Нифуроксазид-Вертекс инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Nifuroxazide-Vertex капс. 100 мг: 14, 15, 28, 30, 56 или 60 шт. (46865)

Капсулы твердые желатиновые №2, желтого цвета; содержимое капсул — смесь гранул и порошка желтого цвета; допускается наличие спрессованной массы желтого цвета, распадающейся при нажатии.

	1 капс.
нифуроксазид	100 мг

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 44 мг, сахароза — 36 мг, магния стеарат — 0.9 мг.

Состав капсул твердых желатиновых: титана диоксид — 2%, железа оксид желтый (железа оксид) — 0.6286%, желатин — до 100%.

5 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
8 шт. — упаковки ячейковые контурные (7) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
14 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
15 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
28 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
30 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
56 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
60 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.

---

Капсулы твердые желатиновые №0, желтого цвета; содержимое капсул — смесь гранул и порошка желтого цвета; допускается наличие спрессованной массы желтого цвета, распадающейся при нажатии.

	1 капс.
нифуроксазид	200 мг

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 88 мг, сахароза — 72 мг, магния стеарат — 1.8 мг.

Состав капсул твердых желатиновых: титана диоксид — 2%, железа оксид желтый (железа оксид) — 0.6286%, желатин — до 100%.

5 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
8 шт. — упаковки ячейковые контурные (7) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
14 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
15 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
28 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
30 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
56 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
60 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.

НИФУРОКСАЗИД инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | NIFUROXAZIDE компании «Киевмедпрепарат»

фармакодинамика. Нифуроксазид — противомикробный препарат группы 5-нитрофуранов, относится к кишечным антисептикам. Блокирует активность дегидрогеназ, угнетает процессы клеточного дыхания, цикл трикарбоновых кислот, а также нарушает синтез белка в микробной клетке. Уменьшает продукцию токсинов микроорганизмами. В среднетерапевтических дозах проявляет бактериостатическую активность, а в более высоких — действует бактерицидно.

Препарат проявляет активность относительно грамположительных микроорганизмов семейства Staphylococcus и грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteruaceae (Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Shigella). Неактивен относительно бактерий рода Pseudomonas и рода Proteus (вид Proteus inconstans), а также штаммов подгруппы A вида Providentia alcalifaciens.

Фармакокинетика. После приема внутрь нифуроксазид не всасывается в ЖКТ, обеспечивая высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике. В плазме крови определяют следовые концентрации препарата; незначительное количество выявляют в моче в неизмененном виде. Выводится с калом. Скорость выведения зависит от принятой дозы препарата и моторики пищеварительного тракта.

инфекционная диарея, хронические колиты и энтероколиты инфекционной этиологии, в составе комплексного лечения синдрома дисбиоза кишечника; профилактика инфекционных осложнений со стороны ЖКТ при хирургических вмешательствах.

перорально, независимо от приема пищи. Взрослым и детям в возрасте старше 7 лет — по 1 таблетке (200 мг) 3–4 раза в сутки (суточная доза — 600–800 мг). Курс лечения — не более 7 дней.

повышенная чувствительность к производным 5-нитрофурана и/или другим компонентам препарата.

иногда могут возникать нарушения со стороны органов и систем:

со стороны кроветворной и лимфатической системы: описан один случай гранулоцитопении.

Со стороны пищеварительного тракта: индивидуальные реакции гиперчувствительности к нифуроксазиду проявляются болью в животе, тошнотой, рвотой и обострением диареи. В случае развития таких симптомов незначительной интенсивности нет необходимости в применении специальной терапии или в прекращении применения нифуроксазида, поскольку симптомы быстро исчезают. Если реакции выраженные, следует прекратить прием нифуроксазида. В дальнейшем больному необходимо избегать приема нифуроксазида и других производных нитрофурана.

Возможны аллергические реакции, как правило, кожного типа (сыпь, зуд, крапивница, пустулез). В редких случаях могут возникать одышка, тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек и анафилактический шок.

Препарат содержит краситель желтый закат FCF (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

нифуроксазид не рекомендуется применять дольше 7 дней. В случае диареи, длящейся более 3 дней с начала лечения, необходима углубленная диагностика с целью определения причины развития симптомов. Может возникнуть необходимость в антибиотикотерапии.

Препарат не следует назначать в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, осложненных септицемией. При наличии симптомов обезвоживания комплексно с применением нифуроксазида следует проводить регидратацию.

В случае тяжелой инвазивной диареи следует применять антибиотик, поскольку нифуроксазид не всасывается в ЖКТ.

В случае развития реакции гиперчувствительности (одышка, кожные высыпания, зуд) следует прекратить прием нифуроксазида.

Во время лечения следует придерживаться определенной диеты: исключить соки, свежие овощи и фрукты, острые и тяжелые для пищеварения продукты.

В состав препарата входит лактоза. Пациентам с редкими наследственными нарушениями обмена углеводов, в частности непереносимостью галактозы, Lapp-лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.

Не следует превышать рекомендованную дозу препарата.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности возможно, если ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что нифуроксазид не всасывается в ЖКТ и не проникает в грудное молоко, но в связи с отсутствием достаточных клинических данных необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в период кормления грудью.

Дети. Нифуроксазид таблетки 200 мг применяют у детей в возрасте от 7 лет. Детям в возрасте до 7 лет назначают нифуроксазид в другой лекарственной форме.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нифуроксазид не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

во время лечения Нифуроксазидом противопоказано употреблять алкоголь и препараты, его содержащие, из-за возможности развития дисульфирамоподобных реакций, которые проявляются ощущением жара, гиперемией кожи, шумом в ушах, затрудненным дыханием, тахикардией, ощущением страха.

Следует избегать одновременного (в одно и то же время) приема других пероральных лекарственных средств по причине выраженных адсорбционных свойств нифуроксазида.

симптомы передозировки неизвестны. В случае превышения дозы рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Нифуроксазид (INN — нифуроксазид) ― противомикробный препарат, широко применяемый при кишечных инфекциях бактериальной и вирусно-бактериальной (например в случае присоединения патогенной бактериальной флоры при вирусных кишечных инфекциях) этиологии.

Нифуроксазид: важные особенности

По химическому строению это производное нитрофурана (4-гидрокси-N-[(E)-(5-нитрофуран-2-ил)метилиденамино]бензамид). Он плохо всасывается в ЖКТ и широко применяется в качестве кишечного антисептика при лечении колита, острой и хронической диареи и гастроэнтерита (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013). Нифуроксазид обладает сложным механизмом действия, он нарушает ряд жизненно важных процессов в бактериальной клетке, а том числе клеточное дыхание и синтез белка, а также повреждает клеточные мембраны бактерий. Активный метаболит молекулы нифуроксазида 5-нитро-2-фурил проявляет цитотоксические эффекты относительно бактериальных клеток с образованием супероксидных анионов/радикалов, повреждающих макромолекулы. В результате происходят окисление липидов, повреждение клеточных мембран, инактивация ферментов и, наконец, фрагментация последовательности ДНК (Olender D., 2018).

Нифуроксазид активен в отношении большинства возбудителей кишечный инфекций, включая грамположительные (стафилококки, стрептококки) и грамотрицательные бактерии (в том числе кишечную палочку, энтеробактерии, сальмонеллы и возбудитель дизентерии), а также

Vibria cholerae, но неактивен против Pseudomonas и Proteus. В низких концентрациях он действует бактериостатически, в высоких ― бактерицидно (Bailly C., 2019).

Нифуроксазид не устраняет обезвоживание у пациентов с острой диареей и не снижает степень его выраженности. Поэтому данный препарат должен применяться только как дополнительная терапия к проведению пероральной регидратации.

В 1961 г. нифуроксазид впервые был запатентован во Франции а, затем в 1966 г. ― в США (Bailly C., 2019).

Место нифуроксазида в терапии диареи

Пациенты, обращающиеся за помощью к гастроэнтерологу, часто жалуются на изменения качества и количества стула, а также частоты испражнений. Диарея — это увеличение количества испражнений более 3 раз в сутки, кроме того, могут учитываться такие показатели, как объем кала более 200,0 г и содержание в нем воды более 75–85%. Острая диарея длится до 3 нед, соответственно, хронической считается диарея, длящаяся более 3 нед. Острая диарея обычно бывает инфекционного, вирусного или бактериального генеза. Хроническая диарея зачастую является симптомом различных гастроэнтерологический заболеваний и требует детального обследования.

Также возможны негастроэнтерологические причины, в том числе эндокринные, аллергические, послеоперационные состояния и побочные эффекты лекарственных средств (Bajor J, Beró T., 2009).

По оценкам, в 2004 г. во всем мире отмечали 4,6 млрд случаев заболеваний, которые сопровождались диареей, что привело к летальному исходу 2,2 млн человек, из которых 1,5 млн ― дети (Gottlieb Т., Heather T.S., 2011).

Считается, что в развитых странах человек сталкивается в среднем с 1–2 эпизодами желудочно-кишечных инфекций каждый год. В развивающихся странах заболеваемость желудочно-кишечными инфекциями по крайней мере в 2 раза выше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную микрофлору, создавая условия для развития суперинфекции, которая может быть причиной развития диареи.

Clostridium difficile ― это микроорганизм, чаще всего являющийся возбудителем диареи, связанной с лечением антибиотиками. Диарея, вызванная C. difficile, чаще отмечается у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями и у лиц пожилого возраста (Begovic B. еt al., 2016). Преимущество нифуроксазида заключается в том, что он не действует отрицательно на микробиоценоз кишечника (Горелов А.В. и соавт., 2007).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых. Авторы включили в исследование 88 больных с острой диареей, которые принимали нифуроксазид в дозе 800 мг/сутки (разделенной на 2 приема) либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в 5 медицинских центрах. Средняя продолжительность диареи в группе получавших нифуроксазид составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составила 3,26 дня (р<0,004). Объем суточного стула уменьшался быстрее, а слизь в кале исчезала быстрее в группе нифуроксазида по сравнению с группой плацебо. Переносимость терапии была превосходной, не зарегистрировано ни одного побочного эффекта. В результате пришли к выводу, что нифуроксазид является эффективным в лечении острой диареи и его можно назначать с момента появления первых симптомов без ожидания результатов копрокультуры (Bourée P. , 1989).

Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными в отношении лечения острой диареи и диареи путешественника: нифуроксазид продемонстрировал такую же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин, при значительно меньшем количестве неблагоприятных явлений (Begovic B. еt al., 2016).

В открытом проспективном обсервационном исследовании при терапии острой диареи (n=169) эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиками, содержащими молочнокислые бактерии. В 1-й группе пациенты принимали нифуроксазид в дозе 200 мг 4 р/сут, во 2-й ― препарат, содержащий молочнокислые бактерии 3 р/сут. В 1-й группе среднее время до нормализации стула составило 2 сут, тогда как в группе принимавших пробиотик ― 5 дней. Уменьшение выраженности таких симптомов, как боль, спазм в животе, повышение температуры тела, рвота быстрее происходило в группе нифуроксазида. При этом не зарегистрировано побочных реакций в обеих группах. В результате были сделаны выводы, что при лечении острой диареи препараты молочнокислых бактерий не заменяют антибактериальную терапию нифуроксазидом, но могут быть ее дополнением (Begovic B. еt al., 2016).

Нифуроксазид в профилактике диареи путешественника

Диарея путешественника является очень распространенным заболеванием, которое поражает около 12 млн человек в год. Это расстройство редко бывает выраженным, но 40% всех путешественников подвержены ему. С целью профилактики путешественникам рекомендуется придерживаться определенных правил: тщательно мыть фрукты и овощи, не пить сырую воду, питаться в организованных пунктах приема пищи с водопроводом и канализацией. Кроме того, могут рекомендоваться антибактериальные средства, в том числе нифуроксазид в дозе 400 мг ежедневно на протяжении всей поездки. В одном из исследований подтверждены эффективность и безопасность такой меры профилактики в предупреждении возникновения диареи путешественника (Bourée P, Kouchner G., 1986).

Нифуроксазид в онкологии

Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT) представляет собой семейство транскрипционных факторов, играющих огромную роль в патогенезе рака. В нормальных клетках передача сигналов, инициированная цитокинами и факторами роста, приводит к временной активации STAT тирозинкиназами. Активация включает фосфорилирование тирозинового остатка со стороны карбоксильного конца с последующей димеризацией двух STAT-мономеров в один STAT-димер. Эти активированные STAT проникают в ядро и регулируют транскрипцию генов путем связывания со специфическими регуляторными элементами ДНК. Вскоре после активации STAT, как правило, дефосфорилируются, завершая процесс передачи сигналов. При раке активация STAT часто является повышенной, они не дефосфорилируются. К этому могут приводить различные мутации, отсутствие негативной регуляции фосфатаз или других ингибиторов обратной связи. Такое активированное состояние приводит к неправильной регуляции экспрессии генов и злокачественному росту.

В частности, выявлено, что STAT3 является критическим медиатором в патогенезе многих опухолей, например множественной миеломы, а прерывание этого пути передачи сигналов приводит к гибели раковых клеток.

Нифуроксазид способствует дефосфорилированию тирозина STAT3 и угнетает жизнеспособность как клеток первичной миеломы, так и клеточных линий миеломы, характеризующихся конститутивной активацией STAT3. Учитывая, что нифуроксазид не оказывал влияния на нормальные кроветворные клетки, этот препарат имеет потенциал для применения в терапии множественной миеломы.

Нифуроксазид, по-видимому, ингибирует фосфорилирование STAT3 посредством ингибирования киназ семейства Jak Jak2 и Tyk2. Учитывая, что конститутивная активация STAT во многих опухолях происходит из-за аберрантной активации киназ семейства Jak, нифуроксазид потенциально может применяться для лечения этих опухолей, например рака легкого, рака предстательной железы. Кроме того, этот препарат оказывает взаимодополняющее действие с противораковыми препаратами, нацеленными на другие клеточные пути (например депсипептидом, вызывающим усиленное ацетилирование остатков лизина в гистонах, факторах транскрипции и других клеточных белках) (Nelson E. A., 2008).

Колоректальный рак (КРР) ― это злокачественное новообразование характеризующееся высокой заболеваемостью, быстрым метастазированием и высокой смертностью. Согласно статистическим данным, КРР является вторым наиболее распространенным видом рака, поражающим и мужчин и женщин во всем мире. В 2016 г. в США от этой болезни умерло 49 190 человек (Ye T. H. еt al., 2017). Несмотря на успехи в хирургической тактике и химиотерапии КРР, смертность от КРР все еще высока, что объясняет потребность в новых лекарственных препаратах, которые ингибируют рост и метастазирование опухоли. STAT играет важную роль в патогенезе КРР. Было продемонстрировано, что нифуроксазид снижает жизнеспособность клеточных линий КРР и индуцирует апоптоз раковых клеток. Кроме того, нифуроксазид значительно ингибировал метастазирование опухоли в моделях рака легкого и брюшной полости. Выявлено, что нифуроксазид уменьшает количество миелоидных клеток-супрессоров в крови, селезенке и опухолях, что сопровождается повышенной инфильтрацией CD8+ T-клеток в опухолевой ткани (Ye T. H. еt al., 2017).

Алкогольдегидрогеназа (АДГ) избыточно экспрессируется в субпопуляциях раковых клеток. Нифуроксазид окисляет АДГ и превращается в цитотоксические метаболиты по механизму пролекарства. Клетки меланомы чувствительны к нифуроксазиду. Таким образом, данный механизм действия дополняет вышеописанный, связанный со STAT (Sarvi S. et al., 2018). Ведутся дальнейшие исследования возможности применения нифуроксазида в терапии онкологических заболеваний.

Острая реакция «трансплантат против хозяина» является основным барьером для более широкого использования аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Существует информация, что нифуроксазид может применяться в как в комбинированной терапии данного состояния, так и для его предупреждения его развития (Jia H. et al., 2016).

Заключение

Нифуроксазид оказывает антисептическое действие, практически не всасываясь в кровоток. Антибактериальная активность нитрофурановых препаратов была выявлена в 1944 г. Некоторые препараты этой группы перестали применять в клинической практике из-за побочных эффектов. Так, нифуроксазид применяется в лечении диареи, как острой так и хронической, уже более полувека. В крови и моче выявляют минимальную его концентрацию (Bailly C., 2019).

Отсутствие системного действия этого антидиарейного препарата делает его уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана. Нифуроксазид может применяться эмпирически до результатов исследований кала. В отличие от системных антибиотиков, он проявляет меньшее количество неблагоприятных эффектов и не оказывает антимикробного действия на бактериальную микрофлору вне кишечника (Begovic B. еt al., 2016). Сегодня этот препарат назначают все реже, но он по-прежнему применяется во многих странах, в том числе входящих в ЕС, и Великобритании (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013).

Нифуроксазид обычно хорошо переносится, редко могут наблюдаться такие неблагоприятные явления, как диспепсия и аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок) (Bailly C., 2019).

Открытие в 2008 г. способности нифуроксазида ингибировать сигнальный преобразователь и активатор транскрипции STAT3 привело к переосмыслению потенциальных возможностей данного препарата. Было установлено, что он индуцирует апоптоз раковых клеток и ингибирует рост опухоли. Зафиксировано, что нифуроксазид также является мощным ингибитором алкогольдегидрогеназы, Эти два открытия ― ингибирование STAT3 и алкогольдегидрогеназы ― свидетельствуют о потенциальной возможности применения нифуроксазида в качестве противоракового лекарственного средства (Bailly C., 2019).

НИФУРОКСАЗИД инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | NIFUROXAZIDE компании «Киевмедпрепарат»

фармакодинамика. Нифуроксазид — противомикробный препарат группы 5-нитрофуранов, относится к кишечным антисептикам. Блокирует активность дегидрогеназ, угнетает процессы клеточного дыхания, цикл трикарбоновых кислот, а также нарушает синтез белка в микробной клетке. Уменьшает продукцию токсинов микроорганизмами. В среднетерапевтических дозах проявляет бактериостатическую активность, а в более высоких — действует бактерицидно.

Препарат проявляет активность относительно грамположительных микроорганизмов семейства Staphylococcus и грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteruaceae (Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Shigella). Неактивен относительно бактерий рода Pseudomonas и рода Proteus (вид Proteus inconstans), а также штаммов подгруппы A вида Providentia alcalifaciens.

Фармакокинетика. После приема внутрь нифуроксазид не всасывается в ЖКТ, обеспечивая высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике. В плазме крови определяют следовые концентрации препарата; незначительное количество выявляют в моче в неизмененном виде. Выводится с калом. Скорость выведения зависит от принятой дозы препарата и моторики пищеварительного тракта.

инфекционная диарея, хронические колиты и энтероколиты инфекционной этиологии, в составе комплексного лечения синдрома дисбиоза кишечника; профилактика инфекционных осложнений со стороны ЖКТ при хирургических вмешательствах.

перорально, независимо от приема пищи. Взрослым и детям в возрасте старше 7 лет — по 1 таблетке (200 мг) 3–4 раза в сутки (суточная доза — 600–800 мг). Курс лечения — не более 7 дней.

повышенная чувствительность к производным 5-нитрофурана и/или другим компонентам препарата.

иногда могут возникать нарушения со стороны органов и систем:

со стороны кроветворной и лимфатической системы: описан один случай гранулоцитопении.

Со стороны пищеварительного тракта: индивидуальные реакции гиперчувствительности к нифуроксазиду проявляются болью в животе, тошнотой, рвотой и обострением диареи. В случае развития таких симптомов незначительной интенсивности нет необходимости в применении специальной терапии или в прекращении применения нифуроксазида, поскольку симптомы быстро исчезают. Если реакции выраженные, следует прекратить прием нифуроксазида. В дальнейшем больному необходимо избегать приема нифуроксазида и других производных нитрофурана.

Возможны аллергические реакции, как правило, кожного типа (сыпь, зуд, крапивница, пустулез). В редких случаях могут возникать одышка, тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек и анафилактический шок.

Препарат содержит краситель желтый закат FCF (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

нифуроксазид не рекомендуется применять дольше 7 дней. В случае диареи, длящейся более 3 дней с начала лечения, необходима углубленная диагностика с целью определения причины развития симптомов. Может возникнуть необходимость в антибиотикотерапии.

Препарат не следует назначать в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, осложненных септицемией. При наличии симптомов обезвоживания комплексно с применением нифуроксазида следует проводить регидратацию.

В случае тяжелой инвазивной диареи следует применять антибиотик, поскольку нифуроксазид не всасывается в ЖКТ.

В случае развития реакции гиперчувствительности (одышка, кожные высыпания, зуд) следует прекратить прием нифуроксазида.

Во время лечения следует придерживаться определенной диеты: исключить соки, свежие овощи и фрукты, острые и тяжелые для пищеварения продукты.

В состав препарата входит лактоза. Пациентам с редкими наследственными нарушениями обмена углеводов, в частности непереносимостью галактозы, Lapp-лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.

Не следует превышать рекомендованную дозу препарата.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности возможно, если ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что нифуроксазид не всасывается в ЖКТ и не проникает в грудное молоко, но в связи с отсутствием достаточных клинических данных необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в период кормления грудью.

Дети. Нифуроксазид таблетки 200 мг применяют у детей в возрасте от 7 лет. Детям в возрасте до 7 лет назначают нифуроксазид в другой лекарственной форме.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нифуроксазид не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

во время лечения Нифуроксазидом противопоказано употреблять алкоголь и препараты, его содержащие, из-за возможности развития дисульфирамоподобных реакций, которые проявляются ощущением жара, гиперемией кожи, шумом в ушах, затрудненным дыханием, тахикардией, ощущением страха.

Следует избегать одновременного (в одно и то же время) приема других пероральных лекарственных средств по причине выраженных адсорбционных свойств нифуроксазида.

симптомы передозировки неизвестны. В случае превышения дозы рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Нифуроксазид (INN — нифуроксазид) ― противомикробный препарат, широко применяемый при кишечных инфекциях бактериальной и вирусно-бактериальной (например в случае присоединения патогенной бактериальной флоры при вирусных кишечных инфекциях) этиологии.

