия) (Рис. 5) [22-24]. Планшет был поделен на 2 части. В верхней части испытывали активность по отношению к C. albicans, в нижней части – по отношению к Cr. neoformans. Каждая часть состояла из пяти рядов для исследования активности каждого из пяти веществ. Шестой ряд служил контролем. Препараты, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО), вносили в первую лунку ряда в объеме 10 мкл и далее осуществляли двукратные серийные разведения. Контролем служил ДМСО, разведенный аналогичным образом. Концентрация препарата в первой ячейке составляла 1024 мкг/мл, а в последней – 8 мкг/мл. Затем в каждую лунку вносили 190 мкл суспензии клеток культуры дрожжей в синтетической питательной среде с конечной концентрацией клеток 10³ колониеобразующих единиц (КОЕ/мл), содержащей рН-индикатор бромкрезоловый синий (рН среды 5.5, цвет индикатора – голубой). Изменение цвета индикатора с голубого на желтый указывает на изменение pH среды культивирования, что свидетельствует о росте данных штаммов и об отсутствии активности испытуемых образцов. В эксперименте была использована синтетическая питательная среда, приготовленная по методике Yarrow [25]. Перемешивание осуществляли в момент внесения большего объема среды в меньший объем препарата. Инкубацию проводили в стационарном режиме при 32℃. Результаты учитывали визуально через 48 ч инкубации.

Статистическая обработка данных

Эксперименты по определению антимикробной и антигрибковой активности проводили 3 раза и рассчитывали средние значения. Все данные были подвергнуты статистическому анализу. Результаты обрабатывали с помощью стандартного программного пакета Microsoft Excel для Windows. Данные представляли как среднее (М) ± квадратичное отклонение (SD).

3-Нитробензальдегид

---

Синтез веществ и проверка их чистоты

При выполнении исследования исходили из предположения о возможности получения более эффективного изостера существующего лекарственного средства путем направленной модификации его структуры с сохранением фармакофора.

После изучения структуры активных нитрофуранов был выделен фармакологически значимый фрагмент – 2-иминометил-5-нитрофуран (Рис. 2). 

За основную идею было принято предположение, что структура, необходимая для проявления антибактериальной активности, должна содержать нитрогруппу в пятом положении и иминометильную группу во втором положении фуранового кольца, что создает огромное разнообразие изостеров как бензоидного, так и гетероциклического ряда с различными группировками в боковой цепи. Структуры основных объектов исследования представлены на Рис. 3.

Схемы синтеза производных нифуроксазида приведены на Рис. 4. Реакции проводились в этаноле при кипячении.

Результаты ЯМР и ИК спектроскопии подтвердили структуру полученных соединений, а данные ТСХ и LC-MS показали их высокую чистоту. Данные анализа представлены в разделе «Материалы и методы».

Ингибирующая активность соединений в отношении бактерий и дрожжевых грибов

Результаты измерения зон ингибирования роста бактерий для всех образцов на тест-культурах бактерий представлены в Таблице 1. Положительным контролем служил коммерческий лекарственный препарат Энтерофурил. Определение зон ингибирования роста бактерий показало, что контрольный препарат Энтерофурил подавлял рост S. aureus, S. haemolyticus и P. aeruginosa в концентрации 2.0 мг/мл и не подавлял рост этих микроорганизмов в меньших концентрациях (1.0 и 0.5 мг/мл). Ни в одной из использованных концентраций Энтерофурил не подавлял роста E. сoli. В работе использовали штамм E. сoli № 241, не относящийся к энтеропатогенной группе, что не исключает чувствительности других штаммов, в том числе патогенных групп, к действию Энтерофурила. Аналогичные результаты были получены для аналогов 1, 2 и 3. В отличие от Энтерофурила и аналогов 1, 2 и 3, пиридиновый аналог (аналог 4) ингибировал рост S. aureus не только в концентрации 2.0 мг/мл, но и в концентрациях 1.0 и 0.5 мг/мл. Ингибирующая активность аналога 4 в отношении P. aeruginosa, S. haemolyticus и E. coli не отличалась от активности остальных веществ.

Производные нифуроксазида, используемая концентрация (мг/мл)	Диаметр зон ингибирования роста тест-культур (мм)
	S.aureus	S.haemolyticus	P.aeruginosa	E.coli
1. Бензоидный аналог (аналог 1) 2 мг/мл 1 мг/мл 0.5 мг/мл	15.5±0.5 0 0	17.5±0.5 0 0	14.0±0.5 0 0	0 0 0
2. Тиофеновый аналог (аналог 2) 2 мг/мл 1 мг/мл 0.5 мг/мл	15.3±0.6 0 0	20.0±0 0 0	18.3±0.3 0 0	0 0 0
3. Фурановый аналог (аналог 3) 2 мг/мл 1 мг/мл 0.5 мг/мл	18.5±0.5 0 0	22.3±0.6 0 0	16.0±0 0 0	0 0 0
4. Пиридиновый аналог (аналог 4) 2 мг/мл 1 мг/мл 0.5 мг/мл	25.3±0.6 18.3±0.3 16±0	27.8±0.3 0 0	18.0±0 0 0	0 0 0
5. Энтерофурил 2 мг/мл 1 мг/мл 0.5 мг/мл	19.7±0.3 0 0	21.2±0.3 0 0	21.5±0.5 0 0	0 0 0

Таблица 1. Диаметр зон ингибирования роста тест-культур для изученных соединений

Результаты изучения ингибирующей активности полученных соединений в отношении C. albicans и Cr. neoformans представлены на Рис. 5. За 48 ч инкубации индикатор изменил цвет с голубого на желтый в контрольных лунках с раствором ДМСО и во всех лунках с испытуемыми образцами, что свидетельствует о закислении среды продуктами метаболизма дрожжей, т. е. об их беспрепятственном росте. Следовательно, ни один из исследованных образцов, так же как и контрольный препарат Энтерофурил, не был активен в отношении C. albicans и Cr. neoformans в указанном диапазоне концентраций.

---

Противомикробная активность полученных четырех аналогов нифуроксазида была изучена по отношению к штаммам S. aureus, S. haemolyticus, P. aeruginosa, E. сoli, а также к клинически значимым видам дрожжей C. albicans и Cr. neoformans. Изучение противомикробной активности полученных соединений показало, что при концентрации 2.0 мг/мл все исследуемые препараты проявляли активность в отношении штаммов S. aureus, S. haemolyticus, P. aeruginosa. Лишь пиридиновый аналог (аналог 4) ингибировал рост штамма S. aureus также при концентрациях 1.0 и 0.5 мг/мл. Ни один из исследованных препаратов не оказывал ингибирующего воздействия на штамм E. coli. Также ни один из испытуемых образцов не был активен в отношении дрожжей C. albicans и Cr. neoformans в рассмотренном диапазоне концентраций.

Анализ данных по антибактериальной активности изученных соединений позволяет сделать вывод, что замена пятичленного гетероароматического кольца на шестичленное бензольное привела к заметному уменьшению противомикробной активности, при этом все фурановые и тиофеновые изостеры ингибировали рост микроорганизмов не менее выражено, чем стандарт (нифуроксазид). Этот результат, вероятно, свидетельствует о принципиальной важности наличия пятичленной π-избыточной ароматической системы в структуре данных образцов. Переход от фуранового кольца к тиофеновому при наличии объемного заместителя в боковой цепи (диметиламино-группы) незначительно повлиял на противомикробную активность, при этом фурановые и тиофеновые изостеры мало отличались по степени ингибирования роста микроорганизмов от стандарта (нифуроксазида). Наибольший интерес представляет аналог 4 – пиридиновый нифуроксазид, в котором совмещены тиофеновое кольцо, пиридиновый фрагмент и отсутствие крупного заместителя в боковой цепи. Этот препарат превзошёл по активности стандарт (нифуроксазид).

При изучении различных замещенных в ряду гетероциклических соединений одного класса обычно удается найти зависимость антибактериальной активности препаратов от их структуры и распределения электронной плотности в молекуле. В случае производных нифуроксазида анализ литературных данных и полученных нами результатов не позволил сделать конкретных выводов в этом отношении.

Согласно современным представлениям о механизме действия нифуроксазида и его аналогов, активная форма лекарственного препарата образуется в результате восстановления вещества соответствующими ферментами в бактериях [13]. Исходя из этого, логично предположить, что активность аналогов нифуроксазида зависит от их редокс-потенциала и, соответственно, от наличия электронно-донорных или электронно-акцепторных заместителей в молекуле. Действительно, по данным Masunari и Tavares [7], введение электронно-акцепторных заместителей в пара-положение бензольного кольца тиофеновых аналогов нифуроксазида приводит к повышению активности препаратов по отношению к S. aureus, а введение электронно-донорных заместителей соответственно понижает активность аналогов. Однако это противоречит данным Rando et al. [26], изучавших действие этих соединений на Mycobacterium tuberculosis и показавших, что препараты с донорными заместителями проявляют значительно большую активность, чем соответствующий галогенсодержащий аналог, по отношению к этому штамму бактерий. Данное предположение также не подтверждается результатами, полученными Popiolek и Biernasiuk [27] и Zorzi et al. [28], которые изучали активность фурановых аналогов нифуроксазида. Согласно данным этих авторов, биологическая активность препаратов по отношению к S. aureus не зависит от введения электронно-донорных или электронно-акцепторных заместителей в пара-положение бензольного кольца. Отсутствие такой зависимости подтверждается также результатами Paula et al. [29], которые определили редокс-потенциалы фурановых и тиофеновых аналогов нифуроксазида. Эти авторы пришли к выводу, что введение различных заместителей в молекулу очень слабо влияет на редокс-потенциал, а редокс-потенциалы замещенных фуранового и тиофенового рядов различаются незначительно. Их выводы могут служить объяснением противоположных результатов, полученных в работах Tavares et al. [30] и Alsaeedi et al. [31] при сравнении активности замещенных фуранового и тиофенового рядов по отношению к различным штаммам бактерий.

