Реципрокность эндометрия айламазян: RU2617515C1 — Способ прогнозирования рецептивности эндометрия на основании оценки экспрессии GnRG и GnRGR в «окно имплантации» в эндометрии женщин бесплодием и неудачными попытками программы эко

рецепторы к эстрогенам, рецепторы к прогестеронам (в строме и железах эндометрия), Ki67 (индекс пролиферативной активности) (кроме PTEN)

Исследование проводится в целях диагностики патологии репродуктивной функции, а также для оценки тяжести гиперпластического процесса. Определение уровня рецепторов эстрогена и рецепторов прогестерона в среднюю стадию фазы секреции позволяет оценить степень эндометриальной дисфункции. Ki-67 – индекс пролиферативной активности – белок, который синтезируется в ядрах клеток, находящихся в процессе деления. Является одним из специфических маркеров хронического эндометрита. Исследование экспрессии Ki-67 маркера позволяет подтвердить наличие диспластических процессов, выявить поражения шейки матки с высоким риском дальнейшей прогрессии.

Синонимы русские

Определение рецепторов эстрогена, прогестерона и Ki-67 в эндометрии.

Синонимы английские 

Immunocytochemical analysis ofsteroid-receptor and Ki-67, immunocytochemistry of progesterone, estrogen receptors and Ki-67.

Метод исследования

Жидкостная цитология + иммуноцитохимическое исследование.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Аспират из полости матки.

Общая информация об исследовании

Стандартное морфологическое исследование эндометрия включает определение клеточного состава, соотношения клеток, фазы менструального цикла, патологических изменений – признаков атипии, инфильтрации воспалительными клетками при световой микроскопии. Материалом для исследования является эндометрий, полученный методом аспирационной биопсии эндометрия или при гистероскопии с биопсией эндометрия, после выскабливания (кюретаж полости матки).

Иммуноцитохимия – это метод исследования клеток, основанный на обнаружении специфических антигенов с помощью присоединения к ним антител, меченных флюорохромом или ферментом. Антигены – молекулы белков или углеводов, имеющие уникальную трёхмерную структуру, способные индуцировать образование антител. Антитела – иммуноглобулины, распознающие антигены и присоединяющиеся к ним во время реакции «антиген-антитело». Антигены и антитела неразличимы при исследовании методом световой и электронной микроскопии. Для обнаружения специфических антигенов к образцу клеток добавляют реагент, содержащий меченные флюорохромом или ферментом антитела, в результате чего образуется иммунный комплекс «антиген-антитело». Комплексы формируют специфическое окрашивание клеток и их внутренних структур, обеспечивая детекцию патологических изменений на молекулярном уровне. Иммуноцитохимическое исследование позволяет верифицировать онкологические заболевания, метастатические поражения, определить их гистологическую принадлежность, оценить экспрессию маркеров, влияющих на прогноз заболевания и подбор схемы эффективной химиотерапии.

Эндометрий – слизистая оболочка, выстилающая полость матки изнутри, необходимая для имплантации оплодотворенной яйцеклетки и развития плаценты во время беременности. Он подвергается динамическим структурным и функциональным изменениям во время менструального цикла под действием женских половых гормонов — эстрогена и прогестерона, последовательно секретируемых яичником. Нарушение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в эндометрии нарушает нормальное циклическое функционирование эндометрия у женщин репродуктивного возраста и вызывает ряд патологических состояний, включающих аномальные маточные кровотечения, бесплодие.

Иммуноцитохимическое исследование образца, содержащего клетки эндометрия, позволяет определить выраженность экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону и определить их соотношение. В нормальном эндометрии происходит циклическое изменение баланса рецепторов женских половых гормонов в зависимости от фазы менструального цикла.

В стадию ранней пролиферации после пятого дня цикла начинается прогрессивное увеличение рецепторов к эстрогену (ER) в строме и эпителии желёз, продолжающееся в позднюю пролиферативную фазу с максимальным пиком экспрессии в предовуляторном периоде и во время овуляции. После овуляции отмечается постепенное снижение уровня рецепторов к эстрогену, обусловленное действием прогестерона.

Увеличение рецепторов к прогестерону начинается в позднюю пролифертивную фазу, достигая максимальной экспрессии в предовуляторном период, во время овуляции. В секреторную фазу железистый эпителий постепенно уменьшает экспрессию рецепторов к прогестерону, в то время как экспрессия рецепторов на стромальных клетках продолжает увеличиваться.

Максимальное количество клеток эндометрия, экспрессирующих рецепторы к женским половым гормонам, отмечается в конце поздней пролиферативной фазы и предовуляторный период, со смещением соотношения в сторону рецепторов к эстрогену (референтный интервал ER/PR составляет от 2-4:1). В секреторную фазу соотношение ER/PR смещается в сторону рецепторов к прогестерону и составляет 1:2, в стромальных клетках до 1:3 к концу менструального цикла.

К концу менструального цикла количество рецепторов к женским половым гормонам снижается до минимальных значений.

Одной из причин бесплодия может быть повышение экспрессии эстрогеновых рецепторов с одновременным снижением экспрессии прогестиновых рецепторов в клетках эндометрия в раннюю секреторную фазу, что нарушает способность эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

При хроническом эндометрите отмечается смещение максимального пика экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в сторону пролиферативной фазы, уменьшение количества клеток, экспрессирующих рецепторы, более раннее истощение рецепторного аппарата с резким снижением эстрогеновых рецепторов в раннюю секреторную фазу. Аналогичные изменения характерны и для рецепторов к прогестерону в клетках эпителия желез.

Для неопластической трансформации эндометрия характерно снижение рецепторов к эстрогену и прогестерону. До 80% опухолей эндометрия экспрессируют рецепторы к эстрогену. Высокая экспрессия рецепторов женских половых гормонов с сохранением соотношения ER/PR свидетельствует о высокой дифференцировке клеток опухоли, что связано с более благоприятным прогнозом в отношении выживаемости. Низкое содержание рецепторов прогестерона позволяет прогнозировать лучший ответ на химиотерапию гормональными препаратами (прогестинами).

Ki-67 – это ДНК-связывающий ядерный белок, экспрессирующийся в пролиферирующих клетках, который предотвращает разрушение хромосом во время деления. Он используется как маркер пролиферации при опухолевых процессах, в некоторых случаях позволяет определить злокачественность процесса, склонность опухоли к метастазированию, прогнозировать ответ на химиотерапию с включением гормональных препаратов. Ki-67 присутствует в нормальных клетках эндометрия в пролиферативную фазу и в очень малом количестве в секреторную. В большем количестве белок содержится в стромальных клетках функционального слоя эндометрия.

Определение экспрессии Ki-67 проводится методом иммуноцитохимии. К образцу, содержащему клетки эндометрия, добавляют меченый антиген к белку Ki-67. В результате реакции «антиген-антитело» формируется специфическое окрашивание ядер клеток. Для анализа выполняется подсчет позитивно меченных клеток, оценка интенсивности окрашивания ядра.

Экспрессия Ki-67 значительно повышается при атипической гиперплазии, раке эндометрия.

При всех типах гиперплазии эндометрия отмечается снижение экспрессии ER, PR и Ki-67 по сравнению с нормальным эндометрием в фазу пролиферации. При сравнении результата иммуноцитохимии с нормальным эндометрием в секреторную фазу наблюдается обратная картина: экспрессия ER, PR и Ki-67 значительно выше при гиперплазии эндометрия.

При раке эндометрия экспрессия ER и PR снижается с одновременным увеличением Ki-67. Чем выше экспрессия Ki-67, тем более низкая дифференцировка клеток опухоли, что свидетельствует о менее благоприятном прогнозе для жизни.

Когда назначается исследование?

  • При необходимости подтверждения или исключения хронического эндометрита;
  • при оценке тяжести и контроле течения гиперплазии миометрия;
  • при обследовании женщин с миомой матки, кистами яичников, эндометриозом;
  • при определении гормонально-рецепторного статуса при эндометриальной карциноме;
  • при первичном и вторичном бесплодии;
  • при невынашивании или ранней потере беременности в анамнезе;
  • при подготовке к ВРТ и/или неудачных попытках ЭКО;
  • при утолщении эндометрия, выявленном на УЗИ у женщин, принимающих ЗГТ, тамоксифен;
  • пациенткам со злокачественной опухолью молочной железы;
  • при уточнении диагноза при сомнительных результатах морфологического заключения.

Что означают результаты?

Референсные значения

Соотношение рецепторов эстрогена к рецепторам прогестерона (ЕR/PR) в строме составляет 4:1.

При хроническом эндометрите отмечается смещение пика уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в сторону средней и поздней стадий фазы пролиферации, в то время как в нормальном эндометрии пик экспрессии приходится на овуляцию.

Нарушение экспрессии рецепторов половых гормонов связано с формированием гиперплазии эндометрия и определяет форму и тяжесть гиперпластического процесса.

При простой железистой гиперплазии без атипии наблюдается повышение рецепторов ER и PR в эпителии желез и стромальных элементах с одновременно высокими показателями экспрессии маркера пролиферации Ki-67.

При неопластической трансформации клетки эндометрия частично или полностью утрачивают рецепторы к эстрогенам и прогестерону. Соотношение рецепторов ER/PR в клетках различных аденокарцином различается и связано со степенью морфологической дифференцировки опухоли.

Степень экспрессии белка Ki-67 увеличивается по мере нарастания неопластических изменений эпителия шейки матки и достигает максимума при цервикальной плоскоклеточной карциноме. Его величина прямо коррелирует со степенью гистологической злокачественности.

Степень экспрессии Ki-67 выражается в процентах.

 Скачать пример результата

Также рекомендуется

[12-133] Диагностика хронического эндометрита: CD20+, CD56+, CD138+, HLA-DR

[12-071] Гистологическое исследование биопсийного материала

[08-057] Антиген плоскоклеточной карциномы (SCCA)

[08-112] Прогестерон

[08-120] Эстрадиол

Кто назначает исследование?

Гинеколог, эмбриолог, онколог, эндокринолог, цитолог.

Литература

1) Techniques of immunohistochemistry: principles, pitfalls, and standardization. Richard W. Cartun, Clive R. Taylor and David J. Dabbs. Diagnostic Immunohistochemistry, Chapter 1, 1-46.

2) Benign Endometrium. David W Kindelberger  and Marisa R Nucci. Gynecologic Pathology: A Volume in the Series: Foundations in Diagnostic Pathology, Chapter 6, 197-232.

3) The Female Genital Tract. Lora Hedrick Ellenson and Edyta C. PirogRobbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 22, 991-1042.

Рецептивность эндометрия и окно имплантации — пишет Татьяна на BabyBlog

Процесс имплантации, тем не менее, весьма уязвим и требует соблюдения ряда условий: высокой степени синхронности между эндометрием и эмбрионом, адекватного гормонального окружения, нормальных анатомических условий и функции половых клеток. Принимая во внимание сложность процесса, становится неудивительным факт частых неудач имплантации. С клинической точки зрения эти неудачи становятся все более значимой проблемой. Бесплодие встречается в среднем у каждой шестой пары, и этот процент продолжает расти.