Нифуроксазид: важные особенности

По химическому строению это производное нитрофурана (4-гидрокси-N-[(E)-(5-нитрофуран-2-ил)метилиденамино]бензамид). Он плохо всасывается в ЖКТ и широко применяется в качестве кишечного антисептика при лечении колита, острой и хронической диареи и гастроэнтерита (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013). Нифуроксазид обладает сложным механизмом действия, он нарушает ряд жизненно важных процессов в бактериальной клетке, а том числе клеточное дыхание и синтез белка, а также повреждает клеточные мембраны бактерий. Активный метаболит молекулы нифуроксазида 5-нитро-2-фурил проявляет цитотоксические эффекты относительно бактериальных клеток с образованием супероксидных анионов/радикалов, повреждающих макромолекулы. В результате происходят окисление липидов, повреждение клеточных мембран, инактивация ферментов и, наконец, фрагментация последовательности ДНК (Olender D., 2018).

Нифуроксазид активен в отношении большинства возбудителей кишечный инфекций, включая грамположительные (стафилококки, стрептококки) и грамотрицательные бактерии (в том числе кишечную палочку, энтеробактерии, сальмонеллы и возбудитель дизентерии), а также Vibria cholerae, но неактивен против Pseudomonas и Proteus. В низких концентрациях он действует бактериостатически, в высоких ― бактерицидно (Bailly C., 2019).

Нифуроксазид не устраняет обезвоживание у пациентов с острой диареей и не снижает степень его выраженности. Поэтому данный препарат должен применяться только как дополнительная терапия к проведению пероральной регидратации.

В 1961 г. нифуроксазид впервые был запатентован во Франции а, затем в 1966 г. ― в США (Bailly C., 2019).

Место нифуроксазида в терапии диареи

Пациенты, обращающиеся за помощью к гастроэнтерологу, часто жалуются на изменения качества и количества стула, а также частоты испражнений. Диарея — это увеличение количества испражнений более 3 раз в сутки, кроме того, могут учитываться такие показатели, как объем кала более 200,0 г и содержание в нем воды более 75–85%. Острая диарея длится до 3 нед, соответственно, хронической считается диарея, длящаяся более 3 нед. Острая диарея обычно бывает инфекционного, вирусного или бактериального генеза. Хроническая диарея зачастую является симптомом различных гастроэнтерологический заболеваний и требует детального обследования. Также возможны негастроэнтерологические причины, в том числе эндокринные, аллергические, послеоперационные состояния и побочные эффекты лекарственных средств (Bajor J, Beró T., 2009).

По оценкам, в 2004 г. во всем мире отмечали 4,6 млрд случаев заболеваний, которые сопровождались диареей, что привело к летальному исходу 2,2 млн человек, из которых 1,5 млн ― дети (Gottlieb Т., Heather T.S., 2011).

Считается, что в развитых странах человек сталкивается в среднем с 1–2 эпизодами желудочно-кишечных инфекций каждый год. В развивающихся странах заболеваемость желудочно-кишечными инфекциями по крайней мере в 2 раза выше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную микрофлору, создавая условия для развития суперинфекции, которая может быть причиной развития диареи. Clostridium difficile ― это микроорганизм, чаще всего являющийся возбудителем диареи, связанной с лечением антибиотиками. Диарея, вызванная C. difficile, чаще отмечается у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями и у лиц пожилого возраста (Begovic B. еt al., 2016). Преимущество нифуроксазида заключается в том, что он не действует отрицательно на микробиоценоз кишечника (Горелов А.В. и соавт., 2007).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых. Авторы включили в исследование 88 больных с острой диареей, которые принимали нифуроксазид в дозе 800 мг/сутки (разделенной на 2 приема) либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в 5 медицинских центрах. Средняя продолжительность диареи в группе получавших нифуроксазид составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составила 3,26 дня (р<0,004). Объем суточного стула уменьшался быстрее, а слизь в кале исчезала быстрее в группе нифуроксазида по сравнению с группой плацебо. Переносимость терапии была превосходной, не зарегистрировано ни одного побочного эффекта. В результате пришли к выводу, что нифуроксазид является эффективным в лечении острой диареи и его можно назначать с момента появления первых симптомов без ожидания результатов копрокультуры (Bourée P. , 1989).

Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными в отношении лечения острой диареи и диареи путешественника: нифуроксазид продемонстрировал такую же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин, при значительно меньшем количестве неблагоприятных явлений (Begovic B. еt al., 2016).

В открытом проспективном обсервационном исследовании при терапии острой диареи (n=169) эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиками, содержащими молочнокислые бактерии. В 1-й группе пациенты принимали нифуроксазид в дозе 200 мг 4 р/сут, во 2-й ― препарат, содержащий молочнокислые бактерии 3 р/сут. В 1-й группе среднее время до нормализации стула составило 2 сут, тогда как в группе принимавших пробиотик ― 5 дней. Уменьшение выраженности таких симптомов, как боль, спазм в животе, повышение температуры тела, рвота быстрее происходило в группе нифуроксазида. При этом не зарегистрировано побочных реакций в обеих группах. В результате были сделаны выводы, что при лечении острой диареи препараты молочнокислых бактерий не заменяют антибактериальную терапию нифуроксазидом, но могут быть ее дополнением (Begovic B. еt al., 2016).

Нифуроксазид в профилактике диареи путешественника

Диарея путешественника является очень распространенным заболеванием, которое поражает около 12 млн человек в год. Это расстройство редко бывает выраженным, но 40% всех путешественников подвержены ему. С целью профилактики путешественникам рекомендуется придерживаться определенных правил: тщательно мыть фрукты и овощи, не пить сырую воду, питаться в организованных пунктах приема пищи с водопроводом и канализацией. Кроме того, могут рекомендоваться антибактериальные средства, в том числе нифуроксазид в дозе 400 мг ежедневно на протяжении всей поездки. В одном из исследований подтверждены эффективность и безопасность такой меры профилактики в предупреждении возникновения диареи путешественника (Bourée P, Kouchner G., 1986).

Нифуроксазид в онкологии

Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT) представляет собой семейство транскрипционных факторов, играющих огромную роль в патогенезе рака. В нормальных клетках передача сигналов, инициированная цитокинами и факторами роста, приводит к временной активации STAT тирозинкиназами. Активация включает фосфорилирование тирозинового остатка со стороны карбоксильного конца с последующей димеризацией двух STAT-мономеров в один STAT-димер. Эти активированные STAT проникают в ядро и регулируют транскрипцию генов путем связывания со специфическими регуляторными элементами ДНК. Вскоре после активации STAT, как правило, дефосфорилируются, завершая процесс передачи сигналов. При раке активация STAT часто является повышенной, они не дефосфорилируются. К этому могут приводить различные мутации, отсутствие негативной регуляции фосфатаз или других ингибиторов обратной связи. Такое активированное состояние приводит к неправильной регуляции экспрессии генов и злокачественному росту.

В частности, выявлено, что STAT3 является критическим медиатором в патогенезе многих опухолей, например множественной миеломы, а прерывание этого пути передачи сигналов приводит к гибели раковых клеток.

Нифуроксазид способствует дефосфорилированию тирозина STAT3 и угнетает жизнеспособность как клеток первичной миеломы, так и клеточных линий миеломы, характеризующихся конститутивной активацией STAT3. Учитывая, что нифуроксазид не оказывал влияния на нормальные кроветворные клетки, этот препарат имеет потенциал для применения в терапии множественной миеломы.

Нифуроксазид, по-видимому, ингибирует фосфорилирование STAT3 посредством ингибирования киназ семейства Jak Jak2 и Tyk2. Учитывая, что конститутивная активация STAT во многих опухолях происходит из-за аберрантной активации киназ семейства Jak, нифуроксазид потенциально может применяться для лечения этих опухолей, например рака легкого, рака предстательной железы. Кроме того, этот препарат оказывает взаимодополняющее действие с противораковыми препаратами, нацеленными на другие клеточные пути (например депсипептидом, вызывающим усиленное ацетилирование остатков лизина в гистонах, факторах транскрипции и других клеточных белках) (Nelson E. A., 2008).

Колоректальный рак (КРР) ― это злокачественное новообразование характеризующееся высокой заболеваемостью, быстрым метастазированием и высокой смертностью. Согласно статистическим данным, КРР является вторым наиболее распространенным видом рака, поражающим и мужчин и женщин во всем мире. В 2016 г. в США от этой болезни умерло 49 190 человек (Ye T. H. еt al., 2017). Несмотря на успехи в хирургической тактике и химиотерапии КРР, смертность от КРР все еще высока, что объясняет потребность в новых лекарственных препаратах, которые ингибируют рост и метастазирование опухоли. STAT играет важную роль в патогенезе КРР. Было продемонстрировано, что нифуроксазид снижает жизнеспособность клеточных линий КРР и индуцирует апоптоз раковых клеток. Кроме того, нифуроксазид значительно ингибировал метастазирование опухоли в моделях рака легкого и брюшной полости. Выявлено, что нифуроксазид уменьшает количество миелоидных клеток-супрессоров в крови, селезенке и опухолях, что сопровождается повышенной инфильтрацией CD8+ T-клеток в опухолевой ткани (Ye T. H. еt al., 2017).

Алкогольдегидрогеназа (АДГ) избыточно экспрессируется в субпопуляциях раковых клеток. Нифуроксазид окисляет АДГ и превращается в цитотоксические метаболиты по механизму пролекарства. Клетки меланомы чувствительны к нифуроксазиду. Таким образом, данный механизм действия дополняет вышеописанный, связанный со STAT (Sarvi S. et al., 2018). Ведутся дальнейшие исследования возможности применения нифуроксазида в терапии онкологических заболеваний.

Острая реакция «трансплантат против хозяина» является основным барьером для более широкого использования аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Существует информация, что нифуроксазид может применяться в как в комбинированной терапии данного состояния, так и для его предупреждения его развития (Jia H. et al., 2016).

Заключение

Нифуроксазид оказывает антисептическое действие, практически не всасываясь в кровоток. Антибактериальная активность нитрофурановых препаратов была выявлена в 1944 г. Некоторые препараты этой группы перестали применять в клинической практике из-за побочных эффектов. Так, нифуроксазид применяется в лечении диареи, как острой так и хронической, уже более полувека. В крови и моче выявляют минимальную его концентрацию (Bailly C., 2019).

Отсутствие системного действия этого антидиарейного препарата делает его уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана. Нифуроксазид может применяться эмпирически до результатов исследований кала. В отличие от системных антибиотиков, он проявляет меньшее количество неблагоприятных эффектов и не оказывает антимикробного действия на бактериальную микрофлору вне кишечника (Begovic B. еt al., 2016). Сегодня этот препарат назначают все реже, но он по-прежнему применяется во многих странах, в том числе входящих в ЕС, и Великобритании (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013).

Нифуроксазид обычно хорошо переносится, редко могут наблюдаться такие неблагоприятные явления, как диспепсия и аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок) (Bailly C., 2019).

Открытие в 2008 г. способности нифуроксазида ингибировать сигнальный преобразователь и активатор транскрипции STAT3 привело к переосмыслению потенциальных возможностей данного препарата. Было установлено, что он индуцирует апоптоз раковых клеток и ингибирует рост опухоли. Зафиксировано, что нифуроксазид также является мощным ингибитором алкогольдегидрогеназы, Эти два открытия ― ингибирование STAT3 и алкогольдегидрогеназы ― свидетельствуют о потенциальной возможности применения нифуроксазида в качестве противоракового лекарственного средства (Bailly C., 2019).

НИФУРОКСАЗИД инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | NIFUROXAZIDE компании «Киевмедпрепарат»

фармакодинамика. Нифуроксазид — противомикробный препарат группы 5-нитрофуранов, относится к кишечным антисептикам. Блокирует активность дегидрогеназ, угнетает процессы клеточного дыхания, цикл трикарбоновых кислот, а также нарушает синтез белка в микробной клетке. Уменьшает продукцию токсинов микроорганизмами. В среднетерапевтических дозах проявляет бактериостатическую активность, а в более высоких — действует бактерицидно.

Препарат проявляет активность относительно грамположительных микроорганизмов семейства Staphylococcus и грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteruaceae (Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Shigella). Неактивен относительно бактерий рода Pseudomonas и рода Proteus (вид Proteus inconstans), а также штаммов подгруппы A вида Providentia alcalifaciens.

Фармакокинетика. После приема внутрь нифуроксазид не всасывается в ЖКТ, обеспечивая высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике. В плазме крови определяют следовые концентрации препарата; незначительное количество выявляют в моче в неизмененном виде. Выводится с калом. Скорость выведения зависит от принятой дозы препарата и моторики пищеварительного тракта.

инфекционная диарея, хронические колиты и энтероколиты инфекционной этиологии, в составе комплексного лечения синдрома дисбиоза кишечника; профилактика инфекционных осложнений со стороны ЖКТ при хирургических вмешательствах.

перорально, независимо от приема пищи. Взрослым и детям в возрасте старше 7 лет — по 1 таблетке (200 мг) 3–4 раза в сутки (суточная доза — 600–800 мг). Курс лечения — не более 7 дней.

повышенная чувствительность к производным 5-нитрофурана и/или другим компонентам препарата.

иногда могут возникать нарушения со стороны органов и систем:

со стороны кроветворной и лимфатической системы: описан один случай гранулоцитопении.

Со стороны пищеварительного тракта: индивидуальные реакции гиперчувствительности к нифуроксазиду проявляются болью в животе, тошнотой, рвотой и обострением диареи. В случае развития таких симптомов незначительной интенсивности нет необходимости в применении специальной терапии или в прекращении применения нифуроксазида, поскольку симптомы быстро исчезают. Если реакции выраженные, следует прекратить прием нифуроксазида. В дальнейшем больному необходимо избегать приема нифуроксазида и других производных нитрофурана.

Возможны аллергические реакции, как правило, кожного типа (сыпь, зуд, крапивница, пустулез). В редких случаях могут возникать одышка, тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек и анафилактический шок.

Препарат содержит краситель желтый закат FCF (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

нифуроксазид не рекомендуется применять дольше 7 дней. В случае диареи, длящейся более 3 дней с начала лечения, необходима углубленная диагностика с целью определения причины развития симптомов. Может возникнуть необходимость в антибиотикотерапии.

Препарат не следует назначать в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, осложненных септицемией. При наличии симптомов обезвоживания комплексно с применением нифуроксазида следует проводить регидратацию.

В случае тяжелой инвазивной диареи следует применять антибиотик, поскольку нифуроксазид не всасывается в ЖКТ.

В случае развития реакции гиперчувствительности (одышка, кожные высыпания, зуд) следует прекратить прием нифуроксазида.

Во время лечения следует придерживаться определенной диеты: исключить соки, свежие овощи и фрукты, острые и тяжелые для пищеварения продукты.

В состав препарата входит лактоза. Пациентам с редкими наследственными нарушениями обмена углеводов, в частности непереносимостью галактозы, Lapp-лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.

Не следует превышать рекомендованную дозу препарата.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности возможно, если ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что нифуроксазид не всасывается в ЖКТ и не проникает в грудное молоко, но в связи с отсутствием достаточных клинических данных необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в период кормления грудью.

Дети. Нифуроксазид таблетки 200 мг применяют у детей в возрасте от 7 лет. Детям в возрасте до 7 лет назначают нифуроксазид в другой лекарственной форме.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нифуроксазид не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

во время лечения Нифуроксазидом противопоказано употреблять алкоголь и препараты, его содержащие, из-за возможности развития дисульфирамоподобных реакций, которые проявляются ощущением жара, гиперемией кожи, шумом в ушах, затрудненным дыханием, тахикардией, ощущением страха.

Следует избегать одновременного (в одно и то же время) приема других пероральных лекарственных средств по причине выраженных адсорбционных свойств нифуроксазида.

симптомы передозировки неизвестны. В случае превышения дозы рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Нифуроксазид (INN — нифуроксазид) ― противомикробный препарат, широко применяемый при кишечных инфекциях бактериальной и вирусно-бактериальной (например в случае присоединения патогенной бактериальной флоры при вирусных кишечных инфекциях) этиологии.

Нифуроксазид: важные особенности

По химическому строению это производное нитрофурана (4-гидрокси-N-[(E)-(5-нитрофуран-2-ил)метилиденамино]бензамид). Он плохо всасывается в ЖКТ и широко применяется в качестве кишечного антисептика при лечении колита, острой и хронической диареи и гастроэнтерита (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013). Нифуроксазид обладает сложным механизмом действия, он нарушает ряд жизненно важных процессов в бактериальной клетке, а том числе клеточное дыхание и синтез белка, а также повреждает клеточные мембраны бактерий. Активный метаболит молекулы нифуроксазида 5-нитро-2-фурил проявляет цитотоксические эффекты относительно бактериальных клеток с образованием супероксидных анионов/радикалов, повреждающих макромолекулы. В результате происходят окисление липидов, повреждение клеточных мембран, инактивация ферментов и, наконец, фрагментация последовательности ДНК (Olender D., 2018).

Нифуроксазид активен в отношении большинства возбудителей кишечный инфекций, включая грамположительные (стафилококки, стрептококки) и грамотрицательные бактерии (в том числе кишечную палочку, энтеробактерии, сальмонеллы и возбудитель дизентерии), а также Vibria cholerae, но неактивен против Pseudomonas и Proteus. В низких концентрациях он действует бактериостатически, в высоких ― бактерицидно (Bailly C., 2019).

Нифуроксазид не устраняет обезвоживание у пациентов с острой диареей и не снижает степень его выраженности. Поэтому данный препарат должен применяться только как дополнительная терапия к проведению пероральной регидратации.

В 1961 г. нифуроксазид впервые был запатентован во Франции а, затем в 1966 г. ― в США (Bailly C., 2019).

Место нифуроксазида в терапии диареи

Пациенты, обращающиеся за помощью к гастроэнтерологу, часто жалуются на изменения качества и количества стула, а также частоты испражнений. Диарея — это увеличение количества испражнений более 3 раз в сутки, кроме того, могут учитываться такие показатели, как объем кала более 200,0 г и содержание в нем воды более 75–85%. Острая диарея длится до 3 нед, соответственно, хронической считается диарея, длящаяся более 3 нед. Острая диарея обычно бывает инфекционного, вирусного или бактериального генеза. Хроническая диарея зачастую является симптомом различных гастроэнтерологический заболеваний и требует детального обследования. Также возможны негастроэнтерологические причины, в том числе эндокринные, аллергические, послеоперационные состояния и побочные эффекты лекарственных средств (Bajor J, Beró T., 2009).

По оценкам, в 2004 г. во всем мире отмечали 4,6 млрд случаев заболеваний, которые сопровождались диареей, что привело к летальному исходу 2,2 млн человек, из которых 1,5 млн ― дети (Gottlieb Т., Heather T.S., 2011).

Считается, что в развитых странах человек сталкивается в среднем с 1–2 эпизодами желудочно-кишечных инфекций каждый год. В развивающихся странах заболеваемость желудочно-кишечными инфекциями по крайней мере в 2 раза выше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную микрофлору, создавая условия для развития суперинфекции, которая может быть причиной развития диареи. Clostridium difficile ― это микроорганизм, чаще всего являющийся возбудителем диареи, связанной с лечением антибиотиками. Диарея, вызванная C. difficile, чаще отмечается у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями и у лиц пожилого возраста (Begovic B. еt al., 2016). Преимущество нифуроксазида заключается в том, что он не действует отрицательно на микробиоценоз кишечника (Горелов А.В. и соавт., 2007).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых. Авторы включили в исследование 88 больных с острой диареей, которые принимали нифуроксазид в дозе 800 мг/сутки (разделенной на 2 приема) либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в 5 медицинских центрах. Средняя продолжительность диареи в группе получавших нифуроксазид составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составила 3,26 дня (р<0,004). Объем суточного стула уменьшался быстрее, а слизь в кале исчезала быстрее в группе нифуроксазида по сравнению с группой плацебо. Переносимость терапии была превосходной, не зарегистрировано ни одного побочного эффекта. В результате пришли к выводу, что нифуроксазид является эффективным в лечении острой диареи и его можно назначать с момента появления первых симптомов без ожидания результатов копрокультуры (Bourée P., 1989).

Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными в отношении лечения острой диареи и диареи путешественника: нифуроксазид продемонстрировал такую же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин, при значительно меньшем количестве неблагоприятных явлений (Begovic B. еt al., 2016).

В открытом проспективном обсервационном исследовании при терапии острой диареи (n=169) эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиками, содержащими молочнокислые бактерии. В 1-й группе пациенты принимали нифуроксазид в дозе 200 мг 4 р/сут, во 2-й ― препарат, содержащий молочнокислые бактерии 3 р/сут. В 1-й группе среднее время до нормализации стула составило 2 сут, тогда как в группе принимавших пробиотик ― 5 дней. Уменьшение выраженности таких симптомов, как боль, спазм в животе, повышение температуры тела, рвота быстрее происходило в группе нифуроксазида. При этом не зарегистрировано побочных реакций в обеих группах. В результате были сделаны выводы, что при лечении острой диареи препараты молочнокислых бактерий не заменяют антибактериальную терапию нифуроксазидом, но могут быть ее дополнением (Begovic B. еt al., 2016).

Нифуроксазид в профилактике диареи путешественника

Диарея путешественника является очень распространенным заболеванием, которое поражает около 12 млн человек в год. Это расстройство редко бывает выраженным, но 40% всех путешественников подвержены ему. С целью профилактики путешественникам рекомендуется придерживаться определенных правил: тщательно мыть фрукты и овощи, не пить сырую воду, питаться в организованных пунктах приема пищи с водопроводом и канализацией. Кроме того, могут рекомендоваться антибактериальные средства, в том числе нифуроксазид в дозе 400 мг ежедневно на протяжении всей поездки. В одном из исследований подтверждены эффективность и безопасность такой меры профилактики в предупреждении возникновения диареи путешественника (Bourée P, Kouchner G., 1986).