Изучение активности синтезированных соединений по отношению к клинически значимым видам дрожжей C. albicans № 927 и Cr. neoformans № 3465 показало, что как полученные нами четыре аналога нифуроксазида, так и стандарт – Энтерофурил, – не оказывали ингибирующего действия на рост этих дрожжей в изученном диапазоне концентраций. Это соответствует литературным данным. Так, Popiolek и Biernasiuk [27] показали, что замена окси-группы в молекуле нифуроксазида на такие заместители, как галоген, метокси-группа, аминогруппа или диметиламино-группа, не приводила к появлению активности по отношению к C. albicans ATTC 10231. Единственный описанный ими ароматический аналог нифуроксазида, проявивший весьма слабую активность к этим дрожжам, содержал фрагмент гидразида никотиновой кислоты. Из двадцати двух ароматических аналогов нифуроксазида, изученных Zorzi et al. [28], лишь половина соединений проявила весьма слабую активность по отношению к C. albicans ATCC 537Y.

Поскольку на основании известных в настоящее время данных не удается определить зависимость антимикробной активности от структуры молекулы, поиск новых активных соединений в ряду аналогов нифуроксазида является весьма нетривиальной задачей. В этих условиях обнаружение нами нового активного соединения – пиридинового аналога нифуроксазида – представляет значительный интерес с точки зрения разработки новых гетероциклических антимикробных препаратов – производных фурана и тиофена.

Конфликт интересов

---

Авторы не преследуют коммерческих или финансовых интересов.

---

Сидоров НГ, Кравченко АД, Поддубиков АВ, Арзуманян ВГ. Синтез и исследование противомикробной активности производных нифуроксазида. MIR J 2019; 6(1), 1-9. doi: 10.18527/2500-2236-2019-6-1-1-9.

Авторские права

---

© 2019 Сидоров и др. Эта статья публикуется в свободном доступе в соответствии с лицензией Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 International Public License (CC BY-NC-SA), которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любых носителях при условии, что указываются автор и источник публикации, а материал не используется в коммерческих целях.

---

1.   Покудина ИО, Шкурат МА, Батталов ДВ. Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам. Живые и биокосные системы 2014; 10. http://www.jbks.ru/archive/issue-10/article-10.

2.   World Health Organization. Antimicrobial resistance. Available: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance.

3.   Зубов ПВ, Новикова ВВ. Разработка новых антибактериальных препаратов: проблемы и перспективы. Современные проблемы науки и образования 2015; 5. http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22672.

4.   Rollas S, Kucukguzel SG. Biological activities of hydrazone derivatives. Molecules 2007; 12(8), 1910-39. PubMed PMID: 17960096.

5.   Thota S, Rodrigues DA, Pinheiro PSM, Lima LM, Fraga CAM, Barreiro EJ. N-Acylhydrazones as drugs. Bioorg Med Chem Lett 2018; 28(17), 2797-806. doi: 10.1016/j.bmcl.2018.07.015.

6.   Tavares LC, Penna TC, Amaral AT. Synthesis and biological activity of nifuroxazide and analogs. Boll Chim Farm 1997; 136(3), 244-9. PubMed PMID: 9164164.

7.   Masunari A, Tavares LC. A new class of nifuroxazide analogues: synthesis of 5-nitrothiophene derivatives with antimicrobial activity against multidrug-resistant Staphylococcus aureus. Bioorg Med Chem 2007; 15(12), 4229-36. doi: 10.1016/j.bmc.2007.03.068.

8.   Paula FR, Jorge SD, de Almeida LV, Pasqualoto KF, Tavares LC. Molecular modeling studies and in vitro bioactivity evaluation of a set of novel 5-nitro-heterocyclic derivatives as anti-T. cruzi agents. Bioorg Med Chem 2009; 17(7), 2673-9. doi: 10.1016/j.bmc.2009.02.056.

9.   Palace-Berl F, Pasqualoto KF, Jorge SD, Zingales B, Zorzi RR, Silva MN, et al. Designing and exploring active N’-[(5-nitrofuran-2-yl) methylene] substituted hydrazides against three Trypanosoma cruzi strains more prevalent in Chagas disease patients. Eur J Med Chem 2015; 96, 330-9. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.03.066.

10.   Rando DG, Avery MA, Tekwani BL, Khan SI, Ferreira EI. Antileishmanial activity screening of 5-nitro-2-heterocyclic benzylidene hydrazides. Bioorg Med Chem 2008; 16(14), 6724-31. doi: 10.1016/j.bmc.2008.05.076.

11.   Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Бело­усова, С.Н. Козлова. Смоленск: НИИАХ СГМА; 2007.

12.   Козлов РС, Голуб АВ. Выбор антимикробных препаратов при неосложненных инфекциях мочевых путей: как принять соломоново решение? Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2014; 16(1), 18-25.

13.   Drugbank. Available: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00698.

14.   Sarvi S, Crispin R, Lu Y, Zeng L, Hurley TD, Houston DR, et al. ALDh2 Bio-activates Nifuroxazide to Eradicate ALDH(High) Melanoma-Initiating Cells. Cell Chem Biol 2018; 25(12), 1456-69. e6. doi: 10.1016/j.chembiol.2018.09.005.

15.   Nelson MI, Viboud C, Simonsen L, Bennett RT, Griesemer SB, George KS, et al. Multiple reassortment events in the evolutionary history of h2N1 influenza A virus since 1918. PLoS Pathog 2008; 4(2), e1000012. doi: 10.1371/journal.ppat.1000012.

16.   Yang F, Hu M, Lei Q, Xia Y, Zhu Y, Song X, et al. Nifuroxazide induces apoptosis and impairs pulmonary metastasis in breast cancer model. Cell Death Dis 2015; 6, e1701. doi: 10.1038/cddis.2015.63.

17.   Zhu Y, Ye T, Yu X, Lei Q, Yang F, Xia Y, et al. Nifuroxazide exerts potent anti-tumor and anti-metastasis activity in melanoma. Sci Rep 2016; 6, 20253. doi: 10.1038/srep20253.

18.   World Health Organization. Prevention of hospital-acquired infections. Available: https://www.who.int/csr/resources/publications/drugresist/en/whocdscsreph300212.pdf?ua=1.

19.   Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издание. ОФС.1.2.4.0010.15. Определение антимикробной активности антибиотиков методом диффузии в агар.

20.   Andrews JM, Testing BWPoS. BSAC standardized disc susceptibility testing method (version 8). J Antimicrob Chemother 2009; 64(3), 454-89. doi: 10.1093/jac/dkp244.

21.   Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам. Клинические рекомендации. Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии; 2018, 11-18.

22.   Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. CLSI document M27-A. Clinical and Laboratory Standards Institute; 1997.

23.   Alastruey-Izquierdo A, Melhem MS, Bonfietti LX, Rodriguez-Tudela JL. Susceptibility Test for Fungi: Clinical and Laboratorial Correlations in Medical Mycology. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2015; 57(Suppl 19), 57-64. doi: 10.1590/S0036-46652015000700011.

24.   Rakant A, Arzumanian VG, Popkov VA. In-vitro determination of antimycotic activity of the fluconazole generics on Russian pharmaceutical market. Clin Exp Pharmacol 2017; 7(6) (Suppl), 51. doi: 10.4172/2161-1459-C1-025.

25.   Yarrow D. Methods for the isolation, maintenance and identification of yeasts. Chapter 11 in C. P. Kurtzman, J. W. Fell (Eds.), The Yeasts, a Taxonomic Study, 4th ed., Elsevier, Amsterdam; 1998, pp. 77–101. doi: 10.1016/B978-044481312-1/50014-9.

26.   Rando DG, Sato DN, Siqueira L, Malvezzi A, Leite CQ, do Amaral AT, et al. Potential tuberculostatic agents. Topliss application on benzoic acid [(5-nitro-thiophen-2-yl)-methylene]-hydrazide series. Bioorg Med Chem 2002; 10(3), 557-60. PubMed PMID: 11814842.

27.   Popiolek L, Biernasiuk A. Synthesis and investigation of antimicrobial activities of nitrofurazone analogues containing hydrazide-hydrazone moiety. Saudi Pharm J 2017; 25(7), 1097-102. doi: 10.1016/j.jsps.2017.05.006.

28.   Zorzi RR, Jorge SD, Palace-Berl F, Pasqualoto KF, Bortolozzo Lde S, de Castro Siqueira AM, et al. Exploring 5-nitrofuran derivatives against nosocomial pathogens: synthesis, antimicrobial activity and chemometric analysis. Bioorg Med Chem 2014; 22(10), 2844-54. doi: 10.1016/j.bmc.2014.03.044.

29.   Paula FR, Trossini GHG, Ferreira EI, Serrano SHP, Menezes CMS, and Tavares LC. Theoretical and Voltammetric Studies of 5-Nitro-heterocyclic Derivatives with Potential Trypanocidal Activities. J Braz Chem Soc 2010; 21(4), 740-9. doi: 10.1590/S0103-50532010000400022.

30.   Tavares LC, Chiste JJ, Santos MG, Penna TC. Synthesis and biological activity of nifuroxazide and analogs. II. Boll Chim Farm 1999; 138(8), 432-6. PubMed PMID: 10622109.

31.   Alsaeedi HS, Aljaber NA, Ara I. Synthesis and investigation of antimicrobial activity of some nifuroxazide analogues. Asian J Chem 2015; 27(10), 3639-3646. doi: 10.14233/ajchem.2015.18896.

Рис. 1. Антимикробные лекарственные препараты – производные нитрофурана [5].

Рис. 2. Структура фармакофора (2-иминометил-5-нитро­фуран).

Рис. 3. Химические структуры изученных соединений. A – бензоидный аналог (аналог 1), гетероциклические аналоги: Б – тиофеновый аналог (аналог 2), В – фурановый аналог (аналог 3), Г – пиридиновый аналог (аналог 4).

Рис. 4. Схемы синтеза производных нифуроксазида. A – синтез бензоидного аналога (аналог 1), Б – синтез тиофенового и фуранового аналогов (аналоги 2 и 3), В — синтез пиридинового аналога (аналог 4).