Имплантация

Процесс имплантации подразделяется на стадии, основанные на этапах развития эмбриона и происходящих взаимодействиях с материнским организмом. Начало процесса включает оплодотворение яйцеклетки сперматозоидом в маточной трубе — 1 стадия имплантации. Образовавшийся эмбрион продолжает делиться и развиваться, двигаясь по направлению к матке — стадия 2. На стадии 3 морула входит в полость матки, дальнейшее деление клеток приводит к формированию бластоцисты.

У человека полная последовательность событий, приводящих к имплантации, занимает небольшой промежуток времени. Эмбрион входит в полость матки через 72-96 часов после оплодотворения. Эндометрий, чей рост и развитие стимулировались эстрогенами растущего фолликула, подвергается секреторной трансформации в ответ на повышение уровня прогестерона и пептидных гормонов свежего желтого тела. Гормональные и паракринные влияния яичников и эндометрия приводят к характерным изменениям эндометрия, повышающим его рецептивность к последующей нидации бластоцисты.

Хэтчинг эмбриона с разрушением блестящей оболочки происходит на 5 день (через 10-120 часов после овуляции). Исчезновение блестящей оболочки обнажает рецепторы, молекулы клеточной адгезии, матриксные металлопротеиназы и компоненты внеклеточного матрикса, которые вовлекаются в следующий этап имплантации. 4 стадия включает в себя короткий этап противостояния (аппозиция). У человека трудно изучить эту стадию в прямом эксперименте, поэтому ее точная продолжительность и механизмы остаются неизученными до конца. Аппозиция быстро сменяется инвазией (стадия 5). Присутствие специфических белков на апикальном полюсе эндометрия и на поверхности эмбрионального эпителия позволяет предположить, что аппозиция и прикрепление опосредуются различными молекулами клеточной адгезии и/или компонентами внеклеточного матрикса. Соприкосновение с подлежащей базальной мембраной эндометрия может запустить продукцию пищеварительных ферментов, расщепляющих эту преграду, и обнажить подлежащую строму. Почему клетки бластоцисты резко приобретают мобильные и инвазивные свойства, непонятно, но возможно эти изменения фенотипа запускаются за счет активации клеточных рецепторов эндометрия. Известно, что это именно диалог, т.е. взаимодействия направлены в обе стороны и включают активацию сигнальных механизмов как в эндометрии, так и у эмбриона. Разрушенные при начале инвазии фрагменты эндометриального или трофобластического внеклеточного матрикса, возможно, стимулируют дальнейший процесс путем активации специфических матриксных металлопротеиназ. Расположение определенных интегринов на поверхности цитотрофобласта, возможно, тоже способствует приобретению миграционного фенотипа. Проникновение трофобласта между клетками эндометрия возможно облегчается за счет потерей клетками некоторых молекул адгезии со своей поверхности в середине секреторной фазы, что приводит к нарушениям контактов между клетками эндометрия. Такая возможность подтверждается данными иммуногистохимического исследования уровня интегринов. Уровень Е-кадгеринов, обеспечивающих контакты между клетками эндометрия, тоже снижается в середину лютеиновой фазы. Синтез и функционирование этих молекул адгезии регулируется уровнем гормонов в эндометрии и зависит от концентрации кальция. Кроме того, специфические цитокины могут приводить к разрушению Е-кадгеринов и полной потере их функции. Параллельно с продолжающимся ростом у эмбриона увеличиваются потребности в питательных веществах и усложняется система регуляции. Т.о. инвазия в материнский кровоток становится приоритетной задачей. Эта стадия имплантации сопровождается быстрой экспансией как цито-, так и синцитиотрофобласта. На стадии 5а материнские кровеносные сосуды все еще остаются интактными, но они окружены внедряющимся многоядерным синцитием. Далее синцитий и отдельные клетки цитотрофобласта внедряются в материнские кровеносные сосуды, и синцитиотрофобласт встраивается в их стенку. Способность эмбриональных тканей подстроиться под характеристики материнских эндометриальных клеток (аналогичная экспрессия интегринов) критична для данной стадии, она позволяет эмбриону получить доступ к стабильному кровоснабжению на оставшийся период беременности, не вызывая защитной реакции материнского организма.

Стадия 5б характеризуется экспансией синцитиотрофобласта и цитотрофобласта и образованием лакун в результате сосудистой инвазии. На стадии 5с эмбрион полностью погружен в эндометрий, его окружает слой синцитиотрофобласта, очень скоро сформирующий ворсины хориона.

Развитие хориона и стадия 5 заканчивается приблизительно на 11-12 день после овуляции образованием первичных ворсин. Биомаркеры и окно имплантации

Децидуализация регулируется различными способами. Один из ее маркеров — пролактин — регулируется яичниковыми гормонами, другие же гормоны, включая интегрины, регулируются факторами роста и/или цитокинами. Известно, что одним из регуляторов является простагландин Е2. Экспрессия 2 подтипов рецепторов к нему — Ер-3 и Ер-4 в строме матки.

Гликоделин — белок. Секретируемый железистым эпителием, он может играть роль иммуномодулятора и блокировать взаимодействие сперматозоидов и яйцеклетки после окна имплантации. Кальцитонин — это гормон, вовлеченный в регуляцию кальциевого гомеостаза и традиционно рассматривающийся как продукт щитовидной железы. Факт производства кальцитонина рецептивным эндометрием у крыс многих удивил. Эндометрий мышей не продуцирует кальцитонин. У человека эндометриальный кальцитонин экспрессируется во время окна имплантации — между 20 и 24 днем цикла и возможно осуществляет паракринную регуляцию развития эмбриона. Гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста (ГС-ЭФР) является одной из многих ЭФР-подобных молекул, экспрессируемых близко к окну имплантации, он экспрессируется в эндометрии человека непосредственно перед этим окном. ГС-ЭФР состоит из секретируемой и мембрано-связанной форм. Мембрано-связанная форма связывается с эмбриональным ЭФР-рецептором Erb-4 и способствует прикреплению и дифференцировке эмбриона. Добавление ГС-ЭФР улучшает качество человеческих эмбрионов в цикле ВРТ и может являться паракринным фактором, стимулирующим другие маркеры рецептивности в человеческом эндометрии. Имеется несколько факторов, которые, основываясь на результатах исследования мутантных мышей, можно считать жизненно необходимыми для имплантации. 2 из них являются продуктами транскрипции генов Hoxa10 и 11. Оба экспрессируются в эндометрии в циклическом режиме, у мутантов, не имеющих этих факторов, имплантация нарушена. У человека оба фактора экспрессируются во время окна имплантации, и недостаток обоих наблюдается при различных видах бесплодия. Многие считают эти факторы основными регуляторами, влияющими на синтез остальных факторов рецептивности эндометрия. Рецептор к прогестерону (ПР) — фактор, широко изучающийся в контексте рецептивности эндометрия. В нормальном цикле эндометрий экспрессирует ПР во время пролиферативной фазы, и наблюдается снижение экспрессии в середине лютеиновой фазы. Это подавление экспрессии эпителиального ПР во время имплантации — постоянная находка у млекопитающих, описанная у многих видов — от овец до мышей. Мы считаем, что подавление экспрессии эпителиального ПР позволяет переключить регуляцию с системной (яичниковыми стероидами) на паракринную (продуктами стромы эндометрия). Персистенция ПР при неадекватной лютеиновой фазе сочетается с потерей других маркеров рецептивности. Коррекция этого дефекта приводит к восстановлению нормального паттерна экспрессии других белков Эффективность различных методов лечения необъяснимого бесплодия

На основании результатов 45 опубликованных научных исследований проводился ретроспективный анализ клинической эффективности применения различных схем лечения необъяснимого бесплодия, распространенность которого среди причин инфертильности достигает 15%. Критериями постановки диагноза «необъяснимое бесплодие» у инфертильной пары были нормальные результаты оценки овуляции, спермограммы, посткоитального теста, гистеросальпингографии или лапароскопии. При выжидательной тактике частота наступления беременности (ЧНБ) на цикл (n больше 4000) составила, по разным данным, от 1,3 до 4,1%. При применении только внутриматочной инсеминации спермой мужа (ИСМ) без индукции овуляции (n=378) ЧНБ составила 3,8%. При индукции овуляции кломифенцитратом (КЦ) без ИСМ (n=617) ЧНБ составила 5,6%, а с ИСМ (n=315) — 8,3%. При индукции овуляции чМГ без ИСМ (n=1806) ЧНБ составила 7,7%, а с ИСМ — 17,1%. При применении ЭКО и ГИФТ ЧНБ на попытку составила соответственно 20,7 и 27%. Делаются следующие выводы:

а) применение ИСМ без индукции овуляции малоэффективно;

б) при учете соотношения эффективности и затрат видно, что схема КЦ+ИСМ предпочтительнее, чем чМГ+ИСМ или ВРТ и, поэтому данная схема рекомендуется в качестве I этапа лечения в течение нескольких циклов;

в) при неудачном лечении бесплодия путем индукции овуляции в сочетании с ИСМ рекомендуются программа ЭКО и ГИФТ.

Связь между наличием IgG-антител к Chlamydia trachomatis

и плохим ответом яичников на индукцию овуляции

Обследованы 242 пациентки программы ЭКО на наличие в сыворотке крови IgG-антител к Ch. trachomatis. Последние обнаруживались значительно чаще у пациенток ЭКО, чем в контроле (36% против 12%). Кроме того, у пациенток с плохим ответом на индукцию овуляции большими дозами гонадотропинов IgG-антитела были выявлены в 44,7%, тогда как у пациенток с хорошим ответом — в 30,4% случаев (статистически значимо). Таким образом, проведенное исследование дает дополнительные подтверждения того, что последствием хламидийной инфекции является снижение фертильности у женщин за счет не только поражения маточных труб, но, возможно, отрицательного влияния на овариальную функцию. В рамках программы ЭКО данные последствия проявляются в плохом ответе на индукцию суперовуляции и как следствие — в низких исходах программы.

Результаты биопсии эндометрия после заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у реципиенток в программе донации ооцитов (ДО)

Перед вступлением в программу ДО у 36 реципиенток был проведен пробный цикл ЗГТ с биопсией эндометрия на 25-26-й день цикла. Ежедневная доза прогестерона для женщин моложе 40 лет составляла 50 мг внутримышечно (с 15-го по 26-й день), а для женщин более старшего возраста — 100 мг. У всех 16 пациенток моложе 40 лет эндометрий при биопсии соответствовал фазе цикла, тогда как у 5 из 20 пациенток старше 40 лет отмечалось несоответствие. Введение более высоких доз прогестерона в последующих циклах ЗГТ привело к соответствию результатов биопсии эндометрия фазе цикла. В дальнейшем в программе ДО отмечена одинаковая частота наступления беременности в обеих возрастных группах. Делается вывод, что в рамках программы ДО у реципиенток старше 40 лет выше риск несоответствия эндометрия фазе цикла при ЗГТ, несмотря на применение более высоких доз прогестерона. Авторы считают, что этим пациенткам полезно проводить пробный цикл ЗГТ и биопсию эндометрия для оценки функционального состояния эндометрия и коррекции дозы прогестерона перед началом лечебной попытки, что в конечном итоге повысит исходы программы ДО.