Нифуроксазид в онкологии

Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT) представляет собой семейство транскрипционных факторов, играющих огромную роль в патогенезе рака. В нормальных клетках передача сигналов, инициированная цитокинами и факторами роста, приводит к временной активации STAT тирозинкиназами. Активация включает фосфорилирование тирозинового остатка со стороны карбоксильного конца с последующей димеризацией двух STAT-мономеров в один STAT-димер. Эти активированные STAT проникают в ядро и регулируют транскрипцию генов путем связывания со специфическими регуляторными элементами ДНК. Вскоре после активации STAT, как правило, дефосфорилируются, завершая процесс передачи сигналов. При раке активация STAT часто является повышенной, они не дефосфорилируются. К этому могут приводить различные мутации, отсутствие негативной регуляции фосфатаз или других ингибиторов обратной связи. Такое активированное состояние приводит к неправильной регуляции экспрессии генов и злокачественному росту.

В частности, выявлено, что STAT3 является критическим медиатором в патогенезе многих опухолей, например множественной миеломы, а прерывание этого пути передачи сигналов приводит к гибели раковых клеток.

Нифуроксазид способствует дефосфорилированию тирозина STAT3 и угнетает жизнеспособность как клеток первичной миеломы, так и клеточных линий миеломы, характеризующихся конститутивной активацией STAT3. Учитывая, что нифуроксазид не оказывал влияния на нормальные кроветворные клетки, этот препарат имеет потенциал для применения в терапии множественной миеломы.

Нифуроксазид, по-видимому, ингибирует фосфорилирование STAT3 посредством ингибирования киназ семейства Jak Jak2 и Tyk2. Учитывая, что конститутивная активация STAT во многих опухолях происходит из-за аберрантной активации киназ семейства Jak, нифуроксазид потенциально может применяться для лечения этих опухолей, например рака легкого, рака предстательной железы. Кроме того, этот препарат оказывает взаимодополняющее действие с противораковыми препаратами, нацеленными на другие клеточные пути (например депсипептидом, вызывающим усиленное ацетилирование остатков лизина в гистонах, факторах транскрипции и других клеточных белках) (Nelson E.A., 2008).

Колоректальный рак (КРР) ― это злокачественное новообразование характеризующееся высокой заболеваемостью, быстрым метастазированием и высокой смертностью. Согласно статистическим данным, КРР является вторым наиболее распространенным видом рака, поражающим и мужчин и женщин во всем мире. В 2016 г. в США от этой болезни умерло 49 190 человек (Ye T. H. еt al., 2017). Несмотря на успехи в хирургической тактике и химиотерапии КРР, смертность от КРР все еще высока, что объясняет потребность в новых лекарственных препаратах, которые ингибируют рост и метастазирование опухоли. STAT играет важную роль в патогенезе КРР. Было продемонстрировано, что нифуроксазид снижает жизнеспособность клеточных линий КРР и индуцирует апоптоз раковых клеток. Кроме того, нифуроксазид значительно ингибировал метастазирование опухоли в моделях рака легкого и брюшной полости. Выявлено, что нифуроксазид уменьшает количество миелоидных клеток-супрессоров в крови, селезенке и опухолях, что сопровождается повышенной инфильтрацией CD8+ T-клеток в опухолевой ткани (Ye T. H. еt al., 2017).

Алкогольдегидрогеназа (АДГ) избыточно экспрессируется в субпопуляциях раковых клеток. Нифуроксазид окисляет АДГ и превращается в цитотоксические метаболиты по механизму пролекарства. Клетки меланомы чувствительны к нифуроксазиду. Таким образом, данный механизм действия дополняет вышеописанный, связанный со STAT (Sarvi S. et al., 2018). Ведутся дальнейшие исследования возможности применения нифуроксазида в терапии онкологических заболеваний.

Острая реакция «трансплантат против хозяина» является основным барьером для более широкого использования аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Существует информация, что нифуроксазид может применяться в как в комбинированной терапии данного состояния, так и для его предупреждения его развития (Jia H. et al., 2016).

Заключение

Нифуроксазид оказывает антисептическое действие, практически не всасываясь в кровоток. Антибактериальная активность нитрофурановых препаратов была выявлена в 1944 г. Некоторые препараты этой группы перестали применять в клинической практике из-за побочных эффектов. Так, нифуроксазид применяется в лечении диареи, как острой так и хронической, уже более полувека. В крови и моче выявляют минимальную его концентрацию (Bailly C., 2019).

Отсутствие системного действия этого антидиарейного препарата делает его уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана. Нифуроксазид может применяться эмпирически до результатов исследований кала. В отличие от системных антибиотиков, он проявляет меньшее количество неблагоприятных эффектов и не оказывает антимикробного действия на бактериальную микрофлору вне кишечника (Begovic B. еt al., 2016). Сегодня этот препарат назначают все реже, но он по-прежнему применяется во многих странах, в том числе входящих в ЕС, и Великобритании (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013).

Нифуроксазид обычно хорошо переносится, редко могут наблюдаться такие неблагоприятные явления, как диспепсия и аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок) (Bailly C., 2019).

Открытие в 2008 г. способности нифуроксазида ингибировать сигнальный преобразователь и активатор транскрипции STAT3 привело к переосмыслению потенциальных возможностей данного препарата. Было установлено, что он индуцирует апоптоз раковых клеток и ингибирует рост опухоли. Зафиксировано, что нифуроксазид также является мощным ингибитором алкогольдегидрогеназы, Эти два открытия ― ингибирование STAT3 и алкогольдегидрогеназы ― свидетельствуют о потенциальной возможности применения нифуроксазида в качестве противоракового лекарственного средства (Bailly C., 2019).

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Со стороны кроветворной и лимфатической системы:
Описан один случай гранулоцитопении.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
В случаях индивидуальной гиперчувствительности к нифуроксазиду могут появиться боль в животе, тошнота и обострение диареи. В случае появления подобных симптомов незначительной интенсивности нет необходимости применения специальной терапии или прекращения применения нифуроксазида. При развитии вышеперечисленных симптомов значительной интенсивности следует прекратить прием лекарственного средства. В дальнейшем пациенту не следует принимать производные нитрофурана.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Возможно развитие аллергических реакций (кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактические реакции).
В случае появления реакций гиперчувствительности, таких как одышка, отек лица, языка, губ, кожная сыпь, зуд, следует немедленно прекратить применение препарата.
В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе не указанных в данной инструкции, следует прекратить применение лекарственного средства и обратиться к врачу.

Во время лечения нифуроксазидом противопоказано употребление алкогольных напитков, т.к. алкоголь повышает чувствительность организма к препарату и может спровоцировать дисульфирамоподобную реакцию, которая выражается обострением диареи, рвотой, болью в животе, гиперемией кожи, ощущением жара в лице и верхней части туловища, шумом в голове, затрудненным дыханием, тахикардией, ощущением страха.
Лекарственное средство не назначают в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, сопровождающихся септицемией.
Если в период лечения лекарственным средством появляются симптомы обезвоживания, необходимо, в зависимости от клинического состояния больного, проводить регидратационную терапию (взрослым – около 2 литров жидкости в сутки).
Входящий в состав вспомогательных веществ краситель азорубин (Е122) может вызывать аллергические реакции.
В случае появления реакций гиперчувствительности, таких как одышка, кожная сыпь, зуд, следует прекратить применение лекарственного средства.
Нифуроксазид-ЛФ следует применять с соблюдением строгой диеты, исключая соки, сырые овощи и фрукты, острую и трудноперевариваемую пищу.
В случае продолжающейся диареи после 3 дней лечения необходимо провести углубленную диагностику, целью которой является определение причины симптомов, и рассмотреть вопрос начала антибиотикотерапии.
В случае тяжелой инвазийной диареи необходимо назначение антибиотикотерапии, так как нифуроксазид не всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Нифуроксазид таблетки

Состав лекарственного средства: действующее вещество: nifuroxazide; 1 таблетка содержит нифуроксазида (в пересчете на 100 % вещество) 0,1 г; вспомогательные вещества: крахмал картофельный, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), хинолиновый желтый (Е 104).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой. Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антидиарейные препараты; средства, применяемые для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний кишечника. Нифуроксазид.

Код АТС А07А Х03.

Нифуроксазид – производное 5-нитрофурана, препарат группы кишечных антисептиков. Действуя местно в просвете кишечника, подавляет размножение большинства представителей патогенной кишечной флоры. Механизм действия препарата заключается в угнетении активности дегидрогеназ и нарушении синтеза белка в патогенных бактериях. Нифуроксазид активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp., в том числе E.cloacае, Citrobacter spp., Hafnia spp., Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Proteus spp., Vibrio cholere и др. В среднетерапевтических дозах обладает бактериостатической активностью, а в более высоких – действует бактерицидно. Не нарушает равновесия нормальной кишечной флоры, не влияет на сапрофитную флору толстого кишечника. Эффективность препарата не зависит от рН кишечника. Во время терапии не требуется соблюдения специальной диеты. После приема внутрь препарат не всасывается в пищеварительном тракте и создает высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике. Практически не проявляет системных побочных эффектов. Выводится из организма с калом.

Показания к применению. Острые кишечные инфекции, хронический колит, энтероколит инфекционной этиологии. Комплексное лечение дисбиоза кишечника.

Противопоказания. Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата, в том числе к другим производным 5-нитрофурана; детский возраст до 3-х лет.

Надлежащие меры безопасности при применении. При лечении острой диареи следует проводить регидратационную терапию (перорально или парентерально, в зависимости от состояния больного). Не следует ограничиваться применением только Нифуроксазида при лечении диареи, осложненной сепсисом, поскольку препарат не всасывается в кишечнике и не поступает в кровоток. Во время лечения препаратом не следует употреблять алкоголь.

Особые предостережения.

Применение в период беременности или кормления грудью. Нет данных о возможном влиянии препарата на плод. Поэтому следует избегать его применения во время беременности. Нифуроксазид не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, неизвестно экскретируется ли в грудное молоко, поэтому во время кормления грудью его применяют с учетом соотношения польза для матери/риск для ребёнка.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами. Не влияет.

Дети. Не использовать детям в возрасте до 3-х лет данную лекарственную форму.

Способ применения и дозы. Применяют внутрь, независимо от приема пищи. Взрослым и детям старше 7 лет – по 200 мг (2 таблетки) каждые 6 ч (4 раза в сутки). Детям в возрасте 3-7 лет – по 100 мг 4 раза в сутки. Детям младше 7 лет предпочтительно назначать препарат в форме суспензии. Курс лечения – 5–7 дней. Продолжительность терапии не должна превышать 7 дней.

Передозировка. Не описана. В случае превышения терапевтической дозы рекомендуется промывание желудка, приём активированного угля. Лечение симптоматическое.

Побочные эффекты. Редко – аллергические реакции (кожная сыпь), боль в животе, тошнота, усиление диареи.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Нифуроксазид не следует применять одновременно с сорбентами или препаратами, содержащими спирт.

При одновременном приеме алкоголя возможно развитие дисульфирамоподобной реакции (гиперемия кожи, ощущение жара, шум в ушах, затрудненное дыхание, тахикардия, чувство страха).

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,1 г, № 30 (10×3) в блистере.

Категория отпуска. По рецепту.

Название и местонахождение производителя.

ООО «Тернофарм». Украина, г. Тернополь, ул. Фабричная, 4.

Тел./факс +38 (0352) 521-444, www.ternopharm.com.ua

Тернофарм–производитель качественной фарм.продукции

Состав:

• действующее вещество: nifuroxazid; 5 мл суспензии содержат нифуроксазида 200 мг;
• вспомогательные вещества: сахароза, карбомер, кислота лимонная, натрия гидроксид, метилпарабен (Е 218), ароматизатор «Банан» (содержит пропиленгиколь), этанол 96%, вода очищенная.

Лекарственная форма. Суспензия оральная.

Основные физико-химические свойства: жидкость желтого цвета с банановым запахом.

Фармакологическая группа. Противомикробные средства, применяемые для лечения кишечных инфекций.

Код АТХ А07А Х03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.Нифуроксазид — противомикробный препарат, производное нитрофурана. Антимикробные и противопаразитарные свойства нифуроксазида обусловленные наличием аминогруппы. Локальная активность и отсутствие проникновения в органы и ткани организма обусловливают уникальность нифуроксазида по сравнению с другими производными нитрофурана, поскольку, кроме антидиарейного, системные эффекты отсутствуют. Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, E.coli, Salmonella, Shigella.

Фармакокинетика. Нифуроксазид после приема почти не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и не попадает в органы и ткани, более 99% принятого препарата остается в кишечнике. Метаболизм нифуроксазида происходит в кишечнике. Нифуроксазид и его метаболиты выводятся с калом. Скорость выведения препарата зависит от количества принятого лекарственного средства и моторики желудочно-кишечного тракта.
В терапевтических дозах нифуроксазид почти не подавляет нормальную микрофлору кишечника, не вызывает появления устойчивых микробных форм, а также развития перекрестной устойчивости бактерий к другим антибактериальным препаратам.

Клинические характеристики.

Показания. Острая диарея инфекционной этиологии.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к нифуроксазиду, другим производным 5-нитрофурана или другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Нифуроксазид не рекомендуется применять одновременно с сорбентами, а также с препаратами, в состав которых входит этанол.
Нифуроксазид не рекомендуется применять одновременно с препаратами, которые могут вызвать антабусную реакцию, и препаратами, угнетающими ЦНС.

Особенности применения. Лечение Нифуроксазидом не исключает диетического режима и регидратации. В случае необходимости применяют сопутствующую регидратационную терапию в зависимости от возраста и состояния пациента и интенсивности диареи. Регидратация должна быть основным элементом в лечении острой диареи у детей. Детям необходимо обеспечить частое (каждые ¼ часа) питье.
Профилактику или лечение дегидратации нужно проводить перорально или растворами. Если предназначена регидратация, рекомендуется применять растворы, предназначенные для этой цели, в соответствии с инструкциями по разведению и применению. Предусмотреннный объем пероральных регидратационных растворов зависит от потери массы тела. В случае сильной диареи, интенсивной рвоты и отказа от еды требуется внутривенная регидратация.
Если нет необходимости в такой регидратации, нужно обеспечить компенсацию потери жидкости употреблением большого количества напитков, содержащих соль и сахар (из расчета средней суточной потребности в 2 литра воды).
Следует учитывать рекомендации по диетическому режиму во время диареи: избегать употребления свежих овощей и фруктов, острой пищи, замороженных продуктов и напитков. Следует отдать предпочтение рису. Решение о применении молочных продуктов принимают в зависимости от конкретного случая.
Если диарея сопровождается клиническими проявлениями, указывающие на агрессивные явления (ухудшение общего состояния, лихорадка, симптомы интоксикации), Нифуроксазид нужно назначать вместе с антибактериальными препаратами, которые применяют для лечения кишечных инфекций, поскольку препарат не всасывается в кишечнике и не поступает в системный кровоток. Препарат не назначают в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, осложненных септицемией.
Нифуроксазид содержит сахарозу, что следует учитывать при назначении препарата больным сахарным диабетом. Не рекомендуется назначать пациентам с наследственными нарушениями толерантности к сахарозе, фруктозе.
Лекарственное средство содержит метилпарагидроксибензоат (Е 218), который может вызвать аллергическую реакцию.
Во время лечения употребление алкоголя строго запрещено в связи с риском развития дисульфирамподобной реакции, которая проявляется обострением диареи, рвотой, болью в животе, чувством жара на лице и в верхней части туловища, гиперемией, шумом в ушах, затруднением дыхания, тахикардией.
Это лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (алкоголя), менее 100 мг / дозу.
Это лекарственное средство содержит 0,75 ммоль (или 30 мг) / дозу натрия. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, которые применяют натрий-контролируемую диету.
Срок годности после вскрытия флакона — 28 суток.

Применение в период беременности или кормления грудью. Нет достаточных данных о возможных тератогенных и фетотоксических эффектах при применении нифуроксазида в период беременности. Поэтому в качестве меры предосторожности применения нифуроксазида в период беременности не рекомендуется.
Препарат можно применять женщинам в период кормления грудью при краткосрочном лечении Нифуроксазидом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Не влияет.

Способ применения и дозы. Нифуроксазид следует применять внутрь, независимо от приема пищи, через равные промежутки времени. Перед применением суспензию необходимо взболтать. Максимальная суточная доза — 800 мг (20 мл).
Дети в возрасте от 2 лет: по 5 мл суспензии 3 раза в сутки.
Взрослые: по 5 мл суспензии 4 раза в сутки.
Продолжительность лечения — не более 7 дней.

Дети. Не применять детям до 2 лет.

Передозировки. Случаи передозировки не описаны. В случае передозировки рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение.

Побочные реакции. Редко — боль в животе, тошнота, усиление диареи. Эти симптомы не требуют прекращения лечения. В редких случаях возможны реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, зуд, одышку, отек Квинке, анафилактический шок, которые требуют отмены препарата и проведения симптоматической терапии.
Лекарственное средство содержит метилпарагидроксибензоат (Е 218), который может вызвать аллергическую реакцию.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 90 мл в банке или флаконе; по 1 флакону или банке в пачке вместе с мерной ложкой.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель / заявитель. ООО «Тернофарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности / местонахождение заявителя. Украина, 46010, г. Тернополь, ул. Фабричная, 4. Тел. / Факс: (0352) 521-444, www.ternopharm.com.ua

Дата последнего пересмотра. 31.10.19г.

Открытое клиническое испытание использования нифуроксазида в сравнении с пробиотиками при лечении острой диареи у взрослых

Mater Sociomed. 2016 Dec; 28 (6): 454–458.

Begler Begovic

¹ Клиническая фармакология, Клинический центр Сараевского университета

Сеад Ахмедтаджич

² Клиника инфекционных заболеваний, Университетский клинический центр Тузла

Lejla Calkic2 Лихорадочные условия, кантональная больница в Зенице

Мидхат Вехабович

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Санела Бакич Ковачевич, Босния и Ковачевич,

, Сараево, 3 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Tarik Catic

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Meliha Mehic

³ Сараево, Сараево, 71 , Босния и Герцеговина

¹ Клиническая фармакология, Clinical Center Un Город Сараево

² Клиника инфекционных заболеваний, Университетский клинический центр Тузла

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71000 Сараево, Босния и Герцеговина

⁴ Служба по лечению неясных заболеваний и инфекционных заболеваний в феврале , Кантональная больница в Зенице

Автор для переписки: Мелиха Мехич, адрес: Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина, электронная почта: [email protected], номер телефона: 00 387 33 254 596, номер факса: 00 387 33 814 250

Поступило 21 октября 2016 г .; Принято 10 декабря 2016 г. http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), который разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки:

Нифуроксазид хорошо известен и часто используется противодиарейным лекарством, которое в последние годы было отодвинуто от рутинной практики и часто заменяется пробиотиками. Даже пробиотики приняты и включены в некоторые терапевтические руководства по лечению диареи, нет достаточных доказательств их эффективности и нет данных по сравнительной эффективности нифуроксазида при лечении острой диареи.

Пациенты и методы:

В открытом проспективном наблюдательном исследовании эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиком, содержащим молочнокислые бактерии, при лечении острой диареи. Всего в исследование было включено 169 взрослых пациентов, которым вводили нифуроксазид в дозе 200 мг / 4 раза в день, в то время как они принимали препарат, содержащий молочнокислые бактерии (1,2 x 10 ⁷ живых лиофилизированных молочнокислых бактерии) трижды в день в течение трех дней.

Результаты:

Среднее время до последнего несформированного стула (TLUS) в группе, получавшей нифуроксазид, составляло два дня, в то время как для нормализации стула в группе, использовавшей пробиотик, потребовалось пять дней (p = 0,0001).

Выводы:

Пероральный нифуроксазид продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с пробиотиком при лечении острой диареи, и оба препарата показали одинаковую безопасность и переносимость в этом исследовании.

Ключевые слова: Острая диарея у взрослых, нифуроксазид, пробиотики

1.ВВЕДЕНИЕ

Желудочно-кишечные инфекции представляют собой серьезную медицинскую и клиническую проблему во всем мире. У взрослых пациентов, страдающих острой диареей (продолжительность диареи <1 недели) энтеропатогены обнаруживаются в 65–80% случаев.1, 2

В западных странах средний человек, вероятно, столкнется с одним или двумя эпизодами желудочно-кишечных инфекций. каждый год. В редких случаях это может быть тяжелая инфекция и обычно не требует медицинской помощи. В Соединенном Королевстве наиболее частыми возбудителями бактериального гастроэнтерита являются Campylobacter , а также виды нетифоидных Salmonellae .Гастроэнтерит, индуцированный вирусами, такими как ротавирус, аденовирус, небольшие шаровидные структурированные вирусы, калиовирусы и астровирусы также нередки. В развивающихся странах частота желудочно-кишечных инфекций как минимум в два раза выше, а количество патогенных типов намного больше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную флору, создавая условия для суперинфекций с микроорганизмами, которые могут вызвать диарею. Clostridium difficile — это микроорганизм, наиболее часто встречающийся в качестве возбудителя диареи, связанной с лечением антибиотиками.Диарея, связанная с C. difficile , чаще встречается у пациентов, уже имеющих тяжелое основное заболевание, и у пожилых людей.

Заболеваемость острой диареей в Боснии и Герцеговине в течение одного года относительно высока, и это инфекционное заболевание в течение многих лет находилось на третьем месте по частоте инфекционных заболеваний сразу после гриппа и ветряной оспы. Ежегодно в Боснии и Герцеговине регистрируется в среднем около 6000 пациентов, страдающих острой диареей и обращающихся за медицинской помощью.