Рис. 5. Рост дрожжей C. albicans № 927 и Cr. neoformans № 3465 в присутствии исследованных образцов: А – 0 ч инкубации, Б – 48 ч инкубации. В первой лунке планшета концентрация препаратов равна 1024 мкг/мл и далее уменьшается с шагом 2 до 8 мкг/мл в последней лунке. Цифрами обозначены соединения: 1 – тиофеновый аналог (аналог 2), 2 – фурановый аналог (аналог 3), 3 – пиридиновый аналог (аналог 4), 4 – бензоидный аналог (аналог 1), 5 – Энтерофурил. К – отрицательный контроль (лунки 1 и 2), содержащий чистый ДМСО.

Аптека 53 Плюс

Лекарственная форма&nbsp,
Твердые желатиновые капсулы № 0 желтого цвета. Содержимое капсул – смесь гранул и порошка желтого цвета. Допускается наличие спрессованной массы желтого цвета, распадающейся при нажатии.&nbsp,

Состав
1 капсула содержит:&nbsp,
действующее вещество: нифуроксазид – 200,0 мг,&nbsp,
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный – 88,0 мг, сахароза – 72,0 мг, магния стеарат – 1,8 мг, капсулы твердые желатиновые: титана диоксид – 2,0 %, железа оксид желтый (железа оксид) – 0,6286 %, желатин – до 100 %.&nbsp,

Фармакодинамика&nbsp,
Нифуроксазид – противомикробное средство, производное нитрофурана. Блокирует активность дегидрогеназ и угнетает дыхательные цепи, цикл трикарбоновых кислот и ряд других биохимических процессов в микробной клетке. Разрушает мембрану микробной клетки, снижает продукцию токсинов микроорганизмами. Высокоактивен в отношении Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Salmonella spр., Shigella spp., Clostridium perfringens, Vibrio cholerae, патогенных Vibrions и Vibrio parahaemolytique, Staphylococcus spp. Слабо чувствительны к нифуроксазиду: Citrobacter spp., Enterobacter cloacae и Proteus indologenes. Резистентны к нифуроксазиду: Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas spp. Нифуроксазид не нарушает равновесие кишечной микрофлоры. При острой бактериальной диарее восстанавливает эубиоз кишечника. При инфицировании энтеротропными вирусами препятствует развитию бактериальной суперинфекции.&nbsp,

Фармакокинетика&nbsp,
После перорального применения нифуроксазид практически не всасывается из пищеварительного тракта и оказывает свое антибактериальное действие исключительно в просвете кишечника. Нифуроксазид выводится кишечником: 20 % в неизмененном виде, а остальное количество нифуроксазида – химически измененным.&nbsp,

Побочные действия&nbsp,
Аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок). Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Особые условия&nbsp,
При лечении диареи одновременно с терапией нифуроксазидом необходимо проводить регидратационную терапию (пероральную или внутривенную) в соответствии с состоянием пациента и интенсивностью диареи. В случае бактериальной диареи с признаками системного поражения (ухудшение общего состояния, повышение температуры тела, симптомы интоксикации при инфекции) следует обратиться к врачу для решения вопроса о применении антибактериальных препаратов системного действия. При появлении симптомов гиперчувствительности (одышка, сыпь, зуд) следует прекратить прием препарата. Употребление алкоголя во время терапии запрещено.&nbsp,
Указание для пациентов с сахарным диабетом&nbsp,
Одна разовая доза (2 капсулы 100 мг или 1 капсула 200 мг) препарата Нифуроксазид содержит 72,0 мг сахарозы, что соответствует 0,006 Хлебной Единицы (ХЕ). Максимальная суточная доза (8 капсул 100 мг или 4 капсулы 200 мг) содержит 288 мг сахарозы, что соответствует 0,024 ХЕ (1 ХЕ = 12 граммов углеводов).&nbsp,

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами&nbsp,
Препарат не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.&nbsp,

Показания&nbsp,
Острая бактериальная диарея, протекающая без ухудшения общего состояния, повышения температуры тела, интоксикации.&nbsp,

Противопоказания&nbsp,
повышенная чувствительность к нифуроксазиду, производным нитрофурана или другим компонентам препарата,&nbsp,
беременность,&nbsp,
детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы),&nbsp,
дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.&nbsp,

Применение при беременности и в период грудного вскармливания&nbsp,
Беременность&nbsp,
В исследованиях на животных не было выявлено тератогенного эффекта. Однако в качестве меры предосторожности принимать препарат Нифуроксазид во время беременности противопоказано. Период грудного вскармливания&nbsp,
Во время периода лактации возможно продолжение грудного вскармливания в случае короткого курса лечения препаратом. Необходимо проконсультироваться с врачом.&nbsp,

Лекарственное взаимодействие&nbsp,
Не рекомендуется одновременное применение с препаратами, вызывающими развитие дисульфирамоподобных реакций (боль в животе, тошнота, рвота, головная боль, тахикардия, нечеткое зрение, слабость, судороги), лекарственными препаратами, угнетающими функцию центральной нервной системы. Если вы принимаете другие лекарственные препараты (в том числе безрецептурные), перед применением препарата Нифуроксазид проконсультируйтесь с врачом.

Дозировка&nbsp,
Внутрь.&nbsp,
Капсулу следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды.&nbsp,
Терапия нифуроксазидом не должна продолжаться более 7 дней.&nbsp,
Капсулы 100 мг&nbsp,
Детям от 3 до 6 лет&nbsp,
По 2 капсулы (200 мг) 3 раза в сутки (интервал между приемами 8 часов).&nbsp,

Детям от 6 до 18 лет&nbsp,
По 2 капсулы (200 мг) 3-4 раза в сутки (интервал между приемами 6-8 часов).&nbsp,

Взрослым&nbsp,
По 2 капсулы (200 мг) 4 раза в сутки (интервал между приемами 6 часов).&nbsp,

Капсулы 200 мг&nbsp,
Детям от 3 до 6 лет&nbsp,
По 1 капсуле (200 мг) 3 раза в сутки (интервал между приемами 8 часов).&nbsp,

Детям от 6 до 18 лет&nbsp,
По 1 капсуле (200 мг) 3-4 раза в сутки (интервал между приемами 6-8 часов).&nbsp,

Взрослым&nbsp,
По 1 капсуле (200 мг) 4 раза в сутки (интервал между приемами 6 часов).&nbsp,
Продолжительность курса лечения составляет 5-7 дней, но не более 7 дней.&nbsp,

Если в течение первых трех дней приема улучшения не наступило, то следует обратиться к врачу. Применяйте препарат только согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции. В случае необходимости, пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом перед применением препарата Нифуроксазид.&nbsp,

Передозировка&nbsp,
Симпотомы передозировки не известны.&nbsp,
Лечение&nbsp,
Симптоматическое

Без рецепта

НИФУРОКСАЗИД

Кодовая система	Код	Тип	Описание
	965-52-6 Создано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019 , Отредактировано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019	НАЧАЛЬНЫЙ
	31782 Создано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019 , Отредактировано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019	НАЧАЛЬНЫЙ	RxNorm
	213-522-0 Создано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019 , Отредактировано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019	НАЧАЛЬНЫЙ
	965-52-6 Создано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019 , Отредактировано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019	НАЧАЛЬНЫЙ
	C Создано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019 , Отредактировано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019	НАЧАЛЬНЫЙ
	CHEMBL244888 Создано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019 , Отредактировано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019	НАЧАЛЬНЫЙ
	5337997 Создано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019 , Отредактировано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019	НАЧАЛЬНЫЙ
	НИФУРОКСАЗИД Создано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019 , Отредактировано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019	НАЧАЛЬНЫЙ
	SUB09271MIG Создано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019 , Отредактировано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019	НАЧАЛЬНЫЙ
	C013150 Создано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019 , Отредактировано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019	НАЧАЛЬНЫЙ
	1578 Создано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019 , Отредактировано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019	НАЧАЛЬНЫЙ
	M7889 Создано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019 , Отредактировано admin Вт 22 октября 00:30:21 UTC 2019	НАЧАЛЬНЫЙ	Индекс Merck

Нифуроксазид — Применение | Побочные эффекты | Дозировка

Нифуроксазид относится к группе кишечных противоинфекционных препаратов.Он доступен как безрецептурный препарат для лечения острой диареи, если она вызвана бактериями. Исследования показали, что это лекарство уменьшает количество стула уже через два дня лечения и сокращает продолжительность диареи примерно на двадцать четыре часа. Нифуроксазид не влияет на кишечную флору. ¹

Меры предосторожности

Противопоказанием к применению Нифуроксазида является повышенная чувствительность к этому веществу.

Нифуроксазид нельзя принимать в следующих ситуациях:

• Если у вас стул с кровью
• Если у вас жар
• Если вас рвет

Если диарея не проходит после трех дней лечения, вам следует обратиться к врачу.

Нифуроксазид может вызвать острый панкреатит ² , поэтому, если вы заметили такие симптомы, как тошнота, рвота и боль в животе, немедленно прекратите использование и обратитесь к врачу.

Нифуроксазид не улучшает обезвоживание, поэтому вы должны соблюдать определенный режим питания, чтобы избежать обезвоживания и потери минералов и витаминов. Во время диареи рекомендуется есть рис, бананы, мясо на гриле и мятный чай, поскольку доказано, что эти продукты полезны для облегчения диареи.Избегайте молока, молочных продуктов и ромашкового чая.

Капсулы

Нифуроксазид не следует применять детям младше 6 лет, поскольку капсулы слишком велики для проглатывания и могут вызвать удушье. Этим детям рекомендуется использовать пероральную суспензию Нифуроксазида 200 мг / 5 мл.

Нифуроксазид, беременность и кормление грудью

В исследованиях на животных нифуроксазид не проявил каких-либо тератогенных эффектов, и у людей тератогенность также не ожидается. Однако исследований на людях нет, поэтому следует избегать использования этого препарата во время беременности.У беременных женщин диарею следует лечить, прежде всего, путем изменения диеты.