Влияние исходов предыдущих попыток донации ооцитов (ДО) на результаты последующих

Проанализированы исходы 354 попыток ДО у 267 пациенток. Средняя частота наступления беременности и рождения живых детей на пункцию составила 56,2 и 50,3% соответственно. Не обнаружено статистически значимого различия в результатах первой, второй или третьей попытки. Однако, при удачном исходе первой попытки ДО вероятность успеха во время второй попытки была в 2 раза выше, чем при неудачной первой попытке.

Изменение уровня ФСГ и 17bЕ2 в ответ на введение агонистов ГнРГ в программе ЭКО

Выявляли наиболее эффективный прогностический маркер ответа яичников на короткий протокол индукции суперовуляции с применением агонистов ГнРГ в программе ЭКО. Такие параметры, как базальный уровень ФСГ, ФСГ/ЛГ, уровень Е2 на 3-й и 4-й дни и возраст пациентки, хорошо коррелировали с ответом яичников. Однако наиболее ценным прогностическим маркером ответа яичников на индукцию суперовуляции оказалась разница между уровнем Е2 на 3-й и 2-й дни (DЕ2) (p меньше 0,001). При сочетанном анализе DЕ2 базального уровня ФСГ и возраста пациентки отмечалась наиболее высокая корреляция, поэтому авторы рекомендуют использовать данные показатели в качестве прогностических маркеров ответа яичников на короткий протокол индукции суперовуляции с применением агонистов в программе ЭКО.

Возможности повышения рецептивности эндометрия у пациенток с чрезмерным ответом на индукцию суперовуляции препаратом ФСГ в программе ЭКО

Было отобрано 86 пациенток с одной неудачной попыткой ЭКО при чрезмерном ответе на индукцию суперовуляции препаратом ФСГ (созревание более 20 ооцитов; уровень Е2 больше 3 000 пг/мл в день назначения ХГ). При следующей попытке 24 пациенткам в 29 циклах был применен протокол с постепенным снижением дозы ФСГ (1-я группа), а остальным 62 был повторен стандартный протокол с ФСГ (2-я группа). Уровень Е2 в день назначения ХГ у пациенток 1-й группы оказался значительно ниже при второй попытке, чем при первой (1,919±477 пг/мл против 5,770±650 пг/мл). Несмотря на более низкое число аспирированных ооцитов (18,1±1,9 против 24±1,9), частота оплодотворения при второй попытке была схожей, а частота наступления беременности и имплантации были соответственно 64,2 и 29,3%. Для сравнения, соответствующие показатели у пациенток 2-й группы при второй попытке оказались равными 24,2 и 8,5%. Таким образом, путем коррекции протокола индукции суперовуляции достигается повышение рецептивности эндометрия у пациенток с чрезмерным ответом яичников на стимуляцию в программе ЭКО.

Влияние коррекции гиперпролактинемии на акушерские исходы у пациенток с привычным выкидышем

При обследовании 352 женщин с привычным выкидышем в анамнезе у 64 не было обнаружено никаких отклонений, которые могли послужить причиной выкидышей, кроме гиперпролактинемии, в том числе и скрытой (то есть выявленной после теста с тиреотропин-рилизинг-гормоном). В исследование были включены 48 таких пациенток, из которых 24 (1-я группа) был назначен бромкриптин начиная до зачатия и до 9-й недели беременности. Остальные 22 пациентки (2-я группа) не получали лечения. В 1-й группе у 21 пациентки наступила беременность. При этом родилось 18 (85,7%) живых детей и произошло 3 (14,3%) выкидыша. Во 2-й группе также наступила 21 беременность. Однако родилось только 11 (52,4%) живых детей и произошло 10 (47,6%) выкидышей. Показано, что уровень ПРЛ в ранние сроки беременности был достоверно выше у пациенток обеих групп, у которых произошел выкидыш (28,8-49,4 нг/мл), по сравнению с пациентками обеих групп с успешной беременностью и контролем (4,6-15,5 нг/мл). Делается вывод, что гиперпролактинемия играет важную этиологическую роль в самопроизвольном прерывании беременности в ранние сроки. Однако данная категория пациенток с привычным выкидышем хорошо поддается терапии, что приводит к улучшению акушерских исходов.

Влияние заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на периферическое кровообращение у женщин в постменопаузе

Впервые проведено рандомизированное исследование влияния ЗГТ на скорость кровотока в периферических кровеносных сосудах (по данным допплерометрии) у женщин в постменопаузе. В качестве ЗГТ применялся Е2 в виде как монотерапии — перорально или чрескожно, так и в комбинации с гестагеном. Длительность терапии составила 6 мес. В лечебных группах уже ко 2-му месяцу наблюдения отмечалось достоверное снижение индекса пульсации в периферических артериях по сравнению с контролем. При этом показана четкая обратная корреляция между уровнем Е2 в сыворотке крови и индексом пульсации. Чрескожный путь назначения Е2 оказался не менее эффективным, чем пероральный, в плане улучшения периферического кровотока. Добавление гестагена также не повлияло на эффект Е2. Таким образом, доказано прямое действие эстрогенного компонента ЗГТ на кровеносные сосуды, выражающееся в вазодилатации, что в свою очередь приводит к повышению скорости кровотока. С этим механизмом действия Е2 и связана профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе, получающих ЗГТ.

Муцин цервикальной слизи влияет на подвижность сперматозоидов in vitro Образцы спермы культивировали совместно с различными (от 0 до 1,3 мг/мл) концентрациями муцина — гликозилированного гликопротеина, входящего в состав цервикальной слизи. Показано дозозависимое влияние муцина на подвижность сперматозоидов. Так, инкубация с муцином в концентрации 1,3 нг/мл привела к повышению линейной подвижности сперматозоидов на 27% и прямолинейной скорости на 16%. 350

Влияние поверхностных антиспермальных антител на частоту наступления спонтанных беременностей

У 157 инфертильных пар в качестве единственной причины бесплодия у мужских партнеров обнаружены IgA и IgG антиспермальные антитела (АСАТ) после МАR-теста. В течение 6 лет ожидания без лечения наступила 61 спонтанная беременность. Отмечена стойкая негативная корреляция между концентрацией АСАТ и частотой наступления беременности. Авторы делают вывод, что при консультировании инфертильных пар следует определять тактику лечения, учитывая концентрацию поверхностных IgA- и IgG-АСАТ. Так, при концентрации АСАТ меньше 50% относительно высоки шансы наступления спонтанной беременности, при больше 50% — следует рекомендовать терапию методами ВРТ, а при больше 90% — проведение ИКСИ. Лютеиновая фаза у пациенток ЭКО после индукции суперовуляции с применением антагониста ГнРГ

У 6 пациенток после индукции суперовуляции препаратом чМГ с применением антагониста ГнРГ оценивались изменения гормональных параметров в лютеиновую фазу. Выявлено нарушение функции желтого тела, вызванное супрессией гипофиза антагонистами. Авторы рекомендуют обязательно проводить поддержку лютеиновой фазы при индукции суперовуляции с применением антагонистов. Однако для окончательного подтверждения полученных результатов требуются более многочисленные исследования.

Эффективен ли мониторинг консервативной терапии шеечной беременности при помощи определения уровня ХГ? Описан случай безуспешной консервативной терапии шеечной беременности у 27-летней пациентки путем местного и систематического введения метотрексата. Несмотря на снижение уровня ХГ с 91 500 мМЕ/мл в день начала терапии до 270 мМЕ/мл на 37-й день наблюдения, на 40-й день возникло кровотечение из половых путей. Была произведена эмболизация восходящей и нисходящей ветвей левой маточной артерии и назначен повторный курс терапии метотрексатом. Кровотечение прекратилось, а к 54-му дню наблюдения уровень ХГ снизился до 0. Однако в связи с возобновлением кровотечения и безуспешностью повторной эмболизации на 110-й день наблюдения была произведена гистерэктомия. Макроскопически в толще миометрия истмического отдела матки было обнаружено опухолевидное образование диаметром 35 мм. Микроскопически были выявлены функционирующие трофобластические клетки. Авторы делают вывод, что при консервативной терапии шеечной беременности не следует определять ее эффективность только снижением уровня ХГ. Роль диагностической гистероскопии и биопсии эндометрия во вспомогательных репродуктивных технологиях Проведены диагностическая гистероскопия и биопсия эндометрия 100 пациенткам, у которых были две неудачные попытки ЭКО. При этом у 18 после гистероскопии обнаружена внутриматочная патология: неполная перегородка матки (n=6), умеренные спайки (n=6), субмукозная миома (n=4), полип эндометрия (n=1), костная метаплазия (n=1), а у 2 пациенток гистологически подтвержден хронический эндометрит, причем у одной — туберкулезный. Из этих 20 пациенток с патологией у 17 попытка ЭКО закончилась неудачей, а у 3 наступила беременность, закончившаяся выкидышем (у 1 пациентки была неполная перегородка матки, у 1 — спайки и у 1 — субмукозная миома). Таким образом, при обследовании пациенток с повторными неудачами в программе ЭКО более информативна гистероскопия, при которой в 18% случаев выявляется внутриматочная патология, не обнаруженная при гистеросальпингографии. Поэтому авторы рекомендуют при рутинном обследовании бесплодных пар перед программой ЭКО проводить гистероскопию вместо гистеросальпингографии, что в конечном итоге повысит исходы программы, снизив соответственно расходы на лечение.
Проблемы коммуникации эмбриона и эндометрия: маркеры нарушений и механизмы влияния — Российский вестник акушера-гинеколога — 2016-05

Несмотря на колоссальные успехи, достигнутые в последние десятилетия в области репродуктивной медицины, эмбриологии и генетики, проблема бесплодного брака далека от своего решения. Наметилась устойчивая тенденция к изменению лидирующего фактора бесплодия. С внедрением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) доминирующее положение занимает маточный фактор, который составляет до 62% в структуре причин женского бесплодия в популяции российских женщин [1, 2]. Нарушение полноценной имплантации человеческого эмбриона в связи с нерецептивным​*​ эндометрием является наиболее значимой причиной репродуктивных неудач ВРТ, занимая в их структуре до 70% [3]. Поэтому в последние годы в фокусе научного интереса находятся молекулярные исследования, посвященные изучению рецептивности эндометрия при патологии имплантации. Многочисленные исследования, посвященные изучению потенциальных маркеров восприимчивости эндометрия при наступлении беременности, определили клеточные и молекулярные механизмы имплантации (аппозиция​*​​*​, адгезия, инвазия) [4—6]. Тем не менее использование даже наиболее изученных в настоящее время биомаркеров имплантации в клинической практике крайне ограничено. Большинство идентифицированных маркеров имплантации (пиноподии, интегрин αvβ3, LIF, Е-катгерины, HOX-гены и др.) регулируются путем прямого или опосредованного влияния эстрадиола и прогестерона [7—10]. Однако важен не столько уровень половых стероидов в организме, сколько сохранение всех путей реализации гормонального эффекта, в чем решающую роль играет количество функционально полноценных рецепторов в ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам.