Лечение острой диареи сегодня в основном связано с использованием симптоматической терапии в виде регидратации и добавления минералов, а антибиотики, а также соответствующая поддерживающая терапия используются только в тяжелых случаях. В некоторых случаях регидратация и диета не могут привести к быстрому облегчению симптомов, и по этой причине, а также с целью сокращения отсутствия на работе или повседневных обязанностей эффективное лечение антибиотиками может изменить продолжительность диареи с пяти дней. в один день.3

Терапия антибиотиками с плохой абсорбцией оправдана, так как такое использование почти не оказывает системного воздействия на организм, и, следовательно, мы ожидаем большей эффективности с большей безопасностью в то же время из-за меньшего количества побочных эффектов, токсичности и взаимодействия лекарств. . Кроме того, в отличие от системно всасываемых пероральных антибиотиков, плохо всасывающиеся антибиотики оказывают особое целевое действие в кишечнике и не вызывают противомикробного действия на бактериальную флору вне кишечника.3

Несколько плохо всасываемых антибиотиков, включая азтреонам, бикозамицин, нифуроксазид и рифаксимин, были исследованы в контролируемых испытаниях на людях, страдающих диареей путешественников. в результате нарушения физиологической микробиоты человека, но убедительные и научно обоснованные заявления об их эффективности все еще отсутствуют.

Нифуроксазид в лечении острой диареи

Антимикробные и противопаразитарные свойства нифуроксазида, а также других производных нитрофурана, вероятно, происходят из группы нитро (NO ₂ ), которая обладает очень выразительной электромагнитной силой.Местная инертность и невозможность диффузии в органические системы и ткани делает нифуроксазид уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана, поскольку отсутствует какое-либо системное действие этого противодиарейного средства. Следующие грамположительные кокки оказались особенно чувствительными к этому препарату: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus pyogenes, а также следующие грамотрицательные энтеробактерии: E. coli, Salmonellae и Shigellae. В этом исследовании мы использовали препарат Энтерофурил производства Bosnalijek dd, Босния и Герцеговина, в форме капсул, содержащих 200 мг нифуроксазида.Пациентам вводили энтерофурил 4 раза в сутки в течение трех дней. Нифуроксазид является эффективным средством лечения синдрома острой диареи и часто эмпирически показан для использования до получения результатов посева стула.

Роль пробиотиков в лечении острой диареи

Молочнокислые бактерии обычно присутствуют в тонком и толстом кишечнике, где они поддерживают кислотно-щелочной баланс, необходимый для нормальной работы пищеварительных ферментов. В случае недостаточного количества молочнокислых бактерий среда становится более щелочной, что блокирует действие пищеварительных ферментов и способствует чрезмерному размножению вредных бактерий.Таким образом нарушается баланс кишечной флоры, что приводит к различным проблемам с пищеварением. В этом испытании мы использовали твердые капсулы, содержащие 1,2 x 10 ⁷ живых лиофилизированных молочнокислых бактерий (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium) . Он показан для использования в качестве поддерживающей терапии при лечении острой диареи в качестве поддерживающего лечения.

Очень часто пробиотики являются единственной терапией, применяемой для лечения острой диареи, или терапией, которая используется в качестве заместительной терапии вместо Энтерофурила и без объективных доказательств для этого.

Мы провели первое сравнительное исследование с двумя наиболее часто эмпирически используемыми противодиарейными препаратами, нифуроксазидом и пробиотиками, согласно сведениям автора.

2. AIMS

Целями нашего исследования было оценить эффективность и безопасность использования нифуроксазида по сравнению с препаратом, содержащим молочнокислые бактерии, при лечении острой диареи у взрослых пациентов.

3. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Это исследование было разработано как многоцентровое, параллельное, открытое и перспективное.Критерии включения: пациенты, страдающие острой диареей или «диареей путешественника» (≥ 3 неформованных стула за последние 24 часа и продолжительность заболевания ≤ 72 часов), должен присутствовать один из признаков или симптомов кишечной инфекции (тошнота, рвота, рвота, спазмы в животе, тенезмы, дизентерия и срочные позывы к дефекации), возраст от 18 до 65 лет (возраст рассчитывается по календарному году), способность самостоятельно принимать решения. В самом начале исследования, если пациенты соответствуют критериям включения и после подписания информированного согласия с использованием метода случайного распределения, пациенты будут разделены на две группы: экспериментальную, группу нифуроксазида (Группа N) или группу пробиотиков (Группа M) в течение трех дней (72 часа), в зависимости от:

1. Продолжительность диареи (количество часов от первой диареи до начала лечения)

2. Тяжесть диареи (количество стула)

3. Возраст.

После подписания информированного согласия субъекты придерживались рекомендаций по своей диете с потреблением соответствующего количества жидкости. Состояние здоровья пациентов оценивалось перед их включением в исследование, а терапевтические эффекты контролировались в течение семи дней в ходе трех контрольных осмотров, проводимых специалистом по инфекционным заболеваниям. Субъекты регистрировали в своих журналах количество и консистенцию своего стула каждый день, а также отслеживали и записывали симптомы, которые могут быть связаны с острой диареей (боль в желудке, спазмы желудка, высокая температура, рвота, обезвоживание).Продолжительность терапии в обеих группах — 3 дня, контрольных обследований было два (через 3 и 7 дней лечения).

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с использованием MedCalc для Windows, версия 12.6.1.0 (программное обеспечение MedCalc, Мариакерк, Бельгия). В статистических методах этого исследования мы использовали критерий хи-квадрат, критерий Д’Агостино-Пирсона для проверки нормальности непрерывного распределения данных, а на основе распределения результатов, критерий Т Стьюдента или критерий Манна-Уитни статистическая значимость определялась как р <0.05.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследование проводилось в трех городах Боснии и Герцеговины (Сараево, Тузла и Зеница), в двух клиниках инфекционных заболеваний и в восьми амбулаторных клиниках семейной медицины. Из общего числа 169 пациентов, которые были разделены случайным образом, 85 пациентов принадлежали к группе «N», а 84 пациента принадлежали к группе «M». В группе «N» 81 пациент завершили исследование, а 78 из них завершили исследование в группе «M». Средний возраст пациентов в группе «N» — 43 года.68 (SD 13,33) лет, в то время как в группе «M» он составлял 41,28 (SD 13,87). Мужчин в группе «N» было 38 (47%), а в группе «М» — 24 (31%) мужчин. Средняя продолжительность диареи в группе «N» составляла 35,56 (стандартное отклонение 21,01) часа, тогда как в группе «M» она составляла 31,32 (стандартное отклонение 21,95) часа ().

Таблица 1

Характеристики субъектов, участвовавших в исследовании

Таблица 2

Клинические симптомы до рандомизации. * — использовали критерий хи-квадрат для оценки значимости различий в частотах клинических симптомов.

Таблица 3

Клинические симптомы при первом контрольном осмотре. * — использовался критерий хи-квадрат для оценки значимости различий в частотах клинических симптомов.

Таблица 4

Клинические симптомы. * — использованный тест Манна-Уитни (независимые образцы)

До включения в исследование в группе «N» было 8,69 (стандартное отклонение 5,33) водянистого стула по сравнению с 8,19 (стандартное отклонение 3,91) водянистого стула в группе «M». ().

Клинические симптомы (боли и спазмы в желудке, высокая температура тела, рвота и обезвоживание) были проанализированы перед рандомизацией, и статистически значимых различий между группами не сообщалось ().

При первом контрольном осмотре (72 часа от начала использования терапии) было зарегистрировано статистически значимое различие в количестве стула, группа «N» Md = 3 (диапазон: 0,00-20,00) и «M» Группа Md = 4 (диапазон: 0,00-20,00), p = 0,0232 (.).

Анализ клинических симптомов при первом осмотре показал значительную разницу в количестве пациентов, жаловавшихся на боли в животе [группа «N» = 2 (2%) против группы «M» = 19 (24%) ), p = 0,0001] и обезвоживание [группа «N» = 2 (2%) против группы «M» = 19 (24%), p = 0.0001] [Группа «N» = 5 (6%) по сравнению с группой «M» = 17 (22%), p = 0,0087] ().

При втором контрольном осмотре были зарегистрированы различия в количестве стула в течение 72 часов [«N» группа M = 0,259 (стандартное отклонение 0,948) против «M» группы M = 2,282 (стандартное отклонение 3,759). , р <0,0001]. Различия в клинических симптомах были значительными.

Анализ количества часов до нормализации стула после рандомизации (TLUS) показал значительную разницу между «N» группой (Md = 48,000, 95% CI 48.000-72,000 часов) по сравнению с группой «M» (Md = 120,000, 95% ДИ 96,000-120,000 часов; p = 0,0001) (.).

Безопасность терапии

В ходе исследования мы проследили безопасность терапии у всех пациентов, которые использовали хотя бы одну дозу исследуемых препаратов. Мы обратили особое внимание на следующие побочные эффекты: головная боль, запор, метеоризм, рвота и чувство тошноты. Не наблюдалось подозрений на побочные эффекты терапии, которые могли быть связаны с применяемыми препаратами.

5. ОБСУЖДЕНИЕ

Информация, полученная в ходе более ранних клинических исследований, в основном охватывает исследования, проведенные с целью оценки эффективности и безопасности лекарств у пациентов, страдающих диареей путешественников. В последнее время в доступной литературе встречается все меньше и меньше исследований, посвященных пациентам, страдающим обычными острыми диареями.

Нет медицинских данных, позволяющих напрямую сравнивать эффективность нифуроксазида и пробиотиков при лечении острой диареи.

Возбудители этих инфекций обычно одни и те же, и в большинстве случаев возбудитель диареи не обнаруживается. В более ранних исследованиях часто использовался метод оценки эффективности терапии на основе анализа времени до нормализации стула ( время до последнего несформированного стула — TLUS), и в нашем исследовании мы использовали этот анализ с целью сравнения результатов с результатами других исследований.

Bouree et al. (1989) опубликовали результаты исследования, в котором в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании они изучали эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых.Авторы включили в исследование 88 взрослых с острой диареей (определяемой как состояние с трехразовым жидким стулом в день), которые принимали либо 800 мг нифуроксазида в день (разделенные на две дозы), либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в пяти больничных центрах. Средняя продолжительность диареи в группе, получавшей нифуроксазид, составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составляла 3,26 дня (p <0,004). Количество ежедневных стула уменьшалось быстрее, и слизь исчезла быстрее в группе, которая использовала нифуроксазид, по сравнению с группой, которая использовала плацебо.Переносимость лечения была отличной, не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта. Авторы пришли к выводу, что нифуроксазид оказался эффективным при лечении острой диареи и что его можно назначать при появлении затруднений и не дожидаясь результатов копрокультуры, которые часто остаются длительными или отрицательными.9

Не все пробиотики показывают одинаковую эффективность. и Макфарланд продемонстрировал это в четко сформулированной статье о пробиотиках и диарее, в которой он заявил, что было опубликовано 300 RTC о пробиотиках, из которых 19% были посвящены лечению и профилактике диареи в педиатрии, 16% — профилактике диареи, вызванной использованием антибиотиков и 6% о профилактике диареи путешественников.

Автор далее утверждает на основании результатов РКИ, что L. casei DN-114001 , L.rhamnosus GG и S.boulardii показали очень хорошую эффективность (> 3RCT с> 100 участниками) в профилактике и лечении. лечение диареи в педиатрии, тогда как L.acidophilus не продемонстрировал значительной эффективности в РКИ, или результаты РКИ по тому же показанию не были опубликованы. Аналогичные результаты были получены при лечении диареи путешественников в РКИ.В нашем исследовании мы использовали комбинированный пробиотик, который в своем составе содержал комбинацию лиофилизированных молочнокислых бактерий ( Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium ), и использование этого препарата не показало ожидаемой эффективности.10

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) и Saccharomyces boulardii оказались наиболее эффективными, сокращая продолжительность болезни на один день. Было проведено четыре метаанализа, посвященных диарее, вызванной антибиотиками, которые показали, что на эффективность пробиотиков влияют несколько факторов, среди которых: возраст, тип антибиотика, общее состояние пациента.Также наиболее эффективны LGG и S. boulardii13. Исследование, в котором изучалась эффективность Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) в профилактике диареи, вызванной антибиотиками, у детей и взрослых, показало снижение риска развития диареи с 22,4 до 12,3% по сравнению с группой плацебо. Однако после выполнения стратификации по возрастным группам детей и взрослых наблюдается статистически значимая разница в педиатрической популяции по сравнению со взрослой, где пробиотики показали эффективность в подгруппе пациентов, получавших антибиотики при эрадикационной терапии Helicobacter pylori.Это исследование еще раз подтверждает недостаточность результатов исследований у взрослого населения.14,15

В исследовании, проведенном с рифаксимином (неабсорбирующим антибиотиком) на 380 добровольцах, среднее время (Md) до нормализации стула (TLUS) составило 32,5 (95). % Cl 28,4-43-6.) До 32,9 часов (95% Cl 28,4-44,0) было зарегистрировано в группах пациентов, которые использовали разные суточные дозы рифаксимина (600 мг / день и 1200 мг / день) и в тех же исследования время до нормализации стула составляло 60 часов (95% ДИ 48.4-92.0) 5 с применением плацебо.

В рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном на 187 пациентах, авторы исследовали эффективность рифаксимина (800 мг / день) по сравнению с ципрофлоксацином (1000 мг / день) и зарегистрированное среднее время до нормализации стула (TLUS) в группе, получавшей рифаксимин составлял 25,7 часа (95% ДИ 20,9–38,0), тогда как в группе, получавшей ципрофлаксацин, зарегистрированное время составляло 25,0 часов (95% ДИ 18,5–35,2) .6

В исследовании, проведенном DuPont et al.(1998) сравнивали эффективность рифаксимина (600 мг / день) по сравнению с триметоприм-сульфометоксазолом (320/1600 мг / день). В это исследование было включено 35 пациентов, зарегистрированное среднее время до нормализации стула (TLUS) в группе, получавшей рифаксимин, составляло 26,3 часа, тогда как зарегистрированное время во второй группе составляло 47,0 часа.11

Аналогичные результаты были получены авторами. в исследовании, проведенном с участием 399 пациентов-путешественников, побывавших в Мексике, Гватемале и Индии.Эффективность рифаксимина (600 мг / день в течение трех дней) сравнивали с эффективностью ципрофлоксацина (1000 мг / день в течение двух дней + плацебо один день) и плацебо (три дня). В группе, которая принимала рифаксамин, среднее время до нормализации стула составляло 32,0 часа, тогда как в группе, которая принимала ципрофлоксацин, оно составляло 28,8 часа и 65,5 часа в группе плацебо.

Если мы сравним результаты нашего исследования посредством анализа количества часов до нормализации стула после рандомизации (TLUS), то обнаружилась значительная разница между группой «N» (Md = 48.000, 95% ДИ 48,0–72,0 часов) по сравнению с группой «M» (Md = 120,000, 95% ДИ 96,0–120,0 часов; p = 0,0001). Полученные результаты мало отличаются от более ранних исследований лечения острой диареи и диареи путешественников, при этом нифуроксазид показал такую ​​же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин.

Побочные эффекты, зарегистрированные в других исследованиях, такие как головная боль, запор, метеоризм, тенезмы прямой кишки, головокружение, тошнота, не были зарегистрированы ни у одного пациента в нашем исследовании, что дополнительно подтверждает имеющуюся информацию о безопасности терапии.

Отмечены достоверные различия в общей продолжительности диареи (до полной нормализации стула). Этот анализ подтверждает успех лечения нифуроксазидом и показывает, что нифуроксазид быстрее приводит к окончательному заживлению.

Мы проследили клинические симптомы, которые обычно сопровождают острую диарею и гастроэнтерит (боли в желудке, спазмы желудка, повышение температуры, рвота и обезвоживание) в обеих группах во время исследования. Лучшая и более быстрая эффективность после использования нифуроксазида по сравнению с комбинацией с молочнокислыми бактериями очень важна в повседневной практике.

Анализ различий в эффективности применяемых методов лечения между группами показал значительно большую разницу в эффективности лечения в группе субъектов, получавших нифуроксазид (уже после 48 часов приема препарата), по сравнению с группой пациентов, получавших препарат, содержащий молочнокислые бактерии [Группа N = 46 (57%) против Группы M = 18 (23%)].

Выбранная оценка эффективности терапии — это количество и консистенция стула, а не микробиологический анализ, который подтвердил, что эмпирическое применение нифуорксазида оправдано при острой диарее.

Из-за значительно большего количества исследований, посвященных изучению применения пробиотиков в педиатрической популяции, и того факта, что исследования по изучению пробиотиков во взрослом возрасте показали противоречивые результаты, область исследований эффективности пробиотиков при остром диарейном синдроме остается открытой. для дополнительного расследования. Поэтому наше исследование является значительным шагом в этой конкретной области.

Ограничение исследования

Мы не смогли провести исследование как двойное слепое рандомизированное исследование из-за технологических ограничений в разработке лекарств.Капсулы нифуроксазида — это стандартные капсулы, содержащие желтые гранулы, тогда как капсулы молочнокислой палочки твердые и белые, и трудно приготовить идентичные продукты с совершенно разными ингредиентами.

6. ВЫВОДЫ

На основании проведенных исследований и статистической обработки результатов и особо важных параметров, таких как время до образования стула (TLUS) и количество водянистого стула за период мониторинга, можно сделать вывод, что нифуроксазид показал себя Значительно лучшая эффективность по сравнению с комбинацией молочнокислых бактерий при лечении острой диареи и пробиотиками не может быть заменой терапии нифуроксазидом, а только дополнительной терапией нифуроксазидом.

Сноски

• Этический вопрос: исследование было одобрено комитетами по этике исследовательских центров (Совет по этике кантональной больницы Зеница и Комитет по этике Университетского клинического центра Тузла) и генеральным директором Медицинского центра государственного учреждения кантона Сараево .

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Свенунгссон Б., Лагергрен А., Эквалл Э, Эвенгард Б., Хедлунд К.О., Кернелл А., Лёфдаль С. и др. Энтеропатогены у взрослых пациентов с диареей и здоровых контрольных субъектов: годичное проспективное исследование в шведской клинике инфекционных заболеваний.Clin Infect Dis. 2000; 30: 770–778. DOI: 10,1086 / 313770. [PubMed] [Google Scholar] 2. Штеффен Р. Эпидемиология диареи путешественников. Clin Infect Dis. 2005. 41: 536–540. DOI: 10,1086 / 432948. [PubMed] [Google Scholar] 3. Дэвид Н. Тейлор. Плохо усваиваемые антибиотики для лечения диареи путешественников. Clin Infect Dis. 2005. 41 (8): 564–570. DOI: 10,1086 / 432953. [PubMed] [Google Scholar] 4. Ericsson CD, DuPont HL, Sullivan P, Galindo E, Evans DG, Evans DJ. Бикозамицин, плохо усваиваемый антибиотик, эффективно лечит диарею путешественников.Ann Intern Med. 1983. 98 (1): 20–25. DOI: 10.7326 / 0003-4819-98-1-20. [PubMed] [Google Scholar] 5. Steffen R, Sack DA, Riopel L, Jiang ZD, Stürchler M, Ericsson CD, Lowe B и др. Лечение диареи путешественников рифаксимином на разных континентах. Американский журнал гастроэнтерологии. 2003. 98: 1073–1078. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2003.07283.x. [PubMed] [Google Scholar] 6. DuPont HL, Jiang ZD, Ericsson CD, Adachi JA, Mathewson JJ, DuPont MW, Palazzini E и др. Рифаксимин против ципрофлоксацина для лечения диареи путешественников: рандомизированное двойное слепое клиническое испытание.Clin Infect Dis. 2001. 33 (11): 1807–1815. DOI: 10,1086 / 323814. [PubMed] [Google Scholar] 7. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, de la Cabada FJ, Conrad DA. Оральный азтреонам, плохо усваиваемая, но эффективная терапия бактериальной диареи у путешественников из США в Мексику. ДЖАМА. 1992; 267 (14): 1932–1935. DOI: 10.1001 / jama.1992.03480140058033. [PubMed] [Google Scholar] 8. Bourée P1, Kouchner G, Ponti M. Двойное слепое исследование диареи путешественников с использованием нифуроксазида. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1987; 81 (5): 859. [PubMed] [Google Scholar] 9.Bouree P, Chaput JC, Krainik F, Michel H, Trepo C. Двойное слепое контролируемое исследование эффективности нифуроксазида по сравнению с плацебо при лечении острой диареи у взрослых. Гастроэнтерол Clin Biol. 1989; 13: 469–272. [PubMed] [Google Scholar] 10. МакФарланд Л.В. Пробиотики и диарея. Энн Нутр Метаб. 2010. 57 (1): 10–11. DOI: 10,1159 / 000309016. [PubMed] [Google Scholar] 11. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, Palazzini E, DuPont MW, Jiang ZD, Mosavi A и др. Рифаксимин: неабсорбируемый противомикробный препарат в терапии диареи путешественников.Пищеварение. 1998. 59: 708–714. DOI: 10.1159 / 000007580. [PubMed] [Google Scholar] 12. Тейлор Д. Н., Буржуа А. Л., Эрикссон С. Д., Штеффен Р., Цзян З. Д., Халперн Дж., Хааке Р. и др. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование рифаксимина в сравнении с плацебо и ципрофлоксацином в лечении диареи путешественников. Американский журнал тропической медицины и гигиены. 2006. 74 (6): 1060–6. DOI: 10.5167 / uzh-18632. [PubMed] [Google Scholar] 13. Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, Malik P, Deb S, Black RE. Эффективность пробиотиков в профилактике острой диареи: метаанализ замаскированных, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований.Lancet Infect Dis. 2006. 6 (6): 374–82. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (06) 70495-9. [PubMed] [Google Scholar] 14. Коттрелл Дж., Кениг К., Перфект Р., Хофманн Р. Для группы исследования острой диареи лоперамид – симетикон. Сравнение двух форм лоперамида-симетикона и пробиотических дрожжей (Saccharomyces boulardii) в лечении острой диареи у взрослых: рандомизированное клиническое испытание не меньшей эффективности. Наркотики Р. Д. 2015; 15 (4): 363–373. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Гуарино А1, Гуандалини С., Ло Веккьо А.Пробиотики для профилактики и лечения диареи. J Clin Gastroenterol. 2015; 49 (1): 37–45. DOI: 10.1097 / MCG.0000000000000349. [PubMed] [Google Scholar] Открытое клиническое испытание

по использованию нифуроксазида в сравнении с пробиотиками при лечении острой диареи у взрослых

Mater Sociomed. 2016 Dec; 28 (6): 454–458.