Вы можете кормить ребенка грудью, но только если вы принимаете Нифуроксазид для краткосрочного лечения ( не более трех дней ).

Дозировка

Обычная доза для детей в возрасте 6-18 лет составляет 200 мг 3 раза в сутки. У взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 200 мг четыре раза в сутки. Продолжительность терапии не должна превышать семи дней.

Детям в возрасте 2-6 лет Нифуроксазид следует принимать в виде суспензии для приема внутрь 200 мг / 5 мл.Рекомендуемая доза — 5 мл трижды в день. Не рекомендуется применять этот препарат детям младше 2 лет.

Этот препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Взаимодействия

Нифуроксазид нельзя назначать одновременно со следующими препаратами:

• Метронидазол ( препарат, используемый для лечения анаэробных инфекций и инфекций, вызванных паразитами )
• Сульфаниламиды ( например, Bactrim ), которые в основном используются для лечения инфекций мочевыводящих путей
• Цефалоспорины ( антибиотики )
• Хлорамфеникол ( также антибиотик, чаще всего используемый в форме мазей и кремов )
• Нитрофурантоин ( препарат, используемый для лечения инфекций мочевыводящих путей )
• Гризеофульвин — препарат, применяемый при лечении грибковых инфекций

Нифуроксазид никогда не следует назначать в сочетании с вышеупомянутыми препаратами, так как это увеличивает риск дисульфирамоподобной реакции, которая характеризуется сильной тошнотой и рвотой, головной болью и учащенным сердцебиением.

Кроме того, этот препарат не следует назначать одновременно с седативными средствами ( например, бензодиазепинами, такими как: бромазепам, альпразолам, лоразепам, мидазолам и другие ).

Побочные эффекты

Нифуроксазид может вызывать следующие побочные эффекты:

• Отек Квинке ( ангионевротический отек, который включает подкожную клетчатку и характеризуется аллергической реакцией )
• Крапивница
• Анафилактический шок

Список литературы

1. Ссылка NCBI 1
2. NCBI ссылка 2

Информация на этом веб-сайте предназначена только для образовательных целей и не предназначена для медицинских консультаций, диагностики или лечения.

Если у вас есть какие-либо проблемы или вопросы по поводу вашего здоровья, вам всегда следует проконсультироваться с врачом или другим медицинским работником.

Нифуроксазид ингибирует функцию STAT3 и проявляет сильную противоопухолевую активность против множественной миеломы. | Кровь

Активация фактора транскрипции STAT3 важна для патогенеза многих видов рака, включая множественную миелому.В то время как нормальные клетки могут переносить снижение функции STAT3, опухоли часто требуют конститутивной передачи сигналов STAT3 для выживания. Таким образом, идентификация лекарств, которые ингибируют активность STAT3, может предоставить новые терапевтические агенты, полезные для лечения рака. Мы разработали высокопроизводительный клеточный скрининг для выявления лекарств, ингибирующих STAT3-зависимую транскрипционную активность. Чтобы убедиться в специфичности этих препаратов для функции STAT3, мы провели встречный скрининг, оценивая NF-kappaB-зависимую транскрипционную активность.Чтобы обойти трудности, связанные с разработкой новых малых молекул для клинического использования, мы проанализировали библиотеку из 1120 лекарств, одобренных FDA или известных как безопасные для людей. На этом экране мы определили нифуроксазид, препарат, используемый для лечения обезвоживания, связанного с диарейным заболеванием, как мощный ингибитор транскрипционной активности STAT3. Напротив, нифуроксазид не влияет на NF-kappaB-зависимую транскрипцию. Клетки миеломы, содержащие конститутивную активацию STAT3, демонстрируют пониженное фосфорилирование тирозина STAT3 при инкубации с 10 мкМ нифуроксазидом.Кроме того, экспрессия генов-мишеней STAT3, необходимых для выживания миеломы, включая bcl-x, mcl-1 и циклин D1, заметно снижается 10 мкМ нифуроксазидом. Чтобы определить, влияют ли эти эффекты нифуроксазида на передачу сигналов STAT3 на жизнеспособность клеток, мы использовали клетки миеломы U266, выживание которых зависит от активации STAT3. Жизнеспособность U266 ингибируется нифуроксазидом при EC50 приблизительно 3 мкМ. Примечательно, что миеломные клетки RPMI 8226, не содержащие активированного STAT3, не подвержены действию сопоставимых концентраций нифуроксазида.Кроме того, эта доза не влияет на нормальные мононуклеарные клетки периферической крови. Учитывая, что миеломные клетки получают сигналы выживания от стромальных клеток костного мозга, мы определили, влияет ли нифуроксазид на выживаемость миеломы в совместных культурах стромальных клеток. Нифуроксазид эффективен для снижения жизнеспособности U266 в присутствии стромальных клеток костного мозга при EC50 примерно 3 мкМ. Таким образом, скрининг соединений, которые ингибируют транскрипционную активность STAT3, полезен для идентификации потенциальных лекарств для терапии миеломы.Благодаря этому подходу мы определили новую ингибирующую функцию STAT3 для нифуроксазида. Нифуроксазид подавляет выживание миеломных клеток, опосредованное STAT3, и может быть использован отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения пациентов с множественной миеломой.

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с вашим системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Синтез и изучение антимикробной активности производных нифуроксазида

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ РАБОТА

Ключевые слова: нитрофуран, нифуроксазид, синтетические химиотерапевтические препараты.

DOI: 10.18527 / 2500-2236-2019-6-1-10-17

получил: 25.10.2018 принято: 2019-01-05 опубликовано: 2019-04-29

Сидоров Никита Григорьевич ^{1,2 #} , Кравченко Алексей Дмитриевич ¹ , Поддубиков Александр Васильевич ² , Арзуманян Вера Григорьевна ²

Принадлежность к авторам

¹ Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Российская Федерация
² НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, Москва, Российская Федерация
^# Автор для переписки: Никита Сидоров, e-mail: deel @ yandex.ru

---

Число инфекций, вызываемых микроорганизмами, устойчивыми к антибиотикам и синтетическим антибактериальным препаратам, быстро растет во всем мире. Это одна из самых важных и актуальных проблем здравоохранения. На решение этой проблемы сосредоточены основные усилия исследователей всего мира. Нитрофураны представляют собой один из самых эффективных классов антибактериальных препаратов. Мы синтезировали 4 аналога нифуроксазида — хорошо известного нитрофуранового антибиотика — и подтвердили их структуру методами ЯМР, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии.Все полученные соединения были изучены на антимикробную и противогрибковую активность.

Активность

в отношении Escherichia coli , Staphylococcus aureus , Staphylococcus haemolyticus и Pseudomonas aeruginosa оценивали методом диффузии в агаре. Синтезированные соединения подавляли рост всех исследованных штаммов бактерий, кроме Escherichia coli ; диаметр зон ингибирования составлял от 13,5 до 28 мм в зависимости от концентрации тестируемого соединения и бактериального штамма.Одно из соединений, исследованных в этом проекте — пиридиновый аналог нифуроксазида — превзошел активность стандарта (нифуроксазида) в отношении Staphylococcus aureus . Ингибирующую активность синтезированных соединений в отношении дрожжей Candida albicans и Cryptococcus neoformans определяли методом микроразведения. Результаты оценивали по изменению цвета индикатора. Ни одно из изученных соединений не проявило активности против этих культур.

Полученные результаты подтверждают, что замещенные нифуроксазиды обладают значительной антимикробной активностью и, следовательно, могут рассматриваться как перспективные кандидаты для разработки новых антибактериальных препаратов.

---

Увеличение количества микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам, во всем мире стало серьезной проблемой для общественного здравоохранения и ветеринарии [1]. Пациенты, инфицированные устойчивыми штаммами, имеют более высокий риск смерти, чем пациенты с инфекциями, вызванными неустойчивыми штаммами тех же микроорганизмов [2].Модификация известных антибиотиков и поиск новых противомикробных синтетических препаратов — основные направления современной фармацевтической науки [2, 3].

В ходе поиска новых синтетических противомикробных препаратов значительные усилия ученых сосредоточены на открытии новых активных производных нифуроксазида. Таким образом, Rollas et al. [4] представляет собой обзор большого числа структурно подобных нифуроксазидных соединений с различными заместителями в пара- и орто- положениях бензольного кольца, большинство из которых обладают высокой фармакологической активностью, сравнимой с современными фторхинолоновыми препаратами.Thota et al. [5] приводят примеры o- производных нитрофурана, которые используются в качестве антибактериальных агентов (рис. 1). Авторы делают вывод, что ацилгидразоны, в состав которых входят замещенные o- нитрофураны, являются многообещающими соединениями для разработки новых антибактериальных препаратов.

Tavares et al. [6] описал синтез и исследование антибактериальной активности изостеров нифуроксазида против золотистого стафилококка ( S. aureus ).Согласно Masunari et al. [7], новые соединения ряда нифуроксазидов обладают активностью против мультирезистентного S. aureus . Некоторые тиофеновые аналоги нифуроксазида проявляли более высокую антибактериальную активность, чем сам нифуроксазид. Нифуроксазид и его аналоги также проявили значительную активность в отношении паразитов Trypanosoma cruzi [8, 9] и Leishmania donovani [10]. Согласно Rando и др. . [10], тиофеновые аналоги нифуроксазида значительно более активны в отношении паразита Leishmania donovani , чем соответствующие производные фурана.

Нитрофураны активны против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также против некоторых видов грибов и простейших. В зависимости от концентрации эти вещества обладают бактериостатическим или бактерицидным действием [11]. Одним из основных преимуществ нитрофуранов является медленное формирование устойчивости бактерий к этому классу соединений [12].