Эстрадиол, связываясь с ядерным рецептором α, запускает экспрессию уникального набора генов в преимплантационном эндометрии, которые берут управление процессами имплантации. Экспрессия эстрогеновых рецепторов (ЭР) определяет действие эстрогенов на пролиферацию клеток матки и/или их дифференцировку во время имплантации [11]. После овуляции эндометрий под влиянием прогестерона трансформируется в специализированную секреторную структуру. Клеточные эффекты прогестерона опосредуются внутриклеточными прогестероновыми рецепторами (ПР), которые представляют собой хорошо изученные регуляторы функций генов [11, 12]. Доказано, что ПР, связанные с гормоном, запускают экспрессию специфических генных сетей в клетках матки различных типов, а продукты этих генов — медиаторы действия гормонов на ранних сроках беременности [11, 13].

Кроме системной гормональной и паракринной регуляции имплантации, существенную роль играет влияние эмбриона, индуцирующее реципрокное эмбрионально-маточное взаимодействие, постоянно видоизменяющееся в процессе имплантации. Преимплантационный эмбрион во время своего развития синтезирует несколько факторов, сигнализирующих материнскому организму о своем присутствии [14]. Адекватное взаимодействие между преимплантационным эмбрионом и эндометрием контролируется, по крайне мере частично, паракринно цитокинами [15]. Цитокины и другие факторы роста, а также их рецепторы были обнаружены на уровне мРНК в бластомерах и преимплантационных эмбрионах разных видов животных, равно как и в эндометрии человека на всем протяжении менструального цикла [15, 16].

Ведущее значение в процессе имплантации имеет рецептивность эндометрия — его способность воспринять бластоцисту и обеспечить необходимые этапы имплантации: ориентацию бластоцисты в полости матки относительно места будущей имплантации, адгезию на поверхности эндометрия и инвазию в полость матки. В этой связи определено понятие «окна имплантации» — короткого периода времени, не превышающего 48 ч, в течение которого человеческая бластоциста способна имплантироваться в слизистую оболочку матки с развитием беременности. В любое другое время эндометрий не является рецептивным, т. е. успешная имплантация эмбриона невозможна.

Одним из важнейших маркеров рецептивности эндометрия являются пиноподии — выросты на апикальной части поверхности мембраны желез эндометрия в середине лютеиновой фазы менструального цикла. С помощью метода сканирующей электронной микроскопии установлено, что максимальное развитие пиноподий на поверхности мембраны желез эндометрия приходится на период «окна имплантации» [17—20].Физиологическое значение развития пиноподий до конца не определено, однако есть ряд доказательств, что именно на поверхности пиноподий происходят начальные этапы адгезии бластоцисты к рецептивному эндометрию [20—22]. Так, в экспериментах in vitro бластоцисты преимущественно прикреплялись к зонам эпителия, покрытым пиноподиями [23]. Для успешной имплантации необходимо, чтобы как минимум 50% поверхности эпителия были покрыты пиноподиями [19, 24].

Были изучены особенности формирования пиноподий у пациенток в различных клинических ситуациях. Выяснилось, что в естественном цикле образование пиноподий начинается с 5-го дня после овуляции и достигает максимума на 7-й день, после чего пиноподии исчезают. При овариальной стимуляции образование пиноподий начинается на 4-й день после назначения хорионического гонадотропина человека и пика достигает на 6-е сутки, после чего количество пиноподий резко уменьшается. В циклах гормональной заместительной терапии, применяемой в программах переноса замороженных эмбрионов и в программах донации ооцитов, пиноподии появляются на 7-й день после назначения прогестерона, и их количество прогрессивно возрастает на 8-й день, после чего резко уменьшается. Эти данные свидетельствуют о смещении «окна имплантации» в некоторых циклах с овариальной стимуляцией, что может уменьшать вероятность имплантации по сравнению с естественными циклами или циклами с применением гормональной заместительной терапии [23, 25]. Однако стоит отметить, что попытки внедрить исследование пиноподий в клиническую практику не во всех случаях были удачными, это связано с коротким периодом времени их жизни и относительной дороговизной их изучения [26].

Динамика формирования пиноподий может нарушаться. «Окно имплантации» может сдвигаться по времени, т. е. появляться несколько раньше или позже. Данная ситуация — дисхроноз развития пиноподий определяет репродуктивные неудачи, аномалии имплантации, невынашивание беременности, нарушение плацентации и может вызывать поздние осложнения гестации [24].

«Окно имплантации» также может быть неполноценным, т. е. количество эндометриальных пиноподий будет недостаточным для имплантации. Это может быть вызвано различными причинами: гормональным дисбалансом, наличием острых или хронических инфекций половых органов, предыдущими хирургическими вмешательствами [20].

Морфология пиноподий меняется по мере прогрессирования секреторной фазы менструального цикла. Диаметр пиноподий у человека составляет около 6 мкм. Продолжительность существования пиноподий является предметом спора [19]. По некоторым данным [27], они существуют менее 48 ч на протяжении средней лютеиновой фазы менструального цикла, в то время как по другим данным пиноподии появляются вскоре после овуляции и сохраняются до конца лютеиновой фазы.

Другая важная функция пиноподий заключается в высвобождении везикул, заполненных фактором, ингибирующим лейкемию (LIF), в полость матки [28]. Формирование и регресс пиноподий тесно связаны с увеличением и уменьшением концентрации прогестерона в сыворотке крови соответственно. Было показано, что эстрадиол также влияет на образование пиноподий, причем его действие зависит от времени введения. Так, если вводить высокие дозы эстрадиола одновременно с прогестероном, то пиноподии не образуются [29]. При исследовании биопсийного материала было продемонстрировано, что при наличии однородного эндометрия в позднюю лютеиновую фазу количество пиноподий было существенно меньше, чем у пациенток с трехслойным эндометрием [18, 30]. Показано, что количество пиноподий уменьшается при хроническом эндометрите [31].

Другим маркером рецептивности считается появление на поверхности эндометрия белков клеточной адгезии, в частности интегринов, которые способствуют прикреплению бластоцисты к поверхности эндометрия [32, 33]. Кроме того, было выяснено, что в начале секреторной фазы цикла (на 16-й день менструального цикла при его продолжительности в 28 дней) в клетках эпителия и стромы эндометрия наблюдается большое количество рецепторов эстрогенов и прогестерона. К 20—22-му дням цикла, которые считаются временем имплантации бластоцисты, эти рецепторы в клетках эпителия полностью исчезают, а их количество в клетках стромы остается крайне высоким [11]. Следует отметить, что исчезновение рецепторов в клетках эпителия совпадает с самыми высокими уровнями эстрадиола и прогестерона в крови женщины в течение менструального цикла [34]. Исследователи считают, что именно резкое падение концентрации рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках эпителия эндометрия вызывает появление на поверхности этих клеток белков клеточной адгезии (интегринов), а также увеличивает их чувствительность к факторам роста, выделяемым клетками стромы эндометрия [35].

В настоящее время у большинства видов млекопитающих эндометрий признан важнейшим местом образования цитокинов и рецепторов к ним. Клеточное происхождение цитокинов различно, но большинство из них продуцируются в маточном железистом или поверхностном эпителии, или в децидуализированных стромальных клетках [36].

Цитокины и факторы роста — создаваемые клетками полипептиды и белки, обладающие способностью связываться со специфическими рецепторами клеточных поверхностей и выступать в качестве потенциальных внутриклеточных сигналов, регулирующих функции клеток эндометрия [15]. Цитокины, синтезируемые слизистой оболочкой матки и эмбрионом, могут играть роль во взаимодействии комплекса материнский организм—эмбрион, усиливая рецептивность эндометрия за счет регуляции экспрессии проадгезивных и контрадгезивных протеинов [18]. Есть доказательства того, что система интерлейкина-1 (ИЛ-1) играет важную роль в сигнальном взаимодействии эндометрия и эмбриона в процессе имплантации у человека. Вероятно, ИЛ-1 оказывает влияние и на другие системы, участвующие в имплантации эмбриона, в том числе на инвазию и ангиогенез, что предполагает роль цитокинов этого семейства в раннем эмбриональном развитии [37].

Простагландины, имеющие как материнское, так и эмбриональное происхождение, предположительно принимают участие в начальных стадиях имплантации. Их главная роль — запуск слабо выраженной воспалительной реакции и повышение проницаемости сосудов эндометрия во время имплантации [3, 38]. Простагландины, участвующие в этих процессах, и механизмы их действия до сих пор не установлены [35].

Гипоксия-индуцибельный фактор (Hypoxia-inducible factor — HIF) — важный медиатор васкуляризации плаценты и дифференциации трофобласта. В I триместре беременности вневорсинчатый трофобласт внедряется в децидуальную оболочку, пережимая тем самым спиральные маточные артерии. Это приводит к снижению кровотока в межворсинчатом пространстве, низкой концентрации кислорода, что необходимо для развития плаценты и эмбриона. Низкое напряжение кислорода — ключевой фактор в развитии плаценты, инвазии трофобласта и становлении беременности. Несмотря на то что низкая концентрация кислорода физиологична, ее принято называть гипоксией.

HIF представляет собой гетеродимерную молекулу, состоящую из двух субъединиц, HIF-α и арилгидрокарбонового рецептора (также именуемого HIF-1β). HIF-1β экспрессируется постоянно, в то время как экспрессия HIF-α зависит от концентрации кислорода в клетке [24]. Стоит отметить, что HIF-1 играет важнейшую роль в становлении гомеостаза, индуцируя транскрипцию ключевых генов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor — VEGF) и эритропоэтин [15].

Регуляция HIF может быть кислородзависимой и кислороднезависимой. В условиях нормальной концентрации кислорода HIF-1α сразу же разрушается. Наиболее интересным является кислороднезависимый механизм регуляции HIF. К веществам, способным влиять на экспрессию HIF, относятся ангиотензин II, ИЛ-1, фактор некроза опухоли (ФНО-α), факторы роста, TGF-β1, инсулиноподобный фактор роста (Insulin-likegrowthfactor — IGF). Интересно, что многие из этих способов регуляции HIF неблагоприятно сказываются на развитии плаценты и гестации [24].

Есть данные о том, что увеличение продукции HIF в эндометрии приводит к снижению его рецептивности [21, 24]. При этом работ, посвященных изучению влияния HIF на развитие «тонкого» эндометрия, в настоящее время нет, однако схожесть функционирования данного фактора в условиях гипоксии в разных органах и тканях наталкивает на мысль о том, что и в эндометрии HIF поведет себя так же [39].

Фактор, ингибирующий лейкемию (Leukemiainhibitoryfactor — LIF) — провоспалительный фактор, принадлежит к семейству интерлейкина-6 (ИЛ-6) и играет важную роль в имплантации бластоцисты [1]. LIF экспрессируется железистым и поверхностным эпителием эндометрия: в пролиферативную фазу менструального цикла его концентрация невелика, а максимальная экспрессия приходится на «окно имплантации» [28]. Есть предположение, что экспрессия LIF в эндометрии не зависит от «качества» эмбриона, а по большей части определяется уровнем стероидных гормонов матери [13]. По данным Э.М. Амбарцумян и соавт. [1], у фертильных пациенток в пролиферативную фазу секреция LIF была в 2,2 раза выше, чем в секреторную. По другим данным, продукция LIF начинается на 3—5-й день имплантации в железах эндометрия под действием эстрогенов. Повышение его концентрации способствует имплантации эмбриона. LIF также экспрессируется в строме эндометрия и клетками трофобласта [29].