Begler Begovic

¹ Клиническая фармакология, Клинический центр Сараевского университета

Сеад Ахмедтаджич

² Клиника инфекционных заболеваний, Университетский клинический центр Тузла

Lejla Calkic2 Лихорадочные условия, кантональная больница в Зенице

Мидхат Вехабович

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Санела Бакич Ковачевич, Босния и Ковачевич,

, Сараево, 3 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Tarik Catic

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Meliha Mehic

³ Сараево, Сараево, 71 , Босния и Герцеговина

¹ Клиническая фармакология, Clinical Center Un Город Сараево

² Клиника инфекционных заболеваний, Университетский клинический центр Тузла

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71000 Сараево, Босния и Герцеговина

⁴ Служба по лечению неясных заболеваний и инфекционных заболеваний в феврале , Кантональная больница в Зенице

Автор для переписки: Мелиха Мехич, адрес: Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина, электронная почта: [email protected], номер телефона: 00 387 33 254 596, номер факса: 00 387 33 814 250

Поступило 21 октября 2016 г .; Принято 10 декабря 2016 г. http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), который разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки:

Нифуроксазид хорошо известен и часто используется противодиарейным лекарством, которое в последние годы было отодвинуто от рутинной практики и часто заменяется пробиотиками. Даже пробиотики приняты и включены в некоторые терапевтические руководства по лечению диареи, нет достаточных доказательств их эффективности и нет данных по сравнительной эффективности нифуроксазида при лечении острой диареи.

Пациенты и методы:

В открытом проспективном наблюдательном исследовании эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиком, содержащим молочнокислые бактерии, при лечении острой диареи. Всего в исследование было включено 169 взрослых пациентов, которым вводили нифуроксазид в дозе 200 мг / 4 раза в день, в то время как они принимали препарат, содержащий молочнокислые бактерии (1,2 x 10 ⁷ живых лиофилизированных молочнокислых бактерии) трижды в день в течение трех дней.

Результаты:

Среднее время до последнего несформированного стула (TLUS) в группе, получавшей нифуроксазид, составляло два дня, в то время как для нормализации стула в группе, использовавшей пробиотик, потребовалось пять дней (p = 0,0001).

Выводы:

Пероральный нифуроксазид продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с пробиотиком при лечении острой диареи, и оба препарата показали одинаковую безопасность и переносимость в этом исследовании.

Ключевые слова: Острая диарея у взрослых, нифуроксазид, пробиотики

1.ВВЕДЕНИЕ

Желудочно-кишечные инфекции представляют собой серьезную медицинскую и клиническую проблему во всем мире. У взрослых пациентов, страдающих острой диареей (продолжительность диареи <1 недели) энтеропатогены обнаруживаются в 65–80% случаев.1, 2

В западных странах средний человек, вероятно, столкнется с одним или двумя эпизодами желудочно-кишечных инфекций. каждый год. В редких случаях это может быть тяжелая инфекция и обычно не требует медицинской помощи. В Соединенном Королевстве наиболее частыми возбудителями бактериального гастроэнтерита являются Campylobacter , а также виды нетифоидных Salmonellae .Гастроэнтерит, индуцированный вирусами, такими как ротавирус, аденовирус, небольшие шаровидные структурированные вирусы, калиовирусы и астровирусы также нередки. В развивающихся странах частота желудочно-кишечных инфекций как минимум в два раза выше, а количество патогенных типов намного больше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную флору, создавая условия для суперинфекций с микроорганизмами, которые могут вызвать диарею. Clostridium difficile — это микроорганизм, наиболее часто встречающийся в качестве возбудителя диареи, связанной с лечением антибиотиками.Диарея, связанная с C. difficile , чаще встречается у пациентов, уже имеющих тяжелое основное заболевание, и у пожилых людей.

Заболеваемость острой диареей в Боснии и Герцеговине в течение одного года относительно высока, и это инфекционное заболевание в течение многих лет находилось на третьем месте по частоте инфекционных заболеваний сразу после гриппа и ветряной оспы. Ежегодно в Боснии и Герцеговине регистрируется в среднем около 6000 пациентов, страдающих острой диареей и обращающихся за медицинской помощью.

Лечение острой диареи сегодня в основном связано с использованием симптоматической терапии в виде регидратации и добавления минералов, а антибиотики, а также соответствующая поддерживающая терапия используются только в тяжелых случаях. В некоторых случаях регидратация и диета не могут привести к быстрому облегчению симптомов, и по этой причине, а также с целью сокращения отсутствия на работе или повседневных обязанностей эффективное лечение антибиотиками может изменить продолжительность диареи с пяти дней. в один день.3

Терапия антибиотиками с плохой абсорбцией оправдана, так как такое использование почти не оказывает системного воздействия на организм, и, следовательно, мы ожидаем большей эффективности с большей безопасностью в то же время из-за меньшего количества побочных эффектов, токсичности и взаимодействия лекарств. . Кроме того, в отличие от системно всасываемых пероральных антибиотиков, плохо всасывающиеся антибиотики оказывают особое целевое действие в кишечнике и не вызывают противомикробного действия на бактериальную флору вне кишечника.3

Несколько плохо всасываемых антибиотиков, включая азтреонам, бикозамицин, нифуроксазид и рифаксимин, были исследованы в контролируемых испытаниях на людях, страдающих диареей путешественников. в результате нарушения физиологической микробиоты человека, но убедительные и научно обоснованные заявления об их эффективности все еще отсутствуют.

Нифуроксазид в лечении острой диареи

Антимикробные и противопаразитарные свойства нифуроксазида, а также других производных нитрофурана, вероятно, происходят из группы нитро (NO ₂ ), которая обладает очень выразительной электромагнитной силой.Местная инертность и невозможность диффузии в органические системы и ткани делает нифуроксазид уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана, поскольку отсутствует какое-либо системное действие этого противодиарейного средства. Следующие грамположительные кокки оказались особенно чувствительными к этому препарату: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus pyogenes, а также следующие грамотрицательные энтеробактерии: E. coli, Salmonellae и Shigellae. В этом исследовании мы использовали препарат Энтерофурил производства Bosnalijek dd, Босния и Герцеговина, в форме капсул, содержащих 200 мг нифуроксазида.Пациентам вводили энтерофурил 4 раза в сутки в течение трех дней. Нифуроксазид является эффективным средством лечения синдрома острой диареи и часто эмпирически показан для использования до получения результатов посева стула.

Роль пробиотиков в лечении острой диареи

Молочнокислые бактерии обычно присутствуют в тонком и толстом кишечнике, где они поддерживают кислотно-щелочной баланс, необходимый для нормальной работы пищеварительных ферментов. В случае недостаточного количества молочнокислых бактерий среда становится более щелочной, что блокирует действие пищеварительных ферментов и способствует чрезмерному размножению вредных бактерий.Таким образом нарушается баланс кишечной флоры, что приводит к различным проблемам с пищеварением. В этом испытании мы использовали твердые капсулы, содержащие 1,2 x 10 ⁷ живых лиофилизированных молочнокислых бактерий (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium) . Он показан для использования в качестве поддерживающей терапии при лечении острой диареи в качестве поддерживающего лечения.

Очень часто пробиотики являются единственной терапией, применяемой для лечения острой диареи, или терапией, которая используется в качестве заместительной терапии вместо Энтерофурила и без объективных доказательств для этого.

Мы провели первое сравнительное исследование с двумя наиболее часто эмпирически используемыми противодиарейными препаратами, нифуроксазидом и пробиотиками, согласно сведениям автора.

2. AIMS

Целями нашего исследования было оценить эффективность и безопасность использования нифуроксазида по сравнению с препаратом, содержащим молочнокислые бактерии, при лечении острой диареи у взрослых пациентов.

3. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Это исследование было разработано как многоцентровое, параллельное, открытое и перспективное.Критерии включения: пациенты, страдающие острой диареей или «диареей путешественника» (≥ 3 неформованных стула за последние 24 часа и продолжительность заболевания ≤ 72 часов), должен присутствовать один из признаков или симптомов кишечной инфекции (тошнота, рвота, рвота, спазмы в животе, тенезмы, дизентерия и срочные позывы к дефекации), возраст от 18 до 65 лет (возраст рассчитывается по календарному году), способность самостоятельно принимать решения. В самом начале исследования, если пациенты соответствуют критериям включения и после подписания информированного согласия с использованием метода случайного распределения, пациенты будут разделены на две группы: экспериментальную, группу нифуроксазида (Группа N) или группу пробиотиков (Группа M) в течение трех дней (72 часа), в зависимости от:

1. Продолжительность диареи (количество часов от первой диареи до начала лечения)

2. Тяжесть диареи (количество стула)

3. Возраст.

После подписания информированного согласия субъекты придерживались рекомендаций по своей диете с потреблением соответствующего количества жидкости. Состояние здоровья пациентов оценивалось перед их включением в исследование, а терапевтические эффекты контролировались в течение семи дней в ходе трех контрольных осмотров, проводимых специалистом по инфекционным заболеваниям. Субъекты регистрировали в своих журналах количество и консистенцию своего стула каждый день, а также отслеживали и записывали симптомы, которые могут быть связаны с острой диареей (боль в желудке, спазмы желудка, высокая температура, рвота, обезвоживание).Продолжительность терапии в обеих группах — 3 дня, контрольных обследований было два (через 3 и 7 дней лечения).

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с использованием MedCalc для Windows, версия 12.6.1.0 (программное обеспечение MedCalc, Мариакерк, Бельгия). В статистических методах этого исследования мы использовали критерий хи-квадрат, критерий Д’Агостино-Пирсона для проверки нормальности непрерывного распределения данных, а на основе распределения результатов, критерий Т Стьюдента или критерий Манна-Уитни статистическая значимость определялась как р <0.05.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследование проводилось в трех городах Боснии и Герцеговины (Сараево, Тузла и Зеница), в двух клиниках инфекционных заболеваний и в восьми амбулаторных клиниках семейной медицины. Из общего числа 169 пациентов, которые были разделены случайным образом, 85 пациентов принадлежали к группе «N», а 84 пациента принадлежали к группе «M». В группе «N» 81 пациент завершили исследование, а 78 из них завершили исследование в группе «M». Средний возраст пациентов в группе «N» — 43 года.68 (SD 13,33) лет, в то время как в группе «M» он составлял 41,28 (SD 13,87). Мужчин в группе «N» было 38 (47%), а в группе «М» — 24 (31%) мужчин. Средняя продолжительность диареи в группе «N» составляла 35,56 (стандартное отклонение 21,01) часа, тогда как в группе «M» она составляла 31,32 (стандартное отклонение 21,95) часа ().

Таблица 1

Характеристики субъектов, участвовавших в исследовании

Таблица 2

Клинические симптомы до рандомизации. * — использовали критерий хи-квадрат для оценки значимости различий в частотах клинических симптомов.

Таблица 3

Клинические симптомы при первом контрольном осмотре. * — использовался критерий хи-квадрат для оценки значимости различий в частотах клинических симптомов.

Таблица 4

Клинические симптомы. * — использованный тест Манна-Уитни (независимые образцы)

До включения в исследование в группе «N» было 8,69 (стандартное отклонение 5,33) водянистого стула по сравнению с 8,19 (стандартное отклонение 3,91) водянистого стула в группе «M». ().

Клинические симптомы (боли и спазмы в желудке, высокая температура тела, рвота и обезвоживание) были проанализированы перед рандомизацией, и статистически значимых различий между группами не сообщалось ().

При первом контрольном осмотре (72 часа от начала использования терапии) было зарегистрировано статистически значимое различие в количестве стула, группа «N» Md = 3 (диапазон: 0,00-20,00) и «M» Группа Md = 4 (диапазон: 0,00-20,00), p = 0,0232 (.).

Анализ клинических симптомов при первом осмотре показал значительную разницу в количестве пациентов, жаловавшихся на боли в животе [группа «N» = 2 (2%) против группы «M» = 19 (24%) ), p = 0,0001] и обезвоживание [группа «N» = 2 (2%) против группы «M» = 19 (24%), p = 0.0001] [Группа «N» = 5 (6%) по сравнению с группой «M» = 17 (22%), p = 0,0087] ().

При втором контрольном осмотре были зарегистрированы различия в количестве стула в течение 72 часов [«N» группа M = 0,259 (стандартное отклонение 0,948) против «M» группы M = 2,282 (стандартное отклонение 3,759). , р <0,0001]. Различия в клинических симптомах были значительными.

Анализ количества часов до нормализации стула после рандомизации (TLUS) показал значительную разницу между «N» группой (Md = 48,000, 95% CI 48.000-72,000 часов) по сравнению с группой «M» (Md = 120,000, 95% ДИ 96,000-120,000 часов; p = 0,0001) (.).

Безопасность терапии

В ходе исследования мы проследили безопасность терапии у всех пациентов, которые использовали хотя бы одну дозу исследуемых препаратов. Мы обратили особое внимание на следующие побочные эффекты: головная боль, запор, метеоризм, рвота и чувство тошноты. Не наблюдалось подозрений на побочные эффекты терапии, которые могли быть связаны с применяемыми препаратами.

5. ОБСУЖДЕНИЕ

Информация, полученная в ходе более ранних клинических исследований, в основном охватывает исследования, проведенные с целью оценки эффективности и безопасности лекарств у пациентов, страдающих диареей путешественников. В последнее время в доступной литературе встречается все меньше и меньше исследований, посвященных пациентам, страдающим обычными острыми диареями.

Нет медицинских данных, позволяющих напрямую сравнивать эффективность нифуроксазида и пробиотиков при лечении острой диареи.

Возбудители этих инфекций обычно одни и те же, и в большинстве случаев возбудитель диареи не обнаруживается. В более ранних исследованиях часто использовался метод оценки эффективности терапии на основе анализа времени до нормализации стула ( время до последнего несформированного стула — TLUS), и в нашем исследовании мы использовали этот анализ с целью сравнения результатов с результатами других исследований.

Bouree et al. (1989) опубликовали результаты исследования, в котором в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании они изучали эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых.Авторы включили в исследование 88 взрослых с острой диареей (определяемой как состояние с трехразовым жидким стулом в день), которые принимали либо 800 мг нифуроксазида в день (разделенные на две дозы), либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в пяти больничных центрах. Средняя продолжительность диареи в группе, получавшей нифуроксазид, составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составляла 3,26 дня (p <0,004). Количество ежедневных стула уменьшалось быстрее, и слизь исчезла быстрее в группе, которая использовала нифуроксазид, по сравнению с группой, которая использовала плацебо.Переносимость лечения была отличной, не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта. Авторы пришли к выводу, что нифуроксазид оказался эффективным при лечении острой диареи и что его можно назначать при появлении затруднений и не дожидаясь результатов копрокультуры, которые часто остаются длительными или отрицательными.9

Не все пробиотики показывают одинаковую эффективность. и Макфарланд продемонстрировал это в четко сформулированной статье о пробиотиках и диарее, в которой он заявил, что было опубликовано 300 RTC о пробиотиках, из которых 19% были посвящены лечению и профилактике диареи в педиатрии, 16% — профилактике диареи, вызванной использованием антибиотиков и 6% о профилактике диареи путешественников.

Автор далее утверждает на основании результатов РКИ, что L. casei DN-114001 , L.rhamnosus GG и S.boulardii показали очень хорошую эффективность (> 3RCT с> 100 участниками) в профилактике и лечении. лечение диареи в педиатрии, тогда как L.acidophilus не продемонстрировал значительной эффективности в РКИ, или результаты РКИ по тому же показанию не были опубликованы. Аналогичные результаты были получены при лечении диареи путешественников в РКИ.В нашем исследовании мы использовали комбинированный пробиотик, который в своем составе содержал комбинацию лиофилизированных молочнокислых бактерий ( Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium ), и использование этого препарата не показало ожидаемой эффективности.10

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) и Saccharomyces boulardii оказались наиболее эффективными, сокращая продолжительность болезни на один день. Было проведено четыре метаанализа, посвященных диарее, вызванной антибиотиками, которые показали, что на эффективность пробиотиков влияют несколько факторов, среди которых: возраст, тип антибиотика, общее состояние пациента.Также наиболее эффективны LGG и S. boulardii13. Исследование, в котором изучалась эффективность Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) в профилактике диареи, вызванной антибиотиками, у детей и взрослых, показало снижение риска развития диареи с 22,4 до 12,3% по сравнению с группой плацебо. Однако после выполнения стратификации по возрастным группам детей и взрослых наблюдается статистически значимая разница в педиатрической популяции по сравнению со взрослой, где пробиотики показали эффективность в подгруппе пациентов, получавших антибиотики при эрадикационной терапии Helicobacter pylori.Это исследование еще раз подтверждает недостаточность результатов исследований у взрослого населения.14,15

В исследовании, проведенном с рифаксимином (неабсорбирующим антибиотиком) на 380 добровольцах, среднее время (Md) до нормализации стула (TLUS) составило 32,5 (95). % Cl 28,4-43-6.) До 32,9 часов (95% Cl 28,4-44,0) было зарегистрировано в группах пациентов, которые использовали разные суточные дозы рифаксимина (600 мг / день и 1200 мг / день) и в тех же исследования время до нормализации стула составляло 60 часов (95% ДИ 48.4-92.0) 5 с применением плацебо.

В рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном на 187 пациентах, авторы исследовали эффективность рифаксимина (800 мг / день) по сравнению с ципрофлоксацином (1000 мг / день) и зарегистрированное среднее время до нормализации стула (TLUS) в группе, получавшей рифаксимин составлял 25,7 часа (95% ДИ 20,9–38,0), тогда как в группе, получавшей ципрофлаксацин, зарегистрированное время составляло 25,0 часов (95% ДИ 18,5–35,2) .6

В исследовании, проведенном DuPont et al.(1998) сравнивали эффективность рифаксимина (600 мг / день) по сравнению с триметоприм-сульфометоксазолом (320/1600 мг / день). В это исследование было включено 35 пациентов, зарегистрированное среднее время до нормализации стула (TLUS) в группе, получавшей рифаксимин, составляло 26,3 часа, тогда как зарегистрированное время во второй группе составляло 47,0 часа.11

Аналогичные результаты были получены авторами. в исследовании, проведенном с участием 399 пациентов-путешественников, побывавших в Мексике, Гватемале и Индии.Эффективность рифаксимина (600 мг / день в течение трех дней) сравнивали с эффективностью ципрофлоксацина (1000 мг / день в течение двух дней + плацебо один день) и плацебо (три дня). В группе, которая принимала рифаксамин, среднее время до нормализации стула составляло 32,0 часа, тогда как в группе, которая принимала ципрофлоксацин, оно составляло 28,8 часа и 65,5 часа в группе плацебо.

Если мы сравним результаты нашего исследования посредством анализа количества часов до нормализации стула после рандомизации (TLUS), то обнаружилась значительная разница между группой «N» (Md = 48.000, 95% ДИ 48,0–72,0 часов) по сравнению с группой «M» (Md = 120,000, 95% ДИ 96,0–120,0 часов; p = 0,0001). Полученные результаты мало отличаются от более ранних исследований лечения острой диареи и диареи путешественников, при этом нифуроксазид показал такую ​​же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин.

Побочные эффекты, зарегистрированные в других исследованиях, такие как головная боль, запор, метеоризм, тенезмы прямой кишки, головокружение, тошнота, не были зарегистрированы ни у одного пациента в нашем исследовании, что дополнительно подтверждает имеющуюся информацию о безопасности терапии.

Отмечены достоверные различия в общей продолжительности диареи (до полной нормализации стула). Этот анализ подтверждает успех лечения нифуроксазидом и показывает, что нифуроксазид быстрее приводит к окончательному заживлению.

Мы проследили клинические симптомы, которые обычно сопровождают острую диарею и гастроэнтерит (боли в желудке, спазмы желудка, повышение температуры, рвота и обезвоживание) в обеих группах во время исследования. Лучшая и более быстрая эффективность после использования нифуроксазида по сравнению с комбинацией с молочнокислыми бактериями очень важна в повседневной практике.

Анализ различий в эффективности применяемых методов лечения между группами показал значительно большую разницу в эффективности лечения в группе субъектов, получавших нифуроксазид (уже после 48 часов приема препарата), по сравнению с группой пациентов, получавших препарат, содержащий молочнокислые бактерии [Группа N = 46 (57%) против Группы M = 18 (23%)].

Выбранная оценка эффективности терапии — это количество и консистенция стула, а не микробиологический анализ, который подтвердил, что эмпирическое применение нифуорксазида оправдано при острой диарее.

Из-за значительно большего количества исследований, посвященных изучению применения пробиотиков в педиатрической популяции, и того факта, что исследования по изучению пробиотиков во взрослом возрасте показали противоречивые результаты, область исследований эффективности пробиотиков при остром диарейном синдроме остается открытой. для дополнительного расследования. Поэтому наше исследование является значительным шагом в этой конкретной области.

Ограничение исследования

Мы не смогли провести исследование как двойное слепое рандомизированное исследование из-за технологических ограничений в разработке лекарств.Капсулы нифуроксазида — это стандартные капсулы, содержащие желтые гранулы, тогда как капсулы молочнокислой палочки твердые и белые, и трудно приготовить идентичные продукты с совершенно разными ингредиентами.

6. ВЫВОДЫ

На основании проведенных исследований и статистической обработки результатов и особо важных параметров, таких как время до образования стула (TLUS) и количество водянистого стула за период мониторинга, можно сделать вывод, что нифуроксазид показал себя Значительно лучшая эффективность по сравнению с комбинацией молочнокислых бактерий при лечении острой диареи и пробиотиками не может быть заменой терапии нифуроксазидом, а только дополнительной терапией нифуроксазидом.

Сноски

• Этический вопрос: исследование было одобрено комитетами по этике исследовательских центров (Совет по этике кантональной больницы Зеница и Комитет по этике Университетского клинического центра Тузла) и генеральным директором Медицинского центра государственного учреждения кантона Сараево .