Несмотря на то, что несколько нитрофурановых соединений используются в качестве лекарств в разных странах, механизм действия этих соединений подробно не изучен.Считается, что восстановление этих веществ соответствующими ферментами в бактериях дает очень активные промежуточные соединения, которые разрушают ДНК, РНК и другие макромолекулы, а также приводят к нарушению ряда жизненно важных процессов для бактерий, таких как формирование клеточной стенки и т. Д. синтез белка [13]. Широкий спектр антимикробной активности этих соединений является возможной причиной отсутствия выраженной устойчивости бактерий к этим препаратам.

Кроме того, возможность использования замещенных нитрофуранов в качестве противораковых препаратов широко обсуждалась в недавних публикациях; Несколько публикаций посвящено изучению ингибирующего действия нифуроксазида на рост раковых клеток и опухолей [14-17].

Целью исследования был поиск эффективных синтетических противомикробных агентов — замещенных нитрофуранов. На основании анализа литературных данных было решено синтезировать несколько изостеров нифуроксазида, в частности, соединения, содержащие 4-диметиламинофенильный фрагмент, и тиофеновые аналоги нифуроксазида, и исследовать их антимикробную активность.

---

Синтез аналогов нифуроксазида

Ацилгидразоны синтезированы конденсацией соответствующих гидразидов с ароматическими нитроальдегидами по модифицированной методике [10] (рис.4). Соответствующий ароматический альдегид растворяли в этаноле при перемешивании и нагревании до 50 ° C. Эквимолярное количество гидразида добавляли порциями в течение 30 мин и реакционную смесь перемешивали еще 10 мин. Мониторинг хода реакции осуществляли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции смесь выливали в холодную воду и продукт кристаллизовали из воды.

Подтверждение структуры и чистоты соединений

Все синтезированные соединения проанализированы методами ЯМР, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии.Чистоту всех синтезированных соединений определяли методами ТСХ и ЖХ-МС (жидкостная хроматография — масс-спектрометрия) (Schimadzu Analytical HPLC LC10Avp, SPD-10A, автосамплер Gilson 215, масс-анализатор ELSD Sedex 75 PE SCIEX API 165, Япония). . Спектры ЯМР (HTLab AG Avance III, Швейцария) и ИК-спектры (HTLab AG MPA, Швейцария) подтвердили структуру полученных соединений, а данные ТСХ и ЖХ-МС подтвердили высокую чистоту всех продуктов реакции. Спектральные данные, а также результаты ТСХ и ЖХ-МС представлены ниже.

5-Нитро-2-фуранкарбоксальдегид p- Диметиламинобензоилгидразон (аналог фурана) представляет собой ярко-оранжевый порошок, плохо растворимый в этаноле и почти нерастворимый в воде. Выход 91%. ТСХ (этанол: гексан 1: 5, R _f = 0,6). ¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆ ) δ (м.д.): 11,94 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,82 (д, J = 8,14 Гц, 2H), 7,79 (д , J = 4,42 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 4,42 Гц, 1H), 6,77 (д, J = 8,14 Гц, 2H), 3,00 (с, 6H). ИК (KBr) ν (см ^-1 ): 3417 (NH), 1529 (C = O), 1354 (NO ₂ ).ЖХ-МС вода / ацетонитрил / трифторуксусная кислота: 7,01 мин. (m / z): 303,4 (M + 1).

3-Нитробензальдегид p- Диметиламинобензоилгидразон (аналог фенила) представляет собой желтый порошок, растворимый в горячем этаноле и почти нерастворимый в воде, а также плохо растворимый в диоксане. Выход 92%. ТСХ (этанол: гексан 1: 5, R _f = 0,4). ¹ H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆ ) δ (м.д.): 11,60 (шир. С, 1H), 8,53 (с, 2H), 8,25 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 8,14 ( d, J = 7,5 Гц, 1H), 7.83 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,75 (м, 1H), 6,75 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 3,00 (с, 6H). ¹³ C ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d ₆ ) δ (м.д.): 163,2, 153,6, 148,3, 143,5, 136,7, 133,2, 130,4, 129,4, 123,9, 120,6, 119,1, 110,9, 39,6. ИК (KBr) ν (см ^-1 ): 3039 (CH), 1628 (C = O), 1352 (NO ₂ ). ЖХ-МС: 7,32 мин, (m / z): 313,3 (M + 1).

5-Нитро-2-тиофенкарбоксальдегид p- Диметиламинобензоилгидразон (аналог тиофена) представляет собой ярко-красный кристаллический порошок, растворимый в горячем этаноле и плохо растворимый в воде и гексане.Выход 87%. ТСХ (этанол: гексан 1: 5, R _f = 0,5). ¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆ ) δ (м.д.): 11,90 (шир. С, 1H), 9,62 (с, 1H), 8,11 (д, J = 5,43 Гц, 1H), 7,81 ( д, J = 7,84 Гц, 2H), 7,51 (д, J = 5,43 Гц, 1H), 6,26 (д, J = 7,84 Гц, 2H), 3,00 (с, 6H). ¹³ C ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d ₆ ) δ (м.д.): 163,3, 152,7, 150,4, 147,5, 139,3, 130,6, 129,5, 128,9, 118,7, 110,8, 39,58. ИК (KBr) ν (см ^-1 ): 3052 (CH), 1342 (NO ₂ ), 603/682 (C — S).ЖХ-МС: 7,37 мин, (m / z): 319,3 (M + 1).

Изоникотиноилгидразон 5-нитро-2-тиофенкарбоксальдегида (аналог пиридина) представляет собой зелено-желтый порошок, растворимый в горячем этаноле и плохо растворимый в воде и гексане. Выход 91%. ТСХ (этанол: гексан 1: 5, R _f = 0,8). ¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆ ) δ (м.д.): 12,5 (с, 1H), 8,8 (д, 2H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 7,8 (д, 2H), 7,6 (д, 1H). ИК (KBr) ν (см ^-1 ): 3392 (NH), 1652 (C = N), 583/672 (C — S).ЖХ-МС: 5,72 мин, (m / z): 277,3 (M + 1).

Бактерии и дрожжи

Активность всех синтезированных соединений проверена в отношении штаммов бактерий, являющихся наиболее частыми возбудителями инфекционных заболеваний и внутрибольничных инфекций [18]. Все штаммы, использованные в данном исследовании, были получены из коллекции НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова (MRIVS) — Escherichia coli ( E. coli MRIVS 241), Staphylococcus aureus ( S.aureus MRIVS 906), Staphylococcus haemolyticus ( S. haemolyticus MRIVS 209), Pseudomonas aeruginosa ( P. aeruginosa MRIVS 27853), Candida albicans C. albicans (Candida albicans ) Cryptococcus neoformans ( Cr. Neoformans MRIVS 3465).

Оценка антимикробной активности

Метод диффузии в агар использовали для оценки антимикробной активности синтезированных соединений.Антимикробную активность определяли путем сравнения размеров зон подавления роста бактерий по методике, описанной ранее [19, 20]. Поскольку тестируемые соединения были слабо растворимы в воде и плохо диффундировали в агар, концентрация тестируемых растворов была увеличена до 2 мг / мл (в отличие от 1 мг / мл согласно методу, описанному в Государственной фармакопее [19]). . Тестовые растворы готовили следующим образом: 0,1 г тестируемых соединений растворяли в 1,3 мл 37% HCl с последующим добавлением 50 мл дистиллированной H ₂ O и нагреванием.Поскольку все соединения были основными и протонировались в кислой среде, pH конечных растворов был близок к физиологическому. В качестве контрольного соединения использовали коммерческий препарат Энтерофурил (Босналиек, Босния и Герцеговина). Каждая капсула этого препарата содержит 200 мг нифуроксазида.

Для определения порога чувствительности оценивали активность растворов с последовательными разведениями в 2, 4 и 8 раз. Разведение образцов производилось физиологическим раствором.

Агар Мюллера-Хинтона

(MHA) использовали для оценки чувствительности бактерий в соответствии с процедурой, описанной ранее [21]. Для приготовления посевного материала колонии бактерий суспендировали в стерильном изотоническом растворе до плотности 0,5 в соответствии со стандартом мутности МакФарланда. Посевной материал наносили на чашки Петри с MHA и равномерно распределяли с помощью микробиологического шпателя Дригальского. С помощью стерильного перфоратора изготавливали лунки диаметром 10 мм с последующим внесением в соответствующие лунки 100 мкл растворов исследуемых веществ.Каждая чашка Петри содержала 4 лунки; концентрация в первой лунке составляла 2 мг / мл, а в последней — 0,25 мг / мл для каждого из 5 исследуемых веществ. После добавления образцов в агар, содержащий бактерии, чашки Петри инкубировали при 37 ° С в течение 48 часов. Антимикробную активность соответствующего соединения определяли путем измерения диаметров зон ингибирования роста бактерий.

Определение противогрибковой активности синтезированных продуктов в отношении штамма C.albicans и Cr. neoformans получали методом микроразбавления в круглодонном 96-луночном планшете («Медполимер», Россия) (рис. 5) [22-24]. И C. albicans, и Cr. Культуры neoformans выращивали на глюкозо-пептонно-дрожжевой среде при 25 ° C в течение 19 часов. 96-луночный планшет был разделен на 2 части. Активность соединений против C. albicans была протестирована в верхней части, тогда как активность против Cr. neoformans — в нижней части пластины.Каждая часть 96-луночного планшета состояла из пяти рядов лунок, и каждый ряд использовали для исследования активности одного из пяти синтезированных соединений. Шестой ряд содержал чистый ДМСО и служил контролем. Растворы исследуемых соединений в диметилсульфоксиде (ДМСО) добавляли в первую лунку в объеме 10 мкл с последующими двукратными серийными разведениями в стерильной дистиллированной воде. Таким же образом разбавляли ДМСО. Затем 190 мкл дрожжевой суспензии в синтетической питательной среде с конечной концентрацией клеток 10 ³ колониеобразующих единиц (КОЕ / мл), содержащей индикатор pH бромкрезоловый синий (pH 5.5, цвет индикатора синий) были добавлены в каждую лунку. Конечная концентрация соединений в первой лунке составила 1024 мкг / мл, а в последней — 8 мкг / мл. Синтетическая питательная среда, использованная в этих экспериментах, была приготовлена ​​по методу Ярроу [25]. Перемешивание проводили в момент добавления большего объема дрожжевой суспензии к меньшему объему исследуемого соединения. Инкубацию проводили при 32 ° С. Активность исследуемых соединений оценивали визуально через 48 ч инкубации.Изменение цвета индикатора с синего на желтый указывает на изменение pH среды, что указывает на рост дрожжевой культуры и отсутствие активности тестируемых соединений.