На поверхности клеток LIF связывается со своими индивидуальными рецепторами (Leukemia inhibitory factor receptor — LIFR). Связывание LIF с LIFR приводит к гетеродимеризации GP130 (гликопротеин-130) и формированию высокоаффинного рецепторного комплекса, активирующего многие сигнальные пути. Эффекты LIF определяются концентрацией GP130 [1, 28]. Стоит отметить, что процесс взаимодействия эмбриона и эндометрия двусторонний: эмбрион продуцирует LIF, а в эндометрии после имплантации возрастает функциональная активность LIFR и экспрессируется GP130. Когда эмбрион проникает в эпителий и достигает стромы эндометрия, он начинает синтезировать несколько видов цитокинов, таких как ИЛ-1, TNF и TGF-β, которые индуцируют дальнейшую секрецию LIF стромальными клетками [14].

В эндометрии LIF выполняет несколько функций: контролирует количество и соотношение иммунных клеток во время имплантации; влияет на взаимодействия лейкоцитов децидуальной оболочки и внедряющегося трофобласта посредством LIFR [1, 28]. В дальнейшем эмбрион продуцирует LIF самостоятельно и тем самым регулирует рецептивность эндометрия [14].

Огромное количество молекул способно влиять на содержание LIF. К факторам, увеличивающим экспрессию LIF, относятся ИЛ-1, ФНО-α, TGF-β и др.; к ингибиторам — интерферон-α [8, 40]. Было проведено иммуногистохимическое исследование, по результатам которого было выявлено, что уровни ИЛ-6 и GP130 в пролиферативную фазу у пациенток с бесплодием и фертильных женщин одинаковые, а уровень LIF у пациенток с бесплодием намного ниже [28, 37]. Снижение концентрации LIF в эндометрии женщин с множественными имплантационными потерями в циклах ВРТ было подтверждено и другими исследователями [39, 41]. Существует предположение, что терапия рекомбинантным LIF может быть эффективной у пациенток с бесплодием неясного генеза [28].

Ангиогенез играет критическую роль в различных процессах женской репродукции, таких как развитие доминантного фолликула, формирование желтого тела, рост эндометрия. В эндометрии ангиогенез необходим для поддержания роста эндометрия после менструации и обеспечения васкуляризации рецептивного эндометрия для имплантации. Большинство работ, посвященных регуляции ангиогенеза в эндометрии, были сфокусированы на определении VEGF [42, 43].

В попытке найти патофизиологические признаки «тонкого» эндометрия было установлено, что «тонкий» эндометрий характеризуется бедным ростом железистого эпителия, высоким сопротивлением в маточных артериях, уменьшением экспрессии VEGF и слабым образованием сосудов. Высокое сопротивление кровотока в радиальных артериях может быть триггером, неблаготворно влияющим на рост железистого эпителия, и, как результат, на снижение уровня VEGF в эндометрии. Низкий уровень VEGF приводит к бедному сосудообразованию, которое в дальнейшем еще более уменьшает сосудистый кровоток в эндометрии [36]. Данный порочный круг приводит к формированию «тонкого» эндометрия, который в свою очередь пагубно влияет на рецептивность. Есть данные о том, что высокое сопротивление кровотоку в радиальных артериях в начале менструального цикла может являться предиктором «тонкого» эндометрия, несмотря на то что причина высокого сопротивления в них у пациенток с «тонким» эндометрием еще не изучена [44].

CD34 — маркер клеток эндотелия сосудов, который позволяет оценить уровень ангиогенеза. Его изучают как в опухолях, так и при таких хронических заболеваниях, как эндометриоз [37]. В экспериментах на мышах испытывались различные методы терапии бесплодия. В ходе исследования было показано, что повышение экспрессии CD34 сопровождалось увеличением частоты наступления беременности [41].

Несмотря на сообщения об успешном использовании определения интегринов как маркеров имплантации у человека, не все исследователи сообщили о клинической применимости данных методов [45].

В последние годы научный интерес связан с изучением экспрессии определенных генов при различной патологии и сравнением уровня экспрессии генов с характером биосинтеза транскрибируемых этими генами белков (геномика). Было показано, что в период «окна имплантации», в середине лютеиновой фазы цикла, отмечается повышение экспрессии ряда генов, функция которых связана с метаболизмом клеток, секрецией желез эндометрия, дифференцировкой клеток, межклеточным взаимодействием, врожденным иммунным ответом, механизмами репарации, адгезии и протеолиза [46—48]. На основании этих данных был создан микрочип, включающий исследование уровня экспрессии 238 генов, выбранных путем тщательного анализа. Данный метод получил название endometrial receptivity array (ERA) — исследование рецептивности эндометрия. Он основан на изучении экспрессии массива генов. Метод позволяет определять уровень рецептивности в конкретном образце эндометрия со специфичностью 0,88 и чувствительностью 0,99 [49]. Дальнейшие исследования должны определить клиническую значимость данного метода.

За последние годы был предложен ряд подходов, направленных на восстановление рецептивности эндометрия. Предложенные подходы включают интенсивное назначение препаратов эстрогенов, в том числе с применением альтернативных путей доставки (трансдермальный и вагинальный).

Минимальный период, в течение которого рецептивный эндометрий может вырасти, составляет 5—7 дней, и продолжительность применения эстрадиола в течение 10—14 дней не является абсолютно необходимой. Если эндометрий не достигает нужных параметров за короткий период, использование препаратов эстрадиола может быть продолжено [50, 51].

Прием эстрадиола хорошо переносится пациентками, однако следует отметить, что после перорального приема, эстрадиол (Е2) активно метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и в печени [52]. При этом E2 легко преобразуется в эстрон (E1) и эстрон-сульфат (E1S), с уровнем в крови Е1 в 3—6 раз выше, чем E2. Эстрон является слабым эстрогеном с низким сродством для обоих α- и β-рецепторов эстрогенов. Таким образом, так называемый первый пассаж через печень значительно снижает активность эстрадиола, что заставило искать альтернативные пути доставки препарата [29]. Трансдермальный путь обеспечивает устойчивый уровень эстрадиола и позволяет обойти первый пассаж через печень [50].

Было показано, что трансдермальный эстрадиол может вызывать адекватный рост эндометрия, несмотря на более низкую концентрацию эстрадиола в крови по сравнению с пероральным путем [29].

Другой альтернативой пероральному пути применения эстрадиола является вагинальный способ. Он обеспечивает высокий уровень эстрадиола в ткани эндометрия при низком соотношении Е12 [53]. Описаны показатели толщины эндометрия, маточного кровотока и сократительной активности матки у пациенток, применявших эстрадиол вагинально или перорально [54].

Данные исследований, обсуждающие влияние низких доз аспирина на частоту наступления беременности, противоречивы. Некоторые авторы показывают, что аспирин в малых дозах (80 мг/сут) может достоверно повышать частоту успешных имплантаций, но не влияет на толщину эндометрия. Другие указывают на улучшение маточного кровотока у пациенток с необъяснимым бесплодием при применении 100 мг аспирина, начиная с 3-го дня менструального цикла[55].

Для лечения пациенток с повторными имплантационными неудачами использовали вагинальный силденафила цитрат. Предполагалось, что силденафил способен увеличивать частоту имплантации за счет улучшения кровотока в эндометрии [56]. Силденафила цитрат, ингибитор фосфодиэстеразы-5, потенцирует эффект вазодилатации благодаря нативному оксиду азота. Вагинальные суппозитории с силденафила цитратом способствуют увеличению толщины эндометрия и наступлению беременности у пациенток с «тонким» эндометрием [54]. Недавно было описано успешное наступление беременности у двух инфертильных пациенток с синдромом Ашермана после лечения вагинальными суппозиториями с силденафила цитратом в дозе 25 мг 4 раза в сутки с 6-го по 14-й день менструального цикла [цит. по 56, 57].

Появились данные об успешном внутриматочном применении растворов гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (GCF). За 20 лет накоплен большой опыт применения данных препаратов при лечении больных с лейкопенией после лучевой и химиотерапии при онкологических заболеваниях, больных СПИДом, некоторыми аутоиммунными заболеваниями. N. Gleicher и соавт. [58] впервые опубликовали данные о четырех пациентках с «тонким эндометрием», полость матки которых была обработана GCF. Во всех случаях удалось добиться беременности в данном цикле, причем у одной пациентки наблюдалась двойня. По имеющимся в настоящее время данным, GCF повышает концентрацию в эндометрии тромбоцитарного фактора роста эндотелиальных клеток, играющего ключевую роль в стимуляции ангиогенеза. D. Stamenov и соавт. [59] сообщают о 149 пациентках с повторяющимися неудачами имплантации, которым в программе ЭКО на 5-й день после овуляции полость матки была промыта раствором GCF. Отмечены достоверное увеличение экспрессии ингибирующего лейкемию фактора и уменьшение соотношения CD16-CD56dim/CD16-CD56bright. O. Okitsu и соавт. [60] отмечают, что внутриматочное введение мононуклеарных клеток аутологической периферической крови повышает частоту наступления беременности у пациенток с многочисленными неудачами имплантации в программах заморозки/разморозки эмбрионов.

В литературе имеются данные о высокой эффективности использования экзогенного оксида азота в комплексном лечении больных с хроническим эндометритом. Доказано, что NO-терапия нормализует нарушенную микроциркуляцию, снижает микробную обсемененность, активирует фагоцитоз и функцию макрофагов, усиливает рост фибробластов, сосудов. Работой Н.Г. Грищенко и соавт. [61] доказана эффективность внутривлагалищного введения оксида азота с целью оптимизации подготовки пациенток к проведению программы ЭКО с ранее безуспешными попытками на фоне «тонкого» эндометрия.

Некоторыми авторами [62] с целью увеличения толщины эндометрия при низком уровне VEGF в сыворотке крови предложено в состав комплексной прегравидарной подготовки вводить метилпреднизолон в дозировке 8 мг/сут с 1-го по 25-й день менструального цикла, что ведет к увеличению уровня VEGF и соответственно толщины эндометрия.

Широко изучаются возможности клеточной терапии в восстановлении морфофункциональной активности эндометрия. Одними из наиболее перспективных источников стволовых клеток являются мезенхимальные стволовые клетки, происходящие из костного мозга, пуповинной крови, жировой ткани. Описан новый источник таких клеток — менструальная кровь. Среди преимуществ их использования: доступность, неинвазивный способ получения исходного материала, а также отсутствие иммунных реакций при аллогенном применении. Отсутствие спонтанной трансформации при длительном культивировании клеток — важный фактор, подтверждающий безопасность использования метода [63, 64].

Включение методов физиотерапии в лечение и реабилитацию пациенток с заболеваниями эндометрия, сопровождающимися нарушением его рецептивности, повышает частоту наступления и благополучного вынашивания беременности, оказывает позитивное влияние на состояние рецепторного аппарата эндометрия, маточную гемодинамику [55].

У больных с гипопластическими процессами эндометрия на фоне хронического эндометрита была доказана высокая клиническая эффективность электроимпульсной терапии [65, 66]. Отмечались позитивные эхографические изменения, усиление регионарного кровообращения, снижение концентрации VEGF, нормализация соотношения его рецепторов и, как следствие, восстановление реп

Способ улучшения рецептивности эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к практической медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано при лечении бесплодия, ассоциированного с эндометриозом.