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Свенунгссон Б., Лагергрен А., Эквалл Э, Эвенгард Б., Хедлунд К.О., Кернелл А., Лёфдаль С. и др. Энтеропатогены у взрослых пациентов с диареей и здоровых контрольных субъектов: годичное проспективное исследование в шведской клинике инфекционных заболеваний.Clin Infect Dis. 2000; 30: 770–778. DOI: 10,1086 / 313770. [PubMed] [Google Scholar] 2. Штеффен Р. Эпидемиология диареи путешественников. Clin Infect Dis. 2005. 41: 536–540. DOI: 10,1086 / 432948. [PubMed] [Google Scholar] 3. Дэвид Н. Тейлор. Плохо усваиваемые антибиотики для лечения диареи путешественников. Clin Infect Dis. 2005. 41 (8): 564–570. DOI: 10,1086 / 432953. [PubMed] [Google Scholar] 4. Ericsson CD, DuPont HL, Sullivan P, Galindo E, Evans DG, Evans DJ. Бикозамицин, плохо усваиваемый антибиотик, эффективно лечит диарею путешественников.Ann Intern Med. 1983. 98 (1): 20–25. DOI: 10.7326 / 0003-4819-98-1-20. [PubMed] [Google Scholar] 5. Steffen R, Sack DA, Riopel L, Jiang ZD, Stürchler M, Ericsson CD, Lowe B и др. Лечение диареи путешественников рифаксимином на разных континентах. Американский журнал гастроэнтерологии. 2003. 98: 1073–1078. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2003.07283.x. [PubMed] [Google Scholar] 6. DuPont HL, Jiang ZD, Ericsson CD, Adachi JA, Mathewson JJ, DuPont MW, Palazzini E и др. Рифаксимин против ципрофлоксацина для лечения диареи путешественников: рандомизированное двойное слепое клиническое испытание.Clin Infect Dis. 2001. 33 (11): 1807–1815. DOI: 10,1086 / 323814. [PubMed] [Google Scholar] 7. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, de la Cabada FJ, Conrad DA. Оральный азтреонам, плохо усваиваемая, но эффективная терапия бактериальной диареи у путешественников из США в Мексику. ДЖАМА. 1992; 267 (14): 1932–1935. DOI: 10.1001 / jama.1992.03480140058033. [PubMed] [Google Scholar] 8. Bourée P1, Kouchner G, Ponti M. Двойное слепое исследование диареи путешественников с использованием нифуроксазида. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1987; 81 (5): 859. [PubMed] [Google Scholar] 9.Bouree P, Chaput JC, Krainik F, Michel H, Trepo C. Двойное слепое контролируемое исследование эффективности нифуроксазида по сравнению с плацебо при лечении острой диареи у взрослых. Гастроэнтерол Clin Biol. 1989; 13: 469–272. [PubMed] [Google Scholar] 10. МакФарланд Л.В. Пробиотики и диарея. Энн Нутр Метаб. 2010. 57 (1): 10–11. DOI: 10,1159 / 000309016. [PubMed] [Google Scholar] 11. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, Palazzini E, DuPont MW, Jiang ZD, Mosavi A и др. Рифаксимин: неабсорбируемый противомикробный препарат в терапии диареи путешественников.Пищеварение. 1998. 59: 708–714. DOI: 10.1159 / 000007580. [PubMed] [Google Scholar] 12. Тейлор Д. Н., Буржуа А. Л., Эрикссон С. Д., Штеффен Р., Цзян З. Д., Халперн Дж., Хааке Р. и др. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование рифаксимина в сравнении с плацебо и ципрофлоксацином в лечении диареи путешественников. Американский журнал тропической медицины и гигиены. 2006. 74 (6): 1060–6. DOI: 10.5167 / uzh-18632. [PubMed] [Google Scholar] 13. Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, Malik P, Deb S, Black RE. Эффективность пробиотиков в профилактике острой диареи: метаанализ замаскированных, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований.Lancet Infect Dis. 2006. 6 (6): 374–82. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (06) 70495-9. [PubMed] [Google Scholar] 14. Коттрелл Дж., Кениг К., Перфект Р., Хофманн Р. Для группы исследования острой диареи лоперамид – симетикон. Сравнение двух форм лоперамида-симетикона и пробиотических дрожжей (Saccharomyces boulardii) в лечении острой диареи у взрослых: рандомизированное клиническое испытание не меньшей эффективности. Наркотики Р. Д. 2015; 15 (4): 363–373. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Гуарино А1, Гуандалини С., Ло Веккьо А.Пробиотики для профилактики и лечения диареи. J Clin Gastroenterol. 2015; 49 (1): 37–45. DOI: 10.1097 / MCG.0000000000000349. [PubMed] [Google Scholar] Открытое клиническое испытание

по использованию нифуроксазида в сравнении с пробиотиками при лечении острой диареи у взрослых

Mater Sociomed. 2016 Dec; 28 (6): 454–458.

Begler Begovic

¹ Клиническая фармакология, Клинический центр Сараевского университета

Сеад Ахмедтаджич

² Клиника инфекционных заболеваний, Университетский клинический центр Тузла

Lejla Calkic2 Лихорадочные условия, кантональная больница в Зенице

Мидхат Вехабович

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Санела Бакич Ковачевич, Босния и Ковачевич,

, Сараево, 3 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Tarik Catic

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Meliha Mehic

³ Сараево, Сараево, 71 , Босния и Герцеговина

¹ Клиническая фармакология, Clinical Center Un Город Сараево

² Клиника инфекционных заболеваний, Университетский клинический центр Тузла

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71000 Сараево, Босния и Герцеговина

⁴ Служба по лечению неясных заболеваний и инфекционных заболеваний в феврале , Кантональная больница в Зенице

Автор для переписки: Мелиха Мехич, адрес: Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина, электронная почта: [email protected], номер телефона: 00 387 33 254 596, номер факса: 00 387 33 814 250

Поступило 21 октября 2016 г .; Принято 10 декабря 2016 г. http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), который разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки:

Нифуроксазид хорошо известен и часто используется противодиарейным лекарством, которое в последние годы было отодвинуто от рутинной практики и часто заменяется пробиотиками. Даже пробиотики приняты и включены в некоторые терапевтические руководства по лечению диареи, нет достаточных доказательств их эффективности и нет данных по сравнительной эффективности нифуроксазида при лечении острой диареи.

Пациенты и методы:

В открытом проспективном наблюдательном исследовании эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиком, содержащим молочнокислые бактерии, при лечении острой диареи. Всего в исследование было включено 169 взрослых пациентов, которым вводили нифуроксазид в дозе 200 мг / 4 раза в день, в то время как они принимали препарат, содержащий молочнокислые бактерии (1,2 x 10 ⁷ живых лиофилизированных молочнокислых бактерии) трижды в день в течение трех дней.

Результаты:

Среднее время до последнего несформированного стула (TLUS) в группе, получавшей нифуроксазид, составляло два дня, в то время как для нормализации стула в группе, использовавшей пробиотик, потребовалось пять дней (p = 0,0001).

Выводы:

Пероральный нифуроксазид продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с пробиотиком при лечении острой диареи, и оба препарата показали одинаковую безопасность и переносимость в этом исследовании.

Ключевые слова: Острая диарея у взрослых, нифуроксазид, пробиотики

1.ВВЕДЕНИЕ

Желудочно-кишечные инфекции представляют собой серьезную медицинскую и клиническую проблему во всем мире. У взрослых пациентов, страдающих острой диареей (продолжительность диареи <1 недели) энтеропатогены обнаруживаются в 65–80% случаев.1, 2

В западных странах средний человек, вероятно, столкнется с одним или двумя эпизодами желудочно-кишечных инфекций. каждый год. В редких случаях это может быть тяжелая инфекция и обычно не требует медицинской помощи. В Соединенном Королевстве наиболее частыми возбудителями бактериального гастроэнтерита являются Campylobacter , а также виды нетифоидных Salmonellae .Гастроэнтерит, индуцированный вирусами, такими как ротавирус, аденовирус, небольшие шаровидные структурированные вирусы, калиовирусы и астровирусы также нередки. В развивающихся странах частота желудочно-кишечных инфекций как минимум в два раза выше, а количество патогенных типов намного больше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную флору, создавая условия для суперинфекций с микроорганизмами, которые могут вызвать диарею. Clostridium difficile — это микроорганизм, наиболее часто встречающийся в качестве возбудителя диареи, связанной с лечением антибиотиками.Диарея, связанная с C. difficile , чаще встречается у пациентов, уже имеющих тяжелое основное заболевание, и у пожилых людей.

Заболеваемость острой диареей в Боснии и Герцеговине в течение одного года относительно высока, и это инфекционное заболевание в течение многих лет находилось на третьем месте по частоте инфекционных заболеваний сразу после гриппа и ветряной оспы. Ежегодно в Боснии и Герцеговине регистрируется в среднем около 6000 пациентов, страдающих острой диареей и обращающихся за медицинской помощью.

Лечение острой диареи сегодня в основном связано с использованием симптоматической терапии в виде регидратации и добавления минералов, а антибиотики, а также соответствующая поддерживающая терапия используются только в тяжелых случаях. В некоторых случаях регидратация и диета не могут привести к быстрому облегчению симптомов, и по этой причине, а также с целью сокращения отсутствия на работе или повседневных обязанностей эффективное лечение антибиотиками может изменить продолжительность диареи с пяти дней. в один день.3

Терапия антибиотиками с плохой абсорбцией оправдана, так как такое использование почти не оказывает системного воздействия на организм, и, следовательно, мы ожидаем большей эффективности с большей безопасностью в то же время из-за меньшего количества побочных эффектов, токсичности и взаимодействия лекарств. . Кроме того, в отличие от системно всасываемых пероральных антибиотиков, плохо всасывающиеся антибиотики оказывают особое целевое действие в кишечнике и не вызывают противомикробного действия на бактериальную флору вне кишечника.3

Несколько плохо всасываемых антибиотиков, включая азтреонам, бикозамицин, нифуроксазид и рифаксимин, были исследованы в контролируемых испытаниях на людях, страдающих диареей путешественников. в результате нарушения физиологической микробиоты человека, но убедительные и научно обоснованные заявления об их эффективности все еще отсутствуют.

Нифуроксазид в лечении острой диареи

Антимикробные и противопаразитарные свойства нифуроксазида, а также других производных нитрофурана, вероятно, происходят из группы нитро (NO ₂ ), которая обладает очень выразительной электромагнитной силой.Местная инертность и невозможность диффузии в органические системы и ткани делает нифуроксазид уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана, поскольку отсутствует какое-либо системное действие этого противодиарейного средства. Следующие грамположительные кокки оказались особенно чувствительными к этому препарату: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus pyogenes, а также следующие грамотрицательные энтеробактерии: E. coli, Salmonellae и Shigellae. В этом исследовании мы использовали препарат Энтерофурил производства Bosnalijek dd, Босния и Герцеговина, в форме капсул, содержащих 200 мг нифуроксазида.Пациентам вводили энтерофурил 4 раза в сутки в течение трех дней. Нифуроксазид является эффективным средством лечения синдрома острой диареи и часто эмпирически показан для использования до получения результатов посева стула.

Роль пробиотиков в лечении острой диареи

Молочнокислые бактерии обычно присутствуют в тонком и толстом кишечнике, где они поддерживают кислотно-щелочной баланс, необходимый для нормальной работы пищеварительных ферментов. В случае недостаточного количества молочнокислых бактерий среда становится более щелочной, что блокирует действие пищеварительных ферментов и способствует чрезмерному размножению вредных бактерий.Таким образом нарушается баланс кишечной флоры, что приводит к различным проблемам с пищеварением. В этом испытании мы использовали твердые капсулы, содержащие 1,2 x 10 ⁷ живых лиофилизированных молочнокислых бактерий (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium) . Он показан для использования в качестве поддерживающей терапии при лечении острой диареи в качестве поддерживающего лечения.

Очень часто пробиотики являются единственной терапией, применяемой для лечения острой диареи, или терапией, которая используется в качестве заместительной терапии вместо Энтерофурила и без объективных доказательств для этого.

Мы провели первое сравнительное исследование с двумя наиболее часто эмпирически используемыми противодиарейными препаратами, нифуроксазидом и пробиотиками, согласно сведениям автора.

2. AIMS

Целями нашего исследования было оценить эффективность и безопасность использования нифуроксазида по сравнению с препаратом, содержащим молочнокислые бактерии, при лечении острой диареи у взрослых пациентов.

3. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Это исследование было разработано как многоцентровое, параллельное, открытое и перспективное.Критерии включения: пациенты, страдающие острой диареей или «диареей путешественника» (≥ 3 неформованных стула за последние 24 часа и продолжительность заболевания ≤ 72 часов), должен присутствовать один из признаков или симптомов кишечной инфекции (тошнота, рвота, рвота, спазмы в животе, тенезмы, дизентерия и срочные позывы к дефекации), возраст от 18 до 65 лет (возраст рассчитывается по календарному году), способность самостоятельно принимать решения. В самом начале исследования, если пациенты соответствуют критериям включения и после подписания информированного согласия с использованием метода случайного распределения, пациенты будут разделены на две группы: экспериментальную, группу нифуроксазида (Группа N) или группу пробиотиков (Группа M) в течение трех дней (72 часа), в зависимости от:

1. Продолжительность диареи (количество часов от первой диареи до начала лечения)

2. Тяжесть диареи (количество стула)

3. Возраст.

После подписания информированного согласия субъекты придерживались рекомендаций по своей диете с потреблением соответствующего количества жидкости. Состояние здоровья пациентов оценивалось перед их включением в исследование, а терапевтические эффекты контролировались в течение семи дней в ходе трех контрольных осмотров, проводимых специалистом по инфекционным заболеваниям. Субъекты регистрировали в своих журналах количество и консистенцию своего стула каждый день, а также отслеживали и записывали симптомы, которые могут быть связаны с острой диареей (боль в желудке, спазмы желудка, высокая температура, рвота, обезвоживание).Продолжительность терапии в обеих группах — 3 дня, контрольных обследований было два (через 3 и 7 дней лечения).

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с использованием MedCalc для Windows, версия 12.6.1.0 (программное обеспечение MedCalc, Мариакерк, Бельгия). В статистических методах этого исследования мы использовали критерий хи-квадрат, критерий Д’Агостино-Пирсона для проверки нормальности непрерывного распределения данных, а на основе распределения результатов, критерий Т Стьюдента или критерий Манна-Уитни статистическая значимость определялась как р <0.05.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследование проводилось в трех городах Боснии и Герцеговины (Сараево, Тузла и Зеница), в двух клиниках инфекционных заболеваний и в восьми амбулаторных клиниках семейной медицины. Из общего числа 169 пациентов, которые были разделены случайным образом, 85 пациентов принадлежали к группе «N», а 84 пациента принадлежали к группе «M». В группе «N» 81 пациент завершили исследование, а 78 из них завершили исследование в группе «M». Средний возраст пациентов в группе «N» — 43 года.68 (SD 13,33) лет, в то время как в группе «M» он составлял 41,28 (SD 13,87). Мужчин в группе «N» было 38 (47%), а в группе «М» — 24 (31%) мужчин. Средняя продолжительность диареи в группе «N» составляла 35,56 (стандартное отклонение 21,01) часа, тогда как в группе «M» она составляла 31,32 (стандартное отклонение 21,95) часа ().

Таблица 1

Характеристики субъектов, участвовавших в исследовании

Таблица 2

Клинические симптомы до рандомизации. * — использовали критерий хи-квадрат для оценки значимости различий в частотах клинических симптомов.

Таблица 3

Клинические симптомы при первом контрольном осмотре. * — использовался критерий хи-квадрат для оценки значимости различий в частотах клинических симптомов.

Таблица 4

Клинические симптомы. * — использованный тест Манна-Уитни (независимые образцы)

До включения в исследование в группе «N» было 8,69 (стандартное отклонение 5,33) водянистого стула по сравнению с 8,19 (стандартное отклонение 3,91) водянистого стула в группе «M». ().

Клинические симптомы (боли и спазмы в желудке, высокая температура тела, рвота и обезвоживание) были проанализированы перед рандомизацией, и статистически значимых различий между группами не сообщалось ().

При первом контрольном осмотре (72 часа от начала использования терапии) было зарегистрировано статистически значимое различие в количестве стула, группа «N» Md = 3 (диапазон: 0,00-20,00) и «M» Группа Md = 4 (диапазон: 0,00-20,00), p = 0,0232 (.).

Анализ клинических симптомов при первом осмотре показал значительную разницу в количестве пациентов, жаловавшихся на боли в животе [группа «N» = 2 (2%) против группы «M» = 19 (24%) ), p = 0,0001] и обезвоживание [группа «N» = 2 (2%) против группы «M» = 19 (24%), p = 0.0001] [Группа «N» = 5 (6%) по сравнению с группой «M» = 17 (22%), p = 0,0087] ().

При втором контрольном осмотре были зарегистрированы различия в количестве стула в течение 72 часов [«N» группа M = 0,259 (стандартное отклонение 0,948) против «M» группы M = 2,282 (стандартное отклонение 3,759). , р <0,0001]. Различия в клинических симптомах были значительными.

Анализ количества часов до нормализации стула после рандомизации (TLUS) показал значительную разницу между «N» группой (Md = 48,000, 95% CI 48.000-72,000 часов) по сравнению с группой «M» (Md = 120,000, 95% ДИ 96,000-120,000 часов; p = 0,0001) (.).

Безопасность терапии

В ходе исследования мы проследили безопасность терапии у всех пациентов, которые использовали хотя бы одну дозу исследуемых препаратов. Мы обратили особое внимание на следующие побочные эффекты: головная боль, запор, метеоризм, рвота и чувство тошноты. Не наблюдалось подозрений на побочные эффекты терапии, которые могли быть связаны с применяемыми препаратами.

5. ОБСУЖДЕНИЕ

Информация, полученная в ходе более ранних клинических исследований, в основном охватывает исследования, проведенные с целью оценки эффективности и безопасности лекарств у пациентов, страдающих диареей путешественников. В последнее время в доступной литературе встречается все меньше и меньше исследований, посвященных пациентам, страдающим обычными острыми диареями.

Нет медицинских данных, позволяющих напрямую сравнивать эффективность нифуроксазида и пробиотиков при лечении острой диареи.

Возбудители этих инфекций обычно одни и те же, и в большинстве случаев возбудитель диареи не обнаруживается. В более ранних исследованиях часто использовался метод оценки эффективности терапии на основе анализа времени до нормализации стула ( время до последнего несформированного стула — TLUS), и в нашем исследовании мы использовали этот анализ с целью сравнения результатов с результатами других исследований.

Bouree et al. (1989) опубликовали результаты исследования, в котором в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании они изучали эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых.Авторы включили в исследование 88 взрослых с острой диареей (определяемой как состояние с трехразовым жидким стулом в день), которые принимали либо 800 мг нифуроксазида в день (разделенные на две дозы), либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в пяти больничных центрах. Средняя продолжительность диареи в группе, получавшей нифуроксазид, составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составляла 3,26 дня (p <0,004). Количество ежедневных стула уменьшалось быстрее, и слизь исчезла быстрее в группе, которая использовала нифуроксазид, по сравнению с группой, которая использовала плацебо.Переносимость лечения была отличной, не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта. Авторы пришли к выводу, что нифуроксазид оказался эффективным при лечении острой диареи и что его можно назначать при появлении затруднений и не дожидаясь результатов копрокультуры, которые часто остаются длительными или отрицательными.9

Не все пробиотики показывают одинаковую эффективность. и Макфарланд продемонстрировал это в четко сформулированной статье о пробиотиках и диарее, в которой он заявил, что было опубликовано 300 RTC о пробиотиках, из которых 19% были посвящены лечению и профилактике диареи в педиатрии, 16% — профилактике диареи, вызванной использованием антибиотиков и 6% о профилактике диареи путешественников.

Автор далее утверждает на основании результатов РКИ, что L. casei DN-114001 , L.rhamnosus GG и S.boulardii показали очень хорошую эффективность (> 3RCT с> 100 участниками) в профилактике и лечении. лечение диареи в педиатрии, тогда как L.acidophilus не продемонстрировал значительной эффективности в РКИ, или результаты РКИ по тому же показанию не были опубликованы. Аналогичные результаты были получены при лечении диареи путешественников в РКИ.В нашем исследовании мы использовали комбинированный пробиотик, который в своем составе содержал комбинацию лиофилизированных молочнокислых бактерий ( Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium ), и использование этого препарата не показало ожидаемой эффективности.10

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) и Saccharomyces boulardii оказались наиболее эффективными, сокращая продолжительность болезни на один день. Было проведено четыре метаанализа, посвященных диарее, вызванной антибиотиками, которые показали, что на эффективность пробиотиков влияют несколько факторов, среди которых: возраст, тип антибиотика, общее состояние пациента.Также наиболее эффективны LGG и S. boulardii13. Исследование, в котором изучалась эффективность Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) в профилактике диареи, вызванной антибиотиками, у детей и взрослых, показало снижение риска развития диареи с 22,4 до 12,3% по сравнению с группой плацебо. Однако после выполнения стратификации по возрастным группам детей и взрослых наблюдается статистически значимая разница в педиатрической популяции по сравнению со взрослой, где пробиотики показали эффективность в подгруппе пациентов, получавших антибиотики при эрадикационной терапии Helicobacter pylori.Это исследование еще раз подтверждает недостаточность результатов исследований у взрослого населения.14,15

В исследовании, проведенном с рифаксимином (неабсорбирующим антибиотиком) на 380 добровольцах, среднее время (Md) до нормализации стула (TLUS) составило 32,5 (95). % Cl 28,4-43-6.) До 32,9 часов (95% Cl 28,4-44,0) было зарегистрировано в группах пациентов, которые использовали разные суточные дозы рифаксимина (600 мг / день и 1200 мг / день) и в тех же исследования время до нормализации стула составляло 60 часов (95% ДИ 48.4-92.0) 5 с применением плацебо.

В рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном на 187 пациентах, авторы исследовали эффективность рифаксимина (800 мг / день) по сравнению с ципрофлоксацином (1000 мг / день) и зарегистрированное среднее время до нормализации стула (TLUS) в группе, получавшей рифаксимин составлял 25,7 часа (95% ДИ 20,9–38,0), тогда как в группе, получавшей ципрофлаксацин, зарегистрированное время составляло 25,0 часов (95% ДИ 18,5–35,2) .6

В исследовании, проведенном DuPont et al.(1998) сравнивали эффективность рифаксимина (600 мг / день) по сравнению с триметоприм-сульфометоксазолом (320/1600 мг / день). В это исследование было включено 35 пациентов, зарегистрированное среднее время до нормализации стула (TLUS) в группе, получавшей рифаксимин, составляло 26,3 часа, тогда как зарегистрированное время во второй группе составляло 47,0 часа.11

Аналогичные результаты были получены авторами. в исследовании, проведенном с участием 399 пациентов-путешественников, побывавших в Мексике, Гватемале и Индии.Эффективность рифаксимина (600 мг / день в течение трех дней) сравнивали с эффективностью ципрофлоксацина (1000 мг / день в течение двух дней + плацебо один день) и плацебо (три дня). В группе, которая принимала рифаксамин, среднее время до нормализации стула составляло 32,0 часа, тогда как в группе, которая принимала ципрофлоксацин, оно составляло 28,8 часа и 65,5 часа в группе плацебо.

Если мы сравним результаты нашего исследования посредством анализа количества часов до нормализации стула после рандомизации (TLUS), то обнаружилась значительная разница между группой «N» (Md = 48.000, 95% ДИ 48,0–72,0 часов) по сравнению с группой «M» (Md = 120,000, 95% ДИ 96,0–120,0 часов; p = 0,0001). Полученные результаты мало отличаются от более ранних исследований лечения острой диареи и диареи путешественников, при этом нифуроксазид показал такую ​​же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин.

Побочные эффекты, зарегистрированные в других исследованиях, такие как головная боль, запор, метеоризм, тенезмы прямой кишки, головокружение, тошнота, не были зарегистрированы ни у одного пациента в нашем исследовании, что дополнительно подтверждает имеющуюся информацию о безопасности терапии.

Отмечены достоверные различия в общей продолжительности диареи (до полной нормализации стула). Этот анализ подтверждает успех лечения нифуроксазидом и показывает, что нифуроксазид быстрее приводит к окончательному заживлению.

Мы проследили клинические симптомы, которые обычно сопровождают острую диарею и гастроэнтерит (боли в желудке, спазмы желудка, повышение температуры, рвота и обезвоживание) в обеих группах во время исследования. Лучшая и более быстрая эффективность после использования нифуроксазида по сравнению с комбинацией с молочнокислыми бактериями очень важна в повседневной практике.

Анализ различий в эффективности применяемых методов лечения между группами показал значительно большую разницу в эффективности лечения в группе субъектов, получавших нифуроксазид (уже после 48 часов приема препарата), по сравнению с группой пациентов, получавших препарат, содержащий молочнокислые бактерии [Группа N = 46 (57%) против Группы M = 18 (23%)].

Выбранная оценка эффективности терапии — это количество и консистенция стула, а не микробиологический анализ, который подтвердил, что эмпирическое применение нифуорксазида оправдано при острой диарее.

Из-за значительно большего количества исследований, посвященных изучению применения пробиотиков в педиатрической популяции, и того факта, что исследования по изучению пробиотиков во взрослом возрасте показали противоречивые результаты, область исследований эффективности пробиотиков при остром диарейном синдроме остается открытой. для дополнительного расследования. Поэтому наше исследование является значительным шагом в этой конкретной области.

Ограничение исследования

Мы не смогли провести исследование как двойное слепое рандомизированное исследование из-за технологических ограничений в разработке лекарств.Капсулы нифуроксазида — это стандартные капсулы, содержащие желтые гранулы, тогда как капсулы молочнокислой палочки твердые и белые, и трудно приготовить идентичные продукты с совершенно разными ингредиентами.

6. ВЫВОДЫ

На основании проведенных исследований и статистической обработки результатов и особо важных параметров, таких как время до образования стула (TLUS) и количество водянистого стула за период мониторинга, можно сделать вывод, что нифуроксазид показал себя Значительно лучшая эффективность по сравнению с комбинацией молочнокислых бактерий при лечении острой диареи и пробиотиками не может быть заменой терапии нифуроксазидом, а только дополнительной терапией нифуроксазидом.

Сноски

• Этический вопрос: исследование было одобрено комитетами по этике исследовательских центров (Совет по этике кантональной больницы Зеница и Комитет по этике Университетского клинического центра Тузла) и генеральным директором Медицинского центра государственного учреждения кантона Сараево .

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Свенунгссон Б., Лагергрен А., Эквалл Э, Эвенгард Б., Хедлунд К.О., Кернелл А., Лёфдаль С. и др. Энтеропатогены у взрослых пациентов с диареей и здоровых контрольных субъектов: годичное проспективное исследование в шведской клинике инфекционных заболеваний.Clin Infect Dis. 2000; 30: 770–778. DOI: 10,1086 / 313770. [PubMed] [Google Scholar] 2. Штеффен Р. Эпидемиология диареи путешественников. Clin Infect Dis. 2005. 41: 536–540. DOI: 10,1086 / 432948. [PubMed] [Google Scholar] 3. Дэвид Н. Тейлор. Плохо усваиваемые антибиотики для лечения диареи путешественников. Clin Infect Dis. 2005. 41 (8): 564–570. DOI: 10,1086 / 432953. [PubMed] [Google Scholar] 4. Ericsson CD, DuPont HL, Sullivan P, Galindo E, Evans DG, Evans DJ. Бикозамицин, плохо усваиваемый антибиотик, эффективно лечит диарею путешественников.Ann Intern Med. 1983. 98 (1): 20–25. DOI: 10.7326 / 0003-4819-98-1-20. [PubMed] [Google Scholar] 5. Steffen R, Sack DA, Riopel L, Jiang ZD, Stürchler M, Ericsson CD, Lowe B и др. Лечение диареи путешественников рифаксимином на разных континентах. Американский журнал гастроэнтерологии. 2003. 98: 1073–1078. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2003.07283.x. [PubMed] [Google Scholar] 6. DuPont HL, Jiang ZD, Ericsson CD, Adachi JA, Mathewson JJ, DuPont MW, Palazzini E и др. Рифаксимин против ципрофлоксацина для лечения диареи путешественников: рандомизированное двойное слепое клиническое испытание.Clin Infect Dis. 2001. 33 (11): 1807–1815. DOI: 10,1086 / 323814. [PubMed] [Google Scholar] 7. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, de la Cabada FJ, Conrad DA. Оральный азтреонам, плохо усваиваемая, но эффективная терапия бактериальной диареи у путешественников из США в Мексику. ДЖАМА. 1992; 267 (14): 1932–1935. DOI: 10.1001 / jama.1992.03480140058033. [PubMed] [Google Scholar] 8. Bourée P1, Kouchner G, Ponti M. Двойное слепое исследование диареи путешественников с использованием нифуроксазида. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1987; 81 (5): 859. [PubMed] [Google Scholar] 9.Bouree P, Chaput JC, Krainik F, Michel H, Trepo C. Двойное слепое контролируемое исследование эффективности нифуроксазида по сравнению с плацебо при лечении острой диареи у взрослых. Гастроэнтерол Clin Biol. 1989; 13: 469–272. [PubMed] [Google Scholar] 10. МакФарланд Л.В. Пробиотики и диарея. Энн Нутр Метаб. 2010. 57 (1): 10–11. DOI: 10,1159 / 000309016. [PubMed] [Google Scholar] 11. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, Palazzini E, DuPont MW, Jiang ZD, Mosavi A и др. Рифаксимин: неабсорбируемый противомикробный препарат в терапии диареи путешественников.Пищеварение. 1998. 59: 708–714. DOI: 10.1159 / 000007580. [PubMed] [Google Scholar] 12. Тейлор Д. Н., Буржуа А. Л., Эрикссон С. Д., Штеффен Р., Цзян З. Д., Халперн Дж., Хааке Р. и др. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование рифаксимина в сравнении с плацебо и ципрофлоксацином в лечении диареи путешественников. Американский журнал тропической медицины и гигиены. 2006. 74 (6): 1060–6. DOI: 10.5167 / uzh-18632. [PubMed] [Google Scholar] 13. Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, Malik P, Deb S, Black RE. Эффективность пробиотиков в профилактике острой диареи: метаанализ замаскированных, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований.Lancet Infect Dis. 2006. 6 (6): 374–82. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (06) 70495-9. [PubMed] [Google Scholar] 14. Коттрелл Дж., Кениг К., Перфект Р., Хофманн Р. Для группы исследования острой диареи лоперамид – симетикон. Сравнение двух форм лоперамида-симетикона и пробиотических дрожжей (Saccharomyces boulardii) в лечении острой диареи у взрослых: рандомизированное клиническое испытание не меньшей эффективности. Наркотики Р. Д. 2015; 15 (4): 363–373. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Гуарино А1, Гуандалини С., Ло Веккьо А.Пробиотики для профилактики и лечения диареи. J Clin Gastroenterol. 2015; 49 (1): 37–45. DOI: 10.1097 / MCG.0000000000000349. [PubMed] [Google Scholar] Открытое клиническое испытание

по использованию нифуроксазида в сравнении с пробиотиками при лечении острой диареи у взрослых

Mater Sociomed. 2016 Dec; 28 (6): 454–458.

Begler Begovic

¹ Клиническая фармакология, Клинический центр Сараевского университета

Сеад Ахмедтаджич

² Клиника инфекционных заболеваний, Университетский клинический центр Тузла

Lejla Calkic2 Лихорадочные условия, кантональная больница в Зенице

Мидхат Вехабович

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Санела Бакич Ковачевич, Босния и Ковачевич,

, Сараево, 3 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Tarik Catic

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина

Meliha Mehic

³ Сараево, Сараево, 71 , Босния и Герцеговина

¹ Клиническая фармакология, Clinical Center Un Город Сараево

² Клиника инфекционных заболеваний, Университетский клинический центр Тузла

³ Bosnalijek JSC, Сараево, Юкичева 53, 71000 Сараево, Босния и Герцеговина

⁴ Служба по лечению неясных заболеваний и инфекционных заболеваний в феврале , Кантональная больница в Зенице

Автор для переписки: Мелиха Мехич, адрес: Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босния и Герцеговина, электронная почта: [email protected], номер телефона: 00 387 33 254 596, номер факса: 00 387 33 814 250

Поступило 21 октября 2016 г .; Принято 10 декабря 2016 г. http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), который разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки:

Нифуроксазид хорошо известен и часто используется противодиарейным лекарством, которое в последние годы было отодвинуто от рутинной практики и часто заменяется пробиотиками. Даже пробиотики приняты и включены в некоторые терапевтические руководства по лечению диареи, нет достаточных доказательств их эффективности и нет данных по сравнительной эффективности нифуроксазида при лечении острой диареи.

Пациенты и методы:

В открытом проспективном наблюдательном исследовании эффективность и безопасность нифуроксазида сравнивали с пробиотиком, содержащим молочнокислые бактерии, при лечении острой диареи. Всего в исследование было включено 169 взрослых пациентов, которым вводили нифуроксазид в дозе 200 мг / 4 раза в день, в то время как они принимали препарат, содержащий молочнокислые бактерии (1,2 x 10 ⁷ живых лиофилизированных молочнокислых бактерии) трижды в день в течение трех дней.

Результаты:

Среднее время до последнего несформированного стула (TLUS) в группе, получавшей нифуроксазид, составляло два дня, в то время как для нормализации стула в группе, использовавшей пробиотик, потребовалось пять дней (p = 0,0001).

Выводы:

Пероральный нифуроксазид продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с пробиотиком при лечении острой диареи, и оба препарата показали одинаковую безопасность и переносимость в этом исследовании.

Ключевые слова: Острая диарея у взрослых, нифуроксазид, пробиотики

1.ВВЕДЕНИЕ

Желудочно-кишечные инфекции представляют собой серьезную медицинскую и клиническую проблему во всем мире. У взрослых пациентов, страдающих острой диареей (продолжительность диареи <1 недели) энтеропатогены обнаруживаются в 65–80% случаев.1, 2

В западных странах средний человек, вероятно, столкнется с одним или двумя эпизодами желудочно-кишечных инфекций. каждый год. В редких случаях это может быть тяжелая инфекция и обычно не требует медицинской помощи. В Соединенном Королевстве наиболее частыми возбудителями бактериального гастроэнтерита являются Campylobacter , а также виды нетифоидных Salmonellae .Гастроэнтерит, индуцированный вирусами, такими как ротавирус, аденовирус, небольшие шаровидные структурированные вирусы, калиовирусы и астровирусы также нередки. В развивающихся странах частота желудочно-кишечных инфекций как минимум в два раза выше, а количество патогенных типов намного больше. Лечение антибиотиками широкого спектра действия влияет на кишечную флору, создавая условия для суперинфекций с микроорганизмами, которые могут вызвать диарею. Clostridium difficile — это микроорганизм, наиболее часто встречающийся в качестве возбудителя диареи, связанной с лечением антибиотиками.Диарея, связанная с C. difficile , чаще встречается у пациентов, уже имеющих тяжелое основное заболевание, и у пожилых людей.

Заболеваемость острой диареей в Боснии и Герцеговине в течение одного года относительно высока, и это инфекционное заболевание в течение многих лет находилось на третьем месте по частоте инфекционных заболеваний сразу после гриппа и ветряной оспы. Ежегодно в Боснии и Герцеговине регистрируется в среднем около 6000 пациентов, страдающих острой диареей и обращающихся за медицинской помощью.

Лечение острой диареи сегодня в основном связано с использованием симптоматической терапии в виде регидратации и добавления минералов, а антибиотики, а также соответствующая поддерживающая терапия используются только в тяжелых случаях. В некоторых случаях регидратация и диета не могут привести к быстрому облегчению симптомов, и по этой причине, а также с целью сокращения отсутствия на работе или повседневных обязанностей эффективное лечение антибиотиками может изменить продолжительность диареи с пяти дней. в один день.3

Терапия антибиотиками с плохой абсорбцией оправдана, так как такое использование почти не оказывает системного воздействия на организм, и, следовательно, мы ожидаем большей эффективности с большей безопасностью в то же время из-за меньшего количества побочных эффектов, токсичности и взаимодействия лекарств. . Кроме того, в отличие от системно всасываемых пероральных антибиотиков, плохо всасывающиеся антибиотики оказывают особое целевое действие в кишечнике и не вызывают противомикробного действия на бактериальную флору вне кишечника.3

Несколько плохо всасываемых антибиотиков, включая азтреонам, бикозамицин, нифуроксазид и рифаксимин, были исследованы в контролируемых испытаниях на людях, страдающих диареей путешественников. в результате нарушения физиологической микробиоты человека, но убедительные и научно обоснованные заявления об их эффективности все еще отсутствуют.

Нифуроксазид в лечении острой диареи

Антимикробные и противопаразитарные свойства нифуроксазида, а также других производных нитрофурана, вероятно, происходят из группы нитро (NO ₂ ), которая обладает очень выразительной электромагнитной силой.Местная инертность и невозможность диффузии в органические системы и ткани делает нифуроксазид уникальным по сравнению с другими производными нитрофурана, поскольку отсутствует какое-либо системное действие этого противодиарейного средства. Следующие грамположительные кокки оказались особенно чувствительными к этому препарату: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus pyogenes, а также следующие грамотрицательные энтеробактерии: E. coli, Salmonellae и Shigellae. В этом исследовании мы использовали препарат Энтерофурил производства Bosnalijek dd, Босния и Герцеговина, в форме капсул, содержащих 200 мг нифуроксазида.Пациентам вводили энтерофурил 4 раза в сутки в течение трех дней. Нифуроксазид является эффективным средством лечения синдрома острой диареи и часто эмпирически показан для использования до получения результатов посева стула.

Роль пробиотиков в лечении острой диареи

Молочнокислые бактерии обычно присутствуют в тонком и толстом кишечнике, где они поддерживают кислотно-щелочной баланс, необходимый для нормальной работы пищеварительных ферментов. В случае недостаточного количества молочнокислых бактерий среда становится более щелочной, что блокирует действие пищеварительных ферментов и способствует чрезмерному размножению вредных бактерий.Таким образом нарушается баланс кишечной флоры, что приводит к различным проблемам с пищеварением. В этом испытании мы использовали твердые капсулы, содержащие 1,2 x 10 ⁷ живых лиофилизированных молочнокислых бактерий (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium) . Он показан для использования в качестве поддерживающей терапии при лечении острой диареи в качестве поддерживающего лечения.

Очень часто пробиотики являются единственной терапией, применяемой для лечения острой диареи, или терапией, которая используется в качестве заместительной терапии вместо Энтерофурила и без объективных доказательств для этого.

Мы провели первое сравнительное исследование с двумя наиболее часто эмпирически используемыми противодиарейными препаратами, нифуроксазидом и пробиотиками, согласно сведениям автора.

2. AIMS

Целями нашего исследования было оценить эффективность и безопасность использования нифуроксазида по сравнению с препаратом, содержащим молочнокислые бактерии, при лечении острой диареи у взрослых пациентов.

3. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Это исследование было разработано как многоцентровое, параллельное, открытое и перспективное.Критерии включения: пациенты, страдающие острой диареей или «диареей путешественника» (≥ 3 неформованных стула за последние 24 часа и продолжительность заболевания ≤ 72 часов), должен присутствовать один из признаков или симптомов кишечной инфекции (тошнота, рвота, рвота, спазмы в животе, тенезмы, дизентерия и срочные позывы к дефекации), возраст от 18 до 65 лет (возраст рассчитывается по календарному году), способность самостоятельно принимать решения. В самом начале исследования, если пациенты соответствуют критериям включения и после подписания информированного согласия с использованием метода случайного распределения, пациенты будут разделены на две группы: экспериментальную, группу нифуроксазида (Группа N) или группу пробиотиков (Группа M) в течение трех дней (72 часа), в зависимости от:

1. Продолжительность диареи (количество часов от первой диареи до начала лечения)

2. Тяжесть диареи (количество стула)

3. Возраст.

После подписания информированного согласия субъекты придерживались рекомендаций по своей диете с потреблением соответствующего количества жидкости. Состояние здоровья пациентов оценивалось перед их включением в исследование, а терапевтические эффекты контролировались в течение семи дней в ходе трех контрольных осмотров, проводимых специалистом по инфекционным заболеваниям. Субъекты регистрировали в своих журналах количество и консистенцию своего стула каждый день, а также отслеживали и записывали симптомы, которые могут быть связаны с острой диареей (боль в желудке, спазмы желудка, высокая температура, рвота, обезвоживание).Продолжительность терапии в обеих группах — 3 дня, контрольных обследований было два (через 3 и 7 дней лечения).

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с использованием MedCalc для Windows, версия 12.6.1.0 (программное обеспечение MedCalc, Мариакерк, Бельгия). В статистических методах этого исследования мы использовали критерий хи-квадрат, критерий Д’Агостино-Пирсона для проверки нормальности непрерывного распределения данных, а на основе распределения результатов, критерий Т Стьюдента или критерий Манна-Уитни статистическая значимость определялась как р <0.05.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследование проводилось в трех городах Боснии и Герцеговины (Сараево, Тузла и Зеница), в двух клиниках инфекционных заболеваний и в восьми амбулаторных клиниках семейной медицины. Из общего числа 169 пациентов, которые были разделены случайным образом, 85 пациентов принадлежали к группе «N», а 84 пациента принадлежали к группе «M». В группе «N» 81 пациент завершили исследование, а 78 из них завершили исследование в группе «M». Средний возраст пациентов в группе «N» — 43 года.68 (SD 13,33) лет, в то время как в группе «M» он составлял 41,28 (SD 13,87). Мужчин в группе «N» было 38 (47%), а в группе «М» — 24 (31%) мужчин. Средняя продолжительность диареи в группе «N» составляла 35,56 (стандартное отклонение 21,01) часа, тогда как в группе «M» она составляла 31,32 (стандартное отклонение 21,95) часа ().

Таблица 1

Характеристики субъектов, участвовавших в исследовании

Таблица 2

Клинические симптомы до рандомизации. * — использовали критерий хи-квадрат для оценки значимости различий в частотах клинических симптомов.

Таблица 3

Клинические симптомы при первом контрольном осмотре. * — использовался критерий хи-квадрат для оценки значимости различий в частотах клинических симптомов.

Таблица 4

Клинические симптомы. * — использованный тест Манна-Уитни (независимые образцы)

До включения в исследование в группе «N» было 8,69 (стандартное отклонение 5,33) водянистого стула по сравнению с 8,19 (стандартное отклонение 3,91) водянистого стула в группе «M». ().

Клинические симптомы (боли и спазмы в желудке, высокая температура тела, рвота и обезвоживание) были проанализированы перед рандомизацией, и статистически значимых различий между группами не сообщалось ().

При первом контрольном осмотре (72 часа от начала использования терапии) было зарегистрировано статистически значимое различие в количестве стула, группа «N» Md = 3 (диапазон: 0,00-20,00) и «M» Группа Md = 4 (диапазон: 0,00-20,00), p = 0,0232 (.).

Анализ клинических симптомов при первом осмотре показал значительную разницу в количестве пациентов, жаловавшихся на боли в животе [группа «N» = 2 (2%) против группы «M» = 19 (24%) ), p = 0,0001] и обезвоживание [группа «N» = 2 (2%) против группы «M» = 19 (24%), p = 0.0001] [Группа «N» = 5 (6%) по сравнению с группой «M» = 17 (22%), p = 0,0087] ().

При втором контрольном осмотре были зарегистрированы различия в количестве стула в течение 72 часов [«N» группа M = 0,259 (стандартное отклонение 0,948) против «M» группы M = 2,282 (стандартное отклонение 3,759). , р <0,0001]. Различия в клинических симптомах были значительными.

Анализ количества часов до нормализации стула после рандомизации (TLUS) показал значительную разницу между «N» группой (Md = 48,000, 95% CI 48.000-72,000 часов) по сравнению с группой «M» (Md = 120,000, 95% ДИ 96,000-120,000 часов; p = 0,0001) (.).