Статистическая обработка данных

Тесты на антимикробную и противогрибковую активность были выполнены 3 раза для каждого исследуемого соединения и рассчитаны средние значения активности. Все данные были подвергнуты статистическому анализу. Результаты обрабатывали с помощью стандартного программного обеспечения Microsoft Excel для Windows.Данные были представлены как среднее (M) ± стандартное отклонение (SD).

---

Синтез и анализ химических соединений

Мы предположили, что можно получить более эффективный аналог существующего лекарственного средства нифуроксазид путем направленной модификации его структуры с сохранением фармакофора.

После анализа структуры активных нитрофуранов был выбран фармакологически значимый фрагмент (фармакофор) — 2-иминометил-5-нитрофуран (рис.2).

Основное предположение заключалось в том, что любой активный аналог нифуроксазида должен иметь нитрогруппу в пятом положении и иминометильную группу во втором положении фуранового кольца. Этот подход дает широкие возможности для структурного дизайна кандидатов в лекарственные средства среди ароматических и гетероциклических соединений. Структуры исследуемых лекарственных препаратов-кандидатов представлены на рис. 3.

Синтез производных нифуроксазида показан на рис. 4. Реакции проводили в этаноле при кипячении.

Строение всех полученных соединений подтверждено методами ЯМР и ИК-спектроскопии, а данные ТСХ и ЖХ-МС показали их высокую чистоту. Аналитические данные представлены в разделе «Материалы и методы».

Ингибирующая активность соединений против бактерий и дрожжей

Размеры зон подавления роста бактерий приведены в таблице 1. Коммерческий препарат Энтерофурил служил положительным контролем. Измерение зон подавления роста бактерий показало, что контрольный препарат Энтерофурил подавлял рост S.aureus , S. haemolyticus и P. aeruginos в концентрации 2,0 мг / мл и не подавляли рост этих микроорганизмов при более низких концентрациях (1,0 мг / мл и 0,5 мг / мл). Во всех исследованных концентрациях энтерофурил не подавлял рост E. coli . Отсутствие энтерофурильной активности против неэнтеропатогенного штамма E. coli MRIVS 241, использованного в нашем исследовании, не исключает чувствительности к этому препарату других штаммов E. coli , включая патогенные штаммы.Аналогичные результаты были получены для аналогов 1, 2 и 3. В отличие от энтерофурила и аналогов 1, 2 и 3, аналог пиридина (аналог 4) подавлял рост S. aureus не только в концентрации 2,0 мг / мл. но также при концентрациях 1,0 мг / мл и 0,5 мг / мл. Ингибирующая активность аналога 4 в отношении P. aeruginosa , S. haemolyticus и E. coli не отличалась от таковой других соединений.

Производные нифуроксазида, использованная концентрация (мг / мл)	Диаметр зон задержки роста тест-культур (мм)
	С.золотистый	S. haemolyticus	P. aeruginosa	E. coli.
1. Фениловый аналог (аналог 1)
2 мг / мл	15.5 ± 0,5	17,5 ± 0,5	14,0 ± 0,5	0
1 мг / мл	0	0	0	0
0,5 мг / мл	0	0	0	0
2.Аналог тиофена (аналог 2)
2 мг / мл	15,3 ± 0,6	20,0 ± 0	18,3 ± 0,3	0
1 мг / мл	0	0	0	0
0.5 мг / мл	0	0	0	0
3. Фурановый аналог (аналог 3)
2 мг / мл	18.5 ± 0,5	22,3 ± 0	16,0 ± 0	0
1 мг / мл	0	0	0	0
0,5 мг / мл	0	0	0	0
4.Аналог пиридина (аналог 4)
2 мг / мл	25,3 ± 0,6	27,8 ± 0,3	18,0 ± 0	0
1 мг / мл	18.3 ± 0,3	0	0	0
0,5 мг / мл	16 ± 0	0	0	0
5. Энтерофурил
2 мг / мл	19.7 ± 0,3	21,2 ± 0,3	21,5 ± 0,5	0
1 мг / мл	0	0	0	0
0,5 мг / мл	0	0	0	0

Таблица 1. Диаметр зон задержки роста бактериальных тест-культур исследуемых соединений

Результаты исследования ингибирующей активности синтезированных соединений в отношении C. albicans и Cr. neoformans показаны на рис. 5. Изменение цвета индикатора с синего на желтый в ходе 48-часовой инкубации в контрольных лунках с раствором ДМСО, а также во всех лунках с тестируемыми соединениями указывает на подкисление среда продуктами метаболизма дрожжей, т.е.е. их беспрепятственный рост. Следовательно, ни один из исследованных образцов или контрольный препарат Энтерофурил не были активны в отношении C. albicans и Cr. neoformans в исследованном диапазоне концентраций.

---

Антимикробная активность четырех синтезированных аналогов нифуроксазида была изучена против штаммов S. aureus , S. haemolyticus , P. aeruginosa и E. coli , а также против клинически значимых видов дрожжей С.albicans и Cr. Неоформанс . Эксперименты, проведенные в этом исследовании, показали, что все протестированные соединения были активны против штаммов S. aureus , S. haemolyticus и P. aeruginosa в концентрации 2 мг / мл, в то время как только аналог пиридина (аналог 4) подавлял рост штамма S. aureus при более низких концентрациях 1 мг / мл и 0,5 мг / мл. Ни одно из изученных соединений не оказывало ингибирующего действия на E.coli . Кроме того, ни одно из тестируемых соединений не было активным в отношении дрожжей C. albicans и Cr. neoformans в исследованном диапазоне концентраций.

Анализ данных об антибактериальной активности исследуемых соединений позволяет сделать вывод, что замена пятичленного гетероароматического кольца на шестичленное фенильное кольцо привело к значительному снижению антимикробной активности, в то время как все аналоги фурана и тиофена ингибировали рост микроорганизмов со скоростью, близкой к норме (нифуроксазид).Этот результат, вероятно, указывает на принципиальную важность наличия пятичленного электронно-богатого ароматического фрагмента в структуре этих соединений. Переход от фуранового кольца к тиофену в присутствии объемного заместителя (диметиламиногруппа) мало повлиял на антимикробную активность, в то время как аналоги фурана и тиофена показали небольшую разницу в ингибирующей активности против роста микроорганизмов по сравнению со стандартом ( нифуроксазид). Наиболее перспективным оказалось соединение 4 — пиридиновый аналог нифуроксазида.Комбинация тиофенового кольца и пиридинового фрагмента с отсутствием большого заместителя в боковой цепи в этом соединении привело к наивысшей антимикробной активности по сравнению со всеми тестируемыми соединениями. Это вещество показало более высокую степень ингибирования штамма S. aureus , чем стандарт (нифуроксазид).

В ходе изучения антибактериальной активности ряда гетероциклических молекул, принадлежащих к одному классу соединений, обычно можно найти корреляцию между молекулярной структурой и распределением электронной плотности в молекуле и ее антимикробным действием. Мероприятия.В случае производных нифуроксазида анализ литературных данных и наши результаты не позволили сделать конкретных выводов по этому поводу.

Согласно современным представлениям о механизме действия нифуроксазида и его аналогов, активная форма препарата образуется за счет восстановления молекулы препарата соответствующими ферментами у бактерий [13]. Поэтому логично предположить, что активность аналогов нифуроксазида зависит от их окислительно-восстановительного потенциала и, соответственно, от наличия в молекуле электронодонорных или электроноакцепторных заместителей.Действительно, согласно Масунари и Таваресу [7], введение электроноакцепторных заместителей в положение пара- фенильного кольца тиофеновых аналогов нифуроксазида приводит к повышенной активности этих препаратов против S. aureus , а введение электронодонорных заместителей, соответственно, снижает активность этих аналогов. Однако это противоречит данным Rando et al. [26], которые изучили действие этих соединений на Mycobacterium tuberculosis и показали, что аналоги с донорными заместителями значительно более активны, чем соответствующий галогенсодержащий аналог, в отношении этого штамма бактерий.Это предположение также не подтверждается результатами, полученными Попиолеком и Бирнасюком [27] и Zorzi et al. [28], изучавшие активность фурановых аналогов нифуроксазида. По их данным, биологическая активность этих соединений в отношении S. aureus не зависит от введения электронодонорных или электроноакцепторных заместителей в положение пара фенильного кольца. Отсутствие этой корреляции также подтвердили результаты Paula et al .[29], которые определили окислительно-восстановительные потенциалы фурановых и тиофеновых аналогов нифуроксазида. Авторы пришли к выводу, что введение различных заместителей в молекулу очень мало влияет на ее окислительно-восстановительный потенциал, и что окислительно-восстановительные потенциалы замещенных аналогов фурана и тиофеннифуроксазида имеют очень небольшую разницу. Эти данные могут объяснить противоположные результаты, полученные в исследованиях Tavares et al. [30] и Alsaeedi et al. [31], которые сравнили активность замещенных аналогов фурана и тиофена против различных штаммов бактерий.

Тесты активности всех синтезированных соединений против клинически значимых штаммов дрожжей C. albicans MRIVS 927 и Cr. neoformans MRIVS 3465 показал, что все четыре синтезированных аналога нифуроксазида и стандарт — энтерофурил — не подавляли рост этих штаммов дрожжей в исследованном диапазоне концентраций. Этот результат соответствует литературным данным. Таким образом, Попиолек и Бирнасюк [27] показали, что замена гидроксигруппы в молекуле нифуроксазида на заместители, такие как галоген, метоксигруппа, аминогруппа или диметиламиногруппа, не приводит к появлению активности против C.albicans ATTC 10231. Единственный описанный авторами ароматический аналог нифуроксазида с очень слабой активностью в отношении этих дрожжей содержал фрагмент гидразида никотиновой кислоты. Только половина из двадцати двух ароматических аналогов нифуроксазида, изученных Zorzi et al . [28], показали очень слабую активность против C. albicans ATCC 537Y.