Уровень техники

Как известно, все физиологические процессы в организме человека происходят с участием свободных радикалов, как результат окислительно-восстановительных реакций, необходимых биологических продуктов нормального клеточного метаболизма. В свою очередь процессы свободно-радикального окисления регулируются системой антиоксидантной защиты. Доказано, что активные формы кислорода участвуют в процессах созревания ооцитов, стероидогенеза, функции желтого тела, в процессах оплодотворения, имплантации и развития эмбриона. Однако избыточная продукция активных форм кислорода приводит к окислительному стрессу, который негативно влияет на репродуктивную функцию женщины. Следовательно, снижение антиоксидантного статуса может привести к усилению окислительного стресса и бесплодию.

В настоящее время широко обсуждается роль окислительного стресса в развитии эндометриоза. В связи с этим представляется интересным поиск патогенетической терапии эндометриоза у бесплодных пациенток.

Известен способ лечения бесплодия, обусловленного эндометриозом, заключающийся в назначении дюфастона с 15 по 25 день менструального цикла, а с 5-го дня менструального цикла — внутримышечное введение реаферона по схеме: в 5, 6, 8, 10, 12, 14 дни менструального цикла по 1000000 Ед в течение 3-6 месяцев (патент РФ №2237490).

Однако указанный способ имеет недостатки, а именно используемые лекарственные препараты имеют ряд побочных действий. При использовании реаферона возможны озноб, общее недомогание, повышение температуры тела, лейко- и тромбоцитопения. Дюфастон, являясь гормональным препаратом, имеет следующие побочные явления: головная боль, мигрень, в единичных случаях гемолитическая анемия, незначительные нарушения функции печени, повышенная чувствительность молочных желез, периферические отеки, в редких случаях — прорывные маточные кровотечения.

Раскрытие изобретения

Задачей данного изобретения является поиск безопасного способа улучшения рецептивности эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, не имеющего противопоказаний и ограничений.

На первом этапе исследования оценивалось состояние системы антиоксидантной защиты у пациенток с эндометриозом в сравнении с контрольной группой (здоровые фертильные женщины) путем анализа уровня антиоксидантов (коэнзима Q10 и α-токоферола) в плазме крови с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием. Критериями исключения явились острые воспалительные процессы и сердечно-сосудистые заболевания. Забор крови производился во вторую фазу менструального цикла в «окно имплантации» (на 5-7 день после овуляции) до проведения любых хирургических манипуляций.

У бесплодных пациенток с эндометриозом наблюдается статистически значимое (р<0,01) снижение уровня коэнзима Q10: 1,18 (0,98-1,39) мкг/мл против 1,57 (1,23-2,32) мкг/мл у фертильных пациенток (контрольная группа). Сходная тенденция выявлена при исследовании уровня α-токоферола, уровень которого был ниже у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой [18,9 (17,7-21,0) мкг/мл и 24,5 (19,0-27,7) мкг/мл соответственно].

Для выявления пороговых уровней коэнзима Q10 и α-токоферола, при которых происходит снижение антиоксидантного статуса организма, нами проведен анализ с построением ROC-кривой (от англ. receiver operating characteristic — зависимость количества верно классифицированных положительных объектов от количества неверно классифицированных отрицательных объектов) (фиг. 1). По данным ROC-анализа оптимальное соотношение чувствительности и специфичности (70,83 и 70,00%, соответственно) диагностического теста отмечается при концентрации коэнзима Q10 менее 1,352 мкг/мл и (75,00 и 80,00%, соответственно) при концентрации α-токоферола менее 21,03 мкг/мл.

При этом площади под ROC-кривой (AUC — от англ. area under the ROC curve) для коэнзима Q10 и α-токоферола составили 0,769 и 0,737, соответственно, что характеризует «хорошее» качество диагностической модели. Однако следует отметить, что наибольшая диагностическая ценность в отношении состояния системы антиоксидантной защиты отмечается при исследовании уровня коэнзима Q10, что еще раз доказывает значимость его определения в плазме крови у бесплодных пациенток с эндометриозом.

Полученные результаты свидетельствуют о снижении антиоксидантного статуса у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом в сравнении с контрольной группой.

Состояние системы антиоксидантной защиты также влияет и на процесс имплантации, который зависит от состояния эндометрия, то есть его рецептивности.

Долгое время считалось, что после проведения лапароскопии, коагуляции и иссечения эктопических очагов и гормональной терапии, негативное влияние эндометриоза на процесс оплодотворения устраняется.

По нашим данным частота наступления беременности после проведения оперативного лечения составляет 30%, что, по-видимому, связано со снижением антиоксидантного статуса при эндометриозе, который влияет не только на процесс оплодотворения, но и на процесс имплантации и на рецептивность эндометрия.

Исходя из вышеизложенного, мы посчитали целесообразным изучение рецептивности эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, и контрольной группой в «окно имплантации».

Одним из малоинвазивных и высокоинформативным методом диагностики рецептивности эндометрия является ультразвуковое исследование и цветовое допплеровское картирование (ЦДК) с пульсовой допплерометрией, с помощью которых оценивается не только толщина эндометрия (М-Эхо), но и внутриматочная гемодинамика.

У бесплодных пациенток с эндометриозом толщина эндометрия статистически значимо не отличалась в сравнении с контрольной группой. Однако при исследовании внутриматочной перфузии выявлено статистически значимое снижение субэндометриального кровотока и отсутствие эндометриального кровотока у бесплодных пациенток с эндометриозом в сравнении с контрольной группой. Выявлена обратная корреляция между снижением внутриматочной перфузии и наступлением беременности.

Полученные данные свидетельствуют о снижении внутриматочной перфузии у пациенток с эндометриозом, связанным со снижением антиоксидантного статуса организма женщины.

Следовательно, для улучшения имплантационных свойств эндометрия необходимо воздействовать на патогенетическое звено эндометриоза путем назначения антиоксидантов, а именно коэнзима Q10 и α-токоферола, концентрации которых резко снижены при эндометриозе.

Были проведены исследования, которые показали, что после хирургического лечения эндометриоза при дополнительном назначении препарата «Кудесан» происходило значимое, в более короткое время улучшение состояния тканей эндометрия.

При назначении пациенткам других комплексов витаминов (например, Витрум Пренатал форте, Компливит) не приводили к результатам, получаемым при применении «Кудесана».

На сегодняшний день на фармацевтическом рынке представлены следующие формы выпуска данного препарата: «Кудесан» в каплях 3%, «Кудесан с калием и магнием» в таблетках, «Кудесан форте» в таблетках, «Кудесан форте» в виде раствора. Содержание коэнзима Q10 в допустимой суточной дозе в препаратах «Кудесан с калием и магнием» и «Кудесан форте» в таблетках в 2 раза ниже по сравнению с аналогами, выпускаемыми в каплях и растворе.

В настоящее время лекарственным препаратом, содержащим данные антиоксиданты в достаточном количестве и правильном соотношении, является препарат «Кудесан» в каплях 3%. Значительное улучшение состояния эндометрия отмечалось только при назначении препарата «Кудесан» 3% в каплях через 3-6 месяцев приема данного препарата.

При отсутствии наступления беременности необходимы повторные курсы приема «Кудесана» общей продолжительностью до 12 месяцев.

Еще одно неоспоримое преимущество препаратов коэнзима Q10 в жидкой форме — это их большая степень всасываемости и, следовательно, создание более высоких концентраций необходимого вещества в плазме крови. Так же известно, что процент абсорбции коэнзима Q10 снижается с увеличением дозы, следовательно, абсорбция ограничена. Среднесуточная концентрация коэнзима Q10 в растворе «Кудесан форте» в 2 раза выше в сравнении с его аналогом, выпускаемом в 3% каплях. Исходя из вышеизложенного можно сделать вывод, что наиболее подходящим препаратом по дозировке и биодоступности является «Кудесан», выпускаемый в 3% каплях.

Также «Кудесан» в каплях 3% является единственным зарегистрированным лекарственным средством, остальные его аналоги являются биологически активными добавками.

Экспериментальным путем было установлено, что наилучшие результаты показало применение дозировки 40 и 60 капель «Кудесана» в течение 3-6 месяцев непрерывно. Назначаемая дозировка препарата зависит от степени выраженности снижения системы антиоксидантной защиты.

При начальном содержании коэнзима Q10 менее 1,057 мкг/мл и α-токоферола менее 18,00 мкг/мл, назначают по 60 капель препарата, а при концентрациях коэнзима Q10 выше 1,057 мкг/мл и α-токоферола от 18,00 мкг/мл — по 40 капель.

Спустя 3 месяца при повторном исследовании внутриматочной перфузии выявлено улучшение субэндометриального и эндометриального кровотоков, тем самым статистически значимых различий с группой контроля не наблюдалось.

Таким образом, технический результат от использования предлагаемого изобретения заключается в улучшении рецептивности эндометрия, благоприятном воздействии на процессы овуляции, оплодотворения и имплантации.

Осуществление изобретения

Пример 1. Пациентка А., 31 год.

Поступила в гинекологическое отделение с жалобами на отсутствие наступления беременности в течение 1,5 лет при регулярной половой жизни без контрацепции.

Обследована: гормональный профиль в норме, спермограмма мужа — нормозооспермия.

При ультразвуковом исследовании органов малого таза визуализируется эндометриоидная киста правого яичника.

При ультразвуковом исследовании на 19-й день менструального цикла: М-эхо 9 мм, показатели внутриматочной перфузии снижены (отсутствует эндометриальный кровоток, субэндометриальный умеренно снижен).

Концентрации коэнзима Q10 и альфа-токоферола в плазме крови составили 0,790 мкг/мл и 15,967 мкг/мл, соответственно.

При лапароскопии обнаружено: эндометриоидная киста правого яичника, поверхностный эндометриоз левого яичника, переднематочное и позадиматочное пространства с множественными очагами эндометриоза. Произведено: резекция правого яичника, коагуляция очагов эндометриоза.

Диагноз подтвержден гистологически.

В течение 3-х месяцев принимала «Кудесан» по 60 капель.

При повторном ультразвуковом исследовании на 19-й день менструального цикла: М-эхо 10 мм, показатели внутриматочной перфузии в пределах нормы.

Концентрации коэнзима Q10 и альфа-токоферола в плазме крови после проводимой терапии составили 1,102 мкг/мл и 19,967 мкг/мл, соответственно.

Самопроизвольная беременность наступила через 4 месяца после начала терапии препаратом «Кудесан».

Пример 2. Пациентка С., 31 год.

Поступила в гинекологическое отделение с жалобами на отсутствие наступления беременности в течение 2 лет при регулярной половой жизни без контрацепции, боли при половом акте.

Обследована: гормональный профиль в норме, спермограмма мужа — нормозооспермия.

При ультразвуковом исследовании органов малого таза визуализируется эндометриоидная киста левого яичника.

При ультразвуковом исследовании на 19-й день менструального цикла: М-эхо 10 мм, показатели внутриматочной перфузии снижены (отсутствует эндометриальный кровоток, субэндометриальный значительно снижен).