Безопасность терапии

В ходе исследования мы проследили безопасность терапии у всех пациентов, которые использовали хотя бы одну дозу исследуемых препаратов. Мы обратили особое внимание на следующие побочные эффекты: головная боль, запор, метеоризм, рвота и чувство тошноты. Не наблюдалось подозрений на побочные эффекты терапии, которые могли быть связаны с применяемыми препаратами.

5. ОБСУЖДЕНИЕ

Информация, полученная в ходе более ранних клинических исследований, в основном охватывает исследования, проведенные с целью оценки эффективности и безопасности лекарств у пациентов, страдающих диареей путешественников. В последнее время в доступной литературе встречается все меньше и меньше исследований, посвященных пациентам, страдающим обычными острыми диареями.

Нет медицинских данных, позволяющих напрямую сравнивать эффективность нифуроксазида и пробиотиков при лечении острой диареи.

Возбудители этих инфекций обычно одни и те же, и в большинстве случаев возбудитель диареи не обнаруживается. В более ранних исследованиях часто использовался метод оценки эффективности терапии на основе анализа времени до нормализации стула ( время до последнего несформированного стула — TLUS), и в нашем исследовании мы использовали этот анализ с целью сравнения результатов с результатами других исследований.

Bouree et al. (1989) опубликовали результаты исследования, в котором в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании они изучали эффективность нифуроксазида в лечении острой диареи у взрослых.Авторы включили в исследование 88 взрослых с острой диареей (определяемой как состояние с трехразовым жидким стулом в день), которые принимали либо 800 мг нифуроксазида в день (разделенные на две дозы), либо плацебо в течение 5 дней. Исследование проводилось во Франции в пяти больничных центрах. Средняя продолжительность диареи в группе, получавшей нифуроксазид, составляла 2,09 дня, тогда как в группе плацебо продолжительность диареи составляла 3,26 дня (p <0,004). Количество ежедневных стула уменьшалось быстрее, и слизь исчезла быстрее в группе, которая использовала нифуроксазид, по сравнению с группой, которая использовала плацебо.Переносимость лечения была отличной, не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта. Авторы пришли к выводу, что нифуроксазид оказался эффективным при лечении острой диареи и что его можно назначать при появлении затруднений и не дожидаясь результатов копрокультуры, которые часто остаются длительными или отрицательными.9

Не все пробиотики показывают одинаковую эффективность. и Макфарланд продемонстрировал это в четко сформулированной статье о пробиотиках и диарее, в которой он заявил, что было опубликовано 300 RTC о пробиотиках, из которых 19% были посвящены лечению и профилактике диареи в педиатрии, 16% — профилактике диареи, вызванной использованием антибиотиков и 6% о профилактике диареи путешественников.

Автор далее утверждает на основании результатов РКИ, что L. casei DN-114001 , L.rhamnosus GG и S.boulardii показали очень хорошую эффективность (> 3RCT с> 100 участниками) в профилактике и лечении. лечение диареи в педиатрии, тогда как L.acidophilus не продемонстрировал значительной эффективности в РКИ, или результаты РКИ по тому же показанию не были опубликованы. Аналогичные результаты были получены при лечении диареи путешественников в РКИ.В нашем исследовании мы использовали комбинированный пробиотик, который в своем составе содержал комбинацию лиофилизированных молочнокислых бактерий ( Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium ), и использование этого препарата не показало ожидаемой эффективности.10

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) и Saccharomyces boulardii оказались наиболее эффективными, сокращая продолжительность болезни на один день. Было проведено четыре метаанализа, посвященных диарее, вызванной антибиотиками, которые показали, что на эффективность пробиотиков влияют несколько факторов, среди которых: возраст, тип антибиотика, общее состояние пациента.Также наиболее эффективны LGG и S. boulardii13. Исследование, в котором изучалась эффективность Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) в профилактике диареи, вызванной антибиотиками, у детей и взрослых, показало снижение риска развития диареи с 22,4 до 12,3% по сравнению с группой плацебо. Однако после выполнения стратификации по возрастным группам детей и взрослых наблюдается статистически значимая разница в педиатрической популяции по сравнению со взрослой, где пробиотики показали эффективность в подгруппе пациентов, получавших антибиотики при эрадикационной терапии Helicobacter pylori.Это исследование еще раз подтверждает недостаточность результатов исследований у взрослого населения.14,15

В исследовании, проведенном с рифаксимином (неабсорбирующим антибиотиком) на 380 добровольцах, среднее время (Md) до нормализации стула (TLUS) составило 32,5 (95). % Cl 28,4-43-6.) До 32,9 часов (95% Cl 28,4-44,0) было зарегистрировано в группах пациентов, которые использовали разные суточные дозы рифаксимина (600 мг / день и 1200 мг / день) и в тех же исследования время до нормализации стула составляло 60 часов (95% ДИ 48.4-92.0) 5 с применением плацебо.

В рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном на 187 пациентах, авторы исследовали эффективность рифаксимина (800 мг / день) по сравнению с ципрофлоксацином (1000 мг / день) и зарегистрированное среднее время до нормализации стула (TLUS) в группе, получавшей рифаксимин составлял 25,7 часа (95% ДИ 20,9–38,0), тогда как в группе, получавшей ципрофлаксацин, зарегистрированное время составляло 25,0 часов (95% ДИ 18,5–35,2) .6

В исследовании, проведенном DuPont et al.(1998) сравнивали эффективность рифаксимина (600 мг / день) по сравнению с триметоприм-сульфометоксазолом (320/1600 мг / день). В это исследование было включено 35 пациентов, зарегистрированное среднее время до нормализации стула (TLUS) в группе, получавшей рифаксимин, составляло 26,3 часа, тогда как зарегистрированное время во второй группе составляло 47,0 часа.11

Аналогичные результаты были получены авторами. в исследовании, проведенном с участием 399 пациентов-путешественников, побывавших в Мексике, Гватемале и Индии.Эффективность рифаксимина (600 мг / день в течение трех дней) сравнивали с эффективностью ципрофлоксацина (1000 мг / день в течение двух дней + плацебо один день) и плацебо (три дня). В группе, которая принимала рифаксамин, среднее время до нормализации стула составляло 32,0 часа, тогда как в группе, которая принимала ципрофлоксацин, оно составляло 28,8 часа и 65,5 часа в группе плацебо.

Если мы сравним результаты нашего исследования посредством анализа количества часов до нормализации стула после рандомизации (TLUS), то обнаружилась значительная разница между группой «N» (Md = 48.000, 95% ДИ 48,0–72,0 часов) по сравнению с группой «M» (Md = 120,000, 95% ДИ 96,0–120,0 часов; p = 0,0001). Полученные результаты мало отличаются от более ранних исследований лечения острой диареи и диареи путешественников, при этом нифуроксазид показал такую ​​же эффективность, как рифаксимин и ципрофлоксацин.

Побочные эффекты, зарегистрированные в других исследованиях, такие как головная боль, запор, метеоризм, тенезмы прямой кишки, головокружение, тошнота, не были зарегистрированы ни у одного пациента в нашем исследовании, что дополнительно подтверждает имеющуюся информацию о безопасности терапии.

Отмечены достоверные различия в общей продолжительности диареи (до полной нормализации стула). Этот анализ подтверждает успех лечения нифуроксазидом и показывает, что нифуроксазид быстрее приводит к окончательному заживлению.

Мы проследили клинические симптомы, которые обычно сопровождают острую диарею и гастроэнтерит (боли в желудке, спазмы желудка, повышение температуры, рвота и обезвоживание) в обеих группах во время исследования. Лучшая и более быстрая эффективность после использования нифуроксазида по сравнению с комбинацией с молочнокислыми бактериями очень важна в повседневной практике.

Анализ различий в эффективности применяемых методов лечения между группами показал значительно большую разницу в эффективности лечения в группе субъектов, получавших нифуроксазид (уже после 48 часов приема препарата), по сравнению с группой пациентов, получавших препарат, содержащий молочнокислые бактерии [Группа N = 46 (57%) против Группы M = 18 (23%)].

Выбранная оценка эффективности терапии — это количество и консистенция стула, а не микробиологический анализ, который подтвердил, что эмпирическое применение нифуорксазида оправдано при острой диарее.

Из-за значительно большего количества исследований, посвященных изучению применения пробиотиков в педиатрической популяции, и того факта, что исследования по изучению пробиотиков во взрослом возрасте показали противоречивые результаты, область исследований эффективности пробиотиков при остром диарейном синдроме остается открытой. для дополнительного расследования. Поэтому наше исследование является значительным шагом в этой конкретной области.

Ограничение исследования

Мы не смогли провести исследование как двойное слепое рандомизированное исследование из-за технологических ограничений в разработке лекарств.Капсулы нифуроксазида — это стандартные капсулы, содержащие желтые гранулы, тогда как капсулы молочнокислой палочки твердые и белые, и трудно приготовить идентичные продукты с совершенно разными ингредиентами.

6. ВЫВОДЫ

На основании проведенных исследований и статистической обработки результатов и особо важных параметров, таких как время до образования стула (TLUS) и количество водянистого стула за период мониторинга, можно сделать вывод, что нифуроксазид показал себя Значительно лучшая эффективность по сравнению с комбинацией молочнокислых бактерий при лечении острой диареи и пробиотиками не может быть заменой терапии нифуроксазидом, а только дополнительной терапией нифуроксазидом.

Сноски

• Этический вопрос: исследование было одобрено комитетами по этике исследовательских центров (Совет по этике кантональной больницы Зеница и Комитет по этике Университетского клинического центра Тузла) и генеральным директором Медицинского центра государственного учреждения кантона Сараево .

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Свенунгссон Б., Лагергрен А., Эквалл Э, Эвенгард Б., Хедлунд К.О., Кернелл А., Лёфдаль С. и др. Энтеропатогены у взрослых пациентов с диареей и здоровых контрольных субъектов: годичное проспективное исследование в шведской клинике инфекционных заболеваний.Clin Infect Dis. 2000; 30: 770–778. DOI: 10,1086 / 313770. [PubMed] [Google Scholar] 2. Штеффен Р. Эпидемиология диареи путешественников. Clin Infect Dis. 2005. 41: 536–540. DOI: 10,1086 / 432948. [PubMed] [Google Scholar] 3. Дэвид Н. Тейлор. Плохо усваиваемые антибиотики для лечения диареи путешественников. Clin Infect Dis. 2005. 41 (8): 564–570. DOI: 10,1086 / 432953. [PubMed] [Google Scholar] 4. Ericsson CD, DuPont HL, Sullivan P, Galindo E, Evans DG, Evans DJ. Бикозамицин, плохо усваиваемый антибиотик, эффективно лечит диарею путешественников.Ann Intern Med. 1983. 98 (1): 20–25. DOI: 10.7326 / 0003-4819-98-1-20. [PubMed] [Google Scholar] 5. Steffen R, Sack DA, Riopel L, Jiang ZD, Stürchler M, Ericsson CD, Lowe B и др. Лечение диареи путешественников рифаксимином на разных континентах. Американский журнал гастроэнтерологии. 2003. 98: 1073–1078. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2003.07283.x. [PubMed] [Google Scholar] 6. DuPont HL, Jiang ZD, Ericsson CD, Adachi JA, Mathewson JJ, DuPont MW, Palazzini E и др. Рифаксимин против ципрофлоксацина для лечения диареи путешественников: рандомизированное двойное слепое клиническое испытание.Clin Infect Dis. 2001. 33 (11): 1807–1815. DOI: 10,1086 / 323814. [PubMed] [Google Scholar] 7. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, de la Cabada FJ, Conrad DA. Оральный азтреонам, плохо усваиваемая, но эффективная терапия бактериальной диареи у путешественников из США в Мексику. ДЖАМА. 1992; 267 (14): 1932–1935. DOI: 10.1001 / jama.1992.03480140058033. [PubMed] [Google Scholar] 8. Bourée P1, Kouchner G, Ponti M. Двойное слепое исследование диареи путешественников с использованием нифуроксазида. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1987; 81 (5): 859. [PubMed] [Google Scholar] 9.Bouree P, Chaput JC, Krainik F, Michel H, Trepo C. Двойное слепое контролируемое исследование эффективности нифуроксазида по сравнению с плацебо при лечении острой диареи у взрослых. Гастроэнтерол Clin Biol. 1989; 13: 469–272. [PubMed] [Google Scholar] 10. МакФарланд Л.В. Пробиотики и диарея. Энн Нутр Метаб. 2010. 57 (1): 10–11. DOI: 10,1159 / 000309016. [PubMed] [Google Scholar] 11. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, Palazzini E, DuPont MW, Jiang ZD, Mosavi A и др. Рифаксимин: неабсорбируемый противомикробный препарат в терапии диареи путешественников.Пищеварение. 1998. 59: 708–714. DOI: 10.1159 / 000007580. [PubMed] [Google Scholar] 12. Тейлор Д. Н., Буржуа А. Л., Эрикссон С. Д., Штеффен Р., Цзян З. Д., Халперн Дж., Хааке Р. и др. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование рифаксимина в сравнении с плацебо и ципрофлоксацином в лечении диареи путешественников. Американский журнал тропической медицины и гигиены. 2006. 74 (6): 1060–6. DOI: 10.5167 / uzh-18632. [PubMed] [Google Scholar] 13. Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, Malik P, Deb S, Black RE. Эффективность пробиотиков в профилактике острой диареи: метаанализ замаскированных, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований.Lancet Infect Dis. 2006. 6 (6): 374–82. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (06) 70495-9. [PubMed] [Google Scholar] 14. Коттрелл Дж., Кениг К., Перфект Р., Хофманн Р. Для группы исследования острой диареи лоперамид – симетикон. Сравнение двух форм лоперамида-симетикона и пробиотических дрожжей (Saccharomyces boulardii) в лечении острой диареи у взрослых: рандомизированное клиническое испытание не меньшей эффективности. Наркотики Р. Д. 2015; 15 (4): 363–373. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Гуарино А1, Гуандалини С., Ло Веккьо А.Пробиотики для профилактики и лечения диареи. J Clin Gastroenterol. 2015; 49 (1): 37–45. DOI: 10.1097 / MCG.0000000000000349. [PubMed] [Google Scholar]

Эрцефурил (Нифуроксазид): применение, побочные эффекты, дозировка

Активным ингредиентом, присутствующим в эрцефуриле, является Нифуроксазид, который принадлежит к группе пероральных нитрофурановых антибиотиков и используется при кишечных инфекциях, колитах, кишечных инфекциях и диарее.

Производится Synthelabo Groupe среди других компаний в разных странах.

Эрцефурил замедляет работу гиперактивного кишечника, который раздражается бактериями, такими как Staphylococcus pyogenes, E. coli, Salmonella, Shigellae, Enterobacter, Clostridium perfringens и другими.

Он состоит из следующих активных ингредиентов

Эрцефурил используется в различных медицинских условиях, таких как;

• Колит
• Диарея
• Кишечные инфекции
• Кишечная инфекция.

Вам также может понравиться

15 лучших складных самокатов и инвалидных колясок

Избегайте приема эрцефурила, если вы

• У вас аллергия на нифуроксазид или любой другой ингредиент этого лекарства
• Не применять детям до 2 лет
• Избегайте беременных и кормящих женщин (проконсультируйтесь с врачом)
• Если у вас непереносимость некоторых сахаров (обратитесь к терапевту)
• Прекратите принимать это лекарство и проконсультируйтесь с врачом, если ваш стул содержит кровь.
• Нифуроксазид взаимодействует с другими лекарствами, такими как травяные добавки, которые вы в настоящее время принимаете. Очень важно проконсультироваться с врачом.

Как и любое другое лекарство, Эрцефурил может вызывать некоторые побочные эффекты, большинство из которых возникают редко и не требуют лечения. Тем не менее, вам всегда важно проконсультироваться с врачом, если у вас возникнут какие-либо проблемы после приема этого лекарства. Ниже приведены некоторые из побочных эффектов, связанных с использованием этого препарата:

• Аллергические реакции, такие как сыпь, крапивница, ангионевротический отек
• Анафилактический шок.
• Нарушения иммунной системы

• Обычная рекомендуемая доза для взрослых составляет 800 мг нифуроксазида (4 капсулы эрцефурила 200 мг) в день, разделенных на 2-4 приема.
• Обычная Рекомендуемая доза для детей старше 6 лет составляет от 600 до 800 мг нифуроксазида (3-4 капсулы эрцефурила 200 мг) в день, разделенных на 2-4 приема.
• Продолжительность терапии следует ограничить 7 днями.
• Если вы пропустите дозы Ercefuryl, примите его как можно скорее.Однако, если уже почти пора принять следующую дозу, пропустите пропущенную дозу и примите обычную дозу в соответствии с графиком. Не принимайте двойную дозу.
• Не используйте дозу, превышающую предписанную. Прием большего количества лекарств не улучшит ваши симптомы; скорее они могут вызвать отравление или серьезные побочные эффекты.

Хранить при комнатной температуре вдали от источников тепла и прямого света. Хранить в условиях иссушения. Срок хранения до 12 месяцев.

Соответствующая статья

Фемара (Летрозол): применение, побочные эффекты, дозировка

Связанные

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

(PDF) Синтез и изучение антимикробной активности производных нифуроксазида

Том 6 Номер 1 2019 11 мир-журнал.org

Синтез и исследование производных нифуроксазида

Считается, что восстановление этих веществ соответствующими ферментами

в бактериях приводит к образованию очень активных промежуточных продуктов in-

, которые также разрушают ДНК, РНК и другие макромолы. as приводят к нарушению ряда жизненно важных для бактерий процессов, таких как формирование клеточной стенки и синтез протеина

[13]. Широкий спектр антимикробной активности

этих соединений является возможной причиной отсутствия у

выраженной устойчивости бактерий к этим препаратам.

Кроме того, возможность использования замещенных нитро-

фуранов в качестве противораковых препаратов широко обсуждалась в недавних публикациях

; несколько публикаций

посвящено изучению ингибирующего действия нифуроксазида на рост

раковых клеток и опухолей [14-17].

Целью данного исследования был поиск эффективных синтетических противомикробных агентов — замещенных нитрофуранов.

На основании анализа литературных данных было решено синтезировать

изостеров нифуроксазида, в частности соединения

фунтов, содержащих 4-диметиламинофенильный фрагмент,

и тиофеновые аналоги нифуроксазида, и исследовать их

. антимикробная активность.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Синтез аналогов нифуроксазидов

Ацилгидразоны были синтезированы конденсацией

соответствующих гидразидов с ароматическими нитроальдегидами

по модифицированной методике [10] (рис. 4). Соответствующий ароматический альдегид

растворяли в этаноле

при перемешивании и нагревании до 50 ° С. Эквимолярное количество

гидразида добавляли порциями в течение 30 минут и реакционную смесь

перемешивали еще 10 минут.Контроль за ходом реакции

осуществляли с помощью тонкослойной хроматографии

(ТСХ). После завершения реакции

смесь выливали в холодную воду и продукт

кристаллизовали из воды.

Подтверждение структуры и чистоты

соединений

Все синтезированные соединения проанализированы методами ЯМР

, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии. Степень чистоты всех синтезированных соединений

была определена методами ТСХ и ЖХ-МС (жидкостная хроматография– масс-

спектрометрия) (Schimadzu Analytical HPLC

LC10Avp, SPD-10A, автосэмплер Gilson 215, ELSD Sedex

75 Масс-анализатор PE SCIEX API 165, Япония).Спектры ЯМР

(HTLab AG Avance III, Швейцария) и ИК спектры

(HTLab AG MPA, Швейцария) подтвердили структуру

полученных соединений, а данные ТСХ и ЖХ-МС

подтвердили высокую чистоту соединений. все продукты реакции. Спектральные данные

, а также результаты ТСХ и ЖХ-МС

представлены ниже.

5-Нитро-2-фуранкарбоксальдегид п-диметиламино-

бензоилгидразон (аналог фурана) представляет собой ярко-оранжевый порошок

, который плохо растворим в этаноле и почти

нерастворим в воде.Выход 91%. ТСХ (этанол: гексан

1: 5, Rf = 0,6). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.):

11,94 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,82 (д, J = 8,14 Гц, 2H), 7,79

(д, J = 4,42 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 4,42 Гц, 1H), 6,77 (д,

J = 8,14  Гц, 2H), 3,00 (с, 6H). ИК (KBr) ν (см-1): 3417 (NH),

,

, 1529 (C = O), 1354 (NO2). ЖХ-МС вода / ацетонитрил / три-

фторуксусная кислота: 7,01мин. (m / z): 303,4 (M + 1).

3-нитробензальдегид п-диметиламинобензоил

гидра зона (фенильный аналог) представляет собой желтый порошок, который

растворим в горячем этаноле и почти нерастворим в воде, как

, а также плохо растворим в диоксане.Выход 92%. ТСХ (этанол:

,

, гексан, 1: 5, Rf = 0,4). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)

δ (м.д.): 11,60 (шир. С, 1H), 8,53 (с, 2H), 8,25 (д, J = 8,5 Гц,

1H), 8,14 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,83 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,75

(м, 1H), 6,75 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 3,00 (с, 6H). 13C ЯМР

(75,5 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 163,2, 153,6, 148,3, 143,5,

136,7, 133,2, 130,4, 129,4, 123,9, 120,6, 119,1, 110,9, 39,6.

ИК (KBr) ν (см-1): 3039 (CH), 1628 (C = O), 1352 (NO2).

ЖХ-МС: 7,32 мин, (m / z): 313,3 (M + 1).

5-Нитро-2-тиофенкарбоксальдегид п-диметил-

аминобензоилгидразон (аналог тиофена) представляет собой яркий красный кристаллический порошок

, который растворим в горячем этаноле, а

плохо растворим в воде и гексане. Выход 87%. ТСХ (эт-

анол: гексан 1: 5, Rf = 0,5). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)

δ (м.д.): 11,90 (широкий с, 1H), 9,62 (с, 1H), 8,11 (д, J = 5,43 Гц,

1H), 7,81 ( г, J = 7.84 Гц, 2H), 7,51 (д, J = 5,43 Гц, 1H),

6,26 (д, J = 7,84 Гц, 2H), 3,00 (с, 6H).

No related posts.