Поскольку невозможно найти корреляцию между структурой молекулы и ее антимикробной активностью на основе наших текущих знаний, поиск новых активных кандидатов в лекарственные средства среди аналогов нифуроксазида является нетривиальной задачей.Открытие нового активного соединения в результате нашего исследования — пиридинового аналога нифуроксазида — представляет значительный интерес для разработки новых гетероциклических антимикробных препаратов-кандидатов в ряду производных фурана и тиофена.

---

Авторы не преследуют коммерческих или финансовых интересов.

---

Сидоров Н.Г., Кравченко А.Д., Поддубиков А.В., Арзуманян В.Г. Синтез и изучение антимикробной активности производных нифуроксазида.МИР Ж 2019; 6 (1), 10-17. DOI: 10.18527 / 2500-2236-2019-6-1-10-17.

---

© 2019 Сидоров и др. Эта статья находится в открытом доступе под Международной общественной лицензией Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 (CC BY-NC-SA), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, если материал не используется в коммерческих целях. при условии ссылки на первоначального автора и источника.

---

1.Покудина И.О., Шкурат М.А., Батталов Д.В. Устойчивость микроорганизмов к противомикробным препаратам. Живые биокосные системы 2014; 10. Доступно: http://www.jbks.ru/archive/issue-10/article-10 [на русском языке].

2. Всемирная организация здравоохранения. Устойчивость к противомикробным препаратам. Доступно: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance

3. Зубов П.В., Новикова В.В. Разработка новых антибактериальных препаратов: проблемы и возможности. Современные проблемы науки и образования 2015; 5.Доступно: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22672 [на русском языке].

4. Роллас С., Кучукгузель С.Г. Биологическая активность производных гидразона. Molecules 2007; 12 (8), 1910-39. PubMed PMID: 17960096.

5. Тота С., Родригес Д.А., Пиньейру ПСМ, Лима Л.М., Фрага САМ, Баррейро Э.Дж. N-Ацилгидразоны как лекарственные препараты. Bioorg Med Chem Lett 2018; 28 (17), 2797-806. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2018.07.015.

6. Tavares LC, Penna TC, Amaral AT. Синтез и биологическая активность нифуроксазида и аналогов.Болл Чим Фарм 1997; 136 (3), 244-9. PubMed PMID: 9164164.

7. Масунари А., Таварес, LC. Новый класс аналогов нифуроксазида: синтез производных 5-нитротиофена с антимикробной активностью против золотистого стафилококка с множественной лекарственной устойчивостью. Bioorg Med Chem 2007; 15 (12), 4229-36. DOI: 10.1016 / j.bmc.2007.03.068.

8. Паула Ф. Р., Хорхе С. Д., де Алмейда Л. В., Паскуалото К. Ф., Таварес Л. С.. Исследования молекулярного моделирования и оценка биоактивности in vitro набора новых 5-нитрогетероциклических производных в качестве анти-T.Крузи агенты. Bioorg Med Chem 2009; 17 (7), 2673-9. DOI: 10.1016 / j.bmc.2009.02.056.

9. Палас-Берл Ф., Паскуалото К.Ф., Хорхе С.Д., Зингалес Б., Зорзи Р.Р., Сильва М.Н. и др. Разработка и исследование активных N ’- [(5-нитрофуран-2-ил) метилен] замещенных гидразидов против трех штаммов Trypanosoma cruzi, более распространенных у пациентов с болезнью Шагаса. Eur J Med Chem 2015; 96, 330-9. DOI: 10.1016 / j.ejmech.2015.03.066.

10. Рандо Д.Г., Эйвери М.А., Теквани Б.Л., Хан С.И., Феррейра Э.И. Скрининг антилейшманиальной активности 5-нитро-2-гетероциклических бензилиденгидразидов.Bioorg Med Chem 2008; 16 (14), 6724-31. DOI: 10.1016 / j.bmc.2008.05.076.

11. Практическое руководство по противоинфекционной химиотерапии. Страчунский, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлов (ред.). НИИАХ СГМА; 2007. [На русском языке].

12. Козлов Р.С., Голуб А.В. Выбор противомикробных средств при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей: как принять решение, достойное Соломона? Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2014; 16 (1), 18-25. [На русском].

13. Наркобанк.Доступно: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00698.

14. Сарви С., Криспин Р., Лу И, Зенг Л., Херли Т. Д., Хьюстон Д. Р. и др. ALDh2 биоактивирует нифуроксазид для уничтожения клеток, инициирующих меланому ALDH (высокий уровень). Cell Chem Biol 2018; 25 (12), 1456-69, e6. DOI: 10.1016 / j.chembiol.2018.09.005.

15. Нельсон М.И., Вибоуд К., Симонсен Л., Беннетт Р.Т., Гриземер С.Б., Джордж К.С. и др. Множественные события реассортации в эволюционной истории вируса гриппа h2N1 A с 1918 года. PLoS Pathog 2008; 4 (2), e1000012.DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000012.

16. Ян Ф, Ху М., Лей Кью, Ся Й, Чжу Й, Сонг Х и др. Нифуроксазид вызывает апоптоз и ослабляет легочные метастазы на модели рака груди. Смерть клетки 2015; 6, е1701. DOI: 10.1038 / cddis.2015.63.

17. Чжу Й, Е Т, Ю Икс, Лей Кью, Ян Ф, Ся Й и др. Нифуроксазид оказывает сильное противоопухолевое и антиметастазирующее действие при меланоме. Sci Rep 2016; 6, 20253. DOI: 10.1038 / srep20253.

18. Всемирная организация здравоохранения. Профилактика внутрибольничных инфекций.Доступно: https://www.who.int/csr/resources/publications/drugresist/en/whocdscsreph300212.pdf?ua=1

19. Государственная фармакопея РФ, XIII редакция. 1.4.1 GPM.1.8.2.0001.15 Гелевая иммунодиффузия. Доступно: http://pharmacopoeia.ru/ru/ofs-1-8-2-0001-15-immunodiffuziya-v-gele/

20. Эндрюс Дж. М., Тестирование BWPoS. Стандартный метод тестирования восприимчивости дисков BSAC (версия 8). J Antimicrob Chemother 2009; 64 (3), 454-89. DOI: 10.1093 / jac / dkp244.

21.Определение чувствительности микроорганизмов к противомикробным средствам, клинические рекомендации. Межрегиональная ассоциация клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии; 2018, 11-18. [На русском].

22. Эталонный метод тестирования дрожжей на противогрибковую чувствительность при разведении бульона. Документ CLSI M27-A. Институт клинических и лабораторных стандартов; 1997.

23. Аластруэй-Искьердо А., Мелхем М.С., Бонфьетти LX, Родригес-Тудела JL. Тест на чувствительность к грибам: клинические и лабораторные корреляции в медицинской микологии.Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2015; 57 (Дополнение 19), 57-64. DOI: 10.1590 / S0036-46652015000700011.

24. Ракант А, Арзуманян В.Г., Попков В.А. Определение антимикотической активности дженериков флуконазола на фармацевтическом рынке России in vitro. Clin Exp Pharmacol 2017; 7 (6) (Дополнение), 51. DOI: 10.4172 / 2161-1459-C1-025.

25. Ярроу Д. Методы выделения, поддержания и идентификации дрожжей. Глава 11 в C.P. Курцман, Дж. Фелл (ред.), Дрожжи, таксономическое исследование, 4-е изд., Эльзевир, Амстердам; 1998, 77–101. DOI: 10.1016 / B978-044481312-1 / 50014-9.

26. Рандо Д.Г., Сато Д.Н., Сикейра Л., Мальвецци А., Лейте С.К., до Амарал А.Т. и др. Потенциальные туберкулостатики. Нанесение Топлиса на ряд [(5-нитротиофен-2-ил) метилен] -гидразид бензойной кислоты. Bioorg Med Chem 2002; 10 (3), 557-60. PubMed PMID: 11814842.

27. Попиолек Л., Бирнасюк А. Синтез и исследование антимикробной активности аналогов нитрофуразона, содержащих гидразид-гидразоновый фрагмент.Saudi Pharm J 2017; 25 (7), 1097-102. DOI: 10.1016 / j.jsps.2017.05.006.

28. Зорзи Р. Р., Хорхе С. Д., Палас-Берл Ф., Паскуалото К. Ф., Бортолоццо Л. де С., де Кастро Сикейра А. М. и др. Изучение производных 5-нитрофурана против внутрибольничных патогенов: синтез, антимикробная активность и хемометрический анализ. Bioorg Med Chem 2014; 22 (10), 2844-54. DOI: 10.1016 / j.bmc.2014.03.044.

29. Паула Ф. Р., Троссини ГХГ, Феррейра Э. И., Серрано ШП, Менезес CMS и Таварес ЛК. Теоретические и вольтамперометрические исследования 5-нитрогетероциклических производных с потенциальной трипаноцидной активностью.J Braz Chem Soc 2010; 21 (4), 740-9. DOI: 10.1590 / S0103-50532010000400022.

30. Tavares LC, Chiste JJ, Santos MG, Penna TC. Синтез и биологическая активность нифуроксазида и аналогов. II. Болл Чим Фарм 1999; 138 (8), 432-6. PubMed PMID: 10622109.

31. Alsaeedi HS, Aljaber NA, Ara I. Синтез и исследование антимикробной активности некоторых аналогов нифуроксазида. Азиатский журнал J Chem 2015; 27 (10), 3639-3646. DOI: 10.14233 / ajchem.2015.18896.

Статья только на русском языке, нажмите, чтобы прочитать

Читать по русски

Фиг.1. Противомикробные препараты — производные o -нитрофурана [5].

Рис. 2. Структура фармакофоров (2-иминометил-5-нитрофуран).