Концентрации коэнзима Q10 и альфа-токоферола в плазме крови составили 0,629 мкг/мл и 18,000 мкг/мл, соответственно.

При лапароскопии обнаружено: эндометриоидная киста левого яичника, поверхностный эндометриоз правого яичника, переднематочное и позадиматочное пространства с множественными очагами эндометриоза, ретроцервикальный эндометриоз. Произведено: резекция правого яичника, коагуляция и иссечение очагов эндометриоза.

Диагноз подтвержден гистологически.

В течение 3-х месяцев принимала «Кудесан» по 60 капель.

При повторном ультразвуковом исследовании на 19-й день менструального цикла: М-эхо 10 мм, показатели внутриматочной перфузии в пределах нормы.

Концентрации коэнзима Q10 и альфа-токоферола в плазме крови после проводимой терапии составили 1,070 мкг/мл и 19,800 мкг/мл, соответственно.

Самопроизвольная беременность наступила через 6 месяцев после начала терапии препаратом «Кудесан».

Пример 3. Пациентка П., 30 лет.

Поступила в гинекологическое отделение с жалобами на отсутствие наступления беременности в течение 1,5 лет при регулярной половой жизни без контрацепции.

Обследована: гормональный профиль в норме, спермограмма мужа — нормозооспермия.

При ультразвуковом исследовании органов малого таза патологии не выявлено.

При ультразвуковом исследовании на 19-й день менструального цикла: М-эхо 11 мм, показатели внутриматочной перфузии снижены (эндометриальный кровоток значительно снижен, субэндометриальный — умеренно снижен).

Концентрации коэнзима Q10 и альфа-токоферола в плазме крови составили 1,114 мкг/мл и 21,030 мкг/мл, соответственно.

Для уточнения генеза бесплодия проведена лапароскопия.

При лапароскопии обнаружено: поверхностный эндометриоз правого яичника, переднематочное и позадиматочное пространства с единичными очагами эндометриоза. Произведено: коагуляция очагов эндометриоза.

Диагноз подтвержден гистологически.

В течение 3-х месяцев принимала «Кудесан» по 40 капель.

При повторном ультразвуковом исследовании на 19-й день менструального цикла: М-эхо 11 мм, показатели внутриматочной перфузии в пределах нормы.

Концентрации коэнзима Q10 и альфа-токоферола в плазме крови после проводимой терапии составили 1,144 мкг/мл и 22,070 мкг/мл, соответственно.

Самопроизвольная беременность наступила через 4 месяца после начала терапии препаратом «Кудесан».

Предлагаемый способ лечения бесплодия, ассоциированного с эндометриозом, не имеет противопоказаний, безопасен, воздействует не только на патогенетические процессы развития эндометриоза, но и положительно влияет на процессы овуляции, оплодотворения, функции желтого тела и рецептивности эндометрия, что важно для успешной имплантации и прогрессирования беременности.


Способ улучшения рецептивности эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом
Тест ERA — определение правильного дня имплантации эмбриона

Тест ERA

Первый и единственный на сегодняшний день молекулярно-генетический подход для изучения зрелости эндометрия был разработан и внедрен в клиническую практику испанской лабораторией Igenomix, специализирующейся в проведении исследований в области репродуктивной генетики. Используемый Igenomix принцип основан на изучении уровня активности 238 генов, работа которых влияет на уровень рецептивности эндометрия. Результат анализа представляет собой график, отражающий количество особых молекул – РНК, каждая их которых строго соответствует одному из исследуемых генов. Форма графика меняется в зависимости от состояния зрелости эндометрия. Таким образом, по форме графика удается не только сделать вывод о зрелости эндометрия на момент биопсии, но и достоверно предсказать смещение периода «имплантационного окна» на несколько дней в одну или другую сторону, что невозможно точно определить с помощью методик, основанных на изучении морфологии клеток или уровня простагландинов.

Тест ERA (Endometrial receptivity analysis) – уникальное персонализированное исследование состояния зрелости эндометрия и его готовности к имплантации эмбриона, разработанное и внедренное в клиническую практику компанией Igenomix, Испания.

В основе точности и высокой клинической эффективности теста ERA лежат статистические данные, полученные в результате анализа большой выборки образцов эндометрия на этапе разработки теста. Каждый год компания Igenomix проводит тысячи исследований, результаты которых подтверждают точность и достоверность используемого алгоритма обработки данных. Именно уникальная методика оценки результатов делает тест ERA единственным и неповторимым в своем роде исследованием.

Клиническая эффективность теста ERA подтверждена в соответствии с принципами доказательной медицины.

Исследование эндометрия

Для проведения теста в определённый день цикла проводится биопсия образца ткани эндометрия. Исследование может быть проведено как в естественном цикле, так и в цикле заместительной гормональной терапии. Дальнейший анализ основан на технологии высокопроизводительного секвенирования (NGS). Переход к технологии NGS позволил еще более точно диагностировать состояние эндометрия. Кроме того, NGS позволяет получать данные не только об уровне активности генов, но и о микроорганизмах, живущих в эндометрии. В планах компании включить данные о микробиоме в заключение по результатам теста ERA.

Микробиом – совокупность микроорганизмов, живущих на поверхности или внутри тела человека, например, в кишечнике.

Кому показан тест ERA

Определение рецептивности эндометрия и периода «имплантационного окна» молекулярно-генетическим методом (тест ERA) рекомендуется проводить:

  • женщинам моложе 37 лет, имеющим в анамнезе 3 неудачных попытки ЭКО при условии переноса морфологически полноценного эмбриона, отсутствия у них видимой патологии матки и эндометрия (его толщина должна быть не менее 6 мм),
  • женщинам в возрасте 37 лет и старше при 2 неудачных попытках ЭКО. У каждой четвертой из таких пациенток определяется смещение периода «имплантационного окна».
  • При бесплодии неясного генеза, когда исключены иные возможные причины.
  • При подозрении на снижение рецептивности эндометрия у женщин любого возраста.
  • При подготовке к донорским циклам ЭКО.

Оценка рецептивности эндометрия в этих случаях помогает более точно оценить шансы наступления беременности и при необходимости скорректировать тактику лечения бесплодия.

Почему мы?

Почему необходимо провести исследование рецептивности эндометрия и определить «имплантационное окно» в ЦМРТ на Яузе?

Международное сотрудничество
Клинический Госпиталь на Яузе является единственным партнером компании Igenomix в России, и представляет весь спектр услуг Igenomix, в том числе и тест ERA.
    Специалисты
Наши специалисты проводят полный цикл подготовки к исследованию и биопсию образца эндометрия.
     
Криобанк
Собственное криохранилище и возможность витрификации эмбрионов на стадии бластоцисты до получения результатов исследования позволяют нам синхронизировать развитие эмбриона и время переноса.
    Технологии
Применение техники механической стимуляции эндометрия, способствующей увеличению его толщины, дополнительно повышает шанс успешной имплантации.

 

Мы приглашаем как пациенток, так и профессионалов-репродуктологов обращаться к нам и использовать тест ERA для повышения результативности ЭКО.
Требования к забору и отправке материала узнайте у наших специалистов.

Наши специалисты:

Используйте достижения современной медицины и мощный потенциал ЦМРТ на Яузе для достижения главной цели — рождения ребенка.

Работаем без выходных

Обслуживание на двух языках: русский, английский.
Оставьте свой номер телефона, и мы обязательно перезвоним вам.

стадий рака эндометрия

После того, как у женщины диагностирован рак эндометрия, врачи попытаются выяснить, распространился ли он и, если да, то как далеко. Этот процесс называется , постановка . Стадия рака описывает количество рака в организме. Это помогает определить, насколько серьезен рак и как лучше его лечить. Этап является одним из наиболее важных факторов при принятии решения о том, как лечить рак, и определения того, насколько успешным может быть лечение.

Стадии рака эндометрия варьируются от стадии I (1) до IV (4). Как правило, чем меньше число, тем меньше распространен рак. Более высокое число, такое как стадия IV, означает, что рак распространился на другие части тела. А внутри стадии, более ранняя буква означает более низкую стадию. Несмотря на то, что рак каждого человека уникален, раки с похожими стадиями, как правило, имеют схожие перспективы и часто лечатся одинаково.

Как определяется сцена?

Две системы, используемые для постановки рака эндометрия, система FIGO (Международная федерация гинекологии и акушерства) и система Объединенного комитета Американского комитета по раку в основном совпадают.

Они оба стадия (классифицировать) этот рак на основе 3 факторов:

  • Степень (размер) т умор (T): Как далеко рак вырос в матку? Достиг ли рак близлежащих структур или органов?
  • Распространение на близлежащую лимфу n од (N): Распространен ли рак на парааортальные лимфатические узлы? Это лимфатические узлы в малом тазу или вокруг аорты (основная артерия, которая проходит от сердца вниз к задней части живота и таза).
  • Распространение ( м etastasis) в отдаленные места (M): Распространен ли рак на отдаленные лимфатические узлы или отдаленные органы в других частях тела?

Цифры или буквы после T, N и M предоставляют более подробную информацию о каждом из этих факторов. Более высокие цифры означают, что рак более распространен. Как только категории человека T, N и M определены, эта информация объединяется в процессе, называемом этапом , группирующим , чтобы назначить общий этап.

Этапная система в таблице ниже использует патологическую стадию . Это найдено, исследуя ткань, удаленную во время операции. Это также известно как хирургическая стадия . Иногда, если операция невозможна сразу же, раку вместо этого будет дан клинической стадии стадии . Это основано на результатах физического обследования, биопсии и визуализации, проведенных за до операции. Для получения более подробной информации см. Рак Staging .

Система, описанная ниже, является самой последней системой AJCC.Вступило в силу в январе 2018 года.

Стадирование рака эндометрия может быть сложным, поэтому попросите своего врача объяснить вам, как вы понимаете.

Стадия

Группировка этапов

FIGO Stage

Описание этапа *

I

T1

N0

M0

I

Рак растет внутри матки.Он также может врастать в железы шейки матки, но не в опорную соединительную ткань шейки матки (T1).

Он не распространился ни на близлежащие лимфатические узлы (N0), ни на отдаленные участки (M0).

IA

T1a

N0

M0

IA

Рак находится в эндометрии (внутренняя оболочка матки) и, возможно, вырос менее чем на полпути через нижележащий мышечный слой матки (миометрий) (T1a).

Он не распространился ни на близлежащие лимфатические узлы (N0), ни на отдаленные участки (M0).

IB

T1b

N0

M0

IB

Рак вырос из эндометрия в миометрий. Он вырос более чем на половину миометрия, но не распространился за пределы тела матки (T1b).

Он не распространился ни на близлежащие лимфатические узлы (N0), ни на отдаленные участки (M0).

II

T2

N0

M0

II

Рак распространился из тела матки и врастает в опорную соединительную ткань шейки матки (называемую цервикальной стромой). Но он не распространился за пределы матки (T2).

Он не распространился ни на близлежащие лимфатические узлы (N0), ни на отдаленные участки (M0).

III

T3

N0

M0

III

Рак распространился за пределы матки, но не распространился на внутреннюю оболочку прямой кишки или мочевого пузыря (T3).

Он не распространился ни на близлежащие лимфатические узлы (N0), ни на отдаленные участки (M0).