Рис. 3. Химическая структура исследуемых соединений. A — аналог фенила (аналог 1), гетероциклические аналоги: B — аналог тиофена (аналог 2), C — аналог фурана (аналог 3), D — аналог пиридина (аналог 4).

Рис. 4. Схемы синтеза производных нифуроксазида.А — синтез аналога фенила (аналог 1), Б — синтез аналогов тиофена и фурана (аналоги 2 и 3), В — синтез аналога пиридина (аналог 4).

Рис. 5. Рост дрожжей C. albicans MRIVS 927 и Cr. neoformans MRIVS 3465 в присутствии исследуемых соединений: А — 0 ч инкубации, Б — 48 ч инкубации. В первой лунке каждого ряда 96-луночного планшета концентрация соединений равна 1024 мкг / мл, а затем концентрация уменьшается с шагом от 2 до 8 мкг / мл в последней лунке.Цифрами обозначены соединения: 1 — аналог тиофена (аналог 2), 2 — аналог фурана (аналог 3), 3 — аналог пиридина (аналог 4), 4 — аналог фенила (аналог 1), 5 — энтерофурил. К — отрицательный контроль (лунки 1 и 2), содержащий чистый ДМСО.

(PDF) Безопасность перорального нифуроксазида — анализ данных системы спонтанных сообщений

750 КАТАРЗИНА КАРЛОВИЧ-БОДАЛЬСКАЯ и др.

Нифуроксазид — популярный препарат в Польше, и

уже много лет используется для лечения

бактериальной диареи.Доступность препарата

повлияла на рост его продаж, в настоящее время

таблеток для перорального приема с 100 и 200 мг нифуроксазида, ранее прописываемые рецептурными препаратами

, доступны без предварительной записи

(OTC). . Пероральная суспензия нифуроксазида в

дозе 220 мг / 5 мл все еще доступна для рецептов до

. У пациента есть возможность самолечения, поэтому могут быть риски, связанные с неправильным использованием или злоупотреблением, что может привести к осложнениям и

, как следствие, к госпитализации.Несмотря на увеличение количества проданных упаковок на

в год, значительного количества зарегистрированных нежелательных реакций за оцененный период времени

не зарегистрировано. Это может указывать на высокую безопасность лечения нифуроксазидом или на низкую осведомленность пациента

о возможности сообщения о побочных эффектах. Недавно было обнаружено, что нифуроксазид

обладает противоопухолевой активностью

при остеосаркоме, нейробластоме, множественной меланоме

, раке толстой кишки, молочной железе.Его свойства

многообещающие, такие как ингибирование пролиферации клеток,

индукция апоптоза клеток, а также нарушение миграции клеток

. Он может ослабить болезнь трансплантат против хозяина

(GvHD) и повысить выживаемость. Он имеет потенциальный эффект

с точки зрения регуляции дифференциации Т-клеток

со значительным снижением секреции

цитокинов IFN-α и IFN-γ. В этой активности

блокирование путей STAT3 играет важную роль

.Нифуроксазид может быть эффективным в качестве профилактического средства

или терапии второй линии для aGvHD (4-8, 28-30).

можно предположить, что этот старый препарат

найдет новое применение в медицине.

У нашего исследования есть некоторые ограничения. Основным ограничением

является то, что наш материал исследования состоял из

сообщений о побочных эффектах нифуроксазида

, полученных только из одного Регионального центра фармакологического надзора —

(Региональный центр фармаконадзора по адресу

Отдел клинической фармакологии по адресу

Wroclaw Medical University) и только один производитель —

эр медицинских изделий с нифуроксазидом (PPF

Hasco-Lek S.А.). Несмотря на эти ограничения, это исследование

проливает новый свет на безопасность нифурозаксида тер-

апи, особенно в связи с отсутствием новых опубликованных данных о безопасности

.

ВЫВОДЫ

На основании литературных данных и наблюдений автора

следует констатировать благоприятный профиль безопасности азида нифурокс-

. Таким образом, использование хемотера-

певтика может быть безопасной альтернативой лечению бактериальных инфекций желудочно-кишечного тракта

, особенно во время повышения устойчивости к антибиотику

.Нифуроксазид может быть использован как лекарство выбора

при легкой форме острого инфекционного диареи —

реи, вместо антибиотиков, которые назначают в более серьезных случаях

(31). При осложненной форме острой диареи

показана комбинированная терапия антибиотиком

и нифуроксазидом. В то же время

необходимо повысить осведомленность

пациентов и медицинских работников о мониторинге побочных реакций на лекарства

, что, несомненно, внесет вклад в оптимизацию маковадзора за фармакологией

.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Нифуроксазид — Краткое описание характеристик продукта —

Теристика, 2018 (дата обращения 5.06.2018).

2. Podlewski J.K., Podlewska A: Leki WspÛ≥-

czesnej Terapii. Wydanie XXII, Medical

Tribune Polska 2019.

3. Fernandes M.B., Goncalves J.E., Scotti M.T.,

de Oliveira A.A., Tavares L.C., Storpirtis S .:

Toxicol. In Vitro 26, 535 (2012).

4. Сарви С., Криспин Р., Лу Й., Цзэн Л., Hurley T.

,

и др.: Cell Chem. Биол. 25, 1 (2018).

5. Чжао Т., Цзя Х., Ченг К., Сяо Ю., Ли М. и др .:

Oncol. Отчет 37, 3405 (2017).

6. Ye T.H., Yang F.F., Zhu Y.X., Li Y.L., Lei Q.

и др .: Cell Death Dis. 8, 1 (2018).

7. Zhu Y., Ye T., Yu X., Lei Q., ​​Yang F. et al .: Sci.

Отчет 6, 20253 (2016).

8. Jia H., Cui J., Jia X., Zhao J., Fenget Y. et al .:

Mol. Med. Реп.16, 9480 (2017).

9.Эльшербины Н.М., Зайтоне С.А., Мохаммад

H.M.F., Эль-Щербины М .: Токсикол. Механизм

Метод. 28, 467 (2018).

10. Said E., Zaitone S.A., Eldosoky M., Elsherbiny

N.M .: Chem. Биол. Взаимодействовать. 281, стр 111 (2018).

11. Чохан К., Прасад С.Б .: Asian J. Pharm. Clin.

Рез. 9, 314 (2016).

12. Mokomane M., Kasvosve I., de Melo E.,

Pernica J.M .: Ther. Adv. Заразить. Дис. 5, 29

(2018).

13. Чжан З., Лай С., Ю Дж., Гэн К., Ян В. и др.

др .: PLoS One 12, 3 (2017).

14. Kampicht S., Pratipanawatr T., Jarernsiriporn-

kul N .: Int. J. Clin. Pharm. 40, 6, (2018).

15. Пирмохамед М., Джеймс С., Микин С., Грин

С., Скотт А.К. эл .: BMJ 329, 15 (2004).

16. Закон о фармацевтике от 6 сентября 2001 г.,

№ 45, п. 271, ст. 37 др., Законодательный вестник.

2008.

17. Kie-Swierzczyska M., KrÍcisz B.: Контакт

Дерматит 39, 93 (1998).

18. Шиндано А., Марот Л., Геубель А.П .: Acta Gas-

троэнтерол. Бельг. 70, 32 (2007).

Противодиарея Устные: использование, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка

Перед приемом лоперамида сообщите своему врачу или фармацевту, если у вас на него аллергия; или если у вас есть другие аллергии. Этот продукт может содержать неактивные ингредиенты, которые могут вызвать аллергические реакции или другие проблемы. Поговорите с вашим фармацевт для получения более подробной информации.

Это лекарство не следует использовать при определенных заболеваниях. Перед применением этого лекарства проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, если у вас есть: боль в животе / животе без диареи, непроходимость кишечника (например, кишечная непроходимость, мегаколон, вздутие живота).

Быстро растворяющиеся таблетки могут содержать аспартам или фенилаланин. Если у вас фенилкетонурия (ФКУ) или любое другое состояние, которое требует ограничения приема аспартама или фенилаланина, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом относительно безопасного использования этого лекарства.

Антибиотики в редких случаях могут вызывать тяжелые кишечные заболевания, вызванные бактериями C. difficile. Симптомы включают: непрекращающуюся диарею, боль / спазмы в животе или животе или кровь / слизь в стуле. Это состояние может возникнуть во время лечения или через несколько недель или месяцев после его прекращения. Это лекарство может ухудшить состояние. Не используйте этот продукт против диареи, особенно после недавнего приема антибиотиков, если у вас есть вышеуказанные симптомы, не посоветовавшись предварительно с врачом.

Это лекарство не следует использовать без предварительной консультации с врачом, если у вас есть определенные медицинские условия. Эти симптомы / состояния могут потребовать другого лечения, прежде чем вы сможете безопасно использовать это лекарство. Перед использованием этого лекарства расскажите своему врачу или фармацевту о своей истории болезни, особенно о: черный / дегтеобразный стул, кровь / слизь в стуле, высокая температура, ВИЧ-инфекция / СПИД, проблемы с печенью, некоторые желудочные / кишечные инфекции (например, сальмонелла, Shigella), определенный вид заболеваний кишечника (острый язвенный колит).

Лоперамид может вызвать нарушение сердечного ритма (удлинение интервала QT). Удлинение интервала QT редко может вызвать серьезные (редко со смертельным исходом) учащенное / нерегулярное сердцебиение и другие симптомы (такие как сильное головокружение, обмороки), которые требуют немедленной медицинской помощи.

Риск удлинения интервала QT может увеличиваться, если у вас есть определенные заболевания или вы принимаете другие препараты, которые могут вызвать удлинение интервала QT. Перед использованием лоперамида сообщите своему врачу или фармацевту обо всех лекарствах, которые вы принимаете, и если у вас есть какие-либо из следующих состояний: определенные проблемы с сердцем (сердечная недостаточность, медленное сердцебиение, удлинение интервала QT на ЭКГ), семейный анамнез определенных проблем с сердцем (QT пролонгирование ЭКГ, внезапная сердечная смерть).