IIIA

T3a

N0

M0

IIIA

Рак распространился на внешнюю поверхность матки (называемой серозой) и / или на фаллопиевы трубы или яичники (придаток) (T3a).

Он не распространился ни на близлежащие лимфатические узлы (N0), ни на отдаленные участки (M0).

IIIB

T3b

N0

M0

IIIB

Рак распространился во влагалище или в ткани вокруг матки (параметр) (T3b).

Он не распространился ни на близлежащие лимфатические узлы (N0), ни на отдаленные участки (M0).

IIIC1

T1-T3

N1, N1mi или N1a

M0

IIIC1

Рак растет в организме матки. Он может распространяться на некоторые близлежащие ткани, но не проникает внутрь мочевого пузыря или прямой кишки (от T1 до T3).

Он также распространился на лимфатические узлы таза (N1, N1mi или N1a), но не на лимфатические узлы вокруг аорты или отдаленных участков (M0).

IIIC2

T1-T3

N2, N2mi или N2a

M0

IIIC2

Рак растет в организме матки. Он может распространяться на некоторые близлежащие ткани, но не проникает внутрь мочевого пузыря или прямой кишки (от T1 до T3).

Он также распространился на лимфатические узлы вокруг аорты (парааортальные лимфатические узлы) (N2, N2mi или N2a), но не на отдаленные участки (M0).

IVA

T4

Any N

M0

Рак распространился на внутреннюю оболочку прямой кишки или мочевого пузыря (называемый слизистой оболочкой) (T4).

Может распространяться или не распространяться на близлежащие лимфатические узлы (Any N), но не распространяться на отдаленные участки (M0).

IVB

Any T

Any N

M1

IVB

Рак распространился на паховые (паховые) лимфатические узлы, верхнюю часть живота, сальник или на органы, удаленные от матки, такие как легкие, печень или кости (M1).

Рак может быть любого размера (Любой T), и он может распространяться или не распространяться на другие лимфатические узлы (Любой N).

* Следующие дополнительные категории не перечислены в таблице выше:

  • TX: Основная опухоль не может быть оценена из-за недостатка информации.
  • T0: Нет признаков первичной опухоли.
  • NX: Региональные лимфатические узлы невозможно оценить из-за недостатка информации.
,

Взаимность

  1. Теннесси в настоящее время признает действующее на лице разрешение на использование пистолета, разрешение на огнестрельное оружие, разрешение на оружие или лицензию, выданную другим государством в соответствии с его условиями, и, следовательно, уполномочит держателя такого разрешения или лицензии в другом штате на ношение пистолета. только в штате Теннесси.
  2. Лицо должно иметь при себе разрешение или лицензию в любое время, когда такое лицо несет в Теннесси пистолет.
  3. Теннесси заключит письменные соглашения о взаимности с другими государствами, которые требуют выполнения таких соглашений.
  4. Если лицо с разрешением на пистолет из другого штата решает стать резидентом Теннесси, такое лицо должно получить разрешение на пистолет в Теннесси в течение шести (6) месяцев с момента установления места жительства в штате Теннесси

— Все заявители, независимо от разрешений, выданных другим государством, будут рассматриваться как оригиналы. Заявителю должно быть двадцать один (21) или, по крайней мере, восемнадцать (18) лет, и он является ветераном Вооруженных Сил США с честным увольнением или в отставке или является членом Вооруженных Сил США на действительной военной службе. и включает в себя заверенную копию свидетельства об освобождении заявителя или увольнении с действительной службы (DD214) или вместе с приложением военный билет, удостоверяющий, что заявитель является действующим военнослужащим, взять пистолет, утвержденный DOS курс безопасности, заполните заявление на разрешение на перевозку пистолета Теннесси, предоставьте подтверждение U.S. Гражданство или законное постоянное место жительства, оплатите сбор и получите отпечатки пальцев.

— Лицензионные требования не включены в соглашения о взаимности между государствами. Взаимное признание привилегий владения пистолетом между штатами не изменилось и указано на этом сайте.

. Действующее на лице разрешение на использование пистолета, разрешения на огнестрельное оружие, разрешение на оружие или лицензию, выданное другим государством, должно быть действительным в этом штате в соответствии с его условиями и должно рассматриваться, как если бы это было разрешение на пистолет, выданное этим государством; при условии, однако, что положения этого подраздела (r) не должны толковаться как уполномочивающие владельца любого разрешения или лицензии в другом штате на ношение в этом государстве любого огнестрельного оружия или оружия, отличного от пистолета.

,
Рак эндометрия — Знания для студентов-медиков и врачей

Рак эндометрия является наиболее распространенным раком женских половых путей в США с пиковой заболеваемостью в возрасте от 60 до 70 лет. Рак эндометрия может быть разделен на два типа на основе гистологических характеристик; Рак типа I составляет 75% всех случаев рака эндометрия и имеет эндометриоидное происхождение, в то время как рак типа II происходит из серозных или прозрачных клеток. Несколько факторов риска связаны с развитием рака эндометрия, из которых наиболее важным является длительное воздействие повышенного уровня эстрогена, особенно при раке I типа.Основным симптомом часто является безболезненное, вагинальное кровотечение, которое проявляется на ранней стадии. Более поздние стадии могут проявляться болью в области таза и ощутимой массой, в результате чего обследования таза часто бывают нормальными. Диагноз ставится в основном с помощью биопсии эндометрия, которая показывает гиперплазию эндометрия и атипичные клетки. Дополнительные исследования визуализации (например, УЗИ, КТ брюшной полости, рентген) обычно требуются для выявления и постановки метастазов. Лечение рака эндометрия на ранней стадии включает гистерэктомию с аднексэктомией и может также потребовать дополнительного удаления лимфатического узла.Радикальная гистерэктомия по методу Вертхайма-Мейгса проводится в случаях запущенных карцином и может сочетаться с лучевой терапией и прогестиновой терапией. Прогноз обычно благоприятен при раке, диагностированном на ранней стадии.

,
Лечение полипов эндометрия и шейки матки l Полипы и бесплодие l Репродуктивный центр в Южной Калифорнии

Автор Shahin Ghadir, MD (Южно-Калифорнийский репродуктивный центр)

Полипы — Диагностика и лечение — в репродуктивном центре Южной Калифорнии

Специалисты по фертильности часто обнаруживают, что аномалии таза присутствуют у женщин с трудностями зачатия. Эти нарушения могут включать гидросальпинкс, который представляет собой отек (расширение) маточной трубы, или различные образования таза — категория, которая включает полипы.Полипы являются частой причиной бесплодия.

Что такое полипы?

Полипы — это массы или наросты ткани. Они могут встречаться в различных тканях организма, и вы, вероятно, слышали о полипах носа, полипах голосовых связок и полипах толстой кишки. Полипы, которыми занимаются специалисты по фертильности, встречаются в репродуктивном тракте, особенно в матке и шейке матки. Массы, которые происходят на яичниках, называются кистами, а не полипами.

Типы полипов

Матка на самом деле состоит из двух основных частей: корпуса матки (тело матки) и шейки матки (шейка матки; она соединяется с влагалищем).Эндометрий — это слизистая оболочка маточного корпуса. Поэтому, когда мы говорим о полипах матки, этот термин в основном относится к полипам эндометрия, а не к полипам шейки матки. Полипы часто описывают на основании их внешнего вида, и любой полип, независимо от его местоположения, может быть описан как сидячий (плоский) или ножной (с прикрепленным к нему «стопой» или «стеблем»).

Эндометриальные полипы

Полипы эндометрия — это рост, который развивается в эндометрии (слизистая оболочка матки).Большинство полипов эндометрия доброкачественные (незлокачественные). Симптомы полипов эндометрия включают тяжелые или нерегулярные менструальные кровотечения и кровотечения между менструальными периодами. Однако у многих женщин с полипами эндометрия явных симптомов нет вообще. Для некоторых единственным симптомом является бесплодие! Точная причина полипов эндометрия неизвестна, но мы знаем, что полипы растут в ответ на эстроген.

Полипы эндометрия и бесплодие

Как специалисты по фертильности, мы знаем, что приблизительно 16–26% женщин с бесплодием, необъяснимым иным образом, обнаруживают полипы эндометрия при постановке диагноза.Как полипы эндометрия влияют на фертильность? Ответ может быть связан с механическим вмешательством в транспорт сперматозоидов, ингибированием имплантации эмбрионов или производством химикатов, которые препятствуют нормальной беременности, но, независимо от точного механизма, ясно, что полипы эндометрия значительно снижают фертильность.





Having trouble conceiving? Request a consultation with one of our fertility experts today!


Диагностика и лечение полипов эндометрия

Существует несколько методов, обычно используемых специалистами по фертильности при диагностике полипов эндометрия.К ним относятся:

  • УЗИ органов малого таза
  • HSG (гистеросальпингограмма)
  • Гистероскопия

С точки зрения чистой диагностической точности, гистероскопия считается золотым стандартом для диагностики полипов эндометрия, поскольку она позволяет одновременно визуализировать область, а также проводить хирургическое лечение. Такой подход «смотри и лечи» стирает различие между диагностическими и хирургическими процедурами. Процедура полностью амбулаторна и минимально инвазивна, обычно с использованием только сознательной седации и местной анестезии.В SCRC мы выполняем процедуру в нашем амбулаторном хирургическом центре на месте. Во время гистероскопии хирургические инструменты, необходимые для удаления полипов, пропускаются через гистероскоп. Инструмент, называемый «электродом Мерцания», прорезает и одновременно испаряет ткани.

Полипы шейки матки — симптомы и причины

Полипы шейки матки — это небольшие, похожие на пальцы наросты в шейке матки, которые иногда могут проецироваться во влагалище. Как и в случае полипов эндометрия, у многих женщин с полипами шейки матки нет никаких симптомов, кроме бесплодия.При наличии симптомов они, как правило, включают аномальное вагинальное кровотечение, которое может возникнуть после спринцевания или полового акта, и кровотечение между менструальными периодами. Причины полипов шейки матки включают хроническое воспаление, инфекцию и повышение уровня эстрогена.

Связанное чтение: Могут ли полипы шейки матки стать причиной бесплодия?

Диагностика и лечение полипов шейки матки

Диагностика полипов шейки матки обычно проводится путем тщательного обследования таза.Лечение полипов шейки матки довольно простое. Большинство полипов можно удалить в нашем офисе во время обследования таза с помощью специального типа щипцов.

полипов шейки матки против рака шейки матки

Вы должны знать, что полипы шейки матки не совпадают с раком шейки матки. На самом деле, около 99% полипов шейки матки являются доброкачественными. После удаления полипа его отправляют в лабораторию для биопсии, чтобы убедиться в отсутствии раковых или предраковых клеток.

Как узнать больше о диагностике и лечении полипов?

Позвоните в SCRC по телефону (800) 600-9112, чтобы поговорить с одним из наших полезных консультантов по фертильности.Они будут рады предоставить вам более подробную информацию о диагностике и лечении полипов, а также информацию о хирургическом лечении бесплодия в целом. Они также могут назначить вам консультацию со специалистом SCRC по фертильности. Если вы предпочитаете, вы также можете нажать здесь, чтобы связаться с нами.

,

Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о